The objective of this exploratory study is to evaluate the cellular and connective tissue composition of joints from patients with Osteoarthritis (OA) who have been treated with fasinumab, compared with those treated with placebo or Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).

开始日期2019-04-08

申办/合作机构

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

[+1]

NCT03491904

/ Completed临床1期

A Phase 1, Multicenter, Randomized, Open-Label, Parallel-Group, Multi-Dose Study in Patients With Moderate-to-Severe Pain Due to Osteoarthritis of the Knee or Hip to Assess the Patients' Ability to Self-Administer Fasinumab Using an Auto-Injector and to Characterize the Pharmacokinetics of Fasinumab Using Two Different Presentations

The primary objective is to demonstrate that the auto-injector(AI) is suitable to be used to administer fasinumab at home by patients or their caregivers, as measured by collecting 12 weeks of actual-use data on the technical performance of the device.
The secondary objectives of the study are:
* To evaluate the successful injection of fasinumab by patients or their caregivers using the AI in an unsupervised setting
* To evaluate patient/caregiver satisfaction with the AI for fasinumab injection in an unsupervised setting
* To evaluate exposure in serum for fasinumab administered by patients or their caregivers using an AI in an unsupervised setting, or fasinumab administered by study staff using a PFS that has been used in the phase 3 program
* To characterize the safety, tolerability, and immunogenicity of fasinumab administered by patients or their caregivers using an AI in an unsupervised setting, or fasinumab administered by study staff using a PFS that has been used in the phase 3 program

开始日期2019-01-23

申办/合作机构

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

[+1]

NCT03691974

/ Completed临床2期

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Study to Evaluate the Effects of Fasinumab on Peripheral Nerve Function in Patients With Pain Due to Osteoarthritis of the Hip or Knee

The primary objective of the study is to evaluate the effect of fasinumab compared to placebo on peripheral nerves in participants with pain due to Osteoarthritis (OA) of the hip or knee.
The secondary objectives of the study are to:
* Evaluate the efficacy of fasinumab compared to placebo in participants with pain due to OA of the hip or knee
* Evaluate the safety and tolerability of fasinumab compared to placebo in participants with pain due to OA of the hip or knee
* Characterize the concentrations of fasinumab in serum in participants with pain due to OA of the hip or knee
* Evaluate the immunogenicity of fasinumab in participants with pain due to OA of the hip or knee.

开始日期2018-10-15

申办/合作机构

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

[+1]

100 项与 Fasinumab 相关的临床结果

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100 项与 Fasinumab 相关的转化医学

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100 项与 Fasinumab 相关的专利（医药）

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项与 Fasinumab 相关的文献（医药）

2024-12-01·OSTEOARTHRITIS AND CARTILAGE

Prevalence of preexisting articular bone pathology in patients with osteoarthritis screened for fasinumab clinical trials identified by X-ray or magnetic resonance imaging

Article

作者: Eng, Simon ; Ho, Tina ; Braunstein, Ned ; Manvelian, Garen ; Neogi, Tuhina ; Gao, Haitao ; Fuerst, Thomas ; Geba, Gregory P ; Dakin, Paula ; DiMartino, Stephen J ; Zaim, Souhil

OBJECTIVE:

To examine the prevalence of preexisting articular bone pathology in patients with hip or knee pain due to osteoarthritis (OA) screened for fasinumab clinical trials.

METHOD:

This post-hoc analysis included patients with OA screened for three phase 3 fasinumab studies (NCT02683239, NCT03161093, NCT03304379). During screening, participants who met other clinical inclusion/exclusion criteria underwent radiography of knees, hips, and shoulders. Those with Kellgren-Lawrence grade (KLG) ≥ 2 for index joint and without an exclusionary finding proceeded to magnetic resonance imaging (MRI) of index, contralateral, and KLG ≥ 3 joints. Exclusionary findings included bone fragmentation/collapse, bone loss/resorption, osteonecrosis, and fracture, by either X-ray or MRI. Participants with extensive subchondral cysts were also excluded. Prevalence of abnormalities on radiographs and MRIs are reported.

RESULTS:

Of 27,633 participants screened, 21,997 proceeded to imaging. Of these, 1203 (5.5%) were excluded due to the presence of ≥ 1 joint with severe articular bone pathology (X-ray or MRI): bone fragmentation/collapse (2.60%), subchondral insufficiency fracture (SIF; 1.67%), osteonecrosis (1.11%), and significant bone loss (0.32%). Additionally, 3.13% screen-failed due to extensive subchondral cysts. More than half of the exclusions due to bone fragmentation/collapse (386/572), osteonecrosis (141/245) and significant bone loss (59/71), and approximately one third of SIF (133/367) and extensive subchondral cysts (229/689) were evident on X-rays.

CONCLUSIONS:

Approximately one in 20 participants with OA who met the clinical screening criteria for fasinumab phase 3 trials were later excluded due to preexisting severe articular bone pathology findings by X-ray or MRI.

2024-12-01·Osteoarthritis and cartilage open

A phase III study to evaluate the long-term safety and efficacy of fasinumab in patients with pain due to osteoarthritis of the knee or hip

Article

作者: Eng, Simon ; Schnitzer, Thomas J ; Patel, Yamini ; Turner, Kenneth C. ; Davis, John D. ; Turner, Kenneth C ; Gao, Haitao ; Winslow, Christine ; Manley, Angela ; Hassan, Hazem E ; Braunstein, Ned ; Geba, Gregory P. ; Trinh, Ngan ; DiMartino, Stephen J. ; Geba, Gregory P ; Ho, Tina ; Mei, Jingning ; Manvelian, Garen ; Schnitzer, Thomas J. ; Dakin, Paula ; Hassan, Hazem E. ; Davis, John D ; Fetell, Michael ; DiMartino, Stephen J

Background:

Pain associated with osteoarthritis (OA) is frequently disabling; treatments are often ineffective or intolerable. Fasinumab selectively inhibits nerve-growth factor and has shown efficacy for the management of OA pain.

Methods:

In this randomized, double-blind, phase III safety study, patients with moderate-to-severe OA pain and history of inadequate pain relief received placebo or fasinumab (at 1, 3, 6, and 9 mg every 4 weeks [Q4W] and 1 and 6 mg every 8 weeks [Q8W] for 52 weeks). Primary safety endpoints included adverse events, adjudicated arthropathies (AAs), and joint replacements (JRs). Co-primary endpoints of an efficacy sub-study were change in Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) pain and physical function scores. During the study, higher fasinumab doses were discontinued for safety; 1 mg doses continued.

Results:

Of 13,945 patients screened, 5331 were randomized; 1074 were included in the efficacy sub-study. AAs and JRs occurred in all groups. Increased severity of disease at baseline was associated with higher rates of AAs and JRs. A dose-dependent risk of AA or JR was observed for fasinumab; in the 1 mg groups, only a small percentage of patients with JR had prior AA. Fasinumab significantly improved WOMAC pain and physical function scores compared with placebo; least squares mean differences versus placebo were -1.22 and -1.20 for 1 mg Q4W and -0.73 and -0.74 for 1 mg Q8W, respectively (P<0.001).

Conclusion:

AAs and JRs showed a dose relationship to fasinumab and were associated with baseline OA status. Fasinumab achieved statistically significant improvements in WOMAC pain and physical function scores compared with placebo.

2024-06-01·Clinical pharmacology in drug development

Population Pharmacokinetics of Fasinumab in Healthy Volunteers and Patients With Pain Due to Osteoarthritis of the Knee or Hip

Article

作者: Hassan, Hazem E ; DiCioccio, Albert Thomas ; Davis, John D ; Lin, Kuan-Ju ; Turner, Kenneth C ; Harnisch, Lutz O

Abstract:

Osteoarthritis (OA) pain management options are currently limited. Fasinumab, an anti‐nerve growth factor monoclonal antibody, has been investigated in healthy volunteers and patients with OA‐related pain, among other conditions. Data from 12 Phase I‐III clinical trials of 92 healthy volunteers and 7430 patients with OA were used to develop a population pharmacokinetic model to characterize fasinumab concentration‐time profiles and assess the covariates’ effect on fasinumab pharmacokinetic parameters. Participants received single or repeated fasinumab doses intravenously (IV)/subcutaneously (SC), based on body weight (0.03‐1 mg/kg IV or 0.1‐0.3 mg/kg SC)/fixed dose (9‐12 mg IV or 1‐12 mg SC). Fasinumab concentration‐time data following IV and SC administration in healthy volunteers and patients with OA‐related pain were adequately described by a 2‐compartment model. Bioavailability increased with higher doses; estimated at 55.1% with 1 mg SC dose, increasing in a greater‐than‐proportional manner above this. Body weight had the largest predicted impact on fasinumab steady‐state exposures, participants at the 5th and 95th percentiles had a 43%‐45% higher/22%‐23% lower exposure versus reference, respectively. Other covariates had small but clinically irrelevant impacts.

项与 Fasinumab 相关的新闻（医药）

2025-08-11

·CPHI制药在线

礼来研发线“断舍离”：FIC药物折戟与战略棋局

关注并星标CPHI制药在线 *展会预登记火热进行中，👆扫描二维码免费领票！当医药巨头礼来在8月7日交出一份亮眼的Q2财报时，同步曝光的4个临床项目终止消息更值得玩味。从银屑病到脂肪肝，从镇痛药到免疫疗法，这些曾被寄予厚望的"潜在首创新药"（FIC）接连折戟，涉及交易总金额超亿美元。在创新药研发九死一生的定律下，礼来此举绝非简单止损，而是管线战略的主动重构。一、银屑病药物：靶点困境与招募难题 Kv1.3 是一种电压门控钾离子通道，在效应记忆 T（TEM）细胞中高度表达。在银屑病发病机制里，TEM 细胞异常激活并释放炎症因子，引发皮肤炎症与角质形成细胞过度增殖。理论上，通过抑制 Kv1.3，能够阻断 TEM 细胞的激活与增殖，从而达到治疗银屑病的目的。礼来的 LY3972406 便是基于这一机制开发的 Kv1.3 拮抗剂，2022 年礼来支付 6000 万美元首付款从 D. E. Shaw Research 公司获得该候选药物，对其寄予厚望，期望能在银屑病治疗领域开辟新路径。 2023年，礼来启动 LY3972406 治疗斑块状银屑病的 II 期试验（NCT06176768），计划招募 75 名患者，然而到 2025 年 5 月试验完成时，实际仅招募到 33 人，只有原计划的 1/3 左右。患者招募不足使得试验数据的可靠性与说服力大打折扣，也成为项目推进的巨大阻碍。回顾同类靶点研发历程，阿斯利康曾研发过基于海葵毒素 ShK 的 Kv1.3 抑制剂 ShK - 186，在临床前研究中，ShK - 186 展现出对Kv1.3 的高亲和力和选择性，在动物模型里也对自身免疫疾病，如多发性硬化症、红斑狼疮、牛皮癣、类风湿关节炎、1 型糖尿病和炎症性肠病等，有一定治疗效果。但在后续研发中，阿斯利康却放弃了该项目。主要原因在于，靶向离子通道药物面临着血脑屏障穿透难题。血脑屏障由脑微血管内皮细胞、基底膜、周细胞和星形胶质细胞等构成，是维持大脑内环境稳定的重要结构，它能阻挡有害物质进入大脑，却也限制了许多药物进入中枢神经系统。Kv1.3 不仅在 TEM 细胞表达，在中枢神经系统的神经元等细胞中也有表达。当药物抑制外周 TEM 细胞的 Kv1.3 时，如果药物穿透血脑屏障，就可能对中枢神经系统的正常生理功能产生影响，带来不可预测的副作用。LY3972406 或许也面临类似问题，尽管目前没有明确数据表明其在血脑屏障穿透方面存在问题，但从同类靶点研发困境可推测，这很可能是导致其研发失败的潜在因素之一。从 2022 年重金押注到如今折戟 II 期，LY3972406 的失败深刻体现了从基础研究到临床转化的巨大挑战。二、镇痛药：非阿片类的希望与破灭疼痛作为一种常见且困扰患者的症状，长期以来依赖麻醉镇痛药、阿片类药物、非甾体抗炎药等治疗，但这些药物存在耐受性低、毒副反应大、长期安全性差、潜在药物滥用等问题，患者急需更安全有效的镇痛药物。生长抑素受体亚型 4（SSTR4）在中枢神经系统中高度表达并介导镇痛和抗炎作用，靶向 SSTR4 的激动剂有望应用于非阿片类药物疼痛控制。2019 年，礼来以 4750 万美元首付款从 Centrexion 公司引进 mazisotine，期望它能成为解决疼痛治疗困境的 “钥匙”，作为非阿片类止痛候选药物，mazisotine 承载着礼来在疼痛治疗领域开辟新路径的厚望。今年 6 月，mazisotine 针对糖尿病周围神经病变疼痛患者的 II 期研究（NCT06074562）完成，但从既往疗效数据来看，结果 “不尽如人意” 。在骨关节炎疼痛、下腰痛等疼痛治疗试验里，mazisotine 表现不佳。以糖尿病周围神经痛治疗试验为例，8 周时mazisotine 组数值评定量表（NRS）评分降低值与安慰剂组相比，优势并不明显。在当前镇痛领域，神经生长因子（NGF）抑制剂是主流研发靶点之一。NGF 在外周痛觉过敏和炎症中发挥关键作用，参与慢性疼痛调节。抗 NGF 抗体通过阻断 NGF 与其受体结合来干扰神经系统，发挥镇痛作用。虽然辉瑞 / 礼来合作开发的 Tanezumab 因安全性问题上市之路受阻，再生元的 Fasinumab 也因安全性问题被 FDA 叫停临床试验，但众多药企仍在积极研发针对 NGF 的抗体药物，如国内达石药业的 DS002、未名生物的 SMR7694 等已获得 NMPA 临床批件。与 NGF 抑制剂相比，SSTR4 激动剂研发面临着独特困境。SSTR4 属于生长抑素受体家族，该家族有 5 个亚型。SSTR4 激动剂在研发中难以实现高度的受体亚型选择性，这导致药物在作用于 SSTR4 时，可能同时影响其他受体亚型，引发一系列副作用。比如，可能对生长激素、胰岛素等激素的分泌调节产生干扰，影响人体正常代谢功能，这成为 SSTR4 激动剂研发失败的关键因素。在 SSTR4 激动剂研发赛道，仅有mazisotine 进入 II 期临床阶段，如今礼来终止研发，使得该靶点的研发前景变得更加黯淡。三、脂肪肝疗法：siRNA 的代谢病迷障 LY3885125 是礼来研发的一款靶向 SCAP 蛋白的 siRNA 候选药物。SCAP 是一种内质网胆固醇感应膜蛋白，在细胞胆固醇以及脂质稳态调节中发挥关键作用。当细胞缺乏胆固醇时，SCAP 护送固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）从内质网到高尔基体。随后，SREBPs 被高尔基蛋白酶裂解，其 N 端区域进入细胞核并激活靶基因转录，这些靶基因与胆固醇、脂肪酸、甘油三酯和磷脂的吸收与合成相关。在代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）发病机制里，过量脂肪酸引发肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗，而SCAP/SREBP 正是脂肪酸合成的关键途径。LY3885125 的设计思路是通过 RNA 干扰机制，特异性地沉默 SCAP 蛋白的 mRNA 表达，从而阻断 SCAP 对 SREBPs 的护送，抑制脂肪酸等脂质合成相关基因转录，减少肝脏脂质沉积，达到治疗 MASLD 的目的。这一设计在理论上具有创新性与可行性，为 MASLD 治疗提供了新方向。 MASLD 具有高度异质性。从发病机制来看，虽然都涉及肝脏脂肪代谢异常，但不同患者的病因可能不同，包括遗传因素（如某些基因突变影响脂质代谢酶活性）、环境因素（如高热量饮食、缺乏运动、暴露于内分泌干扰物等）、肠道菌群失衡（有益菌减少、有害菌增加、菌群代谢产物改变影响肝脏代谢）以及代谢综合征相关因素（肥胖、高血压、2 型糖尿病等常与 MASLD 并存并相互影响）。从疾病进展与临床表现来看，不同患者的肝脏脂肪变性程度、炎症活动程度、纤维化进程差异很大。有的患者可能仅表现为单纯性脂肪肝，病情进展缓慢；而有的患者可能迅速发展为脂肪性肝炎、肝纤维化甚至肝硬化。这种异质性使得 LY3885125 的疗效验证困难重重。不同病因、不同疾病阶段的患者对药物反应可能不同。比如，对于因遗传因素导致脂质代谢关键酶缺乏的患者，单纯抑制 SCAP 可能无法有效改善肝脏脂质代谢；对于肠道菌群严重失衡的患者，肠道来源的内毒素等有害物质持续进入肝脏，干扰肝脏正常代谢，即使 SCAP 被抑制，肝脏病变仍可能难以缓解。礼来在 2 月份终止 LY3885125 的一项研究后，曾计划优化患者人群并启动新试验，但最终还是失败。这是因为 MASLD 的疾病分型复杂性远超预期。目前缺乏精准有效的生物标志物来准确划分患者亚型，难以筛选出对 LY3885125 可能有良好反应的患者群体。即便通过一些临床指标（如肝功能指标、血脂指标等）和影像学检查（如肝脏超声、MRI 等）进行初步筛选，也无法全面准确反映患者肝脏代谢的内在特征与疾病本质。这一失败案例充分折射出代谢病领域精准分层的迫切性。只有实现精准分层，明确不同亚型患者的发病机制、病理生理特征以及对药物的反应差异，才能开发出更具针对性、更有效的治疗药物。四、衣康酸败局：免疫调控的风险警示 LY3839840 是礼来在 2020 年与 Sitryx 公司签署协议时获得的衣康酸模拟物。在自身免疫和炎症性疾病治疗领域，衣康酸及其相关通路成为研究热点。衣康酸是巨噬细胞等免疫细胞在炎症刺激下，由顺乌头酸脱羧酶 1（ACOD1）催化顺乌头酸生成的一种代谢产物。它在免疫调节中发挥重要作用，能够通过修饰蛋白质半胱氨酸残基，调节免疫细胞功能。比如，抑制炎症小体激活，减少炎症因子释放；调控巨噬细胞极化，使其向抗炎型 M2 表型转化。基于这些机制，衣康酸模拟物被视为 “细胞代谢疗法” 的先锋，有望开发出治疗自身免疫和炎症性疾病的创新药物。LY3839840 承载着礼来在这一新兴治疗领域的期望，礼来在获得该药物后，积极开展研究，并于去年对其行使选择权，准备推进其临床开发。然而，在完成一项针对健康志愿者的 I 期试验后，礼来决定终止 LY3839840 项目。虽然礼来未详细披露终止原因，但从近年衣康酸通路研究可推测，其可能干扰基础免疫稳态。 2023 年发表于《Nature》的论文揭示了衣康酸在肿瘤免疫中的复杂作用。在肿瘤微环境中，衣康酸一方面可抑制肿瘤细胞增殖和转移，通过抑制琥珀酸脱氢酶（SDH），使肿瘤细胞代谢受阻；另一方面，却能抑制树突状细胞（DC）功能，削弱其抗原呈递能力，阻碍 T 细胞激活，导致肿瘤免疫逃逸。这表明衣康酸对免疫细胞的调节作用具有两面性。在自身免疫和炎症性疾病治疗中，若衣康酸模拟物 LY3839840 过度抑制免疫细胞活性，虽能减轻炎症反应，但可能导致机体免疫防御能力下降，增加感染风险；若激活免疫细胞过度，又可能加重自身免疫反应，使病情恶化。比如，在系统性红斑狼疮等自身免疫病中，免疫系统本就处于过度激活状态，LY3839840 若不能精准调节免疫，可能进一步打破免疫平衡。LY3839840 在 I 期试验中或许出现了类似干扰基础免疫稳态的迹象，使得礼来不得不终止研发。这一案例警示我们，代谢免疫靶点犹如 “双刃剑”，在开发基于此类靶点的药物时，需充分考虑其对免疫稳态的复杂影响，平衡治疗效果与安全性。反思与展望四条管线同时终止的"壮士断腕"，恰恰彰显礼来作为研发巨头的战略清醒：在GLP-1风暴席卷全球时，果断剥离非核心领域的高风险项目，将资源倾注于阿尔茨海默病、肥胖症等主航道。值得注意的是，被砍项目中三个涉及引进合作（D.E.Shaw/Centrexion/Sitryx），提示BD交易后的整合能力才是决胜关键。对中国药企的启示尤为深刻：当礼来对"优化患者人群"的脂肪肝项目果断放弃时，我们是否还在为"me-too"项目的勉强推进寻找借口？创新药的残酷淘汰赛里，真正的战略家永远知道何时该按下终止键。参考来源：礼来官网 END 智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床2期引进/卖出财报免疫疗法

2025-04-21

·药智网

疼痛！有望成为下一个重磅市场

意大利医史学家卡斯蒂廖尼在《医学史》中指出，医学诞生于人类对痛苦的感知与缓解的渴望，疼痛研究始终是医学的核心命题。当前全球疼痛市场规模持续扩大，甚至被资本市场视为继减重药之后的医药新风口。现实案例印证了这一需求：年轻产妇分娩时急切要求无痛注射，耄耋老人临终前因止痛药失效饱受骨病折磨。数据显示，某三甲医院妇产科无痛分娩率已达85%，折射出现代社会对高效、安全止痛方案的迫切期待。临床期待着即兼顾疗效，又低副作用与高安全性的跨时代产品上市。2025年1月30日，Vertex Pharmaceuticals旗下FIC疗法Suzetrigine（VX-548）获FDA批准上市，用于治疗成人中至重度急性疼痛，该药为FDA批准的首款新机制的非阿片类止痛药物，FDA评价其或将推动疼痛管理进入了一个全新的时代。四大因素疼痛管理成为下一“风口”纵观历史，每个爆款新药都有着相似的底层逻辑，而疼痛之所以能被资本市场誉为下一个减重市场，其原因也类似，甚至更强。1. 庞大患者规模根据《中国疼痛防控与健康促进战略蓝皮书：中国疼痛医学发展报告（2020）》，我国慢性疼痛患者超过3亿人，且每年以1000万～2000万的速度在快速增长，患者人群有年轻化趋势。而另一方面，美国作为止痛药使用频率最高的国家，2020年数据显示，每两名美国成年人就拥有一张阿片类药物止痛处方，且阿片类药物的使用居全球之最。疼痛诊疗认知与止痛药使用犹如一把双刃剑，很难把控其中平衡点。2. 长久的用药周期对于疼痛而言，多数人认为其主要是由疾病所致，病在前，痛在后，但这既对也不对。与肥胖类似，如今的疼痛已不仅仅是一种症状，更是一类疾病，2018年世界卫生组织已将慢性疼痛列为独立疾病。而临床上伴随长期疼痛的疾病比比皆是，例如脊柱源性疼痛、软组织疼痛、神经病理性疼痛以及癌症性疼痛。某种层面来看，急性疼痛可以消失，但大部分慢性疼痛疾病无法治愈，患者往往需要长期服用止痛药，比之减重市场的用药周期与用药频率，明显更高。以DPN患者为例，在临床试验中，福泰制定的时间长达12周。不过，在实际生活中，不少慢性疼痛患者服用止痛药的时间远远大于12周。《Best Pract Res Clin Rheumatol》上的一项研究显示，有80%慢性疼痛患者服用止痛药物超过一年时间。3. 迫切的临床需求尽管临床上用于疼痛管理的药物与治疗方法很多，但其均存在着临床局限性：对于非甾体抗炎药而言，其虽不具备成瘾风险，但其止痛效果较差，且长期使用还会有胃肠道出血与肾损伤‌风险。对于阿片类药物（如芬太尼）虽然止痛效果好，对癌痛有效，但长期使用却有极大的成瘾风险，对呼吸、胃肠功能等非痛觉相关中枢系统产生抑制。更关键的是，现有疼痛管理药物还存在明显的靶向性不足，无法精准区分病理性和生理性疼痛信号，导致30%～50%神经病理性疼痛患者疗效不佳。因此，无论是临床上，还是院外市场，疼痛管理领域都存在着对更有效、更安全的疼痛治疗方法的巨大需求。4. 强烈的支付意愿长期疼痛会削弱神经自控力，疼痛程度与持续时间直接推高患者对止痛药物的依赖度和支付意愿。人类为此曾尝试过诸多非常规手段：公元46年，古罗马医师拉杰斯首创电击止痛法，将活体电鳐置于患者患处放电至麻木，认为可激发内啡肽镇痛；19世纪英国化学家戴维则发现吸入"笑气"（一氧化二氮）既能致幻又能缓解智齿剧痛，由此开创气体麻醉先河。5. 上涨的疼痛认知从医学的角度上看，这些对疼痛的轻视和忍耐是一种危险的行为。对于病源性疼痛，及时进行治疗干预是关键，而对于部分无法避免的疼痛，疼痛控制则是提升患者生活质量的有效手段。随着时代进步，大众对疼痛管理的认知也水涨船高，非甾体类药物与强效阿片类药物也逐渐被大众接受。总而言之，疼痛市场与减重市场都有着很多相类似的点，长期来看，明显具备成为爆品的潜力。时代变化20年需求迎来希望截至目前，临床上用于治疗疼痛的常见用药主要有两大类，第一类为非甾体类的消炎药，比如日常熟知的布洛芬和阿司匹林，其主要用于牙齿疼，肌肉酸痛等外周部位的炎症或外伤引起的疼痛；第二则是阿片类止痛药，代表药物有吗啡、芬太尼、可待因，因其可以阻断疼痛信号向脊髓与大脑的传递，因此理论上其止痛效果往往更强。而如今相对成熟的临床止痛药应用，却也并非一蹴而就，在人类与疼痛漫长的抗争中，无数凝聚了人类智慧的镇痛药物应运而生。有的镇痛药（阿司匹林）现已有了别的用武之地，而有的镇痛神药却消失在了历史长河中，更有的止痛药则是因其滥用风险被世界各国严格管控。图片来源：博药时至今日，止痛药领域的发展路径一方面可以说是围绕非甾体抗炎的有效性与胃肠道反应演变，而另一方面则是围绕如何降低阿片类药物成瘾性推进，期间诞生的各类新药互相弥补局限性，却又不断创造局限性，近200余年里，并没有哪款止痛药药堪称完美。直到2025年首款非阿片类药物的上市，让该领域内研究者看到了新的希望。综合临床应用场景来看，尽管阿片类镇痛药让人谈之色变，但其却是综合镇痛效果、心血管和肾脏副作用等方面，是现阶段疼痛医学的毫无疑问的基石药物，而COX-2特异性抑制剂优势渐显，逐渐有了替代传统非甾体消炎药的潜力，成为患者止痛选择的新趋势。多年来，阿片类镇痛药不仅占临床用药的最多席位，且占有绝对多的市场份额，2022年镇痛类药物PDB样本医院销售额为53.65亿元，仅地佐辛、舒芬太尼、瑞芬太尼和布托啡诺4款阿片类镇痛药的合计销售额就达36.78亿元，占市场份额的68.56%。图片来源：德邦证券但很明显，阿片类镇痛药绝非疼痛管理市场的最终归属，20年里无新机制止痛药上市也并不代表现有临床治疗已趋于完美，事实上临床上仍迫切需要一款止痛效果好、安全性佳、无成瘾性、顺应性良好、可用于慢性疼痛（如癌痛）的划时代新药。新药助力非阿片药时代来临尽管疼痛管理市场历经200余年发展，但至今，止痛药的新药研发方向仍与过去并无太大区别，绝大多数新药仍以非甾体药物优化、阿片类药物迭代两大方向，唯一不同的是，随着基础研究水平的上涨，一些拥有全新止痛机制的非阿片类新药逐渐诞生，某种层面上推动领域进入了一个全新的阶段。作为最被临床与市场寄予希望的方向，非阿片类镇痛药在过去几十年间引无数药企扎身其中，却又不断经历失败，仍不愿放弃。2006年，辉瑞花费5亿美元买下一款选择性神经生长因子（NGF）抑制剂。然而，经过十几年的研发，等待辉瑞的却是失败。2021年3月，FDA以1:19票否决了这款药物的上市申请，辉瑞不得不终止这款药物所有全球开发项目。2016年，梯瓦与再生元就NGF抑制剂Fasinumab达成2.5亿美元的研发协议，然而在其针对糖尿病周围神经病变、纤维肌痛的临床试验相继失败后，2022年再生元也选择了暂停Fasinumab的研发。2018年，已经完成三个2期临床的VX-150，虽概念性地证明了NaV1.8抑制剂在急性、慢性和神经性疼痛中的止痛作用，但由于疗效和副作用方面的原因，最终被Vertex终止。在过去的20年时间里，围绕着新型镇痛药的研发，上述类似的失败案例还有很多。可以说，过去药企们针对新型镇痛药物的研发，一直是在黑暗中前行。但这几十年对非阿片类药物的新药摸索的过程中也诞生了不少充满希望的细分赛道，有效地推动了疼痛管理新药研究的巨大进步。部分“非阿片类药物”的机制与代表药物类别作用机制代表药物乙酰苯胺类抑制中枢神经系统中前列腺素的合成对乙酰氨基酚(扑热息痛)、丙帕他莫COX抑制剂抑制COX，减少前列腺素的合成氟比洛芬酯、酮咯酸选择性COX2抑制剂抑制COX-2，减少前列腺素的合成帕瑞昔布钠、塞来昔布a2肾上腺素能受体激动剂作用于中枢和外周神经系统的a2肾上腺素能受体右美托咪定、可乐定NMDA受体拮抗剂抑制NMDA受体活性，减少兴奋性神经递质释放氯胺酮钙通道阻滞剂调节中枢神经系统钙通道，减少神经递质的钙依赖性释放VX-548TRPV1抑制剂阻断TRPV1通道的激活来发挥作用，从而实现止痛效果MTX-071NGF抑制剂抑制NGF及其受体，阻断信号传导来发挥作用Fasinumab、TanezumabWNT信号通路阻滞剂Wnt抑制剂通过调节神经元的兴奋性和脊髓突触可塑性来缓解疼痛/ATR2拮抗剂抑制P38MAPK和ERK-MAPK信号通路来缓解神经病理性疼痛TRD-205选择性CCR2拮抗剂抑制炎症和疼痛信号的传递来发挥作用CNTX-6970内源性大麻素下的FAAH通过促进内源性大麻素释放或使用外源性大麻素配体可发挥一定的镇痛作用CC-97489NTRK1抑制剂抑制NTRK1激酶的活性，阻断神经生长因子（NGF）与其受体的结合VC004、FB-1003数据来源：公开数据整理据药智数据显示，目前全球领域有超过300余种疼痛管理相关新药在研，其中除乙酰苯胺类、选择性COX2抑制剂与阿片类药物外，也有不少新生代的非阿片类药物在研，比如NaV1.8抑制剂、Nav1.7抑制剂、TRPV1抑制剂、FAAH抑制剂、NGF抑制剂等。NaV1.8/1.7抑制剂遗传研究表明，人体内一共发现9个钠通道，分别为Nav1.1-Nav1.9，其中1.7和1.8仅在周围神经中表达。在感受疼痛时，Nav1.7通道率先启动，然后Nav1.8通道在疼痛信号沿着神经传导时启动，因此在疼痛管线新药研究中，该两个靶点的相关新药研究被寄予厚望。随着研究的深入，Nav1.7抑制剂在临床试验中的表现不尽如人意，靶点占位不足、生物利用度差等问题导致其在实际应用中存在较大局限性，最终使得Nav1.7作为镇痛药物开发的靶点逐渐被取代，研究者们将注意力转向了Nav1.8这一亚型。Nav1.8主要表达于伤害感受神经元上的河豚毒素不敏感型钠通道，在外周神经系统的痛觉信号传导中起着关键性作用，是疼痛治疗的高选择性作用靶点，而且，由于Nav1.8不参与中枢神经相关的活动，Nav1.8抑制剂不会对运动功能产生影响，也不会存在成瘾性问题。2025年1月30日，FDA批准了一款名为Suzetrigine（VX-548）的新型止痛药。成为20多年来首个全新作用机制的止痛药物，即不通过阻断阿片类受体而达到镇痛目的，避免了以往药物成瘾现象，兼顾有效性与安全性。有效性方面，在过去对比普瑞巴林的临床2期试验中，疗效组VX-548的治疗者组在第12周时疼痛评分较基线降低了-2.02，止痛效果与普瑞巴林相当。安全性方面，Vertex耐受性良好，不良事件（AEs）发生率为22.9%，大多数AEs为轻度至中度，无严重不良事件（SAE）与VX-548相关，且并未出现因AEs导致治疗中断的情况。VX-548的上市，成功为Nav1.8靶点打开了想象空间，使得该领域内众多药企在成药性验证方面有了足够的底气。而在Nav1.8抑制剂的研发历程中，也充满艰辛与困难，虽然目前关于NaV1.8抑制剂的代际划分尚未形成完全统一的定义标准，但从产品优势替换层面仍可初步归纳为如今的三代产品。第一代NaV1.8抑制剂：以VX-128、VX-150等早期开发的靶向NaV1.8通道的化合物为主，主要通过阻断该通道的电压门控特性来抑制外周痛觉神经元信号传导，开创了选择性阻断NaV1.8通道的先河，但由于该阶段产品选择性不足、代谢稳定性较差等问题‌，多款新药被迫终止。第二代NaV1.8抑制剂：主要在早期化合物基础上对选择性和药效进行了优化改进，使其具有了更强的靶点结合能力和更低的脱靶效应，尤其是在NaV1.8抑制剂的安全性提升明显。第三代NaV1.8抑制剂：目前公开资料中并未对其定义的明确阐述，仅出现于福泰制药的相关管线宣传中，但参考过去靶向抑制剂的迭代逻辑，第三代产品或会在有效性、安全性、耐药性与特殊适应症层面形成差异化。药品名称产品分类靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态VX-584第二代SCN10A福泰制药批准上市暂无活跃VX-150第一代SCN10A福泰制药临床Ⅱ期暂无终止LTG-001/SCN10ALatigo Biotherapeutics临床Ⅱ期暂无活跃VX-993第三代SCN10A福泰制药临床Ⅱ期暂无活跃JMKX-000623第一代SCN10A上海济煜医药科技有限公司奥立安药厂临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃HRS4800第一代SCN10A江苏恒瑞医药股份有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃PF-4531083/SCN10A辉瑞临床Ⅱ期暂无活跃PF-06305591/SCN10A辉瑞临床Ⅰ期暂无终止VX-961第一代SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无-VX-128第一代SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无终止VX-973第三代SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无活跃FZ008-145第一代SCN10A广州费米子科技有限责任公司健康元药业临床Ⅰ期临床申请活跃LTG-305/SCN10ALatigo Biotherapeutics临床Ⅰ期暂无活跃MK-5661/SCN10A默沙东临床Ⅰ期暂无活跃STC-004/SCN10ASiteOne Therapeutics Inc临床Ⅰ期暂无活跃HBW-004285第一代SCN10A成都海博为药业有限公司临床Ⅰ期临床Ⅰ期活跃ODM-111/SCN10A奥立安药厂临床Ⅰ期暂无活跃HRS-2129第二代SCN10A山东盛迪医药有限公司临床Ⅰ期临床Ⅰ期活跃HBW-004-03/SCN10A成都海博为药业有限公司临床申请暂无活跃CN114437062A/SCN10A成都海博为药业有限公司临床前暂无活跃数据来源：药智数据截至目前，全球还有10余款Nav1.8靶向药在研，其中福泰制药作为领域开拓者，既是技术迭代的主要推动者，也是管线布局数量最多的企业。国内企业而言，济煜医药、恒瑞医药、健康元与海博为药业则均有不同阶段与技术的布局。产品分类药品名称靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态第一代VX-150SCN10A福泰制药临床Ⅱ期暂无终止VX-961SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无终止VX-128SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无终止第二代VX-584SCN10A福泰制药批准上市暂无活跃第三代VX-993SCN10A福泰制药临床Ⅱ期暂无活跃VX-973SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无活跃数据来源：药智数据TRPV1抑制剂TRPV1是一种非选择性阳离子通道，属于瞬时受体电位（TRP）离子通道家族的香草素亚家族。其最初从辣椒中被发现，因此也被称为辣椒素受体或香草素受体1。随着研究深入，TRPV1在许多疼痛传导途径的上游区的调节功能被证实，因此TRPV1成为治疗疼痛的新靶点，尤其是针对慢性疼痛，可有效避免药物成瘾和大量副作用。而对于TRPV1靶点，其最初载体其实是TRPV1激动剂，辣椒碱也被美国药典收录，但后来由于其诸多不良反应，比如灼热感、数天至几星期后会导致痛觉丧失，缺乏对有害刺激的反应，之后TRPV1抑制剂逐渐成为新的研究重点。目前，市面上已有部分新型TRPV1靶向制剂被陆续报道，其在研发数量上也是仅次于NaV抑制剂的存在，在非阿片类止痛药领域拥有不错的临床价值。据药智数据显示，全球TRPV1靶向药领域仅有Qutenza与Zucapsaicin获批上市，前者用于成人患者治疗足部与糖尿病周围神经病变（DPN）相关的神经性疼痛及治疗带状疱疹后遗神经痛引起的神经病理性疼痛；后者则用于骨关节炎。药品名称适应症场景原研单位全球最高阶段管线状态RTX-GRT7039骨关节炎疼痛格兰泰临床Ⅲ期活跃瑞尼毒素 Resiniferatoxin癌性疼痛;骨关节炎疼痛Sherrington Pharmaceuticals Inc临床Ⅲ期活跃伏卡赛辛 Vocacapsaicin术后疼痛Concentric Analgesics Inc临床Ⅲ期/SAF-312慢性疼痛;牙痛;眼痛;眼表疼痛诺华临床Ⅱ期活跃ACD-440周围神经痛;疼痛;神经病理性疼痛AlzeCure Pharma AB临床Ⅱ期活跃NEO-6860骨关节炎疼痛Neomed Institute临床Ⅱ期/V-116517带状疱疹后遗神经痛;流感病毒感染;疼痛;骨关节炎疼痛Purdue Pharma LP;盐野义制药临床Ⅱ期/DWP-05195带状疱疹后遗神经痛大熊制药临床Ⅱ期/GR-705498偏头痛;慢性疼痛;牙齿疾病;疼痛葛兰素史克临床Ⅱ期/JTS-653带状疱疹后遗神经痛Japan Tobacco Inc临床Ⅱ期/AZD-1386创伤后神经痛;带状疱疹痛;术后疼痛;神经痛;骨关节炎疼痛阿斯利康临床Ⅱ期/MK-2295术后疼痛默沙东临床Ⅱ期/JM2947疼痛JMackem Co Ltd临床Ⅰ期活跃玛伐曲普 Mavatrep疼痛强生临床Ⅰ期/ABT-102术后疼痛;炎症性疼痛;疼痛雅培临床Ⅰ期/PF-3864086疼痛辉瑞临床Ⅰ期/GRC-6211牙痛Glenmark Pharmaceuticals SA临床Ⅰ期/AMG-517疼痛安进临床Ⅰ期/BSEN-760慢性疼痛Bsense Bio Therapeutics Ltd临床前活跃数据来源：药智数据而在研药物层面，全球临床阶段用于疼痛管理的TRPV1靶向药接近20个，但其中仅有少部分管线的状态处于积极阶段，最有望上市的产品有两款，分别是格兰泰的RTX-GRT7039与Sherrington的Resiniferatoxin，均处于临床Ⅲ期阶段。后者更是在2024年5月获得了FDA的突破性疗法认定，其在降低疼痛以及安全性方面具有显著效果。TRPV1抑制剂对比NaV1.8抑制剂，其在作用机制、靶点特性及临床应用场景均存在显著差异性，TRPV1抑制剂主要抑制伤害性热刺激和炎症介导的痛觉敏化，主要应用于炎症性疼痛、慢性疼痛等领域，而NaV1.8抑制剂则直接阻断痛觉神经元的电信号传导，适用于急性疼痛和神经病理性疼痛。‌因此，严格意义上来讲，TRPV1抑制剂与NaV1.8抑制剂并非竞品，反而有望在未来形成协同止痛机制，也是被研究界寄予厚望的止痛技术。NGF抑制剂近1个世纪以来，学者们关注并不断揭示神经营养因子（Neurotrophins）在外周神经传导（包含疼痛的传导）过程中的重要作用。在慢性疼痛的关节周围，神经生长因子（Nerve Growth Factor，NGF）浓度异常升高，促使机体释放P物质等引发一系列神经源性炎症，最终诱发疼痛。神经生长因子（NGF）是一种重要的致痛物质，可通过促进外周炎症反应、伤害感受器敏化、异位放电、交感神经芽生及中枢敏化参与神经病理性疼痛的发生和维持，NGF及其受体已成为临床镇痛药物开发的重要靶点。抑制NGF及其受体可有效缓解神经病理性疼痛。基于NGF及其受体的镇痛药物主要是通过阻断NGF、拮抗TrkA 受体和（或）p75 受体、抑制胞内TrkA激酶活性及NGF/TrkA 下游通路等策略开发相关药物。其中NGF抑制剂的研究热度相对更高。目前，NGF抑制剂领域主要分为两个主要方向，一者是人源化NGF单克隆抗体，由于其促神经分化的作用，镇痛剂量的NGF抗体不会引起认知功能的下降，对神经系统无显著的副作用，但临床试验却发现了神经病变和破坏性关节病等副作用可能，且与剂量、用药时间正相关；另一个则是NGF小分子抑制剂，但研究进度相对靠后，多处于临床前阶段。药品名称靶点适应症方向原研单位全球最高阶段管线状态法司努单抗 FasinumabNGF腰痛;骨关节炎;骨关节炎疼痛再生元制药临床Ⅲ期活跃伏雷努单抗 FulranumabNGF;NGFR癌性疼痛;神经痛；腰痛;膀胱疼痛;骨关节炎疼痛等安进临床Ⅲ期/他奈珠单抗 TanezumabNGF;NGFR慢性疼痛;癌性疼痛;神经痛;腰痛;膀胱疼痛;骨痛;骨转移疼痛礼来；辉瑞临床Ⅲ期/LEVI-04BDNF;NGFR;NT-3;NT-4骨关节炎疼痛Levicept Ltd;辉瑞临床Ⅱ期活跃EP-9001ANGF骨转移疼痛苑东生物临床Ⅱ期活跃DS002NGF;NGFR疼痛达石药业临床Ⅱ期活跃MEDI-7352NGFR慢性疼痛;糖尿病性神经性疼痛;骨关节炎疼痛阿斯利康临床Ⅱ期/ABT-110NGF疼痛;腰痛;骨关节炎疼痛PanGenetics BV;雅培临床Ⅱ期/SSS40NGF癌性疼痛;骨转移疼痛三生制药临床Ⅰ期活跃TNM009NGF关节痛;慢性疼痛;疼痛;癌性疼痛;骨关节炎疼痛;骨转移疼痛泰诺麦博制药临床Ⅰ期活跃AK-115NGF疼痛康方生物临床Ⅰ期/MEDI-578NGFR骨关节炎疼痛Medimmune LLC临床Ⅰ期/AMG-819NGF疼痛安进临床Ⅰ期/数据来源：药智数据数据显示，目前全球共有13款用于疼痛管理的单抗进入临床阶段，但其中活跃管线占比不足50%，NGF治疗开发层面全球制药企业屡屡受挫。辉瑞/礼来合作开发的Tanezumab作为最早进入临床的NGF抗体药物，但由于其安全性问题（包括OA快速进展和全膝关节置换术需求增加）其上市之路数度受阻。再生元的Fasinumab也因安全性问题，被FDA叫停了临床试验。强生、阿斯利康、安进也纷纷布局NGF抗体项目开发，却也举步维艰。目前来看，在NGF单抗用于关节疼痛治疗层面，制约其发展的主要原因在于关节止痛后的关节置换风险，据多项数据显示，LEVI-04有望解决NGF药物的上述安全性问题，其在拥有相当的镇痛效果(WOMAC疼痛评分平均降幅大于50%)的同时，不会导致骨关节炎快速进展，甚至还能维持神经营养因子稳态，利于维持软骨和骨修复。作为疼痛管理领域最具希望的下一代镇痛药物靶点之一，领域内后来者的热情非凡，尤其是国内相关Biotech企业，目前已知的就有苑东生物的EP-9001A、达石药业的DS002、三生制药的SSS40、泰诺麦博的TNM009。当然，除了上述NaV1.8抑制剂、NGF抑制剂与TRPV1抑制剂外，当今非阿片类止痛药研发领域还有不少值得重点注意的新药领域，比如WNT信号通路阻滞剂、ATR2拮抗剂、选择性CCR2拮抗剂、α2肾上腺素受体激动剂、内源性大麻素下的FAAH、NMDAR受体拮抗剂、NTRK1抑制剂等。每个细分领域都有着一份独属于自身的发展历程，虽然如今表面上NaV1.8抑制剂似乎在新机制止痛药层面已然拔得头筹，不过未来谁敢保证上述细分领域就不会迎来爆发？小结总结来看，疼痛管理的爆发逻辑已清晰可见：‌庞大患者基数‌、‌长周期用药属性叠加强大的支付意愿，使其市场黏性媲美减重赛道，加之现有药物（阿片类成瘾、非甾体药效弱）存在明显‌临床局限性与未满足需求，千亿替代空间，怎能不让人异常兴奋。而事实上，过去20年，疼痛管理新药研发屡屡碰壁，MNC药企无一不在该领域栽过跟头，但2025年Nav1.8抑制剂‌VX-548的获批却给行业注入一剂强心针，也让非阿片止痛药市场成为新的市场热点。展望未来，随着靶点迭代能力持续加强（从第一代到第三代Nav1.8抑制剂）、适应症差异化布局（聚焦口服制剂，专注癌痛、慢性痛）等竞争要素的细分。更关键的是，国内药企在疼痛管理新药研发层面投入强劲，尽管短期来看，在各细分领域均无任何一款新药占据头部优势，但如恒瑞、海思科与一众Biotech企业仍有望给行业带来新的惊喜。可以预见，疼痛管理新药市场，即将迎来百年时代变革，这场从精准机制打破阿片依赖的变革，或将重塑人类对抗疼痛的终极范式。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

上市批准临床研究

2023-12-15

·动脉网

破局阿片危机，股价一夜暴涨13%，Vertex市值超千亿

美国时间12月13日，Vertex Pharmaceuticals（以下简称Vertex）股价一天暴涨13%，市值超1000亿美元，药企千亿美元俱乐部再添新成员。Vertex市值的飙升主要得益于其VX-548慢性疼痛药物获得了较好的临床数据。镇痛药一直是一个热门赛道，有广泛的需求和巨大的市场潜力，并且受到政府重视。为人熟知的阿片类镇痛药物暴露出许多问题，使得非阿片类镇痛靶点受到重视和发展。VX-548的积极结果，为新型镇痛药带来了希望的曙光。热门赛道产品和需求不匹配镇痛一直以来都是一个热门赛道，据Mordor Intelligence2023年的市场研究报告，2023年全球疼痛管理市场的规模预计为754亿美元，预计到2028年将达到900亿美元。所谓痛觉，是指身体组织受到实际或者潜在破坏所产生的感觉，并且其常常伴有不愉快的情绪或身体症状，它是机体的一种自我保护机制，也是临床上的常见症状之一。对于镇痛，面临广泛的临床需求。另一方面，尽管有着多种疼痛管理的药物和治疗方法，但仍有许多患者的疼痛没有得到有效缓解。因此，对于更有效、更安全的疼痛治疗方法，患者需求迫切，因而颇具市场潜力，特别是创新疗法和新型药物，都有机会占领市场。同时，政府对于慢性疼痛和镇痛药物滥用问题的关注，也使得该赛道颇受重视。这里所说的镇痛药，特指对中枢神经系统中痛觉传导通路有着针对性的作用效果，从而起到缓解疼痛效果的药物。也就是说，这类药物必须是作用于中枢神经系统中的靶点，而非“直接解决或缓解导致疼痛产生的病因”的药物，或是以麻醉药为代表的“非选择性地全面抑制了中枢神经系统活动”的药物。阿片类药物是中度和重度疼痛的主流缓解药物，它的核心作用机制是通过与阿片受体结合，减少疼痛信号的传递和感知，对中枢和外周神经系统起到疼痛缓解作用。比较常见的受体包括μ受体、κ受体、δ受体以及伤害感受性阿片类肽受体（NOP）等，这些都是临床上缓解中重度疼痛最常用的镇痛靶点。另一方面，人体内并不仅仅只有痛觉传导通路上存在着阿片受体，在中枢神经系统中的其他部位也存在着阿片受体，因此在使用阿片类药物后会同时激动其他部位的阿片受体，从而产生其他副作用如便秘、呼吸抑制和成瘾。尤其因为成瘾性的关系，使其被重点管控，基数众多的神经性疼痛、急性痛、慢性痛患者，他们的临床需求并不能得到满足。此外，阿片类药物的耐受性也是一个问题，长期使用需要增加剂量。美国国会联合经济委员会2022年发表报告指出，滥用阿片类药物给美国造成近1.5万亿美元损失，约占当年国内生产总值的7%。《柳叶刀》杂志曾预测，伴随着甲苯噻嗪和阿片类药物混用的兴起，如果不采取新措施，从2020年到2029年累计将有约122万美国人死于过量服用阿片类药物。虽然阿片类药物镇痛效果极佳，但暴露出的诸多问题也使得临床上对于非成瘾性、特定性、更少副作用以及更长效的新型镇痛的需求非常强烈。在巨大的市场吸引之下，很多制药公司正在积极开发新一代的镇痛药产品。VX-548率先冲线Nav1.8抑制剂VX-548到达主要终点，关键试验即将展开。研究发现，疼痛信号传导依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(Nav)，抑制异常的钠离子通道活动、开发Nav抑制剂有助于疼痛的治疗、缓解。Nav家族存在9种亚型，除Nav1.8与Nav1.9仅分布于外周神经元中外，其他亚型均广泛分布于交感神经元、心肌细胞、骨骼肌、中枢神经系统等，抑制这些亚型会导致一些副作用。正因为不参与中枢神经相关活动，所以他们不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题，也不会对运动功能产生影响。因此，目前的研究主要针对Nav1.8和Nav1.9钠通道蛋白展开。美国时间12月13日，Vertex宣布其选择性NaV1.8抑制剂VX-548治疗疼痛性糖尿病外周神经病变（DPN）患者的2期剂量范围研究获得积极结果。该研究的主要终点是使用标准疼痛评估数字疼痛评级量表（NPRS）评估服用VX-548的DPN患者12周平均每日疼痛强度的基线变化。临床试验将患者随机分为四个治疗组：VX-548每天69毫克（高剂量）、46毫克（中剂量）、23毫克（低剂量），和普瑞巴林（Pregabalin）参考组100毫克，每天三次（TID），持续12周。VX-548临床试验数据，图片源于企业官网数据显示，从用药的第一周开始，所有VX-548剂量组患者的平均疼痛较基线持续减轻，疼痛持续减轻直至第5周，并在整个治疗期间保持镇痛效果，此外，所有VX-548治疗组均显示疼痛较基线有统计学和临床意义的减轻。高、中和低剂量下在第12周NPRS平均变化分别为-2.26、-2.11和-2.18。同时，第12周活性对照药物普瑞巴林组的NPRS较基线的平均变化则为-2.09。次要终点和其他终点分析也支持该试验的主要终点结果。在响应者分析中，与基线相比，所有剂量组中有超过30%接受VX-548治疗患者实现了超过50%的NPRS值的减少，中剂量和高剂量组中有超过20%的患者在第12周NPRS每周平均比基线减少了超70%。在普瑞巴林参考组中，与基线相比，有22%的患者在第12周时NPRS每周平均值降低超50%，有10%的患者降低超70%。在长达12周的治疗中，VX-548通常具有良好的耐受性。大多数不良事件为轻度或中度，未发生与VX-548相关的严重不良事件。在接受VX-548治疗的患者中，相关不良事件发生率为14.5%，而在接受普瑞巴林治疗的患者中为27.8%。Vertex计划与监管机构讨论后将VX-548推进至关键试验。目前，Vertex启动了VX-548在外周神经性疼痛中的第二次2期临床试验，这项试验将评估VX-548对于腰骶神经根病（LSR）患者的作用，LSR是由腰椎区域神经根受损或损伤引起的疼痛。此外，VX-548治疗急性疼痛的3期临床试验结果将于2024年第一季度公布。当下，最有效的镇痛药还是阿片类药物，可它的成瘾性等副作用使得临床使用上的管制非常严格，导致临床上存在明显的需求缺口，如果VX-548能够证明有路径去填补这一空缺，无疑将大大提振对于新型镇痛药物研发的信心。新一代镇痛药物研发现曙光今年8月，VX-548就曾登上过《新英格兰医学杂志》，显示对Nav1.8具有高度选择性（3万倍）。饶毅教授对此给出了高度评价：“这一结果，显示痛觉分子机理的基础研究已经在临床上初现曙光。这一曙光，是物理学家、生理学家、遗传学家、药理学家、临床医生前赴后继上百年研究的结果。如果这条路能够走下去，那么，不仅可以探讨特异性的化学药物，可能还有其他药物，包括基因编辑的可能性。”之所以能给出如此高的评价，在于过去几十年研究非阿片类镇痛药的过程中，始终难以突破的安全性这个节点，而安全性的关键又在于选择性。以镇痛药物研发的主流靶点离子通道为例，痛觉信号产生与传输过程中的众多离子通道为何不能成药？核心问题在于每种离子通道存在多种亚型，不同亚型之间分布与功能各异，可结构相似度又极高，要针对研发获得某一种特定亚型的离子通道拮抗剂难度极大。多年以来，研究已经证实通过阻断外周神经系统中动作电位的形成，来阻断痛觉信号传导实现镇痛是可行的技术路径，也探明了Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9对于痛觉信号传递的重要性，却苦于没有一款基于该机制研发出的药物。VX-548对于Nav1.8高达30000倍的亚型选择性，并选择性产生抑制效应，安全性方面表现良好，在提供更好镇痛效果的同时，可以避免成瘾等副作用。为未来开发基于离子通道的高选择性镇痛药物夯实了信心，也一扫之前VX-150和辉瑞的PF-04531083止步于临床2期的阴霾。目前，也有一些其他新型镇痛药物上市，都很注重安全性。如爱尔兰Elan公司研制的N-型钙通道阻滞剂齐考诺肽（Ziconotide），因其给药途径也称为鞘内齐考诺肽，是一种用于缓解严重和慢性疼痛的非典型镇痛剂。它的生物体来源为一种锥形海蜗牛体内的芋螺毒素肽，能够通过与N-型钙离子通道结合，抑制大脑和脊髓中的促伤害性神经化学物质，如谷氨酸、降钙素基因相关肽 (CGRP) 和P物质的释放，从而产生镇痛作用。今年9月，诺华引进的依瑞奈尤单抗注射液安默唯正式获批上市，这是国内首个批准的靶向作用于降钙素基因相关肽（CGRP）受体的全人源单抗，用于预防成人偏头痛。当自发性偏头痛发作时脑血管收缩，CGRP从颅内血管周围的三叉神经纤维中释放出来，与CGRP受体结合，引起脑膜炎症，表现为剧烈疼痛。依瑞奈尤单抗通过阻断CGRP与CGRP受体的结合，阻断疼痛传导，进而预防性治疗偏头痛。针对CGRP，国外研发热度较高，诺华、默沙东、礼来和辉瑞都有布局，国内仅有君实生物的JS010进入1期临床阶段。对于临床来说，没有成瘾作用的高效镇痛药是长期存在的需求，Nav1.8等新靶点的突破，或将帮助我们打开这扇尘封已久的大门。国内药企全面布局据智研咨询的数据，中国麻醉镇痛类药物的市场规模已从 2016年的 197.5亿元增长至 2022年的303.4亿元，麻醉药和镇痛药是其中最重要的两个细分领域，合计占据整个市场的80%以上。面对这样一条赛道，国内药企显然不会放过。12月初，海思科药业发布公告，自主研发的神经病理性疼痛治疗药物HSK36357 IND获得受理，之前其神经痛新药HSK16149胶囊新适应症申报上市并获得受理。HSK16149是一种电压门控钙离子通道类新型镇痛药，该药用于糖尿病周围神经痛（DPNP）和带状疱疹后神经痛。今年6月的美国糖尿病协会（ADA）科学大会上，海思科公布了HSK16149在中国DPNP患者中有效性和安全性的多中心临床研究，取得了积极的结果，有望成为国内首个获批用于DPNP的治疗药物。除了新型镇痛药，对于阿片类药物的改进也是创新的一个方向。海思科的HSK-21542是一款外周选择性κ阿片受体激动剂，因其作用于外周不进入中枢、不通过血脑屏障所以成瘾性风险较低，避免了中枢作用的副作用，呕吐、便秘等不良反应发生率很低。对于Nav1.8抑制剂的研发，国内也有不少企业布局。如恒瑞医药的HRS-4800启动一项2期临床，用于阻生齿拔除术后镇痛的研究；上海济煜的JMKX000623，于2022年3月获批临床，同年5月，济民可信旗下子公司上海济煜与ORION达成合作，ORION获得该药大中华区以外的开发、生产及商业化权利，首付款超1亿元；海博为药业的HBW-004285也于今年4月在国内获批临床。广州费米子科技与健康元药业于今年11月签署协议，将其自主开发的镇痛新药FZ008-145在大中华区的独家权益授予上市公司健康元。FZ008-145是一款高选择性第二代Nav1.8抑制剂，目前已获得5项POC验证临床数据。今年10月，FZ008-145已向CDE递交IND申请。其他包括明慧医药、彭济凯丰也处于临床前阶段。此外，神经生长因子抗体（NGF）抑制剂单克隆抗体也是一个布局方向。研究发现注射神经生长因子受体（NGF）会引起非炎性、持久的热痛觉过敏和机械性痛觉过敏，同时在多种神经病理性疼痛的动物模型神经系统中均出现NGF水平增高的现象。因此开发出的单克隆NGF抗体可以通过选择性靶向结合并抑制NGF发挥镇痛作用。之前，辉瑞的Tanezumab、强生的Fulranumab和再生元的Fasinumab先后因安全性问题而终止，不过国内一些药企并未就此放弃。达石药业的DS002是国内首款靶向NGF的单克隆抗体药物，在公布的1期临床试验结果中显示其有良好的安全性。未名医药的SMR7694于2021年3月在国内获批临床，用于治疗骨关节炎痛。泰诺麦博生物的TNM009于今年4月获批临床，用于治疗癌痛（包括骨转移癌痛），在临床前体内药效研究中也表现出良好的镇痛效果和安全性。目前，全球中度及重度疼痛还是以阿片类药物为主，这些药物普遍存在安全性和耐受性问题，临床和市场都在期待新药的加入。2024年第一季度，VX548将有3个关于急性疼痛的临床3期将公布，如能取得优异结果，镇痛药市场或将迎来大变局。* 参考资料：● https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-results-phase-2-study-vx-548-treatment● https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-publication-vx-548-positive-phase-2-proof● https://mp.weixin.qq.com/s/jOR90PvSVN4UhlhRV7OzIg*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

100 项与 Fasinumab 相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10337	Fasinumab	-	DB12157

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
髋关节炎	临床3期	美国	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2017-08-17
髋关节炎	临床3期	丹麦	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2017-08-17
髋关节炎	临床3期	德国	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2017-08-17
髋关节炎	临床3期	匈牙利	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2017-08-17
髋关节炎	临床3期	立陶宛	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2017-08-17
髋关节炎	临床3期	波兰	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2017-08-17
髋关节炎	临床3期	罗马尼亚	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2017-08-17
髋关节炎	临床3期	俄罗斯	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2017-08-17
髋关节炎	临床3期	南非	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2017-08-17
髋关节炎	临床3期	西班牙	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2017-08-17

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02683239 (FACT LTS & OA, CTgov)	临床3期	疼痛 \| 骨关节炎	5,331	Placebo+Fasinumab (Fasinumab-matching Placebo Q4W/Q8W)	願廠積餘網襯選構簾蓋 = 積憲築選願襯鹽艱製簾鹽淵築鹽憲獵獵構膚膚 (鏇範鑰網窪製繭鏇積顧, 製網積窪鏇鹽廠築獵範 ~ 顧廠淵衊遞選繭觸鬱艱) 更多	-	2023-10-13
				Fasinumab (Fasinumab 1 mg SC Q8W)	願廠積餘網襯選構簾蓋 = 艱鹽簾顧積繭糧齋鬱醖鹽淵築鹽憲獵獵構膚膚 (鏇範鑰網窪製繭鏇積顧, 壓餘齋餘艱夢窪膚選淵 ~ 鏇夢憲選廠糧醖遞衊餘) 更多
NCT03691974 (CTgov)	临床2期	疼痛 \| 髋关节炎 \| 膝关节炎	180	Placebo	膚窪壓齋構選憲築觸衊 = 選遞壓淵顧顧襯蓋襯獵顧構鏇鏇鏇夢艱膚顧範 (鹽觸願淵構衊鬱壓淵齋, 遞淵鏇餘夢鹽鹹獵積鬱 ~ 顧窪艱淵夢蓋蓋蓋壓膚)	-	2023-03-01
NCT03304379 (FACT OA2, CTgov)	临床3期	疼痛 \| 髋关节炎 \| 膝关节炎	1,650	placebo+Fasinumab (Placebo)	鑰遞願夢淵壓艱鏇齋淵(遞窪網衊壓憲願遞簾範) = 積簾糧築糧鬱積鏇鹹製餘糧願艱願窪製鏇壓網 (夢醖廠簾築膚鬱選鹹觸, 0.165) 更多	-	2023-02-24
				Fasinumab (Fasinumab 1 mg)	鑰遞願夢淵壓艱鏇齋淵(遞窪網衊壓憲願遞簾範) = 膚選廠製鹽顧壓願醖糧餘糧願艱願窪製鏇壓網 (夢醖廠簾築膚鬱選鹹觸, 0.127) 更多
NCT03285646 (FACT CLBP 1, CTgov)	临床3期	腰痛 \| 膝关节炎	63	Placebo+Fasinumab (Fasinumab-matching Placebo)	網廠製糧鬱範遞膚願壓(衊夢齋鏇簾簾網築鏇簾) = 顧繭繭艱糧鏇簾餘鏇獵艱構衊襯窪鹹窪選鏇醖 (構蓋範構顧積獵範廠構, 1.424) 更多	-	2021-06-30
				Fasinumab (Fasinumab 3 mg SC Q4W)	網廠製糧鬱範遞膚願壓(衊夢齋鏇簾簾網築鏇簾) = 鏇簾鏇餘簾鑰夢積艱壓艱構衊襯窪鹹窪選鏇醖 (構蓋範構顧積獵範廠構, 2.037) 更多
NCT02620020 (Pubmed \| Arthritis Rheumatol) 人工标引	临床2/3期	腰痛	-	Fasinumab	廠糧襯鏇憲顧簾鹽鏇觸(鑰積蓋獵鏇製壓醖願願) = 蓋遞壓襯餘觸衊構鏇鑰觸襯鏇積廠範繭積齋構 (觸構襯膚鬱艱鑰艱簾簾 )	积极	2020-11-16
				Placebo	鑰衊獵襯範窪遞鹽網糧(選艱憲遞廠選膚蓋艱構) = 廠壓襯膚鹹鹽艱積觸壓餘獵範積膚網簾遞積蓋 (鏇衊繭觸願艱選選窪憲, 0.3) 更多
NCT02620020 (CTgov)	临床2/3期	腰痛	563	placebo (Placebo SC Q4W and Placebo IV Q8W)	廠艱遞淵鹽艱鹽壓構獵(願衊膚顧築觸衊鹹積願) = 餘夢網積顧襯積廠衊襯構鬱範簾獵築襯鏇積齋 (衊觸選顧夢網憲糧醖憲, 0.23) 更多	-	2019-08-01
				placebo+Fasinumab (Fasinumab 6 mg SC Q4W and Placebo IV Q8W)	廠艱遞淵鹽艱鹽壓構獵(願衊膚顧築觸衊鹹積願) = 構鏇廠憲壓簾蓋餘憲蓋構鬱範簾獵築襯鏇積齋 (衊觸選顧夢網憲糧醖憲, 0.23) 更多