Ladiratuzumab vedotin

胃癌是常见的恶性肿瘤，根据世界卫生组织癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症数据，2020年全球胃癌新发病例数为108.9万，中国胃癌新发病例是47.8万，占全球的43.9%。对于不可切除或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）癌症患者来说，化疗仍然是大多数患者的标准治疗选择。化疗方案虽能有效杀伤肿瘤细胞，但常对正常细胞造成严重损害。因此，在获得显著化疗疗效的同时最大限度地减少脱靶毒性和附带损伤成为胃癌治疗的一个重要障碍。近年来，抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugated, ADC)的出现给胃癌患者带来了新希望。ADC作为强效细胞毒药物和单克隆抗体的复合物，ADC分子进入体内后，可通过单克隆抗体的导向作用与靶细胞表面的抗原结合，进入靶细胞内，进入细胞内的ADC分子可通过化学和酶促作用释放出效应分子以达到消灭靶细胞的目的。与传统的细胞毒药物相比，ADC药物靶向肿瘤细胞的能力更强；而与单克隆抗体相比，ADC药物则具备了更强的细胞毒作用。而且部分ADC通过结构优化还展现出了“旁观者效应”，这对于异质性很强的肿瘤的治疗具有重大意义。这一独特机制使得ADC药物在多种实体瘤中展现出优异疗效。在胃癌领域，ADC药物也展现了良好的治疗效果。目前全球已有两个ADC药物获批胃癌适应症，分别为第一三共的德曲妥珠单抗（T-DXd）和荣昌生物的维迪西妥单抗（RC48）。表1. 全球在研胃癌ADC项目进展（部分）药品名称靶点研发企业在研阶段（胃癌/实体瘤）德曲妥珠单抗trastuzumab deruxtecanHER2第一三共/阿斯利康批准上市维迪西妥单抗RC-48HER2荣昌生物批准上市ARX-788HER2Ambrx Inc/浙江医药临床Ⅲ期SHR-A1811HER2恒瑞医药临床Ⅲ期DP-303cHER2石药集团临床Ⅱ期DX-126-262HER2多禧生物临床Ⅱ期MRG002HER2美雅珂临床Ⅱ期LM-302CLDN18.2礼新医药临床Ⅱ期RC118/YH005CLDN18.2百奥赛图/荣昌生物临床Ⅱ期SYSA-1801CLDN18.2石药集团/Elevation临床Ⅱ期SO-N102CLDN18.2Sotio AS临床Ⅱ期BL-B01D1EGFR; HER3百利天恒临床Ⅱ期MRG003EGFR美雅珂临床Ⅱ期ladiratuzumab vedotinLIV-1Seagen/默沙东临床Ⅱ期Zilovertamab vedotinROR1默沙东临床Ⅱ期RC88MSLN荣昌生物临床Ⅱ期Dato-Dxd(Datopotamab deruxtecan)TROP2第一三共/阿斯利康临床Ⅱ期IBI126/ SAR408701 ( tusamitamab ravtansine)CEACAM5赛诺菲/信达生物临床Ⅱ期A166HER2科伦博泰临床Ⅰ期GQ1001HER2启德医药临床Ⅰ期SHR-A1904CLDN18.2恒瑞医药临床Ⅰ期JS107CLDN18.2君实生物临床Ⅰ期SKB315CLDN18.2科伦博泰/默沙东临床Ⅰ期ATG-022CLDN18.2德琪医药临床Ⅰ期CMG901CLDN18.2康诺亚/乐普生物/阿斯利康临床Ⅰ期注. 数据为作者手动整理，如有疏漏，欢迎指正。资料来源：企业公告、博药整理除了已获批上市的两个ADC，全球还有多个ADC药物正在进行胃癌适应症的临床研究。值得一提的是，国产ADC药物发展迅猛，占据全球胃癌ADC项目的半壁江山，进展较快的有恒瑞医药的SHR-A1811和SHR-A1904、浙江医药的ARX-788、石药集团的DP-303c、多禧生物的DX-126-262、礼新医药的LM-302等。从靶点来看，HER2和CLDN18.2在研项目最多，其他靶点还有EGFR、HER3、LIV-1、ROR1、MSLN、TROP2、CEACAM5等。HER22010年，ToGA研究证实，曲妥珠单抗联合化疗方案将HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期（OS）提升到13.8个月，自此HER2阳性晚期胃癌进入抗HER2靶向治疗时代。但此后几年制药公司开展的多个针对HER2阳性晚期胃癌的研究都以失败告终。直到Enhertu的出现，证明了靶向HER2的ADC药物在HER2阳性胃癌的治疗潜力。德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201，Enhertu）T-DXd是第一三共开发的一种由靶向HER2的人源化单克隆抗体（曲妥珠单抗）通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成的ADC药物。2021年1月，美国FDA批准T-DXd用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌成人患者的治疗。这是国际上最早获批HER2阳性晚期胃癌适应症的ADC。该适应症的批准是基于DESTINY-Gastric01试验的结果。这是Ⅱ期临床试验，评估了T-DXd治疗亚洲（韩国和日本）HER2阳性胃癌患者的疗效和安全性。结果显示，接受T-DXd治疗的患者（n = 126）ORR达到 40.5% （95% CI, 31.8%-49.6%），而接受伊立替康或紫杉醇治疗的患者确认ORR为 11.3%（95% CI，4.7%-21.9%）（n=62；P< .0001）。此外，中位总生存期（OS）分别为：T-DXd组 12.5 个月（95% CI，9.6-14.3），化疗组 8.4 个月（95% CI，6.9-10.7）（HR，0.59；95% CI，0.39-0.88；P = .0097）。随后的DESTINY-Gastric02试验——一项针对来自美国和欧洲（比利时、西班牙、意大利和英国）24 个研究中心的成年患者的单臂 2 期研究，进一步证明了T-DXd的广泛适用性。在中国，今年2月和7月，国家药监局先后批准了德曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性成人乳腺癌患者和HER2低表达成人乳腺癌患者。针对胃癌适应症，第一三共开展了DESTINY-Gastric01的中国桥接研究——DESTINY-Gastric06。此外，德曲妥珠单抗还在进行DESTINY-Gastric 04研究，头对头对比HER2阳性晚期胃癌患者中T-DXd单药与标准方案（雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案）的疗效与安全性。今年11月，国家药监局将德曲妥珠单抗新适应症拟纳入优先审评，拟定适应症为单药适用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。维迪西妥单抗（RC48，爱地希）维迪西妥单抗是我国首个自主研发的ADC药物，也是胃癌领域国内首个获批的ADC药物。该药由人源化抗HER2单克隆抗体Hertuzumab与单甲基澳瑞他汀E（ＭＭAE）通过可裂解连接子偶联而成。中国国家药监局于2021年6月批准维迪西妥单抗上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。维迪西妥单抗治疗胃癌的注册性临床试验显示，对于127名曾接受过二线化疗治疗的HER2中高表达的晚期或转移性胃癌患者，其客观缓解率(ORR)达到24.4%，中位总生存时间（OS）达到7.9个月。同年12月，维迪西妥单抗通过国家医保谈判，被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021版）》乙类部分。ARX788ARX788是浙江医药子公司新码生物自主研发的一款HER2 ADC，由曲妥珠单抗和微管蛋白聚合抑制剂AS269偶联而成。2021年3月，该药获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌。ARX788治疗HER2阳性晚期胃腺癌的剂量递增的Ⅰ期临床试验结果显示，ARX788在HER2阳性晚期胃腺癌患者中具有良好抗肿瘤活性和耐受性。总人群中确定客观缓解率（cORR）为37.9%，中位反应持续时间（DOR）为8.4个月。中位无进展生存期（mPFS）和总生存期（OS）分别为4.1个月和10.7个月。目前，ARX788单药二线治疗HER2阳性晚期胃癌的国际多中心、随机、开放、阳性对照的Ⅱ/Ⅲ期ACE-Gastric-02研究（CTR20211583）正在全球范围开展。Claudin 18.2Claudin 18.2（CLDN18.2）属于跨膜上皮紧密连接蛋白家族，在健康组织中，它只在胃黏膜上有所表达，但是在多种癌症中广泛表达，包括胃癌/GEJ癌。目前有多种靶向Claudin 18.2的ADC药物处于临床开发阶段，进展较快的有礼新医药的LM-302、石药集团的SYSA-1801、恒瑞医药的SHR-A1904等。LM-302LM-302是礼新医药开发一款ADC新药，由Claudin 18.2 特异性抗体、可裂解连接子、以及毒素载荷甲基澳瑞他汀 E(MMAE)组成。LM-302在临床前研究中显示出良好的安全性及体内外活性，尤其在 Claudin 18.2 低表达的肿瘤模型中显示出超过对照抗体Zolbetuximab的良好药效。2021年，美国FDA授予LM-302针对胰腺癌，胃癌及胃⻝管交界部癌和胆管癌的三项孤儿药资格。目前，LM-302在中国处于Ⅱ期临床阶段；在美、澳处于Ⅰ期临床阶段。2022年5月，礼新医药授权Turning Point（已被BMS收购）在LM-302在全球除大中华区与韩国以外国家及地区的独家开发和商业化权益，交易总金额超过10亿美元。SYSA-1801SYSA1801是石药集团研发的重组抗人CLDN18.2单克隆抗体-MMAE偶联药物。SYSA1801治疗CLDN18.2表达晚期恶性实体瘤患者的Ⅰ期临床研究数据显示，胃癌人群（17例受试者）的ORR和DCR分别为47.1%（95%CI 23.0-72.2%, 8PRs）和62.7%（95%CI 38.3-85.8%, 3SDs）。此外，有2例胃癌受试者的疗效格外亮眼，1例既往接受靶向CLDN18.2单抗治疗失败者在接受SYSA1801治疗后获得PR，另1例接受SYSA1801治疗后获得持久的PR，至截止日期时已经长达44周。结果表明，SYSA1801在给药剂量范围内安全耐受性较好，目前正在开展剂量扩展阶段研究。SHR-A1904SHR-A1904为恒瑞研发的靶向Claudin 18.2 ADC，目前正在中国、美国、澳大利亚进行临床I期试验。今年10月，恒瑞医药与德国默克就其自主研发的PARP1 抑制剂HRS-1167达成独家许可协议，协议附带Claudin18.2 ADC药物SHR-A1904的独家选择权，潜在合作总额可能高达14亿欧元。其他靶点其他适用于胃癌的ADC还有百利天恒的BL-B01D1 (EGFR+HER3双靶点ADC)、Seagen与默沙东合作的ladiratuzumab vedotin (LIV-1 ADC)、默沙东的zilovertamab vedotin (ROR1 ADC)、荣昌生物的RC88(MSLN ADC)、第一三共与阿斯利康合作的Dato-Dxd (TROP2 ADC)、赛诺菲与信达生物合作的IBI126/ SAR408701(CEACAM5 ADC)等，详见表1.小结近年来，ADC在胃癌领域取得了显著进展。然而，ADC也有一定的局限性，例如ADC药物的临床优势虽然非常明显，但安全性仍然面临挑战；同时，ADC药物也难以避免耐药性的出现。随着技术的不断进步，各企业正在对ADC进行优化，新一代ADC药物将进一步改善晚期胃癌患者的用药困境。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 森林责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，治疗方法包括手术、放疗、化疗和靶向治疗等。近年来，ADC药物被广泛用于乳腺癌的治疗中，其中包括了T-DM1、T-DXd和saituzumab govitecan(SG)等药物。这些药物主要靶向HER2和TROP-2，已经在临床上得到了广泛应用，并取得了良好的疗效。 然而，除了HER2和TROP-2之外，还有一些新的抗原靶标正在积极研究中，这些靶标包括HER3、组织因子（TF）、LIV-1、ROR1-2和B7-H4等。这些靶标的研究已经取得了优异的初步结果，为乳腺癌治疗带来了新的希望。相信在未来的研究中，这些靶标将会为乳腺癌的治疗带来更多的进展和突破。 本文将从表达、功能、临床前的基本原理、潜在的临床意义以及初步的临床试验结果等方面介绍下这些在HER2和TROP-2之外用于乳腺癌治疗的具有巨大潜力的ADC靶点。 Nectin-4是一种细胞黏附分子，调节细胞黏附、细胞迁移、增殖、分化和生存等多种事件。在已知的Nectin-4分子相互作用中，研究最多的是与血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、催乳素受体、ErbB3、ErbB4和整合素的相互作用。Nectin-4在多种肿瘤中表达上调，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌和胃癌，通过PI3K-Akt和Wnt-β-Catenin和Rac G蛋白途径促进细胞增殖和转移。 Enfortomab vedotin是第一个被研究的Nectin-4 ADC，它通过一个可切割的连接子与MMAE偶联。最初，基于2期阶段临床试验EV-201的疗效数据，Enfortomab vedotin于2019年获得FDA的加速批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者。然后，FDA根据3期临床试验EV-301的确认性阳性结果进行了常规批准。安全性结果显示，在试验组中，51.4%的患者经历了≥3级治疗相关的不良反应，最常见的是早发性黄斑丘疹(7.4%)、乏力(6.4%)和中性粒细胞计数下降(6.1%)。 在TNBC和更广泛的基底细胞样亚型中，Nectin-4 mRNA的高表达为无转移生存的独立负面预后因素。在最近的一项分析中，62%的TNBCs中有Nectin-4膜蛋白的表达，膜蛋白的表达与mRNA的表达有很强的相关性。体外分析表明，以Nectin-4为靶点的ADC不仅与其靶标具有高亲和力和特异性，而且能够诱导其内化，以及对表达Nectin-4的乳腺癌细胞系的剂量依赖性细胞毒作用。在体内，已观察到对Nectin-4阳性的异种移植TNBC样本(包括原发肿瘤、转移和局部复发)的快速和持久的反应。临床2期实验EV-202(NCT04225117)试验正在研究Enfortomab vedotin在包括乳腺癌在内的多种肿瘤中的活性。初步完成日期预计为2024年4月。 LIV-1属于跨膜锌转运蛋白家族。在健康组织中，LIV-1家族的表达是异质性的。LIV-1通常存在于荷尔蒙调节的组织中，例如乳房，其表达对雌激素水平敏感。 LIV-1在乳腺癌细胞系中被鉴定为雌激素诱导的基因，另外它与HR阳性乳腺癌的结节转移有关。Ladiratuzumab vedotin是一种带有MMAE弹头的LIV1 ADC药物。根据临床前模型，在TNBC中，Ladiratuzumab vedotin能诱导有效的ICD，潜在地改善免疫治疗的益处。Ladiratuzumab vedotin目前正在进行1期临床试验，用于LIV-1阳性的转移性HR阳性/HER2阴性和TNBC患者(NCT01969643)。在第一次数据收集时，在联合剂量递增和扩大队列(n=44)治疗的TNBC患者中，ORR为32%，mPFS为11.3周。在安全性方面，最常见的各级不良反应是乏力(59%)、恶心(51%)、周围神经病变(44%)、脱发(36%)、食欲减退(33%)、便秘(30%)、中性粒细胞减少(25%)、腹泻(25%)和腹痛(25%)。对于≥3级不良反应，最常见的表现为中性粒细胞减少(25%)和贫血(15%)。在早期乳腺癌，Ladiratuzumab vedotin是I-SPY2试验(NCT01042379)的新辅助治疗之一，在阿霉素/环磷酰胺(AC)方案之前每3周给予一次，共4个周期，每2-3周给予一次，共4个周期。不幸的是，与对照组相比，实验药物并没有提高病理完全应答率。目前已经探索了Ladiratuzumab vedotin和免疫疗法的组合。两项正在进行的1/2期临床试验目前正在研究Ladiratuzumab vedotin，单独(SGNLVA-001，NCT01969643)或联合靶向治疗，如曲妥珠单抗或免疫检查点抑制剂(SGNLVA-002，NCT03310957)治疗乳腺癌。SGNLVA-001是一项正在进行的1期临床试验，调查Ladiratuzumab vedotin单独或与曲妥珠单抗联合治疗转移性乳腺癌患者的安全性和耐受性。关于转移性TNBC患者的初步结果，ORR和DCR分别为32%和64%，mPFS为11.3周。大多数与治疗相关的不良反应为1级或2级，包括乏力(59%)、恶心(51%)、周围神经病变(44%)和脱发(36%)。在二线难治性转移的TNBC患者中，以1.25 mg/kg的剂量给予Ladiratuzumab vedotin的ORR为28%。 SGNLVA-002是一项正在进行的全球性单臂1b/2期研究，将Ladiratuzumab vedotin+pembrolizumab作为无法切除的局部晚期或转移性TNBC患者的一线治疗方法。主要终点是安全性和ORR，患者不是根据LIV-1的表达或PD-L1状态来选择的。在这项临床试验中，Ladiratuzumab vedotin+pembrolizumab每3周给药一次，这种组合已经显示出可接受的耐受性，在转移性TNBC患者中具有优异的抗肿瘤活性。初步结果显示66例患者的ORR为35%，其中2例完全缓解，21例部分缓解。32例患者病情稳定。至于安全性，腹泻，恶心、疲劳、周围神经病变和中性粒细胞减少是最常见的治疗相关毒性反应。此外，每周剂量高达1.5 mg/kg的Ladiratuzumab vedotin单一治疗的中期结果在临床上是有效的。 除了众所周知的止血作用外，跨膜蛋白组织因子(TF)，也被称为凝血活酶或CD142，已经被观察到在包括癌症在内的几个生理和病理过程中发挥作用。肿瘤的进展可能是利用TF促凝活性和蛋白酶激活的受体-2(PAR-2)信号来促进。TF蛋白在各种组织和肿瘤中都有表达，包括卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、食道癌、乳腺癌、子宫内膜癌和肺癌。 Tisotumab vedotin (TV)是一种由TF单抗与MMAE偶联而成的ADC。除了直接的细胞毒性作用外，其抗癌活性还可能来源于ADCP、ADCC和免疫原性细胞死亡(ICD)的作用。2021年9月，根据2期innovaTV-204临床试验的结果，Tisotumab vedotin获得了加速批准，用于复发或转移宫颈癌患者的治疗。临床试验显示，ORR(主要终点)为24%，mPFS为4.2个月，mOS为12.1个月。28%的患者发生≥3级不良反应，最常见的是中性粒细胞减少(3%)、乏力(2%)、溃疡性角膜炎(2%)和周围神经病变(2%)。 TF ADC也也已经在不同的癌症组织中得到了探索，包括乳腺癌。TF ADC XB002，目前正在进行1期试验，单独或与免疫检查点抑制剂nivolumab联合使用。预计初步完成时间为2024年6月。 HER3是HER家族成员之一，具有较弱的酪氨酸激酶活性。为了向下游传递信号，HER3必须进行异二聚化。在这种情况下，HER2是二聚化最重要的伙伴。HER3的其他高亲和力配体为NRG-1和NRG-2。各种癌症组织过表达HER3，例如头颈癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌。HER3被认为参与了对靶向治疗的耐药，不仅针对Her家族的其他受体，而且还涉及激素药物和PI3K抑制剂。另外，HER3体细胞突变也显示了一些致癌潜力。 Patritumab deruxtecan是一种新型的HER3 ADC，由人源化mAb patritumab和deruxtecan组成，DAR为8。已在HER3阳性转移性乳腺癌患者进行1/2期研究（ NCT02980341)。HER3高/HR阳性/HER2阴性肿瘤患者被分成两组，分别接受4.8 mg/kg或6.4 mg/kg剂量的药物治疗。HER3低/HR阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌患者以及HER3高转移的TNBC患者接受6.4 mg/kg的ADC。64名HER3高/HR阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌患者服用6.4 mg/kg和4.8 mg/kg的患者的ORR分别为30%和13%。在31例HER3低/HR阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌和31例HER3高转移的TNBC中，ORR分别为33%和16%。在ASCO 2022年年会上提交的最新分析显示，HER3高/低/HR阳性/HER2阴性亚组(所有剂量)的ORR为30.1%。HER3高/TNBC组和HER3高/HER2阳性组的ORR分别为22.6%和42.9%。71.4%经历了≥3级治疗相关的不良反应。最常见的不良反应是中性粒细胞减少(39.6%)、血小板减少(30.8%)、贫血(18.7%)和白细胞减少(18.1%)。6.6%观察到与治疗相关的ILD，包括1例死亡事件。 Mesothelin是一种GPI锚定的细胞表面蛋白，可参与细胞黏附。虽然mesothelin的表达仅限于胸膜间皮细胞，包括心包、腹膜、角膜和结膜，但在所有癌症中，mesothelin的过表达可能高达30%。Mesothelin蛋白表达的增加也与肺癌和乳腺癌患者的总体生存不良有关，可能是因为mesothelin的异常表达在促进转移方面起到了相关作用。 虽然目前mesothelin ADC的开发主要集中在卵巢癌、间皮瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌和胃癌，但正在进行的试验也包括乳腺癌。目前，两个1/2期试验正在研究以mesothelin为靶点的ADC anetumab ravtansine和RC88在实体肿瘤中的活性，包括晚期TNBC。预计初步日期为2023年12月(NCT04175847). ROR1参与中枢神经系统(CNS)的神经元生长。虽然ROR1在健康的成人组织中表达有限，但它在血液瘤和实体瘤，包括TNBC(~22%)中高度且均匀表达。 与其他乳腺癌亚型相比，TNBC中ROR1的表达似乎更高。此外，ROR1的表达似乎与TNBC中的标志性基因相关，如癌症干细胞表型和TGF-β/ SMAD途径。由于抑制ROR1使TNBC的肿瘤干细胞向管腔样表型转变，目前已经开发了ROR1的药物，包括ADC。NBE-002是一种靶向ROR1 的ADC，它是通过一个不可切割的连接子，将蒽环类化合物PNU-159682与ROR1抗体进行定点、酶促偶联而成。在几种肿瘤和肉瘤亚型的免疫缺陷、ROR1表达低/中/高PDX模型中，评估了NBE-002的直接抗肿瘤活性。其在TNBC的抗肿瘤作用最显著，剂量低至0.033 mpk，目前，NBE-002正在对患有晚期实体肿瘤的患者进行1/2期临床试验(NCT04441099)。估计初步完成时间为2025年6月。 虽然ROR2历来被认为与骨和软骨的生长有关，但最近发现WNT11/ROR2信号通路在乳腺癌的癌变中发挥积极作用。与ROR1相比，ROR2不仅在基底乳腺癌中高表达，而且在87%的乳腺癌中高表达，并且高水平与较短的OS相关。除了原发肿瘤组织外，在淋巴结和脑转移瘤中也可以检测到ROR2水平升高，这表明它参与了肿瘤的进展和转移。 BA3021，一种条件件激活的ROR2 ADC，目前正在进行1/2期临床试验，包括TNBC患者。在1期完成后，2期研究将评估BA3021单独或与PD-1抑制剂联合使用的安全性和活性 (NCT03504488)。 Globo-H是一种肿瘤相关碳水化合物抗原，在多种上皮性癌细胞中过表达，包括人胰腺、胃、肺、结直肠、食道和乳腺癌。 在乳腺癌中，Globo-H已被广泛研究并被用于开发治疗性癌症疫苗，结果优异。ADC药物 OBI-999由靶向Globo-H的人源化mAb，并通过可切割的连接子与MMAE连接而成，目前处于早期临床阶段。在晚期实体肿瘤患者中进行了1期剂量递增临床试验(NTC04084366)。在21天周期的第一天静脉注射OBI-999，剂量分别为0.4、0.8、1.2和1.6 mg/kg。15名成人患者接受了治疗，剂量高达1.2 mg/kg时耐受性良好。40%(6/15)的患者出现了与治疗相关的不良反应。≥3级发生率为27%(4/15)，其中中性粒细胞减少3例，贫血2例。剂量依赖性、非累积性中性粒细胞减少是剂量限制。一项回顾验证的免疫组织化学评估显示，50%的晚期实体瘤患者的Globo-H染色较高。5名患者(33.3%)病情稳定。初步研究预计将于2023年完成。 B7-H4是CD28/B7共抑制性免疫检查点配体家族的成员，是一种跨膜蛋白，与激活的T细胞上的未知受体结合，抑制其功能。它在多种肿瘤中高度表达，包括胆管细胞癌、乳腺癌、卵巢癌以及子宫内膜癌，并与不良预后有关。最近的研究结果强调，B7-H4在乳腺癌的癌细胞和间质细胞中都高度表达，与固有的亚型无关。此外，B7-H4的表达似乎与PD-L1的表达呈互斥模式。 SGN-B7H4V和AZD8205是开发较早的 B7-H4靶向ADC药物。SGN-B7H4V是由B7-H4单抗通过一个可酶切的多肽连接子偶联MMAE弹头。在体外， B7-H4与SGN-B7H4V结合后，迅速内化并传递细胞毒性有效载荷MMAE。SGN-B7H4V可通过MMAE介导的细胞毒性、ADCC和ADCP杀死表达B7-H4的肿瘤细胞。在体内，SGN-B7H4V在多种异种移植瘤模型中显示出很强的抗肿瘤活性。SGN-B7H4V在大鼠和非人类灵长类动物毒理学研究中均可耐受。目前，SGN-B7H4V正在进行一项涉及晚期乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌和胆囊癌患者的1期临床试验的安全性和耐受性研究。预计初步日期为2025年6月。 AZD8205是一种由B7-H4单抗通过可切割接头连接到拓扑异构酶I抑制剂弹头上的ADC。在临床前研究中，AZD8205在各种PDX模型中显示了良好的抗肿瘤活性，并具有可接受的毒性。一项1/2期开放标签、剂量递增和剂量扩大的临床试验目前正在评估AZD8205治疗晚期肿瘤的安全性和耐受性，包括乳腺癌、卵巢癌、胆管癌和子宫内膜癌(NCT05123482)。预计初步完成日期为2025年5月。 参考文献1.Future potential targets of antibody-drug conjugates in breast cancer.2.Antibody–drug conjugates for the treatment of breast cancer.3.Clinical development of new antibody-drug conjugates in breast cancer: to infinity and beyond. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。