The TRIIM-X trial is an expanded pilot clinical study that will evaluate a personalized combination treatment regimen for thymus regeneration. The thymus is a part of the immune system that declines markedly with age, and regenerating it may prevent or reverse key aspects of immunosenescence (immune system aging) and potentially prevent or reverse key parts of the aging process more generally. The study will evaluate biomarkers for epigenetic aging and immunosenescence, as well as evaluate established clinical measures and risk factors for prevention of physical frailty, cancer, cardiovascular disease, diabetes, dementia, and also infectious diseases, including flu and COVID-19.
The study uses multiple agents in combination with personalized doses of recombinant human growth hormone (somatropin), metformin, and DHEA, in a similar manner to how the combination treatment was applied in the earlier TRIIM trial at Stanford, which demonstrated strong statistical significance for the primary efficacy endpoints that will be evaluated in TRIIM-X. Somatropin is approved by the FDA for adult growth hormone deficiency and its use in the study is guided by prior safety data established for that use and also based on safety data available on its prior use in the TRIIM trial and in clinical practice in healthy elderly individuals. There will also be control groups that enable testing of biomarker variability and the contribution of individual medications within the combination treatment.
The objective of the study is to obtain information needed for designing an effective personalized and adaptive treatment regimen for a larger and more diverse study population, and to obtain additional proof of principle for the new use of the medications and biomarkers for preventive medicine. The duration of treatment in the TRIIM-X trial will be 12 months.

开始日期2020-11-23

申办/合作机构

Intervene Immune, Inc.

IRCT2015070210599N4

/ Completed临床2期IIT

Comparison of intra-articular injection of platelet rich plasma (PRP) versus combined PRP/somatropin on pain and joint range of motion in patients with knee osteoarthritis

开始日期2015-06-22

申办/合作机构-

NCT01438801

/ Withdrawn临床4期

Predictive Value of Baseline and Stimulated Serum IGF-1 and IGFBP-3 During a Dose-escalation IGF-1 Generation Test for the 1 Year Growth Response to Growth Hormone (GH) Therapy in Short Children With Low IGF-1 and a Normal GH Peak in a Provocation Test

The evaluation of a standardized diagnostic test to predict the growth response in a 1 year trial with Growth Hormone (GH) treatment (carried out in the context of regular patient care) in non GH deficient short children with low serum insulin-like growth factor-1 (IGF-1).

开始日期2013-05-01

申办/合作机构

Ipsen SA

100 项与生长激素(Genentech, Inc.) 相关的临床结果

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100 项与生长激素(Genentech, Inc.) 相关的转化医学

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100 项与生长激素(Genentech, Inc.) 相关的专利（医药）

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320

项与生长激素(Genentech, Inc.) 相关的文献（医药）

2026-02-28·Endocrinology and Metabolism

Growth Hormone, Not Simply Just a Hormone for Growth

Article

作者: Yuen, Kevin C J ; Guevara-Aguirre, Jaime ; Kopchick, John J

Since its discovery almost 100 years ago, growth hormone (GH) has been extensively studied to elucidate its structural characteristics, receptor interactions and its physiologic and non-physiologic effects. These actions include but are not limited to its effects on somatic growth, substrate metabolism, body composition, bone mineral density, cardiovascular system, and cognitive function. Contextually, recombinant human GH was approved for growth promotion in children and to enhance metabolic health in adult patients with GH deficiency (GHD), along with other clinical indications. Studies involving individuals and animal models exhibiting dysregulated GH levels, ranging from complete or partial GHD to GH excess, have unveiled a spectrum of several less evident GH actions. In this review, we exclude discussing the classic GH therapeutic applications but instead focus on the interplay between GH and glucose metabolism, fibrosis, and carcinogenesis that is observed with varying GH levels and action. We also discuss clinical data derived from studies in acromegaly and GHD patients (including individuals with congenital GH and insulin-like growth factor I [IGF-I] deficiencies), and attempt to integrate findings from cellular, animal and human studies with the aim of highlighting novel characteristics and underlying molecular pathways through which both GH and IGF-I exert their more subtle actions.

2025-07-17·JCEM Case Reports

Recombinant Human GH in Managing Refractory Hypoglycemia in a Young Patient With Embryonal Rhabdomyosarcoma

Article

作者: Patadia, Palak ; Shah, Viral N ; Priscu, Adelina ; Belamkar, Aditya V ; Abfall, Avery

Abstract:

Non-islet cell tumor hypoglycemia (NICTH) is a rare paraneoplastic syndrome associated with various malignancies, mediated by the overproduction of IGF-2. We describe a 24-year-old male with metastatic embryonal rhabdomyosarcoma who presented with severe symptomatic hypoglycemia. Workup confirmed suppressed insulin and ketone levels, with an IGF-2/IGF-1 ratio of 3.6 (<3). Hypoglycemia was initially managed with corticosteroids and dextrose-containing fluids without success. Since surgical debulking was not feasible due to tumor burden, recombinant human GH (rhGH) was considered. Somatropin was initiated at 1 mg daily and uptitrated to 2 mg daily over 2 days, resulting in resolution of hypoglycemia with progressive tapering of dextrose-containing fluids and steroid doses. He was discharged on rhGH 2.7 mg daily with no further hypoglycemic episodes. This case highlights the challenges of NICTH, emphasizing the need for individualized treatment strategies. While the IGF-2/IGF-1 ratio did not meet the classic threshold (>10), other laboratory testing was suggestive of a non-insulin, IGF-2-mediated pathway. The use of rhGH for NICTH is not fully understood; however, it may be an important tool in preventing hypoglycemia in patients with nonresectable malignancies.

2025-04-01·CLINICAL GENETICS

Expanding the Clinical and Mutational Spectrum of Biallelic POC1A Variants: Characterization of Four Patients and a Comprehensive Review of POC1A‐Related Phenotypes

Review

作者: Kalaycı, Tuğba ; Baş, Firdevs ; Kaya, Mert ; Toksoy, Güven ; Kayserili, Hülya ; Turgut, Gozde Tutku ; Darendeliler, Feyza ; Özturan, Esin Karakılıç ; Altunoglu, Umut

ABSTRACT:

SOFT syndrome (SOFTS) is an autosomal recessive disorder caused by biallelic POC1A variants, characterized by short stature, distinctive facial features, onychodysplasia, and hypotrichosis. To date, 21 pathogenic POC1A variants have been reported in 26 families. This study aims to broaden the phenotypic and genotypic spectrum of SOFTS with emphasis on the long‐term effects of growth hormone (GH) therapy. We report four unrelated patients with three homozygous POC1A variants and demonstrate the transcriptional effects of two canonical splicing variants. All four patients had severe growth retardation, sparse hair/eyebrows, high/prominent forehead, long/triangular face, prominent nose, short middle/distal phalanges, puffy/tapering fingers, and prominent heels. Endocrine abnormalities included insulin resistance and impaired glucose tolerance, dyslipidemia, GH deficiency, central hypothyroidism, and precocious puberty. Two patients treated long‐term with recombinant human GH showed insufficient responses. We also provide an extensive review of 43 cases including those we report, contributing to a better understanding of the full clinical and endocrinological spectrum of SOFTS.

项与生长激素(Genentech, Inc.) 相关的新闻（医药）

2026-02-23

·海龙话皮

马拉色菌：皮肤上的“油腻”操控者

脂代谢调控从“嗜爱”变为“破坏”。皮肤作为机体抵御外界环境的第一道屏障，其稳态的维持依赖于复杂的微生物群落与宿主之间的动态平衡。皮肤微生物群通过参与屏障功能调节和附属器再生，对皮肤健康发挥关键作用。尽管以共生形式普遍定植，马拉色菌的代谢活性与多种皮肤疾病密切相关。一皮肤微生态与马拉色菌 1.1、皮肤微生态中的马拉色菌：皮肤作为身体与外部环境的第一道防线，不仅保护着内部器官，也是各种微生物的栖息地。众多研究已证实，皮肤微生物群在维持皮肤稳态方面发挥着重要作用，具体表现为保持皮肤屏障功能的完整性和促进皮肤附件的再生。根据鸟枪法宏基因组测序，皮肤微生物群以放线菌为主，有丰富的葡萄球菌、库杆菌属和棒状杆菌等革兰氏阳性菌；而对于真菌，马拉色菌分布更广。马拉色菌是脂质依赖性担子菌酵母菌，栖息在人类和其他温血动物的皮肤和黏膜中，是皮肤微生物组的主要组成部分。它们以皮肤共生的形式出现，但也与多种皮肤病有关，例如花斑糠疹(pityriasis versicolor,PV)、马拉色菌毛囊炎(Malassezia folliculitis,MF)、脂溢性皮炎/头皮屑(seborrheic dermatitis,SD)、特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)、玫瑰痤疮(resacea)和银屑病(psoriasis)。该属目前包括17个物种，见表1。多种马拉色菌种属或基因型可引起独特或相似的病理，并且其抗真菌药敏性各不相同。马拉色菌属具有显著的生态位特异性适应性进化特点，它们高度适应了富含脂质而碳水化合物较少的皮肤微环境，这种适应性与其亲脂性特征相互协调。马拉色菌与皮肤病的病理相关性存在诸多争议，如多数研究认为M.globosa和M.restrict两种菌病理作用相似，均通过脂肪酶分解皮脂产生促炎性脂肪酸，直接破坏皮肤屏障并引发炎症；也有观点认为M.globosa和M.restrict基因组编码存在差异，M.globosa基因组编码多种分泌型脂肪酶(如LIP1、LIP2、LIP3)，偏好分解皮脂中的C12-C18链长脂肪酸，产生的短链脂肪酸(如油酸)可破坏皮肤屏障，激活Toll样受体(toll like receptors,TLRs)引发炎症，与脂溢性皮炎和花斑糠疹直接相关；而M.restrict分泌型脂肪酶种类较少，对特定脂质底物有高效分解能力(如胆固醇酯)，代谢产物(如癸酸)通过刺激角质细胞释放炎症因子，与特应性皮炎和顽固性头皮屑相关。M.furfur能分解多种脂类(甘油三酯、磷脂、鞘脂)，β⁃氧化途径活跃，其病理特点与免疫具有较强相关性，在湿润或脂溢性皮肤区域(如婴儿皮肤、脂溢性皮炎患者)更常见。4种常见马拉色菌的致病机制见表2。 1.2、马拉色菌与宿主的相互作用：马拉色菌与宿主之间的相互作用很复杂，通常是共生的，也存在致病性。马拉色菌入侵皮肤的通路涉及表皮损伤、毛囊、汗腺、皮脂腺、免疫抑制、微生物群落失衡、环境因素和遗传因素等多个方面(图1)。分子生物学机制涉及包括真菌的表面结构、分泌的酶和毒素、免疫逃避机制以及宿主的免疫反应等多个层面。马拉色菌可以被宿主直接识别，或直接通过膜结合模式识别受体，或间接通过真菌脂肪酶和蛋白酶水解皮脂释放的炎症代谢物识别。此外，马拉色菌与免疫系统相互作用的一种方式是产生特定的过敏原，大约一半患有AD的成年患者对马拉色菌具有过敏原特异性IgE和T细胞反应。 1.3、马拉色菌的多重致病性：健康皮肤中，马拉色菌与宿主维持共生关系，当皮肤微环境失衡(如脂质代谢紊乱或免疫失调)、物理屏障缺陷时，其致病性被激活，导致局部角质异常(头皮屑、花斑糠疹)及系统性炎症反应(脂溢性皮炎、特应性皮炎)。马拉色菌的致病性呈现多维度特征：其细胞壁成分(如甘露聚糖、葡聚糖)通过黏附素与宿主受体结合实现在皮肤定植，分泌的脂肪酶分解皮脂获取营养并破坏屏障功能，蛋白酶和几丁质酶则降解细胞外基质使皮肤被入侵的风险上升。代谢产生的有机酸竞争抑制其他微生物生长，毒性脂肪酸可引发炎症反应。特别是其释放的外囊泡(Malassezia releases extracellular vesicles,MalaExs)携带RNA、蛋白等多种活性分子，可诱导炎症反应。二皮肤脂代谢 2.1、皮脂腺的结构与功能：皮脂腺为全分泌腺体，遍布除手掌、脚底和脚背外的全身，尤其集中于面部和头皮。它位于真皮层，主要功能为产生并分泌皮脂。在人类胎儿中，皮脂腺在第13~16周从发育中的毛囊上最浅的凸起发育而来。完全形成后，腺体通过导管保持附着在毛囊上，通过该导管流入毛囊管并到达皮肤表面。分泌的皮脂可以充当抗菌脂质和抗氧化剂的输送系统，能在皮肤内和皮肤上进行物质输送，它具有天然的光保护活性和与生俱来的抗菌活性，同时兼具促炎和抗炎功能，还可以调节异种生物的活性。皮脂腺中的皮脂膜、角质层及其细胞间结构性物质共同构成了皮肤坚实的物理屏障，它们协同作用，既抵御外界侵害，又增强角质层的保湿能力。同时，它们还维持着皮肤表面的酸碱平衡，有效减轻对角质层的潜在损害。皮脂腺的功能受多种化合物调节，包括雄激素、雌激素、类维生素A、肝X受体(liverX receptor,LXR)、生长激素和可的松等。皮脂分泌是确定皮脂腺活动的指标，角鲨烯(squlene)和蜡酯(wax ester,WE)是衡量皮脂产生的最可靠指标。因为它们是皮脂独有的，所以不会受到其他皮肤细胞脂质的影响。 2.2、皮脂的产生与分泌机制：皮肤脂质主要由皮脂腺脂质和细胞间脂质组成，其中皮脂腺脂质占75%~90%，主要分布于皮肤表面，由甘油三酯(60%)、蜡酯(25%)、角鲨烯(12%)、胆固醇酯(2%)等组成，流动性较强。皮脂腺脂质在维护人体皮肤、修复和塑造皮肤过程中起着重要作用，它不仅润滑皮肤，还能抑制某些病原微生物的生长。细胞间脂质来源于棘层细胞的半层小体，占总体的10%~25%，主要由神经酰胺(ceramides,CERs)、胆固醇(cholesterol,CHOLs)、游离脂肪酸(free fatty acids,FFAs)、甘油三酯等组成，流动性较弱。皮脂的产生和分泌主要发生在皮肤的皮脂腺中，皮脂腺能够不断地将皮脂输送到皮肤表面。皮脂的产生与分泌机制主要包括：皮脂腺是由特殊的皮脂腺细胞组成，这些细胞能够合成并积累脂质。当皮脂腺细胞充满脂质后，细胞破裂，将脂质释放到皮脂腺的腺管中，这种分泌方式被称为“ 全分泌模式”(holocrine secretion)。皮脂细胞位于基底膜内，很小，有核，没有脂滴。该层包含分裂细胞，当细胞在全分泌破裂过程中丢失时补充腺体。当细胞移位到腺体中心时，它们会产生积聚在液滴中的脂质。最终，细胞因脂滴而膨胀，细胞核和其他亚细胞结构消失。当细胞接近皮脂腺导管时，它们会分解并通过全分泌物释放其内容物。只有中性脂质到达皮肤表面，蛋白质在细胞分解过程中被消化并明显回收。分化细胞群通过有丝分裂活动维持在皮脂腺小叶的外围细胞和延伸至小叶体内的未分化细胞聚集体中。一旦形成，在循环激素的持续作用下，每个皮脂腺小叶会持续产生分化的细胞，这些细胞在向皮脂腺导管移动时会逐渐积累皮脂，并最终将其内容物释放至皮脂腺管中。皮脂随后通过腺管排出，并与毛囊中的角质层相结合，最终经由毛囊孔排出至皮肤表面。 2.3、皮脂腺脂质分泌通路：皮脂腺分泌的脂质最初不含有脂肪酸，脂肪酸是由毛囊内的寄生菌通过水解甘油三酯形成的。角质形成细胞脂质分泌通路：角质形成细胞合成脂质前体并以板层小体的形式分泌，脂质前体由脂质合成酶催化产生脂质，随着细胞生长代谢以及角质细胞分解，这些分散在角质细胞间的脂质便分散至皮肤表面。皮肤微生物脂质代谢通路：皮肤表面生存着大量微生物菌群，大多数微生物以角质细胞碎屑或脂质为食，在新陈代谢中可产生脂质，如短链脂肪酸等。这些通路和机制共同作用，维持皮肤脂质的平衡，影响皮肤屏障功能和皮肤健康。了解这些通路有助于开发针对皮肤脂代谢相关疾病的治疗策略。 2.4、皮肤脂质调控的分子机制和通路：皮肤脂质调控的分子机制和通路是复杂的生物学过程，涉及多种信号分子和代谢途径。以下列出一些关键的分子机制和通路。 IL-1和WNT信号通路：张凌娟课题组研究揭示了脂肪在皮肤发育和伤口愈合过程中的可塑性变化的分子机制。研究者发现脂肪分化和脂解再分化过程是受IL-1-pCREB和WNT-βcatenin通路动态调控的。IL-1信号能通过激活NFkB-CREB通路并抑制WNT-βcatenin通路活性，促进皮肤脂肪细胞分化。 ZFP750调节通路：Butera等研究揭示了ZFP750的缺失会改变表皮脂质组成，导致皮肤通透性屏障功能障碍。ZFP750基因缺失导致1722个基因表达改变，其中包括参与角化、细胞迁移和增殖过程的基因，以及参与脂质代谢的基因。ZFP750作为皮肤发育的关键转录因子，直接/间接调节神经酰胺生物合成关键酶的表达，对皮肤屏障通透性至关重要，这将有助于了解几种人类皮肤病的发病机制。 PPARs通路：过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators activated receptors,PPARs)在皮肤生理学中扮演重要角色，尤其在脂质代谢和炎症反应中。PPARα、PPARβ/δ和PPARγ在调节皮肤脂质代谢中具有不同的作用。例如，PPARα参与调控皮肤中的脂质代谢，而PPARγ在调节皮脂腺脂质分泌中起关键作用，CD36是FAO-PPARγ途径的重要下游标志物，也是目前已知唯一可以与细胞外基质(extracellular matrix,ECM)中成分结合的脂肪酸转运蛋白。自噬通路：自噬(autophagy)在脂质代谢调节中也扮演着重要角色，特别是在脂滴的降解和脂质的再利用过程中。这些分子机制和通路共同作用，精细调控皮肤脂质的合成、分泌和代谢，维持皮肤屏障的完整性和功能。了解这些通路有助于开发针对皮肤脂质相关疾病的治疗策略。三脂代谢与皮肤疾病 3.1、皮肤脂质屏障：皮肤屏障为具有特殊脂质组织的非凡界面，其屏障功能主要体现在位于皮肤最外层的角质层。角质层由死细胞组成，细胞间隙具有高度组织的脂质薄片，饱和的直脂质链呈结晶排列。由于脂质基质形成了唯一的连续途径，脂质在化合物通过角质层的渗透中起着重要作用。主要的脂质类别是神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸。ω⁃羟基化的神经酰胺所提供的层内连接，可能是将细胞间薄片及颗粒细胞的薄片颗粒组装在一起的关键因素。脂质基质的分析对于了解皮肤屏障功能至关重要，了解皮肤脂质屏障组成及空间结构，调节脂质组成，有望改善炎症性皮肤病的皮肤屏障，从而起到治疗、修复和保养皮肤的目的。 3.2、脂代谢异常与皮肤疾病：皮脂分泌过多或过少、皮脂成分异常或脂质分解不均，均表现为皮肤脂代谢异常，这些变化会破坏皮肤的正常结构和功能，导致皮肤问题。失衡的脂质可通过直接破坏表皮屏障稳态、激活炎症信号通路及介导微生物群落失调等机制参与疾病进程。根据皮脂分泌状态差异，其病理作用可分为以下几类。脂质分泌亢进相关疾病：(1)脂溢性皮炎：皮脂分泌过剩与微生物平衡失调时，皮脂过剩为马拉色菌提供底物，其分泌的脂酶将甘油三酯分解为油酸等促炎游离脂肪酸，破坏角质层紧密连接并激活NLRP3炎症小体，导致红斑和鳞屑。(2)酒渣鼻：皮脂膜的长链脂肪酸(如亚油酸)减少，同时神经酰胺含量降低，导致屏障功能缺陷和经皮水分丢失增加。异常的脂质氧化产物(如角鲨烯过氧化物)还可激活瞬时受体电位离子通道(TRP通道)和免疫反应，引发以面部潮红、毛细血管扩张及丘疹脓疱为特点的酒渣鼻。(3)痤疮：当皮肤的皮脂分泌过多，雄激素水平升高刺激皮脂腺，增加皮脂生成，使毛孔容易堵塞，引起痤疮。痤疮患者的皮脂中含有较高比例的游离脂肪酸和角鲨烯等成分，它们易于氧化，进而触发炎症反应。但痤疮的发生与马拉色菌关联不大。脂质合成缺陷相关疾病：(1)银屑病：皮脂腺萎缩导致角鲨烯分泌减少，但其过氧化产物(如角鲨烯单氢过氧化物)通过激活KEAP1/NRF2通路加剧氧化应激，促进角质形成细胞过度增殖和 IL-23/IL-17轴激活，从而导致银屑病。(2)特应性皮炎：表皮脂质合成关键酶，如鞘磷脂合成酶1(sphingomyelin synthase1,SGMS1)、神经酰胺合成酶(ceramide synthase3,CERS3)表达下调，导致神经酰胺减少及胆固醇/游离脂肪酸比例失衡，抗炎性脂质(如花生四烯酸代谢物)缺乏，导致皮肤表面的脂质层变得薄弱，皮肤水分流失，进而损害皮肤屏障功能，诱发特应性皮炎(湿疹)。其他脂质异常相关疾病：(1)花斑糠疹：当皮脂的成分异常，尤其是油酸、角鲨烯等成分的增加，马拉色菌代谢这些脂质，产生的代谢物干扰皮肤色素细胞，造成色素沉着或色素脱失，诱发花斑癣。(2)鱼鳞病：当角质层中神经酰胺等结构性脂质减少，使得皮肤屏障功能异常，导致皮肤干燥、脱屑，便会诱发鱼鳞病。(3)脂溢性角化病：表皮角质形成细胞的良性增生，可能与脂质氧化应激进而间接促进细胞增殖有关。当脂溢性角化病表面因摩擦、刺激等发生破损或继发感染，合并马拉色菌增殖，加重局部炎症或瘙痒。四马拉色菌与皮脂代谢 4.1、马拉色菌对皮脂成分的影响：马拉色菌作为亲脂性和脂质依赖性酵母菌，其脂质依赖性已通过该属14个物种的基因组序列得到证实。马拉色菌代谢依赖于酯酶特别是脂肪酶，其脂肪酶编码基因数量明显高于其他真菌，能分泌多种具有广谱活性的脂肪酶，这些酶能够水解皮脂中的甘油三酯，将其分解为游离脂肪酸和甘油，游离脂肪酸进一步分解成为其主要的能量来源。然而，马拉色菌营养需求特殊，但因缺乏Δ9去饱和酶，仅能代谢饱和脂肪酸，饱和脂肪酸被消耗，而不饱和脂肪酸则留存于皮肤。马拉色菌的细胞膜结构需要特定的脂质维持其细胞膜结构和功能，如甘油二酯和鞘磷脂。马拉色菌在皮肤环境不仅需要面对营养的限制，还需要适应皮肤表面相对较低的氧气浓度，脂质代谢在低氧条件下可以产生ATP和其他必要的代谢中间产物，如NADH、FADH2、乙酰辅酶A、酮体、琥珀酸、延胡索酸、过氧化氢等，使得马拉色菌可以在皮肤表层和毛囊口的低氧环境中生存。马拉色菌降解皮脂，从甘油三酯中释放出多种脂肪酸，它们消耗其增殖所必需的非常特定的饱和脂肪酸。实验表明，皮脂成分随时间的变化是马拉色菌代谢的直接结果。马拉色菌通过分解皮脂中的脂质产生游离脂肪酸，从而影响皮脂成分和皮肤的酸碱平衡。它还会引发炎症和氧化应激，改变皮肤的微生态环境，从而增加皮肤问题的风险。 4.2、马拉色菌与皮脂腺的相互作用：马拉色菌与皮脂腺间的相互作用，涵盖代谢产物、炎症反应及信号传导通路等多个层面，共同维系着这一复杂机制(图2)。这种相互作用在保持皮肤菌群平衡和正常皮脂分泌中起着一定的作用，但在某些情况下会导致皮肤疾病的发生。脂肪酶分解皮脂过程：马拉色菌释放的脂肪酶，能有效分解皮脂腺产生的三酰甘油，进而生成游离脂肪酸，如油酸。这些游离脂肪酸直接作用于皮脂腺，刺激其分泌更多皮脂，形成正向反馈循环。皮脂腺产生的额外皮脂为马拉色菌提供了更多的营养物质，从而促进其生长和代谢，进一步加剧皮脂的分泌和分解。通过信号传导通路影响皮脂腺：马拉色菌代谢产物激活皮脂腺细胞特定信号通路(如NF-kB通路)，从而调节皮脂腺功能。这种信号传递作用导致皮脂腺细胞释放更多的脂质，增加对马拉色菌的营养供给。此外，代谢产物还可能影响皮脂腺细胞内的转录因子，改变脂质代谢基因的表达水平，使皮脂腺在外部压力下变得更加敏感和活跃。改变皮脂腺微环境，促进马拉色菌繁殖：马拉色菌的代谢产物改变了皮脂腺的微环境，使其更加适合马拉色菌的生长。例如，马拉色菌分解皮脂生成的游离脂肪酸使皮肤表面酸化，这种低pH值环境更加适合马拉色菌的增殖。同时，皮脂内含的油酸等脂肪酸为马拉色菌提供了充足的养分，促使其在皮脂腺区域迅速繁殖。加剧皮脂腺的代谢活动：马拉色菌代谢生成的氧化物质会促进氧化应激反应，进而激活皮肤局部的炎症反应，影响皮脂腺的正常代谢功能。这种氧化应激反应可能会进一步刺激皮脂生成，导致皮脂腺持续处于活跃状态。长此以往，皮脂腺的代谢负担将逐渐加重，可能导致皮肤油腻，进而引发毛孔堵塞、痤疮等问题。调节皮脂腺周围微生物平衡：在皮脂腺分泌旺盛的情况下，马拉色菌繁殖加快，这种增殖可能抑制其他皮肤微生物的生长，导致皮肤微生态失衡。例如，过度繁殖的马拉色菌会排挤其他共生菌群，可能使皮肤免疫系统反应失调。反之，皮脂腺功能的异常也可能导致马拉色菌和其他微生物的增殖失衡，引起炎症或感染性皮肤病。 4.3、马拉色菌与皮肤脂质屏障破坏：马拉色菌分泌的酶及马拉色菌代谢产物(脂肪酶水解物、游离脂肪酸及氧化应激产物)通过多种途径影响皮肤脂质稳态。马拉色菌分泌脂肪酶和磷脂酶，水解皮脂中的甘油三酯和磷脂，产生大量游离脂肪酸(FFAs)，直接破坏皮肤脂质平衡。过量FFASs一方面激活PPARγ信号通路，刺激皮脂腺过度分泌形成恶性循环；另一方面导致皮肤表面pH值降低，破坏角质层中神经酰胺-胆固醇的层状有序结构，削弱屏障完整性。同时，这些代谢产物可激活Th2型免疫反应，通过释放IL-9等细胞因子抑制角质形成细胞中屏障修复关键基因(如CERS3)的表达。持续的脂质代谢紊乱与屏障损伤进一步改变皮肤微环境，促进致病菌异常定植并诱发慢性炎症，最终形成“脂质失衡-屏障破坏-炎症放大”的病理闭环(图3)。这一机制在脂溢性皮炎、特应性皮炎等疾病中具有重要病理意义。五皮肤脂代谢调节在马拉色菌皮肤病治疗中的应用前景马拉色菌过度增殖会分泌脂肪酶分解皮脂，释放促炎物质。马拉色菌相关皮肤病(如脂溢性皮炎、花斑癣)的发病与皮肤微生态失调及皮脂代谢紊乱密切相关。针对其特点，临床治疗策略需从多维度协同干预：抑制马拉色菌异常增殖、调节皮脂分泌、修复屏障功能、调控炎症反应及微生态平衡等。 5.1、抑制马拉色菌：抗真菌药物：局部抗真菌药是治疗马拉色菌相关皮肤病最常用的疗法，其中唑类药物(如酮康唑、益康唑)使用最为普遍，但其肝毒性需及时关注；多烯类药物(如两性霉素B)可通过结合麦角固醇破坏真菌膜结构，但其局部应用渗透性差，主要用于系统性感染。二硫化硒洗剂能够抑制马拉色菌过度增殖，对脂溢性皮炎的效果较明显，但长期使用可能引起皮肤刺激。 5.2、皮脂调控：类维生素A药物：类维生素A(视黄醇衍生物)作为维生素A的生物活性形式，在皮肤病治疗中具有跨领域应用价值。类维生素A对多种病原体(包括细菌、真菌和病毒)发挥强大的抗菌活性。维A酸类药物(异维A酸、阿达帕林等)主要通过调节角质形成细胞分化、抑制皮脂分泌和免疫调节来调控角质代谢与皮脂腺活性从而发挥治疗作用。类维生素A可降低皮脂游离脂肪酸供给，抑制真菌生物膜形成，并增强IL-17A介导的免疫清除，类维生素A与抗真菌药物联合使用，是极具潜力的新型治疗真菌策略。抗雄激素药物：抗雄激素药物通过不同机制减少皮脂分泌。螺内酯作为雄激素受体拮抗剂，可直接阻断双氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)与受体结合。而口服避孕药(如炔雌醇环丙孕酮)通过抑制卵巢雄激素分泌降低血清睾酮水平。非那雄胺是治疗雄激素性脱发的一种安全方法，且具有皮脂分泌调节作用。非那雄胺是II型5α还原酶的竞争性抑制剂，II型5α还原酶是毛囊中负责将睾酮转化为DHT的细胞内酶。抑制II型5α还原酶可显著降低DHT浓度，但不会对类固醇受体产生任何直接影响。除了降低头皮DHT水平外，口服非那雄胺还能迅速降低血清DHT浓度。物理手段：皮脂腺激光通过选择性光热作用破坏深层皮脂腺，改变皮脂分泌水平，但深肤色人群色素沉着风险较高。射频微针采用绝缘针头精准递送射频能量，通过渐进式胶原重塑调控皮脂分泌，但存在针道感染风险。 5.3、修复皮肤屏障：皮肤屏障的完整性，对机体抵御外界侵害至关重要。马拉色菌相关皮肤病(如脂溢性皮炎、花斑癣)中，马拉色菌过度增殖、皮脂分泌异常及皮肤屏障功能受损形成恶性循环。抑制马拉色菌活性、调控皮脂腺功能与脂质代谢均可在一定程度上修复皮肤屏障。此外，还有如下制剂用于修复皮肤屏障，破坏所形成的病理闭环，从而起到治疗马拉色菌相关疾病的作用。免疫调节剂：特应性皮炎伴随明显的免疫过度活化，针对性的使用免疫调节剂可以防止皮肤屏障破损加重。他克莫司常用于特应性皮炎的治疗，能局部抑制IL-2等Th2细胞因子释放，抑制T细胞表达，降低IgE水平和嗜酸性粒细胞浸润，并可稳定肥大细胞膜，抑制肥大细胞释放组胺，从而避免破损加重。靶向生物制剂：生物制剂疗法通过靶向特定炎症介质或免疫细胞的药物来控制疾病，代表药物Dupilumab通过阻断IL-4/IL-13信号通路抑制Th2型炎症，显著改善症状。除现有药物外，针对IL-13、IL-31、TSLP等靶点的新型生物制剂正在研发中，其中TSLP抑制剂有望实现早期干预。该疗法的优势体现在精准高效：特异性靶向机制可快速缓解症状，避免传统免疫抑制剂对全身免疫的广泛抑制，降低感染风险。但局限性包括治疗成本高昂影响长期用药，以及长期安全性经验不足。未来随着生物类似物上市和个体化治疗技术的发展，可望突破现有局限。 5.4、天然植物疗法：天然植物疗法以作用温和、毒性更小区别于化学药物治疗，采用植物活性成分调控皮肤疾病。许多植物活性成分能够通过各种机制影响皮脂腺的功能，通过多维度调控皮脂代谢：抗菌消炎：如茶树油抑制痤疮丙酸杆菌，金缕梅通过单宁酸减少皮脂氧化。调节皮脂：如绿茶多酚抑制5α⁃还原酶降低皮脂合成，大麻籽油通过脂肪酸平衡皮脂组成。屏障修复：如积雪草三萜促进胶原合成，芦荟多糖增强表皮保湿。典型成分如甘草查尔酮A通过阻断NF-KB通路减轻炎症，水飞蓟素则通过清除ROS缓解氧化应激。这些天然活性成分既可单独用于轻症管理，也可协同增强传统疗法效果，为脂溢性皮炎、痤疮等疾病提供干预策略。相比传统的抗真菌药物(如唑类)，植物提取成分的最小抑菌浓度(minimal inhibit concertration,MIC)较高，但作为需要长期治疗的疾病，更小的毒性是其优势，植物提取成分是控制马拉色菌感染的有效候选药物。不过，进一步研究以生产具有特征性物质和可重复含量的标准化产品，将是对其进行临床评估的一大挑战。 5.5、未来展望：随着生物技术的发展，IL-4/IL-13和WNT-β-catenin等新型靶向制剂，有望解决马拉色菌相关炎症(如特应性皮炎)。将这些生物制剂与脂质代谢调节剂(如PPARγ激动剂)、抗真菌剂或植物源性成分(如绿茶提取物)结合起来的联合疗法旨在破坏“脂质失调⁃屏障破坏⁃炎症”循环，同时将单一疗法的风险降至最低。此外，优化协同方案将是未来研究的一个重要方向，例如将生物制剂与光疗或传统免疫抑制剂配对，通过宿主脂质调节直接抑制马拉色菌增殖和炎症级联反应。利用工程菌或细菌制剂对异常皮肤菌群进行调控也将是未来非常重要的研究方向。尽管生物制剂为难治性病例提供了突破，但进一步的临床验证和策略改进对于平衡其疗效、安全性和长期结果至关重要。六结论随着对马拉色菌与皮肤脂质代谢关系的深入研究，调节皮肤脂代谢成为治疗马拉色菌相关皮肤病的一个潜在策略。通过调节皮脂的产生和分泌，可以减少马拉色菌的营养来源，从而抑制其过度生长。此外，针对特定的脂质成分进行调节，可能有助于恢复皮肤的脂质屏障功能，减少炎症反应。未来的研究可能集中在开发新的药物和治疗方法，这些方法将直接针对皮肤脂代谢的调节，以期达到更有效的治疗效果。针对皮肤脂代谢的调节策略，有望在临床上为脂溢性皮炎等马拉色菌相关皮肤病提供新的治疗方向。参考文献： 1.许佳卉,程雅婷,杨晓斌,等.马拉色菌脂代谢调控性能与皮肤脂质屏障破坏[J].沈阳药科大学学报,2026,43(1):31-41. 2.ZHAO K,ZHAO Y,GUO A,etal.oralmicrobiota variations in psoriasis patients without comorbidity[J].Cli Cosmet Investig dermatol,2024,17(1):2231-2241. 3.CALDWELL R,ZHOU W,OH Strains to go:interactions of the skin microbiome beyond its species[J].Curr Opin Microbiol,2022,70:102222. 4.其他文献略。更多好文章关注海龙话皮查看

微生物疗法

2026-01-29

·一颗药的诞生

生长激素：从“死刑犯的赠礼”到基因工程的圣杯

序幕巨人、侏儒与垂体的神秘猜想 1886年，法国神经学家皮埃尔·玛丽发表了对一种奇怪疾病的描述：患者手足、颌面骨骼异常肥厚，面容粗陋，被称为“肢端肥大症”。几乎同时，美国医生哈维·库欣系统研究了另一种与之看似相反的现象——垂体性侏儒症：患者童年起生长近乎停滞，成年后仍保持孩童体态，但智力正常。这两类患者，一者过度生长，一者生长缺失，他们的共同点指向了大脑底部一个豌豆大小的腺体——垂体。科学家们猜测，垂体一定分泌着某种调控生长的关键物质。然而，整个19世纪末至20世纪初，这只是一个停留在解剖关联上的模糊假说。如何证明这种物质的存在？又如何从这微小的腺体中将其提取出来？挑战是巨大的。垂体深藏于颅底蝶鞍内，取材极其困难；即便获得，其中的活性成分也必然含量极微、极不稳定。更根本的是，当时缺乏有效的生物测定方法：你如何定量衡量一种“促进生长”的效应？这需要漫长的时间观察，且影响因素众多。真正的探索始于一次大胆的“替代”实验。1921年，奥地利裔美国生理学家赫伯特·伊万斯和约瑟夫·朗做出了一个关键尝试：他们不再纠结于难以获取的人体垂体，转而使用来源相对丰富的牛垂体提取物，注射给年幼的大鼠。经过数周的喂养，一个清晰的现象出现了：注射组的大鼠，体型显著大于对照组。这个实验虽然粗糙，却如一道曙光。它首次用可控的实验证明，垂体提取物中确实含有能跨物种促进动物生长的活性成分。伊万斯将这种假想的物质命名为 “生长激素” 。然而，牛的提取物对人体有效吗？如何纯化？它的化学本质是什么？一切仍是未知。一场跨越半个世纪，融合了生理学、生物化学与后来分子生物学的艰难追猎，就此展开。 1 化学家的艰难“追猎” ——分离与物种屏障的诅咒伊万斯实验后的几十年，生物化学家们面临的任务是从垂体这碗“复杂的分子浓汤”中，钓出那一条名叫“生长激素”的鱼。这需要发展出更精细的分离技术（如色谱法）和更敏感的生物测定法（如测量胫骨骨骺板宽度）。领跑者是华裔美国生物化学家李卓皓。1956年，经过极其艰苦的工作，他的团队首次从猴垂体中分离出纯度较高的生长激素，并同步完成人垂体生长激素的初步提取，初步分析了其化学性质。然而，当研究人员满怀希望地将牛生长激素用于治疗垂体性侏儒症儿童时，结果却令人大失所望：它几乎完全无效。问题出在物种特异性上。生长激素是一种蛋白质激素，其物种特异性具有梯度性——灵长类（人、猴）之间hGH氨基酸序列同源性＞95%，而人与牛/猪的同源性仅约80%，这也是猴垂体GH曾短暂用于人类临床的原因，后因免疫反应和伦理问题停用。人体免疫系统会将非灵长类动物来源的GH识别为“异物”而产生抗体，不仅中和其活性，还可能引发过敏反应。这条看似光明的“动物来源”道路，被一道坚固的生物化学屏障挡住了。这意味着，唯一有效的来源，只能是人类自身的垂体。这立刻将生长激素的研究和未来应用推入了一个极其尴尬甚至伦理敏感的境地：原料从何而来？李卓皓团队再次迎难而上。他们开始从尸检中获得的人体垂体中提取。1963年，他们成功纯化了人生长激素，并确定了其是由191个氨基酸组成的单链蛋白质。临床测试证实，它对侏儒症患儿疗效显著，能有效促进线性生长。然而，新的、更严峻的困境随之而来：每个垂体只能提取出大约5毫克hGH。治疗一个孩子一年，可能需要50-100个垂体。原料的稀缺性，使得hGH成为当时世界上最稀有、最昂贵的药物之一，仅供极少数患者使用，且供应极不稳定。它的背后，是一串沉甸甸的、关于生命终结的数字。 2 “死刑犯垂体”计划与“沉默的瘟疫” 为了获取更多垂体，一些国家（如美国、英国）建立了名为 “全国垂体收集计划” 的系统。大部分垂体来源于医院的尸检，其中一部分，在一些国家，则来自被执行死刑的囚犯。这为这种救命药物蒙上了一层复杂的伦理阴影，它被称为“死刑犯的赠礼”。即便如此，产量依然远远无法满足全球潜在患者的需求。更可怕的灾难在暗中酝酿。hGH的提取工艺无法完全去除所有生物污染物，尤其是那些耐高温、耐化学处理的错误折叠的蛋白质——朊病毒。 20世纪80年代中期，一场医学噩梦降临。多名在童年时期接受过垂体来源hGH治疗的年轻人，开始出现快速进展的痴呆、共济失调，最终死亡。诊断令人毛骨悚然：克雅病，一种由朊病毒引起的、不可治愈的致命性脑病。调查确认，病因正是被污染的hGH制剂。1985年，美国、英国等国紧急叫停了所有垂体来源hGH的临床应用[1]。一夜之间，生长激素的治疗从“希望之光”坠入“死亡阴影”。依赖它的侏儒症家庭陷入绝望：疾病本身不会致命，但唯一的治疗方法却可能带来更快的死亡。科学界和医学界被逼到了悬崖边：必须找到一种绝对安全、且能大规模生产hGH的全新方法。否则，整个治疗领域将彻底关闭。绝境，往往催生最伟大的技术革命。这一次，拯救生长激素的，不是解剖刀或化学烧瓶，而是刚刚崭露头角的基因工程。 3 基因的“圣杯” ——重组DNA技术的登堂入室早在垂体危机爆发前，科学界就已预见到天然hGH的局限，并将目光投向了方兴未艾的重组DNA技术。目标很明确：将编码hGH的基因插入微生物（如大肠杆菌）中，让这些细菌变成源源不断生产纯净hGH的“活体工厂”。这是一场激烈的国际竞赛，参与者包括基因泰克、礼来等生物技术先锋。挑战层层叠叠：获取基因：需要从人类基因组中克隆出hGH基因。当时的技术极为原始。 2.表达难题：让细菌“理解”并合成人类蛋白质并非易事。最初的尝试生产出的是包含额外蛋氨酸的hGH（“蛋氨生长激素”），这种N端带额外蛋氨酸的重组hGH（met-hGH）后续经临床验证免疫原性极低，且生物活性与天然hGH一致，部分国家仍将其用于临床，基因泰克后续开发的无额外蛋氨酸hGH是为了与天然序列完全一致，进一步降低潜在风险。 3. 折叠与纯化：细菌合成的蛋白质可能无法正确折叠，形成无活性的包涵体，需要复杂的复性和纯化工艺。 1981年，基因泰克公司与礼来公司合作，取得历史性突破。他们采用了一种更巧妙的策略：不是克隆完整的天然hGH基因，而是克隆其cDNA，并通过基因工程手段，直接合成与天然hGH序列完全一致的191个氨基酸的蛋白质，避免了蛋氨酸问题。 1985年，就在垂体源hGH因克雅病风险被欧美多国紧急叫停数月后，FDA批准了重组人生长激素（商品名：优猛茁）上市。其象征意义巨大：这是继胰岛素之后，第二个通过基因工程技术生产的、用于治疗人类疾病的重组蛋白药物[2]。它宣告了hGH的生产彻底摆脱了对人体组织的依赖，进入了无限量、高纯度、绝对安全的新纪元。一场由死亡阴影催生的技术革命，最终拯救了无数生命。 4 重塑生命的边界 ——从“长高”到“代谢革命” rhGH的上市，首先彻底改变了垂体性侏儒症患儿的命运。它安全、有效、供应充足，使标准化、长期化的替代治疗成为可能，让成千上万的患儿实现了追赶性生长，最终达到正常或接近正常的身高。但rhGH的意义远不止于“让人长高”。随着供应的解放和研究的深入，科学家发现了GH更广泛的生理作用：它是一个强大的代谢调节中枢。 - 蛋白质合成：促进全身组织对氨基酸的摄取和蛋白质合成。 - 脂肪分解：促进脂肪分解，降低体脂率。 - 糖代谢：具有抗胰岛素作用，影响血糖稳定。 - 骨骼与脏器健康：维持骨密度，促进内脏组织健康。基于这些新认知，rhGH的临床应用范围迅速拓展：成人生长激素缺乏症：用于治疗因垂体瘤、手术等原因导致的成人GHD，改善其乏力、中心性肥胖、血脂异常、生活质量下降和心血管风险。 2. 特纳综合征：改善这类女童的最终身高。 3. 慢性肾功能不全致生长障碍：促进患儿生长。 4. 普拉德-威利综合征：改善其肌张力、身体组成。 5. 短肠综合征：与营养支持协同，促进肠道适应。生长激素，从一个单纯的“身高调节因子”，被重新定义为关乎全身代谢健康与生命质量的核心激素。 5 潘多拉魔盒的阴影 ——滥用、伦理与衰老的争议然而，当一种能显著改变身体成分、提升活力的激素变得可大量获取时，滥用与伦理争议便如影随形。体育兴奋剂的“灰色幽灵”：因其促蛋白质合成、减脂的作用，rhGH被运动员广泛滥用，以期增强肌肉力量、加速恢复。然而，其在提高运动表现方面的证据其实矛盾，却会带来关节痛、水肿、糖尿病、心血管病等严重健康风险。检测困难使其成为反兴奋剂斗争中最棘手的挑战之一。 2. 抗衰老“黑市”与“青春泉”幻梦：随着“生长激素随年龄增长而下降”的现象被观察，一个巨大的市场被催生。声称rhGH能逆转衰老、提升性能力、恢复青春的“抗衰老诊所”和黑市产品泛滥。然而，大规模临床研究并未证实对健康老年人有明确的抗衰老益处，反而明确增加了患癌、糖尿病等风险。FDA从未批准rhGH用于抗衰老，其在此领域的应用是非法且危险的[3]。 3. 身高焦虑与“生活方式用药”：在身高被高度社会评价的文化中，rhGH面临着被用于治疗非病理性的“家族性矮小”或满足审美需求的压力。这引发了关于 “治疗”与“增强” 的深刻伦理辩论：医学的边界在哪里？我们是否应该使用强效激素来“优化”健康的身体，以满足社会偏好？ rhGH如同一把能重塑生命节律的“钥匙”，但用它来打开哪些门，却考验着整个社会的科学认知、伦理底线与监管智慧。 6 不朽的遗产 ——生物技术的灯塔与永续的追问生长激素的故事，其遗产深刻塑造了现代医学与生物产业：生物制药产业的奠基柱石：rhGH的成功商业化，是继胰岛素之后，对重组DNA技术可行性与巨大商业价值的终极验证。它鼓舞了无数资本和科学家投身生物技术浪潮，直接催生了现代生物制药产业。 2. 内分泌治疗的范式扩展：它证明了激素替代治疗可以从“挽救生命”（如胰岛素）扩展到 “重塑生命质量” 的广阔领域。 3. 持续的科学前沿：对GH-IGF-1轴的研究，至今仍是衰老生物学、代谢疾病和癌症研究的热点。长效GH类似物、GH受体拮抗剂（用于肢端肥大症）等新药仍在不断涌现。 4. 永恒的伦理镜鉴：它是最早也最持续地引发 “医学治疗”与“人体增强” 大讨论的药物之一，是生命伦理学中关于“正常”、“健康”与“完美”定义的经典案例。结语丈量生命高度的科学史诗从对巨人症与侏儒症的临床凝视，到垂体提取的艰辛化学追猎；从“死刑犯赠礼”的伦理困境与朊病毒悲剧，到基因工程力挽狂澜的绝地反击；最终，从促进生长的单一使命，拓展为调节全身代谢的复杂角色，并深陷滥用与伦理争议的漩涡——生长激素的百年史，是一部关于人类如何认识、获取、掌控并反思一种基础生命力量的宏大史诗。它见证了科学认知从现象到本质的深化（从垂体猜想，到蛋白质分离，再到基因克隆）。它更见证了技术如何突破残酷的天然限制（从稀缺的垂体到无限的发酵罐），将一种“奢侈品”变为“必需品”，并在此过程中，不可避免地打开了关于生命干预界限的潘多拉魔盒。今天，rhGH静静地躺在医院的药柜和某些暗处的黑市里。它既是矮小儿童通往正常人生的希望阶梯，也是运动员试图僭越极限的灰色药剂，还是一些人对抗时间流逝的虚幻甘泉。这把“钥匙”所打开的，究竟是疾病囚笼的门，还是自然规律的门，取决于持有它的手，以及指引这只手的社会共识与智慧。生长激素的故事，最终不仅关于如何“长高”，更关于人类在掌握重塑自身能力的道路上，应当如何丈量技术的“高度”与伦理的“底线”。在这条永无止境的探索之路上，它的传奇，将始终是一盏明亮的、兼具希望与警示的双色灯塔。向下滑动查看参考文献 Brown, P., et al. (1985). Potential epidemic of Creutzfeldt-Jakob disease from human growth hormone therapy. New England Journal of Medicine, 313(13), 728-731. 2. Goeddel, D. V., et al. (1979). Direct expression in Escherichia coli of a DNA sequence coding for human growth hormone.Nature, 281(5732), 544-548. 3. Liu, H., et al. (2007). Systematic review: the safety and efficacy of growth hormone in the healthy elderly. Annals of Internal Medicine, 146(2), 104-115. 4. Evans, H. M., & Long, J. A. (1921). The effect of the anterior lobe of the pituitary administered intraperitoneally upon growth and maturity and oestrus cycles of the rat. The Anatomical Record, 21(1), 61-63. 5. Li, C. H., & Papkoff, H. (1956). Preparation and properties of growth hormone from human and monkey pituitary glands. Science, 124(3231), 1293-1294. 6. Molitch, M. E., et al. (2011). Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96(6), 1587-1609. END 温馨提醒：本账号所有内容仅为科普分享，不能代替任何专业医疗建议。封面图片为AI生成，请注意甄别。

2025-12-30

·今日头条

生物药时代来临：修复基因、替换细胞，你体内的细胞就是最好的药

在漫长的医学史中，人类与疾病的斗争大部分时间依赖于植物提取物或实验室合成的小分子化学药物。然而，在过去几十年里，一场静悄悄却又波澜壮阔的革命改变了药物发现的范式。我们不再仅仅依赖于“无生命”的化学物质，而是转向了生命本身——利用细菌、酵母、动物乃至人类细胞作为微型工厂，制造出高度复杂的生物制品来对抗疾病。这就是生物药疗法（Biologics）的崛起。生物药不同于传统的小分子化学药，它们通常是模拟人体内天然蛋白质（如激素、酶和抗体）功能的大分子。由于其复杂的蛋白质结构，它们通常无法口服，必须通过注射给药，且生产成本高昂。尽管如此，它们在治疗类风湿性关节炎、牛皮癣、以及癌症等顽疾方面展现出了无与伦比的威力，已成为一个快速增长且至关重要的药物类别。一、生物药的演化之路 1. 从血清到重组DNA 生物药的历史并非始于现代，故事要从几十年前说起。早在 19世纪末，科学家们就开始尝试使用血清制品来治疗传染病，这可以说是生物药的雏形。然而，真正的飞跃发生在20世纪中叶，科学家们开始在实验室里培养细胞来制备激素和酶。但真正的“奇点”降临在 20世纪70至80年代。随着基因工程和重组DNA技术的横空出世，人类第一次拥有了上帝般的权力——剪切和粘贴生命的指令，能够通过基因克隆技术生产胰岛素和生长激素。 1982年，这是一个被载入史册的年份，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Genentech公司的重组DNA药物——Humulin（人胰岛素），这标志着现代生物药时代的正式开启。 2. 抗体时代的爆发与超越进入 21世纪，生物药的演化按下了快进键。单克隆抗体（mAbs）技术的成熟，彻底改变了肿瘤和自身免疫疾病的治疗版图。利妥昔单抗（Rituxan）、赫赛汀（Herceptin）和瑞米卡得（Remicade）等明星药物相继获批。这些抗体就像精确制导的导弹，能特异性地结合体内的靶点（如癌细胞表面的蛋白），阻断其活性或标记它们让免疫系统进行攻击。到了 2010年代，生物药已经呈现出盖过传统化学药的势头。尽管它们通常需要注射给药，且价格昂贵，但其不可替代的疗效让其成为各大制药巨头的研发核心。 2020年以来的新冠疫情，更是让mRNA疫苗和中和抗体等生物制品成为了全球焦点。到了 2022年，一个历史性的时刻到来了：尽管新药审批总量下降，但包括抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体以及细胞和基因疗法在内的新型生物疗法占据了获批数量的三分之一，生物药的获批总数首次超越了化学药，标志着药物研发正式进入了“生物时代”。生物药疗法的崛起与演化二、生物药，不仅抗体当我们谈论生物药时，我们究竟在谈论什么？它们是利用生物体（如细菌、酵母、动物或人类细胞）制备的医疗产品，旨在模拟或利用天然蛋白质的功能。这个庞大的家族远比我们想象的精彩。 1. 单克隆抗体（mAbs）它们是生物药皇冠上的明珠。作为一种蛋白质，单克隆抗体能与体内特定的靶点（如癌细胞表面的受体或炎症分子）紧密结合。这种结合可以阻断靶点的活性，或者像在目标身上安装了GPS定位器一样，触发免疫系统对其进行围剿。例如，阿达木单抗通过中和TNF-α治疗类风湿性关节炎，而曲妥珠单抗则精准打击HER2阳性的乳腺癌细胞。 2. 融合蛋白如果你需要一个既能侦察又能攻击的武器，融合蛋白就是答案。科学家们将两种不同分子的基因拼接在一起，创造出具有双重功能的蛋白质。比如，将一个能特异性识别癌细胞的抗体片段，与一个剧毒的毒素分子融合。前者负责带路，后者负责杀敌。或者将靶向分子与细胞因子结合，调节细胞生长。地诺单抗（治疗骨质疏松）和布伦妥昔单抗（治疗淋巴瘤）就是这一领域的杰出代表。 3. 细胞因子抑制剂在类风湿性关节炎或炎症性肠病中，人体的免疫系统往往反应过度，释放大量细胞因子（如肿瘤坏死因子、白介素-6等）攻击自身组织。细胞因子抑制剂就像是消防员，它们阻断这些炎性因子的活性，从而减轻疼痛、肿胀和组织损伤。依那西普和英夫利西单抗就是这类“灭火器”。 4. 疫苗与核酸药疫苗通过引入弱化、灭活的病原体或其片段，训练免疫系统产生记忆，防患于未然。而核酸药（DNA或RNA制品）则更进一步，它们直接通过遗传物质起作用。 mRNA疫苗教会细胞制造病毒蛋白以触发免疫，反义寡核苷酸和siRNA 则能精准地关闭致病基因的表达，治疗脊髓性肌萎缩等遗传病。 5. 酶替代与激素对于那些因基因缺陷导致体内缺乏某种关键酶或激素的患者，生物药提供了直接的补充。酶替代疗法（如治疗庞贝氏病）和激素疗法（如胰岛素、生长激素）通过外源性补充，恢复了患者正常的代谢功能，让他们能像常人一样生活。三、基因疗法如果说传统药物是在修补破损的零件，那么基因疗法则是试图直接修改生命的蓝图。其核心思想是将遗传物质（DNA或RNA）递送到细胞内，通过替换、纠正错误基因，或沉默致病基因来从根本上治疗疾病。这一领域的探索充满了希望与挫折。早在 1972年， Theodore Friedmann 和 Richard Roblin 就提出了基因治疗的设想。 1990年，美国批准了首个临床试验，一名患有严重免疫缺陷的4岁女孩接受了治疗并获得部分成功，让人们看到了希望的曙光。然而，科学的道路从未平坦。 1999年，一位名叫Jesse Gelsinger的18岁患者在参与一项基因治疗临床试验时，因对腺病毒载体产生严重的免疫反应而不幸去世。这一悲剧性事件给整个领域泼了一盆冷水，导致美国的基因治疗试验一度停滞。但科学探索的脚步并未因此停止。 2006年以后，随着技术的改进，基因疗法在治疗遗传性视网膜疾病、血友病等领域取得了一系列临床成功，重新赢得了业界的信心。 2012年，首个基因疗法Glybera在欧盟获批，成为里程碑事件。近年来，随着更安全有效的递送技术和更多临床案例的出现，基因疗法正日益走向成熟。尽管前景广阔，基因疗法仍面临着巨大的挑战，其中最大的瓶颈在于“递送”。如何将遗传物质安全、高效地送入目标细胞而不引起免疫系统的反击，是当前研究的重点。目前最常用的方法是利用经过改造、去除了致病能力的病毒（如腺相关病毒AAV）作为载体。此外，科学家们也在探索脂质纳米颗粒等非病毒载体，以及CRISPR-Cas9基因编辑技术，后者虽然主要用于基因修饰，但也为更精确的基因治疗提供了可能。除了递送难题，如何精准靶向特定组织、控制免疫反应以及评估长期安全性等，都是亟待解决的问题。基因疗法的病毒载体递送机制四、细胞疗法 1. 细胞疗法简史及机制细胞疗法是生物医学的第三大支柱。它不是通过药物分子，而是直接将活细胞移植到患者体内，以实现治疗目的。这种疗法的历史可以追溯到19世纪一些粗糙的尝试，但直到20世纪50年代，E. Donnell Thomas成功完成了首例骨髓移植，治疗白血病，这才标志着现代细胞疗法的真正开端。与传统药物不同，细胞疗法的作用机制更为复杂和多样。一方面，输入的细胞可以直接“替代”受损的细胞。例如，在心肌梗死后，干细胞可以分化为心肌细胞来修复受损的心脏组织；在骨髓移植中，健康的造血干细胞可以重建患者的血液和免疫系统。另一方面，许多移植的细胞（如间充质干细胞）更像是一个个微型的“急救站”，它们会释放出各种细胞因子和生长因子，通过旁分泌作用来抑制炎症、促进血管生成，从而激活人体自身的修复机制。 2. 干细胞疗法干细胞疗法(stem-cell therapy)用干细胞治疗或预防疾病。干细胞因其分化潜能，成为了再生医学的宠儿： • 骨髓与皮肤：治疗白血病和严重烧伤已是成熟的临床手段。 • 软骨修复：将干细胞注射到磨损的关节中，让其分化为软骨细胞，缓解骨关节炎的痛苦。 • 视网膜与器官再生：虽然仍具挑战，但利用干细胞修复黄斑变性患者的视力，甚至再生心脏、肝脏等器官，是未来医学的终极梦想。 3. 细胞重编程与诱导多能干细胞在细胞生物学领域，曾有一个教条：细胞的分化是单向的，一旦变成皮肤细胞或神经细胞，就回不去了。但约翰·格登（John B. Gurdon）和山中伸弥（Shinya Yamanaka）打破了这一魔咒，并因此共享了2012年诺贝尔奖。诱导多能干细胞（iPSCs） 2006年，日本科学家山中伸弥发现，只需向成体细胞（如皮肤细胞）中转入四个特定的转录因子（Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc），就能将它们“重编程”回胚胎样的状态。这种细胞被称为诱导多能干细胞（iPSCs）。这意味着什么？意味着我们可以从患者自己的皮肤上取一点细胞，将其转化为干细胞，然后再诱导分化成他所需要的神经元、心肌细胞或胰岛细胞。这不仅解决了胚胎干细胞的伦理问题，更关键的是，由于来源于自身，完全避免了免疫排斥风险。诱导多能干细胞（iPSCs）革命原位重编程目前的重编程大多在体外进行，但这面临着细胞能否适应体内环境的问题。科学家们正在探索更大胆的“ 原位重编程 ”——直接在患者体内，将一种细胞转化为另一种细胞。虽然技术挑战巨大，但它可能彻底改变再生医学的面貌。 4. 其他细胞疗法除了干细胞，现代医学还开发出了多种针对特定疾病的细胞武器： • CAR-T细胞疗法：这是癌症治疗的超级明星。科学家从患者血液中提取T细胞，通过基因工程给它们装上一个能识别癌细胞的“导航雷达”（嵌合抗原受体CAR），然后扩增并回输。这些改造后的T细胞能精准歼灭癌细胞，在血液肿瘤中创造了无数治愈奇迹。 • NK细胞与TIL疗法：利用自然杀伤细胞（NK）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的天然杀伤力，经过体外强化后回输，为实体瘤治疗提供了新思路。 • 间充质干细胞（MSC）：这种来源于骨髓或脂肪的“多面手”，因其强大的抗炎和免疫调节能力，被广泛探索用于治疗克罗恩病、多发性硬化甚至新冠肺炎引起的肺损伤。从脐带血到脂肪干细胞，从神经细胞修复到胰岛移植治疗糖尿病，细胞疗法的应用边界正在被无限拓展。五、结语从小分子到大分子，从蛋白质到活细胞，药物形态的每一次跃迁，都不仅是技术的胜利，更是人类对生命法则理解的深化。尽管前路仍有免疫反应、递送效率等重重关隘，但生物疗法已然开启了第三次药物革命的大门。既然我们已经拥有了打造“神兵利器”的能力，那么接下来的核心挑战便在于：如何精准锁定敌人？在药物研发的迷宫中，有一些路标指引了无数重磅药物的诞生。下一次，我们将深入探讨那些定义了现代制药工业的基石—— 药物发现中的经典靶点。

疫苗信使RNA微生物疗法核酸药物抗体药物偶联物

100 项与生长激素(Genentech, Inc.) 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	H01AC01	DB00052

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
肾功能损害伴生长障碍	欧盟	Ipsen Pharma SAS	2001-02-15
肾功能损害伴生长障碍	冰岛	Ipsen Pharma SAS	2001-02-15
肾功能损害伴生长障碍	列支敦士登	Ipsen Pharma SAS	2001-02-15
肾功能损害伴生长障碍	挪威	Ipsen Pharma SAS	2001-02-15
侏儒症	美国	Genentech, Inc.	1995-12-29
特发性矮小症	美国	Genentech, Inc.	1995-12-29
慢性肾病	美国	Genentech, Inc.	1994-03-09
生长障碍	美国	Genentech, Inc.	1994-03-09
生长激素缺乏症	美国	Genentech, Inc.	1994-03-09
特纳综合症	美国	Genentech, Inc.	1994-03-09

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
终末期肾脏病	临床3期	美国	Genentech, Inc.	2010-07-01
HIV感染	临床3期	美国	Genentech, Inc.	2006-02-01
垂体疾病	临床3期	比利时	Ipsen SA	2004-06-01
垂体疾病	临床3期	捷克	Ipsen SA	2004-06-01
垂体疾病	临床3期	丹麦	Ipsen SA	2004-06-01
垂体疾病	临床3期	芬兰	Ipsen SA	2004-06-01
垂体疾病	临床3期	法国	Ipsen SA	2004-06-01
垂体疾病	临床3期	德国	Ipsen SA	2004-06-01
垂体疾病	临床3期	希腊	Ipsen SA	2004-06-01
垂体疾病	临床3期	意大利	Ipsen SA	2004-06-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00234533 (OPTIMA, CTgov)	临床3期	侏儒症 \| 特纳综合症 \| 垂体疾病 ... 更多	251	Somatropin (rDNA origin)	遞簾鏇積選醖艱廠蓋襯(顧選遞選選鏇齋繭觸積) = 膚鹹餘廠網艱淵遞鏇醖築鬱鏇壓選範願窪蓋選 (觸顧糧醖積鑰餘醖觸醖, 161.86) 更多	-	2018-08-09
NCT00131378 (CTgov)	N/A	腹部肥胖 \| 肥胖	142	growth hormone+Nutropin (Male on GH)	鏇夢構獵願蓋淵衊築範(糧壓觸蓋鑰鹽餘遞壓遞) = 鏇鏇選獵鏇憲獵鹹廠範醖壓夢衊淵膚廠範繭鏇 (蓋積顧築顧鹽鑰積網憲, 0.5) 更多	-	2014-03-06
				Placebo Growth Hormone (Male on Placebo)	鏇夢構獵願蓋淵衊築範(糧壓觸蓋鑰鹽餘遞壓遞) = 鏇繭艱窪壓範廠選獵淵醖壓夢衊淵膚廠範繭鏇 (蓋積顧築顧鹽鑰積網憲, 0.3) 更多
NCT00803179 (CTgov)	临床1期	囊性纤维化	5	Nutropin AQ	遞憲鑰蓋壓範齋觸觸壓(衊壓獵窪糧範築積壓窪) = 製鹹窪襯鹽鹹壓顧鑰獵構襯餘鹹壓觸獵齋廠獵 (鏇憲鬱襯醖顧顧艱壓壓, 網築廠選願醖築築淵鏇 ~ 壓鏇夢鬱壓鑰鏇繭範構) 更多	-	2013-01-15
NCT00283595 (CTgov)	临床2期	暴食症 \| 骨质疏松症 \| 神经性厌食症	21	Growth Hormone (Recombinant Human Growth Hormone Group)	窪顧選餘築襯淵憲窪顧(鹹蓋蓋窪鹹衊廠製齋膚) = 鹹醖廠鹽窪構夢範簾醖襯憲範膚網壓蓋選鏇淵 (衊艱鏇蓋鹹製淵鏇獵衊, 16.7) 更多	-	2012-10-16
				Placebo (Placebo Group)	窪顧選餘築襯淵憲窪顧(鹹蓋蓋窪鹹衊廠製齋膚) = 衊鹹選網選鹽鬱淵襯築襯憲範膚網壓蓋選鏇淵 (衊艱鏇蓋鹹製淵鏇獵衊, 7.1) 更多
NCT00109473 (CTgov)	临床2期	小儿克罗恩病	22	growth hormone (Growth Hormone Plus Cortecosteroid)	鏇廠獵壓憲遞鏇膚繭淵(鏇製鑰鑰範醖顧壓鑰獵) = 夢齋衊壓築積餘選淵鹹鹹衊鑰衊網蓋鬱簾顧簾 (淵膚艱廠鹽糧醖選網繭, 8) 更多	-	2011-09-16
				cortecosteroid (Cortecosteroids Alone)	鏇廠獵壓憲遞鏇膚繭淵(鏇製鑰鑰範醖顧壓鑰獵) = 構獵襯膚鏇淵餘齋繭願鹹衊鑰衊網蓋鬱簾顧簾 (淵膚艱廠鹽糧醖選網繭, 10) 更多