Somatropin(Genentech, Inc.)

中文全译本 （按原文结构完整翻译，不删节） 本文件为《European Journal of Endocrinology》2026年第195卷R73–R96页论文的中文全译本，只收录译文，DOI: https://doi.org/10.1093/ejendo/lvag167。 翻译范围覆盖原文全部内容：题名、作者与单位、通信作者、摘要、关键词、意义、引言、背景、方法、表1至表5、正文各节关键陈述与论述、致谢、作者贡献、利益冲突、资助、数据可用性，以及全部115条参考文献。原文页眉页脚中的下载标记未作为正文内容译入。 药品国际非专利名、商品名、试验名称、登记研究名称、机构名、作者名、期刊名、卷期页码、DOI及网址保留原文，并在首次出现时给出中文对应。上标文献序号按原文位置保留。 表2至表4因列数较多，在译本中改为横向排版，表内文字均予翻译，未删减单元格内容。 本译本仅供学习与临床参考，不能替代原文及当地药品说明书。诊疗决策须结合产品获批适应证、当地监管要求及患者具体情况。 原文版权：© The Author(s) 2026. Published by Oxford University Press on behalf of European Society of Endocrinology. Open Access，CC BY 4.0。 译本整理日期：2026年9月21日。 European Journal of Endocrinology, 2026, 195, R73–R96 https://doi.org/10.1093/ejendo/lvag167 发表日期：2026年9月1日 非约稿综述 长效生长激素：生长激素研究学会共识声明更新 Katharina Schilbach¹,²，Peter Clayton³，Nidhi Agrawal⁴，Mai C. Arlien-Søborg⁵，Philippe F. Backeljauw⁶，Beverly M.K. Biller⁷，Cesar L. Boguszewski⁸，Margaret C.S. Boguszewski⁹，Philippe Chanson¹⁰，Pierre Chatelain¹¹，Stefano Cianfarani¹²,¹³,¹⁴，Maria Fleseriu¹⁵，Judith Gebauer¹⁶，Adda Grimberg¹⁷,¹⁸，Ken K.Y. Ho¹⁹，Andrew R. Hoffman²⁰，Gudmundur Johannsson²¹，Jens O.L. Jorgensen⁵，Anders Juul²²,²³，Wolfram Karges²⁴，Jan Lebl²⁵，Xiaoping Luo（罗小平）²⁶，Mohamad Maghnie²⁷,²⁸，Aristides Maniatis²⁹，Bradley Miller³⁰，Sebastian J.C.M.M. Neggers³¹，Michel Polak³²，Sally Radovick³³，Lars Sävendahl³⁴，Junia R.O.L. Schweizer¹，Paulo F. Collett-Solberg³⁵，Adam Stevens³⁶，Christian J. Strasburger³⁷，Christa C. van Bunderen³⁸，Haim Werner³⁹，Joachim Woelfle⁴⁰，Kevin C.J. Yuen⁴¹ 及 Martin Bidlingmaier¹* ¹德国慕尼黑 80336，路德维希-马克西米利安大学慕尼黑大学医院内科及综合诊所 IV ²德国代根多夫 94469，代根多夫技术学院应用医疗保健科学学院 ³英国曼彻斯特 M13 9PL，曼彻斯特大学生物学、医学与健康学院发育生物学与医学 ⁴美国纽约州纽约市 NY 10017，纽约大学朗格尼医学中心内分泌、糖尿病与代谢科 ⁵丹麦奥胡斯 8200，奥胡斯大学医院内分泌与内科 ⁶美国俄亥俄州辛辛那提 OH 45229，辛辛那提儿童医院医学中心，辛辛那提大学医学院 ⁷美国马萨诸塞州波士顿 MA 02114，麻省总医院神经内分泌与垂体肿瘤临床中心 ⁸巴西库里蒂巴 80030-110，巴拉那联邦大学内科内分泌科 ⁹巴西库里蒂巴 80060-900，巴拉那联邦大学儿科 ¹⁰法国勒克雷姆兰-比塞特尔 94275，巴黎-萨克雷大学，法国国家卫生与医学研究院，内分泌生理与病理生理学，巴黎公立医院集团比塞特尔医院内分泌与生殖疾病科，垂体罕见病参考中心 ¹¹法国圣热尼-拉瓦尔 69230，里昂第一大学克劳德·贝尔纳大学儿科学院 ¹²意大利罗马 00133，罗马第二大学系统医学系 ¹³意大利罗马 00165，“Bambino Gesù”儿童医院内分泌与糖尿病科 ¹⁴瑞典斯德哥尔摩 17177，卡罗林斯卡学院妇女与儿童健康系 ¹⁵美国俄勒冈州波特兰 OR 97239，俄勒冈健康与科学大学垂体中心，内科与神经外科 ¹⁶德国莱比锡 04103，莱比锡大学医院莱比锡大学肿瘤中心肿瘤科 ¹⁷美国宾夕法尼亚州费城 PA 19104，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科 ¹⁸美国宾夕法尼亚州费城 PA 19104，费城儿童医院内分泌与糖尿病科 ¹⁹澳大利亚新南威尔士州悉尼 NSW 2010，圣文森特医院与新南威尔士大学悉尼高级内分泌学 ²⁰美国加利福尼亚州斯坦福 CA 94305，斯坦福大学医学院内科内分泌、代谢与老年医学科 ²¹瑞典哥德堡 413 45，哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院医学院，萨尔格伦斯卡大学医院内分泌科 ²²丹麦哥本哈根 2100，哥本哈根大学医院-Rigshospitalet 生长与生殖科 ²³丹麦哥本哈根 2200，哥本哈根大学临床医学院 ²⁴德国亚琛 52074，亚琛工业大学医院内分泌与糖尿病科 ²⁵捷克共和国布拉格 15006，查理大学第二医学院，Motol 大学医院及 Homolka 医院儿科 ²⁶中国武汉 430030，华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科 ²⁷意大利热那亚 16147，Giannina Gaslini 研究所 IRCCS 儿科内分泌科 ²⁸意大利热那亚 16147，热那亚大学神经科学、康复、眼科、遗传学、母婴健康系 ²⁹美国科罗拉多州森特尼尔 CO 80112，落基山儿科内分泌学 ³⁰美国明尼苏达州明尼阿波利斯 MN 55454，明尼苏达大学医学院儿科内分泌科，M Health Fairview Masonic 儿童医院 ³¹荷兰鹿特丹 3015 GD，伊拉斯谟大学医学中心内科内分泌科及鹿特丹垂体中心 ³²法国巴黎 75015，巴黎西岱大学，巴黎公立医院集团 Necker 儿童医院儿科内分泌、妇科与糖尿病科 ³³美国亚利桑那州图森 AZ 85724，亚利桑那大学健康科学西南临床与转化科学创新中心 ³⁴瑞典斯德哥尔摩 SE-17177，卡罗林斯卡学院及卡罗林斯卡大学医院妇女与儿童健康系 ³⁵巴西里约热内卢 20550-170，里约热内卢州立大学医学科学院内科 ³⁶英国曼彻斯特 M13 9WL，曼彻斯特大学圣玛丽医院生物学、医学与健康学院发育生物学与医学科 ³⁷德国柏林 10117，柏林夏里特大学医学院米特区校园内分泌与代谢科 ³⁸荷兰奈梅亨 6525 GA，内梅亨拉德堡德大学医学中心内科内分泌科 ³⁹以色列特拉维夫 6139001，特拉维夫大学医学与健康科学学院人类分子遗传学与生物化学系 ⁴⁰德国埃尔朗根 91054，埃尔朗根-纽伦堡弗里德里希-亚历山大大学埃尔朗根大学医院儿科与青少年医学 ⁴¹美国亚利桑那州凤凰城 AZ 85013，巴罗神经学研究所巴罗垂体中心，神经内分泌与神经外科，亚利桑那大学医学院及克赖顿大学医学院 通信作者：德国巴伐利亚州慕尼黑 80336，Ziemssenstr. 5，慕尼黑大学医院内科及综合诊所 IV 内分泌实验室。电子邮箱：martin.bidlingmaier@med.uni-muenchen.de 收稿日期：2026年5月6日。修订日期：2026年7月21日。接受日期：2026年8月17日。 © The Author(s) 2026。由牛津大学出版社代表欧洲内分泌学会（European Society of Endocrinology）出版。本文为开放获取文章，依据知识共享署名许可协议（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）条款发行，允许在注明原作的前提下不受限制地重复使用、分发和复制。摘要 在过去十年中，长效生长激素（long-acting growth hormone, LAGH）制剂已从研发阶段进入常规临床使用。若干产品现已获批用于儿童生长激素缺乏症（growth hormone deficiency, GHD）、部分非GHD性身材矮小适应证，并在部分地区获批用于成人GHD。生长激素研究学会（Growth Hormone Research Society, GRS）于2025年10月召开国际研讨会，重新评估证据基础并完善临床建议。目前已有超过8000例个体、最长约7年的LAGH治疗数据。这仍明显短于、也小于每日生长激素（daily GH）的证据体量。在各制剂之间，只要剂量个体化并予以适当监测，短至中期疗效似与每日重组人生长激素（somatropin）相当。获批情况和关键试验依产品及地区说明书不同，既包括治疗起始，也包括由每日GH转换。试验及真实世界报告尚未识别出新的重大安全性信号，但关于体重指数（BMI）轨迹的数据仍需进一步评估。注射部位反应仍是最常见不良事件，并因制剂而异。已观察到抗药抗体，但现有证据提示其临床影响有限。对糖代谢的影响与每日治疗相似，但代谢高危人群在研究中代表性不足。在癌症幸存者中，尚无LAGH与肿瘤复发及第二肿瘤相关的数据。建议与实践要点强调审慎的患者选择与咨询、产品特异性给药，以及胰岛素样生长因子-I（insulin-like growth factor-I, IGF-I）监测。亟待填补的知识空白包括过渡期管理、长期疗效、依从性，以及癌症幸存者中的安全性。资源充足的登记研究对于填补这些空白、支持LAGH安全、有效且以患者为中心的使用至关重要。 关键词：LAGH，GHD，IGF-I监测，安全性，疗效，免疫原性，登记研究意义 在过去十年中，长效生长激素（LAGH）制剂已从研发阶段进入常规临床使用。本更新版生长激素研究学会共识声明由代表五大洲14个国家的专家合作产生，总结了LAGH治疗不断扩展的证据基础，并完善了关于患者选择、咨询、给药、监测与安全性的实践指导。声明还指出知识空白，以指导未来研究。引言 2015年，生长激素（growth hormone, GH）研究学会（GRS）组织了一次聚焦长效生长激素（LAGH）产品研发的研讨会¹。主要结果汇总于表1。此后十年间，LAGH已在多个国家获批用于儿童和成人治疗。近期综述及共识/立场文件亦对LAGH治疗不断扩展的证据基础进行了综合，并就患者选择、监测和安全性提供了实践指导²⁻¹¹。然而，这些论文或聚焦单一LAGH，或反映特定地理区域的经验，或仅针对儿童或成人人群中的LAGH使用。生长激素研究学会认为，对所有LAGH在儿童和成人中的疗效与安全性进行再评估，将及时有助于GHD患者的临床管理。研讨会于2025年10月15日至18日在德国弗劳恩岛（Fraueninsel）召开，旨在提供LAGH的更新；本稿汇总了该次研讨会形成的共识陈述及面向实践的建议。背景 LAGH治疗的研发已历经数十年，始于20世纪70年代末的早期实验性制剂¹²。首个获得监管批准的LAGH是Nutropin Depot®，1999年获美国食品药品管理局（US Food and Drug Administration, FDA）授权，并于2004年因生产和商业因素撤市。随后，Eutropin Plus（Declage®）在韩国获批，聚乙二醇重组人生长激素（Givopegsomatropin，金赛增®/Jintrolong®）于2014年在中国获批。近十年，全球格局显著扩展，若干LAGH获批，汇总于表2。长效生长激素产品采用不同技术以延长GH暴露，包括可逆性白蛋白结合、瞬时偶联/前药方法、融合蛋白及聚乙二醇化，从而在不同制剂之间产生不同的药代动力学和药效学特征、给药方案以及IGF-I解读¹,⁴,⁵,⁷,¹³,¹⁴。 目前所有已获批的LAGH均适用于治疗儿童GHD，而仅索马帕西坦（somapacitan，Sogroya®）和隆培促生长素（lonapegsomatropin，SKYTROFA®）已在多个国家获批用于成人GHD。部分产品亦获批用于非GHD原因所致儿童身材矮小，例如特纳综合征（Turner syndrome, TS）、努南综合征（Noonan syndrome, NS）、小于胎龄（small for gestational age, SGA）及特发性身材矮小（idiopathic short stature, ISS）（见表2）。若干获批情况和关键试验既包括治疗起始，也包括由每日GH转换。临床证据基础同步扩展，现已有近90篇临床试验出版物，其中超过85%发表于过去十年。LAGH的真实世界经验亦在累积，迄今至少已发表18项观察性或IV期研究¹⁵⁻³²。2025年GRS研讨会的目的是审查已获批LAGH的安全性与疗效，并识别空白，以指导建议及未来研究方向。 目前已上市LAGH已发表的最长随访约为7年，表3所汇总的已发表LAGH报告目前包含超过8000条患者记录⁴⁸。这并不代表不重复的独特患者计数，因为若干延长期、合并及事后分析包含重叠队列。 目前已获许可LAGH格局的简明概览，以及这些制剂的关键监管与实践特征，汇总于表2。支持LAGH用于儿童和成人的III期临床试验证据，连同延长期研究、相关亚组及事后分析、真实世界研究，以及特定儿童适应证中的II期研究，汇总于表3。方法 来自代表五大洲14个国家的46名GH领域专家参加了为期3天的会议。其中包括儿童内分泌医师（n = 18）和成人内分泌医师（n = 18）、基础科学家（n = 2）以及来自制药工业的科学家（n = 8）。GRS任命了一个由学术机构成人和儿童内分泌医师组成的筹备委员会，由其制定议程、邀请专题报告，并拟定分组讨论问题。 受邀讲者总结了过去十年关于LAGH的文献，包括关键临床试验和早期真实世界数据。分组讨论预先指定的问题，随后进行全体讨论。写作组综合讨论内容，识别关键陈述（表5），并对支持这些陈述的证据予以分级（A：有临床试验和/或真实世界证据支持的陈述；B：证据仍有限时的专家共识；C：证据不足的领域）。最后一天，草稿由学术/临床与会者审阅。共识通过讨论达成，必要时以多数票决定。会后，草稿补全参考文献，并由所有学术与会者再次通过电子邮件审阅，以完成最终编辑和批准。 研讨会由GRS组织，GRS部分由非限制性资助支持。支持成员列于GRS网站（http://www.ghresearchsociety.org）。筹备委员会、共识过程、起草及最终科学内容仅由学术/临床与会者主导，制药公司与会者未参与讨论、投票或起草。不过，工业界代表在投稿前获示一份副本，以纠正任何事实性错误，而无需任何更正。 因本过程无直接患者参与，故认为无需独立委员会的伦理批准。然而，我们的方法严格遵循《赫尔辛基宣言》所述原则。 表1　2015年GRS关于LAGH研发研讨会的关键共识建议 主题 关键共识建议 LAGH的医疗需求 每日注射可降低长期依从性并影响结局；在儿童和成人中减少长期注射负担是关键临床需求。 试验设计清晰性（儿童与成人） 有必要就主要终点达成一致（儿童为1年生长速度；成人为6个月躯干/内脏脂肪变化），设置匹配对照组，并预先指定性别相应、年龄适宜正常范围内的IGF-I目标。 针对每种LAGH量身定制的安全性框架 由于LAGH采用多种技术（前药释放、白蛋白结合、融合蛋白、聚乙二醇化），必须对每种产品评估安全性（例如IGF-I波动、超生理峰值、局部或全身反应、糖代谢、垂体肿瘤生长）。 IGF-I监测 采血时机及IGF-I浓度解读可能因产品而异；研究必须确定何时取样最能代表每周暴露。 免疫原性 有必要测定抗药抗体和中和抗体，但鉴于检测方法变异，解读结果须谨慎；若滴度升高同时出现疗效丧失或过敏反应，应考虑停用或更换LAGH。 依从性测量与给药装置 开发并验证用于客观评估依从性的工具。 建立长期登记研究 这是在多年内捕获安全性、疗效、生活质量（quality of life, QoL）、疾病负担和成本效益的切实途径。 本次研讨会与会者同意，这些目标中的大多数已经得到应对，包括试验设计、主要终点、安全性监测、抗药抗体（anti-drug antibody, ADA）筛查及IGF-I监测。然而，若干领域仍未完全解决，包括注射负担降低与真实世界依从性数据之间的关联，以及长期疗效与安全性。登记研究有望提供与长期安全性和疗效结局相关的答案。本表汇总了2015年GRS关于LAGH研发研讨会成果文稿中的关键陈述与建议¹。儿童中的疗效每日GH与LAGH治疗下的生长 关键陈述：LAGH与每日GH在各自推荐剂量下，于治疗最初数年显示相当的生长速度。 LAGH治疗的疗效已得到充分确立，尤其是在GHD儿童治疗最初数年的早期生长结局方面。真实世界数据和长期延长期数据证实了这些发现¹⁷,²⁰,²¹,²⁶,³¹。有一种产品在III期试验中与每日生长激素（somatropin）比较，52周时的年化生长速度既达到非劣效，也达到优效⁶²,⁶⁶。 评估贯穿青春期并迈向近成年身高的生长轨迹的长期数据正在出现⁴⁸。已获批给药方案在目前已获许可的制剂之间显示大体相当的生长反应。然而，针对LAGH之间转换的临床实践指南尚未制定。正在进行的临床试验继续研究LAGH在其他儿童适应证中的使用，近期FDA已批准ISS、NS以及无追赶生长的SGA儿童（见表2和表3）。 现有数据提示，LAGH与每日GH之间生长结局的轻微差异在很大程度上可归因于基线特征、给药及IGF-I浓度的不同。对于肥胖儿童，基于体表面积或理想体重的给药，可能比按实际体重给药更精确，也更安全。 对于儿童每日GH治疗，已开发出预测个体生长反应并识别意外反应不良的模型⁶⁹,⁷⁰。这些模型不能直接外推至LAGH，但它们说明了在解读治疗反应时结构化人体测量学监测的价值，并应针对LAGH进行验证⁷¹,⁷²。真实世界依从性与临床经验 关键陈述：LAGH可能通过减少注射频率改善依从性，但这需要更多长期真实世界数据加以证明。 LAGH减少注射频率和治疗负担，预期将改善依从性和患者满意度。在来自中国的8621例接受GH治疗儿童（其中22%使用LAGH）的真实世界队列中，LAGH使用与略优于每日GH的依从性相关，在治疗最初1–2年最为明显⁷³。然而，临床经验亦提示，注射频率降低并不自动转化为更好的依从性，原因包括复杂病例中的处方偏倚，以及患者/家长承担治疗费用的情形。LAGH遇到的挑战包括产品特异性问题，例如在较高体重时需要多次注射。各制剂的储存要求不同，应在选择治疗时予以讨论。大多数每日GH及目前可用的LAGH在首次使用前需要冷藏，而使用中稳定性、室温允许条件及复溶要求因产品和地区而异（见表2）。登记研究定位于监测真实世界疗效、依从性模式，以及转回每日注射的比率²⁰,⁷⁴,⁷⁵。剂量当量的真实世界数据 关键陈述：每日GH与LAGH之间以及不同LAGH之间的直接比较具有挑战性。不得认为毫克剂量可互换。因此，特异性给药和个体化滴定至关重要。 每种LAGH由采用不同策略以延长GH半衰期的不同分子组成，使得毫克剂量的直接比较存在问题²,⁵。然而，一项来自中国、尚未发表的ISS儿童大规模研究，以生长速度作为主要终点，制定了LAGH（givopegsomatropin）与每日GH之间剂量当量的转换系数⁷⁶。这是朝向标准化给药并改善LAGH与每日GH方案之间可比性的有前景步骤，尽管仍需进一步验证。 选定的高危人群，例如先天性GHD、脑肿瘤、重度GHD或多种垂体激素缺乏症（multiple pituitary hormone deficiency, MPHD）儿童，已被证明在每日GH治疗中需要个体化给药²⁰,⁷⁷,⁷⁸。在首份INSIGHTS-GHT报告中，大多数儿童患者及相当比例的成人报告了低于推荐的LAGH起始剂量²⁰。原因可能包括谨慎的剂量取整、既往对每日GH的反应、当地给药实践，以及对一过性超生理IGF-I的顾虑。成人中的疗效体成分与IGF-I 关键陈述：使用已获批LAGH的成人GHD临床III期试验已证明，对体成分和IGF-I的影响与每日GH所见相当。 成人GHD中已显示至少一年LAGH治疗的疗效数据³⁸,⁵⁰。胰岛素样生长因子-I是成人GH暴露和治疗疗效最重要的生物标志物，其变化在每日GH组与LAGH组之间相当⁴⁹⁻⁵¹,⁶⁷,⁷⁹。内脏或躯干脂肪的变化同样如此，后者是公认的临床终点。需要承认的是，它们并不能涵盖所有治疗目标，包括症状、躯体功能、生活质量、心血管风险替代指标、治疗负担、患者偏好以及长期结局。迄今，关于LAGH相较每日GH的长期结局证据不足。成人依从性 关键陈述：减少注射频率可能降低治疗负担并改善部分成人的依从性；然而，真实世界数据仍有限。 LAGH降低治疗负担，预期将增强依从性，并因此改善临床结局。这在许多同时管理多种药物的垂体功能减退患者中可能尤其相关⁸⁰。但需要强调的是，这一假说仍有待在大规模真实世界研究中检验。新兴数字技术可能提供准确证明依从性改善所需的工具。LAGH下的生活质量 关键陈述：成人GHD中LAGH的生活质量数据有限，需要更多真实世界评估。 生活质量（QoL）是重要的临床结局，但尚无关于成人GHD替代治疗中LAGH对比每日GH的比较研究发表。尽管便利性是LAGH的理论优势，并有一些关于治疗负担降低和便利性的证据，但目前数据不足以得出确凿结论⁴⁹。生活质量测量在真实世界临床实践中亦很少被采集，但诸如骨与内分泌疾病新型治疗全球登记研究（Global Registry For Novel Therapies In Bone & Endocrine Conditions, GloBE-Reg）等倡议将就选择适当的患者报告结局（patient-reported outcomes, PROs）建立指导⁸¹。剂量当量的真实世界数据 关键陈述：成人中LAGH与每日GH之间GH剂量当量的真实世界数据有限，给药主要由IGF-I浓度和临床判断指导。 患者特征及治疗中的IGF-I浓度为个体化和滴定LAGH剂量提供基础；临床实践常以较低剂量起始，以优化安全性和疗效²⁰,⁸²,⁸³。对于隆培促生长素，剂量以毫克人生长激素/生长激素含量报告，这与隆培促生长素是未经修饰生长激素的前药这一事实相一致⁸⁴。儿童和成人中与LAGH相关的抗药抗体 关键陈述：尽管已观察到针对LAGH的抗体形成，但当前临床数据提示对安全性和疗效的影响极小。 已报告各LAGH中抗药抗体（ADA）频率不等，但患病率亦可能因人群、暴露时长和检测方法而异。当前信息提示ADA频率范围从“未检出”到高比率（高达77%）³⁹,⁵⁰,⁵⁷,⁶⁵。迄今临床数据提示对安全性和疗效无影响，尽管缺乏长期数据。中和抗体仅在一种LAGH中被报告，且无临床有效性降低的证据⁸⁵。随着临床经验积累和已发表数据增多，最初对免疫原性的顾虑已经减弱⁶⁵。 对大多数患者而言，基于当前证据，常规抗体检测既不可及，也不被认为必要。疗效丧失、意外偏低的IGF-I浓度或局部反应可能提示ADA产生，但更可能的原因包括依从性、注射技术、储存条件、剂量计算以及IGF-I取样时机。若顾虑持续存在，可在个体基础上考虑转换至另一种GH制剂。儿童中的安全性 与会者同意，现有文献并不提示LAGH相较每日GH存在任何新的安全性顾虑。颅内高压与股骨头骨骺滑脱 关键陈述：迄今在接受LAGH治疗的GHD儿童临床试验中，尚未报告确诊的颅内高压（intracranial hypertension, IH）或股骨头骨骺滑脱（slipped capital femoral epiphysis, SCFE）病例。 当前临床试验证据并不表明，GHD儿童接受LAGH或每日GH治疗后，颅内高压的发生率有差别。迄今已发表试验中尚未报告确诊的颅内高压病例。不过，样本量相对较小，很难发现极罕见的不良事件。颅内高压本身少见，在这些有限队列里没有出现并不意外。头痛是颅内高压的早期症状，每日GH和LAGH研究中的报告并不一致⁵⁷,⁸⁶。要确认这一罕见副作用，需要规模更大、检验效能足够的队列。因此，正在进行的上市后登记研究应持续监测颅内高压。 股骨头骨骺滑脱在LAGH的临床试验或真实世界使用中尚未被报告，但它仍是GH替代已知却罕见的并发症。其发生与快速生长的关联较与GH本身更为密切。由于SCFE罕见且试验中患者暴露有限，需要更大规模队列和长期监测（尤其通过登记研究）以检出潜在病例并评估真实风险。注射部位反应 关键陈述：注射部位反应是长效和每日生长激素最常见的局部不良事件。其频率因LAGH而异。 在儿童中，LAGH较大的注射体积和制剂特征引发了相较每日GH局部注射部位反应负担可能更高的顾虑。注射部位反应（局部疼痛、肿胀、红斑）是LAGH和每日GH最常报告的局部不良事件。在关键儿童试验中，报告的注射部位反应发生率因制剂而异，LAGH为5%至42%，每日GH为6%至25%³⁹,⁵⁷,⁶²。最高发生率报告自一项特定LAGH的试验。在该试验中，注射部位反应通过患者日记主动征询，可能增加了报告⁵⁷。虽然注射部位疼痛可能因制剂而异，但尚无直接头对头比较，且跨试验比较受研究设计、报告方式、注射装置和注射体积差异的限制²,⁵⁷,⁵⁸,⁸⁷。 已有脂肪萎缩报告，但并非某一种LAGH所独有，每日GH亦有报告²,⁶²,⁸⁷⁻⁸⁹。工作组强调了仔细轮换注射部位及咨询的重要性。研究设计和报告方法的差异使直接比较具有挑战性。糖代谢与体重指数 关键陈述：当前临床试验数据表明，LAGH对糖代谢的影响与每日GH相似。然而，在患有重度GHD的婴儿和极年幼儿童中，应在给药间期末段监测低血糖。 儿童中的大多数III期试验和系统评价显示，LAGH与每日GH之间在空腹血糖、糖化血红蛋白A1c或胰岛素抵抗标志物（例如稳态模型评估胰岛素抵抗指数，Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance，[HOMA-IR]）方面无显著差异⁸,⁹,³⁹,⁵⁷,⁶²。然而，这些研究排除了代谢风险较高的患者（肥胖、糖尿病前期、如TS或NS等综合征性疾病）。 至少有一例病例报告，一名糖尿病前期肥胖儿童在注射一种LAGH后出现重度、可逆性高血糖，凸显了在高危患者中密切监测血糖的必要性⁹⁰。在高危患者中可考虑较低起始剂量和持续葡萄糖监测。 在为患有重度GHD的婴儿和极年幼儿童处方LAGH时，应考虑空腹低血糖的可能性，尤其是既往有低血糖史和/或MPHD者²,¹¹,⁹¹。生长激素是一种抗调节激素，支持空腹适应，有助于在长时间禁食、伴随疾病或摄入减少期间预防低血糖⁹²,⁹³。长效生长激素产生具有给药前谷值的持久暴露特征，专家组已提出顾虑，即先天性重度GHD的年幼儿童可能在此时发生低血糖¹,²。因此，若在患有重度GHD的极年幼儿童中使用LAGH，临床医师应就可能发生在给药间期末段的低血糖监测与处理提供明确指导¹,²。 会上讨论了个别患者体重增加的临床经验。由于没有已发表的患病率数据，与会者未能就这种现象是否由LAGH引起达成共识。共识形成之后，一项随机试验的荟萃分析报告，无论是新开始治疗，还是从每日重组人生长激素转换过来，LAGH治疗第一年的体重指数（BMI）标准差评分（SDS）都轻度升高，此后似乎趋于稳定⁹⁴。这一观察的临床意义仍不确定，因为体成分、饮食、体力活动和长期代谢随访的数据有限。尽管如此，这些结果可能提示LAGH与每日GH的效应并不相同，值得在登记研究中前瞻性监测。成人中的安全性常见注射部位反应 关键陈述：LAGH与每日GH的注射部位反应发生频率相似。 注射部位反应如疼痛、发红和硬结在LAGH和每日GH治疗中发生频率相似，临床试验中未报告显著差异⁴⁹,⁵⁰,⁶⁷,⁹⁵。脂肪萎缩罕见⁸⁸。糖代谢 关键陈述：LAGH显示与每日GH相当的糖代谢影响。 尽管临床试验中LAGH对糖代谢的影响似乎与每日GH相当，但由于LAGH的药代动力学，尤其在已有危险因素的患者中，对糖代谢影响的理论顾虑仍然存在。临床试验尚未显示LAGH与每日GH之间在空腹血糖、HbA1c或胰岛素抵抗标志物（例如HOMA-IR）方面存在显著差异⁴⁹,⁵⁰,⁵²,⁹⁵。在一项使用持续葡萄糖监测的成人GHD探索性研究中，发现LAGH增加日间血糖变异，值得进一步研究⁹⁶。心血管风险 关键陈述：与每日GH一样，缺乏关于LAGH对心血管事件影响的数据。 当前数据表明，LAGH改善血脂谱并减少内脏脂肪，与每日GH相似¹⁶,⁵⁰,⁵¹,⁶⁷,⁹⁵。仅一项研究报告了循环炎症标志物，LAGH与每日GH之间无显著差异⁵⁰。另一项成人GHD小样本单臂预试验（n = 13）报告，每周一次索马帕西坦治疗6个月后高敏C反应蛋白显著降低⁹⁷。 关于对其他心血管危险因素影响的证据有限，但需要在未来研究和登记研究中加以捕获。儿童和成人中的癌症风险肿瘤复发与第二肿瘤发生 关键陈述：癌症幸存者未被纳入儿童临床试验，在成人试验中也极少纳入。当前数据非常有限，迄今无LAGH增加肿瘤复发或第二肿瘤发生风险的迹象。更长随访及更广泛纳入高危患者对于确认长期安全性至关重要。 由于GH/IGF-I对细胞生长和增殖的影响，以及LAGH治疗期间IGF-I暴露可能增加，存在癌症风险增加的理论顾虑。虽然癌症幸存者GHD每日GH治疗的长期数据令人安心，但LAGH尚缺乏类似证据，因为高危患者尚未被研究⁹⁸。应当指出，儿童期起病和成人起病的良性垂体肿瘤均被纳入成人LAGH试验。然而，尽管迄今尚未报告肿瘤复发或第二肿瘤病例，但样本量和随访时长过于有限，不足以作出有意义的解读。在该人群中捕获可靠数据需要时间，尤其是因为癌症治疗方案正在演变并可能影响结局。每日GH与LAGH之间GH和IGF-I暴露模式的差异是否与长期肿瘤相关结局具有相关性，目前未知，需要基于登记研究的监测。建议对该人群进行终身药物警戒。就目前而言，共识是应遵循关于儿童和成人癌症幸存者每日GH治疗的现行指南⁷⁸。 对于大多数儿童癌症幸存者，GH治疗的起始通常应推迟至治疗完成后至少1年，并且仅在影像学已确认肿瘤缺如或至少稳定后进行，因为复发风险在第一年达峰⁷⁸,⁹⁹,¹⁰⁰。在颅咽管瘤且影像学疾病稳定的儿童中，若存在显著生长障碍和代谢并发症，认为在治疗后至少3个月开始GH治疗是合理的⁷⁸。 对于成人，共识指南建议将GH替代推迟至恶性肿瘤患者无病5年⁷⁸,¹⁰¹。然而，在既往治疗过的成人起病恶性肿瘤的GHD成人中，起始（或恢复）GH替代的决定应个体化，并在与经治肿瘤科医师共同进行审慎的、以患者为中心的风险–获益评估后作出。 非黑素瘤皮肤癌病史本身不应排除LAGH治疗。已经完全切除的基底细胞癌，只要没有活动性疾病，并且有适当的皮肤科随访，通常不归入生长激素治疗的“恶性肿瘤”排除标准¹⁰¹,¹⁰²。临床实践患者选择 关键陈述：对于依从性、治疗负担和注射相关焦虑构成显著顾虑的患者，LAGH可能较每日GH更为优选。 当依从性或患者偏好是关键考虑时，长效生长激素可能更为优选。对于每日注射构成实际或心理挑战的患者，它可能具有优势，包括由交替照护者照护、共同监护、神经发育差异或多药治疗的儿童，以及经历注射相关焦虑者（儿童或照护者任一方）²,¹⁰³。使用多种药物或日程紧张（例如轮班工作或频繁旅行）的成人可能更偏好LAGH。注射时机的灵活性可降低治疗负担，但每周治疗可能无法减轻恐针个体的注射相关焦虑。LAGH制剂之间的差异 关键陈述：尽管LAGH各不相同，就血清IGF-I模式而言的药效学非常相似。胰岛素样生长因子-I理想情况下应在LAGH注射后第4天测定。 当前LAGH尽管制剂不同，但一旦达到稳态，允许在注射后第4–4.5天进行大体一致的IGF-I测定时机，这有助于一致的监测和剂量调整¹⁴,¹⁰⁴⁻¹⁰⁶。 共识会议期间专门讨论了LAGH之间药代动力学和药效学特性的差异。工作组同意，基于目前可获得的文献和累积临床经验，除需要产品特异性给药和IGF-I测定解读外，临床影响可能有限。不良事件谱（包括注射部位疼痛）的差异总体似乎较小，但仍可能影响个体治疗选择，尤其是在缺乏直接比较试验的情况下。 装置偏好亦可能影响个体LAGH选择。给药与监测 关键陈述：在接受LAGH治疗的患者中，个体化、产品特异性给药以及对IGF-I监测的明确指导至关重要。 LAGH治疗应按产品特异性说明书起始，并根据生长反应、临床状况、不良反应和IGF-I进行滴定。在成人中，必须考虑年龄、性别、口服雌激素暴露、合并症和耐受性。不同LAGH之间剂量不能直接比较，剂量转换应遵循产品特异性信息，而非毫克对毫克的假定。在肥胖或有高血糖风险的儿童中，基于理想体重而非实际体重的起始剂量可能有助于将高血糖风险降至最低。说明书推荐的起始剂量对于需要低剂量每日GH的重度GHD或全垂体功能减退儿童可能过高。 接受口服雌激素替代治疗的青少年所特有的给药考虑，在LAGH说明书中未被述及。 与会者同意，无论每日生长激素还是LAGH，均不能重现生理性脉冲式及昼夜节律性GH分泌。与每日GH不同，LAGH产生产品特异性的每周IGF-I暴露特征。产品特异性建模提示，治疗起始后，索马帕西坦的IGF-I特征在1–2个每周剂量后达到稳态，隆培促生长素约在第5周达到稳态¹³,¹⁰⁶,¹⁰⁷。安排首次监测访视时必须考虑这一点。处方者必须意识到末次LAGH给药与IGF-I解读用血样采集之间时间间隔的重要性，并保持准确记录¹⁴,¹⁰⁴⁻¹⁰⁶。监管说明书可能规定IGF-I监测时机。对于当前LAGH，注射后约第4–4.5天采集样本中的IGF-I浓度最能与给药间期内的平均IGF-I浓度对齐。与会者同意，IGF-I浓度应在给药间期的大部分时间内保持在正常范围内。若干LAGH已发表用于按末次注射后时间校正IGF-I的产品特异性表格、计算器或系数¹⁴,¹⁰⁵,¹⁰⁶。当第4天取样不可行时，这些工具可能有用，但必须在理解IGF-I固有生物学变异、检测一致性的重要性以及临床判断的前提下使用。电子病历中的集成计算器将非常有利。理想情况下，监测期间使用同一IGF-I检测方法，以确保方法一致¹⁰⁸,¹⁰⁹。在作出剂量变更之前，需要考虑因检测方法差异和生物学混杂因素所致的IGF-I数值固有变异¹¹⁰,¹¹¹。登记研究的作用与现状 关键陈述：登记研究对于生成LAGH长期安全性、疗效及使用的真实世界证据至关重要，但其影响取决于标准化数据收集、更广泛的患者纳入及研究中心积极参与、监管对接以及可持续的基础设施。我们建议将所有接受LAGH的患者纳入登记研究。 LAGH的临床试验往往为短期，因此无法捕获关于长期安全性、疗效以及跨不同制剂、剂量和超说明书适应证真实世界使用的全部信息。强烈共识认为，登记研究是填补这些知识空白的有前景工具。将其与遗传或生物样本库数据或癌症登记相链接，将显著改善我们对个体变异和风险的理解。显然，登记研究需要持续资助、监管合规、透明的数据共享、独立监督，以及来自多种来源数据的协调，以确保数据质量和有意义的分析。 作为学术倡议的GloBE-Reg及其他真实世界数据来源列于表4。这些登记研究在范围和设计上各不相同，并将扩展对不同临床情境下长期结局和安全性特征的理解。GloBE-Reg与工业界主导登记研究之间的合作可能整合患者人群、提高研究效能，并捕获不同GH制剂之间转换的效应。 GloBE-Reg主要采集最小数据集，更广泛的数据仅在特定子研究中采集，例如聚焦接受每日GH或LAGH的癌症幸存者的GloBE-Reg SAFE-survivors研究⁷⁴,¹¹²。 重要的是，登记研究不仅应用于前瞻性比较不同LAGH，还应保持对每日GH长期安全性的关注，确保跨治疗方式的评估⁸¹。进一步的知识空白及研究建议 GHD的特定病因：现有LAGH临床试验并未纳入成人GHD的全部病因和临床严重程度。例如，孤立性GHD、儿童期起病GHD、创伤性脑损伤及遗传病因代表性不足。 过渡期：目前缺乏患者在使用LAGH期间由儿科过渡至成人医疗的数据。在获得更多证据之前，建议采用与每日GH治疗相同的剂量下调原则，并以IGF-I浓度为指导。 年龄与性别：关于跨患者人群和生命阶段个体化反应的知识空白仍然存在。与成人每日GH的情形相似，缺乏超过某一年龄后停用治疗的循证阈值。因此，决定必须遵循已确立的每日GH替代原则，并根据感知获益、耐受性、IGF-I浓度、合并症、衰弱、患者偏好和治疗目标进行个体化。长效生长激素在性与性别相关差异方面的特异性数据仍不足；未来研究和登记研究应评估性别、年龄、雌激素状态及给药途径对IGF-I反应和剂量需求的影响。 基础研究：应考虑开发并验证LAGH的新型生物标志物，同时创建能够捕获基因、蛋白质、代谢物与表观基因组之间复杂相互作用的多组学生物标志物框架。此外，借助大规模人群资源，例如英国生物样本库（UK Biobank）和美国国立卫生研究院“我们所有人”（All of Us）研究计划，将允许在多样的基因组和表型背景中更严格地评估治疗结局，并承认罕见病所嵌入的复杂遗传架构¹¹³⁻¹¹⁵。这些方法共同将强化风险–获益评估，并支持日益个体化的治疗策略发展，包括应处方何种GH制剂的决策。结论 在过去十年中，来自儿童GHD III期试验及其持续随访的大量证据表明，LAGH安全且有效。成人GHD的试验数据较不广泛，但同样以阳性为主。特定情形（例如癌症幸存者，包括儿童和成人）中的数据有限。其他生长障碍的试验正在进行，并已获得近期FDA批准。捕获长期安全性与疗效以及患者报告结局至关重要：所有接受LAGH的患者均应进入登记研究。 本次生长激素研究学会研讨会的共识关键陈述与建议见表5。在制定未来共识建议时，纳入患者代表可能就依从性、治疗负担及实践问题提供有用视角。致谢 我们衷心感谢写作组成员整理两天分组讨论产出所做的工作（按字母顺序）：N. Agrawal、M. Boguszewski、S. Cianfarani、P. Chanson、J. Gebauer、K.K.Y. Ho、J.O.L. Jorgensen、J. Lebl、M. Maghnie 和 C. van Bunderen。项目组织委员会和GRS感谢来自德国LMU Akademie Fraueninsel的K. Dospil, MME，来自德国Seminarverwaltung Frauenwörth的M. Scholastica McQueen OSB修女，以及来自丹麦奥胡斯GRS办公室的H. Thomassen Bonnesen，感谢他们在策划和举办本次研讨会中的专业支持。作者贡献 Katharina Schilbach（概念化，调查研究，方法学，项目管理[同等]，指导，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[主导]），Peter Clayton（概念化，方法学，项目管理，指导[同等]，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[主导]），Nidhi Agrawal（概念化，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Mai C. Arlien-Søborg（概念化，调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Philippe F. Backeljauw（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Beverly M.K. Biller（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Cesar L. Boguszewski（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Margaret C.S. Boguszewski（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Philippe Chanson（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Pierre Chatelain（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Stefano Cianfarani（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Maria Fleseriu（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Judith Gebauer（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Adda Grimberg（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Ken K.Y. Ho（概念化，调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Andrew R. Hoffman（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Gudmundur Johannsson（概念化，调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Jens O.L. Jorgensen（概念化，调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Anders Juul（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Wolfram Karges（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Jan Lebl（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Xiaoping Luo（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Mohamad Maghnie（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Aristides Maniatis（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Bradley Miller（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Sebastian J.C.M.M. Neggers（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Michel Polak（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Sally Radovick（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Lars Sävendahl（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Junia R.O.L. Schweizer（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Paulo F. Collett-Solberg（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Adam Stevens（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Christian J. Strasburger（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Christa C. van Bunderen（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Haim Werner（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Joachim Woelfle（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），Kevin C.J. Yuen（调查研究，方法学，验证，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[同等]），以及Martin Bidlingmaier（概念化，经费获取，指导，撰写—初稿，撰写—审阅与编辑[主导]，调查研究，方法学，验证[同等]）。利益冲突 K.S.接受来自Ascendis Pharma、Novo Nordisk和Pfizer的讲者酬金和咨询费，并为Ascendis Pharma和Novo Nordisk的试验研究者。P.Clay.接受来自丹麦Novo Nordisk的研究资助，并担任美国Lumos Pharma LLC的顾问及高级医学顾问。N.A.是Novo Nordisk顾问委员会成员，并接受来自Ascendis Pharma的研究支持。M.C.A.-S.无需要披露的事项。P.F.B.接受来自Ascendis Pharma、Novo Nordisk和Pfizer的咨询费。B.M.K.B.偶尔接受来自Ascendis、Novo Nordisk和Pfizer的咨询酬金，并作为主要研究者（PI）接受Ascendis给予麻省总医院的研究资助。C.L.B.无需要披露的事项。M.C.S.B.接受来自Novo Nordisk的咨询费。P.Chan.作为巴黎公立医院集团、巴黎-萨克雷大学内分泌与生殖疾病科主任，接受来自Pfizer的非限制性研究和教育资助。他曾作为由Opko资助的临床试验研究者（主要或协调研究者）；是Pfizer顾问委员会成员；并为Pfizer进行讲座。所有费用和酬金均支付至其机构或研究协会。P.Chat.：无声明。S.C.接受来自Sanofi、Sandoz和Novo-Nordisk的咨询费。M.F.接受Ascendis给予大学的研究支持，以及偶尔来自Novo Nordisk的咨询费。J.C.无利益冲突。A.G.接受来自上海英明咨询有限公司、Novo Nordisk和Ascendis Pharma的酬金，以及Novo Nordisk邀请讲座的差旅费用。K.K.Y.H.接受来自Novo Nordisk的咨询费。A.R.H.接受来自Ascendis的咨询费。G.J.曾担任Crinetics、Novo Nordisk和AstraZeneca的顾问，并接受来自Ascendis Pharma、Novo Nordisk、Pfizer和Pharmanovia的讲座费。J.O.L.J.接受来自Novo Nordisk的咨询费和非限制性研究支持。A.J.接受来自Sandoz、IPSEN和Novo Nordisk的讲者费。A.J.是Novo Nordisk在SGA身材矮小儿童中LAGH多中心试验（REAL 5）的国家主要研究者。W.K.接受来自Novo Nordisk的咨询费。J.L.偶尔担任Merck、Pfizer、Novo Nordisk和Sandoz的顾问/讲者。X.L.是Genescience、Amoytop、Novo Nordisk、Takeda、Lumos、Sanofi、Ipsen和Visen的研究者和顾问。M.M.：数据安全监测/顾问委员会成员，并接受来自Pfizer、Novo Nordisk、Merck、Sandoz和BioMarin以及Rhythm Pharmaceuticals的咨询费和酬金。A.M.：作为主要研究者接受来自Ascendis、Novo Nordisk、OPKO和Pfizer的研究支持，并担任Ascendis、Novo Nordisk和Pfizer的顾问委员会及讲者团成员。B.M.是Amgen、Ascendis Pharma、Azurity、BioMarin、Eton Pharmaceuticals、Novo Nordisk、QED/BridgeBio、Pfizer、Soleno、Tolmar和Tyra的顾问，并接受来自Aardvark Therapeutics、Alexion、Abbvie、Aeterna Zentaris、Antares Pharma、Ascendis Pharma、BioMarin、Foresee、Prader Willi研究基金会、Lumos Pharma、Novo Nordisk、OPKO Health和Pfizer的研究支持。S.J.C.M.M.N.：偶尔接受来自Novo Nordisk和Recordati的咨询酬金，并作为PI参与部分由Recordati和Pfizer经由伊拉斯谟大学赞助的研究。M.P.：顾问委员会：Ipsen、Novo Nordisk、Pfizer和Sanofi；讲者费：Novo Nordisk、Pfizer、Ipsen和Merck；研究支持：Ipsen、Novo Nordisk、Pfizer、Sandoz、Merck和Sanofi，以及法国机构资助（PHRC和ANR）。S.R.：无声明。L.S.：偶尔接受来自Aeterna Zentaris、Merck、Novo Nordisk和Pfizer的咨询酬金。J.R.O.L.S.接受来自Recordati Rare Disease和Sandoz的讲者酬金及参加科学会议的差旅资助。P.S.接受来自Pfizer、Novo Nordisk和Biomarin的酬金及参加科学会议的差旅资助。A.S.：无声明。C.J.S.偶尔担任Amolyt Pharma/Alexion、Crinetics Pharmaceuticals、Novo Nordisk、Pfizer、Recordati和Sandoz-Hexal的顾问/讲者，并作为Crinetics Pharmaceuticals和Debiopharm试验的研究者。C.C.v.B.无需要披露的事项。H.W.无利益冲突。J.W.接受来自Ascendis、Biomarin、Merck/Serono、Novo Nordisk、Pfizer和Sandoz/Novartis的顾问和/或讲者费。K.C.J.Y.作为主要研究者接受Ascendis和Novo Nordisk给予巴罗神经学研究所的研究资助，并偶尔担任Pfizer、Novo Nordisk和Ascendis的顾问委员会成员。M.B.接受来自Genexine、Merck、OPKO和Pfizer的研究资助，以及来自Ascendis、Genescience、Novo Nordisk、OPKO、Pfizer、Pharmanovia和Sandoz的讲座费和/或咨询酬金。资助 本次共识研讨会由生长激素研究学会资助。数据可用性 不适用。 表2　目前已获批的长效生长激素（LAGH）产品：获批人群/适应证与地区、推荐给药、监测、储存条件及注射体积 分子/商品名/首次获批 获批人群与地区ᵃ 儿童起始剂量 成人起始剂量 监测建议ᵇ 储存条件 注射体积（随剂量而异） 索马帕西坦（somapacitan，白蛋白结合GH类似物）                    Sogroya®                    首次获批：2020年 儿童GHD：美国≥2.5岁；欧盟≥3岁。欧盟、英国、美国、澳大利亚、加拿大、日本ᵃ。                    SGA、NS、ISS：FDA。                    成人GHD：欧盟、美国、澳大利亚、加拿大、日本ᵃ。 0.16 mg/kg/周                    最大0.24 mg/kg/周 1.5 mg/周                    ≥65岁起始1 mg/周；口服雌激素者起始2 mg/周。                    个体化滴定，每2–4周一次，以达到IGF-I目标并兼顾耐受性；最大8 mg/周。 IGF-I（成人GHD：给药后3–4天取样；儿童GHD：给药后第4天取样）。                    所有患者：糖代谢、注射部位、水肿、关节痛、头痛、甲状腺及肾上腺功能。                    儿童：每6–12个月评估生长速度；基线眼底检查并此后定期复查；警惕颅内高压（ICH）及股骨头骨骺滑脱（SCFE）（临床症状）、肿瘤风险、脊柱侧凸进展。 冷藏2–8℃/36–46°F；勿冷冻；避光。                    使用中的笔式装置：保持冷藏，6周内用完。                    未开封笔式装置可在≤30℃/86°F下累计保存最长72小时，随后放回冰箱；若＞30℃/86°F或室温下超过72小时则弃用。 5 mg/1.5 mL笔：0.0075–0.6 mL                    10 mg/1.5 mL笔：0.0075–0.6 mL                    15 mg/1.5 mL笔：0.01–0.8 mL 隆培促生长素（lonapegsomatropin，GH前药ᶜ，TransCon hGH）                    SKYTROFA®                    首次获批：2021年 儿童GHD：美国≥1岁且≥11.5 kg；欧盟≥3岁。欧盟、美国、澳大利亚、中国ᵃ。                    成人GHD：美国。 0.24 mg/kg/周                    按IGF-I目标及耐受性个体化滴定；0.24 mg/kg/周 30–60岁、未用雌激素：1.4 mg/周                    ＜30岁或任何年龄口服雌激素：2.1 mg/周                    ＞60岁、未用雌激素：0.7 mg/周                    每月按IGF-I滴定；最大6.3 mg/周 所有患者：IGF-I（给药后4–5天取样）、糖代谢、注射部位、水肿、关节痛、头痛、甲状腺及肾上腺功能。                    儿童：每3–6个月评估生长速度；基线眼底检查并此后定期复查；警惕ICH及SCFE（临床症状）、肿瘤风险、脊柱侧凸进展。 冷藏2–8℃/36–46°F；勿冷冻；避光。                    复溶后室温下4小时内使用。                    未开封药筒可在≤30℃/86°F下累计保存最长6个月，随后放回冰箱；若＞30℃/86°F或室温下超过6个月则弃用。 成人药筒                    0.7–2.5 mg药筒→均为0.327 mL                    儿童药筒                    3.0 mg→0.273 mL                    3.6 mg→0.327 mL                    4.3 mg→0.391 mL                    5.2 mg→0.473 mL                    6.3 mg→0.286 mL                    7.6 mg→0.345 mL                    9.1 mg→0.414 mL                    11 mg→0.500 mL                    13.3 mg→0.605 mL somatrogon（与3个hCG羧基末端肽（CTP）单元融合的GH蛋白）                    Ngenla® / Genryzon®                    首次获批：2021年 儿童GHD：≥3岁。                    欧盟、英国、美国、澳大利亚、加拿大、日本、巴西ᵃ。 0.66 mg/kg/周                    按IGF-I目标及耐受性个体化滴定；最大0.66 mg/kg/周 未获批 IGF-I（给药后第4天取样），每6–12个月评估生长速度，基线眼底检查并此后定期复查；警惕ICH及SCFE（临床症状）、糖代谢、注射部位、水肿、关节痛、头痛、甲状腺及肾上腺功能、肿瘤风险、脊柱侧凸进展。 冷藏2–8℃/36–46°F；勿冷冻；避光。                    注射前笔式装置可在室温下最多放置30分钟。                    使用中的笔式装置：保持冷藏，28天内用完。 24 mg/1.2 mL笔：0.01–0.6 mL                    60 mg/1.2 mL笔：0.01–0.6 mL 聚乙二醇重组人生长激素（givopegsomatropin，U形聚乙二醇化生长激素）                    金赛增®（Jintrolong®）                    首次获批：2014年 儿童GHD、ISS、特纳综合征                    中国 0.2 mg/kg/周                    按IGF-I目标及耐受性个体化滴定；0.2 mg/kg/周（试验中最高达0.4 mg/kg/周） 未获批 IGF-I（第2天达峰，第7天为谷值）；每3–6个月评估生长速度；基线眼底检查并此后定期复查；警惕ICH及SCFE（临床症状）、糖代谢、注射部位、水肿、关节痛、头痛、甲状腺及肾上腺功能、肿瘤风险、脊柱侧凸进展。 冷藏2–8℃/36–46°F；勿冷冻；避光。 西林瓶或带不同药筒的自动注射器：                    4.5 mg西林瓶→0.5 mL                    9 mg西林瓶→1.0 mL                    9.0 mg药筒→1 mL                    27 mg药筒→1 mLᵈ 聚乙二醇化生长激素（inpegsomatropin，Y形聚乙二醇化生长激素）                    益佩生（Pegpesen®）                    首次获批：2025年 儿童GHD：≥3岁                    中国 0.14 mg/kg/周                    按IGF-I目标及耐受性个体化滴定；最大0.14 mg/kg/周（试验中最高达0.28 mg/kg/周） 未获批 IGF-I（注射后48–72小时达峰，第7天为谷值）；每3–6个月评估生长速度；基线眼底检查并此后定期复查；警惕ICH及SCFE（临床症状）、糖代谢、注射部位、水肿、关节痛、头痛、甲状腺及肾上腺功能、肿瘤风险、脊柱侧凸进展。 冷藏2–8℃/36–46°F；勿冷冻；避光。 西林瓶或带不同药筒的自动注射器：                    2.0 mg西林瓶→0.5 mL                    2.5 mg药筒→0.35 mL                    3.0 mg药筒→0.35 mL                    3.5 mg药筒→0.35 mL                    5.0 mg药筒→0.5 mL Eutropin Plus®在韩国上市至2023年7月，当时LG Chem停止其生产与供应，并非出于安全性原因，而主要是由于在替代产品易于获得的背景下需求下降。          缩写：AGHD，成人生长激素缺乏症；CTP，羧基末端肽；d，天；EU，欧盟；GH，生长激素；GHD，生长激素缺乏症；hCG，人绒毛膜促性腺激素；ICH，颅内高压；IGF-I，胰岛素样生长因子-I；ISS，特发性身材矮小；kg，千克；LAGH，长效生长激素；mg，毫克；mL，毫升；NS，努南综合征；PEG，聚乙二醇；PGHD，儿童生长激素缺乏症；q，每；rhGH，重组人生长激素；RT，室温；SCFE，股骨头骨骺滑脱；SGA，小于胎龄；UK，英国；US，美国；wk，周；y，年。          ᵃ所列地区代表截至2026年1月具有监管批准的主要市场选择；未显示的其他国家/地区亦可能存在获批。          ᵇ监测建议汇总自获批产品说明书（例如当地处方信息/产品特性摘要）。该列表并非穷尽，而是突出关键临床相关项目。          ᶜ释放未经修饰的生长激素（somatropin）。          ᵈ预计自2026年第三/四季度起可供使用。 表3　长效生长激素（LAGH）的III期临床研究及延长期、相关亚组与事后分析、真实世界研究，以及特定儿童适应证中的II期研究 产品 队列 n 随机/主要疗程 延长期/最长随访 设计 文献 Eutropin plus（LB03002） GHD青春前期儿童 51 52周 36个月 多中心、随机、阳性对照（每日GH）、剂量探索，伴长期延长期 Péter等，J Clin Endocrinol Metab，2012³³ Eutropin plus（LB03002） GHD青春前期儿童 63 52周 不适用 多中心（韩国）、随机、阳性对照（每日GH） Hwang等，Eur J Endocrinol，2013³⁴ Eutropin plus（LB03002） GHD青春前期儿童 178 52周 12个月 多中心、随机、开放标签、阳性对照（每日GH） Khadilkar等，J Clin Endocrinol Metab，2014³⁵ Eutropin plus（LB03002） 成人GHD 152 26周 不适用 多中心、随机、安慰剂对照；双盲 Biller等，J Clin Endocrinol Metab，2011³⁶ Eutropin plus（LB03002） 成人GHD 11 26周 不适用 单中心、随机、安慰剂对照，代谢终点：口服葡萄糖耐量试验（OGTT）；双能X线吸收法（DXA） Roemmler等，Clin Endocrinol (Oxf)，2012³⁷ Eutropin plus（LB03002） 成人GHD 136 26周 12个月 随机对照试验（Biller等，2011）的开放标签延长期；每周LB03002对体成分和IGF-I的影响 Biller等，Pituitary，2013³⁸ 索马帕西坦（somapacitan，Sogroya®） GHD青春前期儿童 200 52周 不适用 多中心；REAL 4，随机；开放标签；阳性对照（每日GH） Miller等，J Clin Endocrinol Metab，2022³⁹ 索马帕西坦（somapacitan，Sogroya®） GHD青春前期儿童 200 52周 1年 多中心，REAL 4，由每日GH转换为索马帕西坦的延长期 Miller等，J Clin Endocrinol Metab，2023⁴⁰ 索马帕西坦（somapacitan，Sogroya®） GHD青春前期儿童 30 52周 1年 多中心（日本），REAL 4亚分析，随机、开放标签、阳性对照（每日GH） Mori等，Clin Endocrinol (Oxf)，2024⁴¹ 索马帕西坦（somapacitan，Sogroya®） GHD青春前期儿童 188 52周 2年 多中心；REAL 4开放标签延长期，由每日GH转换为索马帕西坦后 Miller等，Eur J Endocrinol，2025⁴² 索马帕西坦（somapacitan，Sogroya®） GHD青春前期儿童 110 52周 不适用 多中心（中国），REAL 6，随机；阳性对照（每日GH） Fu等，Horm Res Paediatr，2025⁴³ 索马帕西坦（somapacitan，Sogroya®） SGA出生后无追赶生长的儿童 62 52周 不适用 多中心，REAL 5，随机；阳性对照（每日GH）；剂量暴露–反应分析 Juul等，J Clin Endocrinol Metab，2025⁴⁴ 索马帕西坦（somapacitan，Sogroya®） ISS青春前期儿童 88 52周 不适用 多中心，REAL 8，随机、开放标签、阳性对照（每日GH） Abuzzahab等，Eur J Endocrinol，2026⁴⁵ 索马帕西坦（somapacitan，Sogroya®） NS青春前期儿童 77 52周 不适用 多中心，REAL 8，随机、开放标签、阳性对照（每日GH） Jorge等，Eur J Endocrinol，2026⁴⁶ 索马帕西坦（somapacitan，Sogroya®） SGA青春前期儿童 142 52周 不适用 多中心，REAL 8，随机、开放标签、阳性对照（每日GH） Linglart等，Eur J Endocrinol，2026⁴⁷ 索马帕西坦（somapacitan，Sogroya®） GHD青春前期儿童 55 26周 78个月 多中心；REAL 3；II期，随机、开放标签、阳性对照（每日GH）；长期安全性延长期 Sävendahl等，J Endocr Soc，2026⁴⁸ 索马帕西坦（somapacitan，Sogroya®） 成人GHD 92 26周 不适用 多中心；随机；阳性对照（每日GH）；8周剂量滴定后固定剂量 Johannsson等，Eur J Endocrinol，2018⁴⁹ 索马帕西坦（somapacitan，Sogroya®） 成人GHD 301 34周 最长86周 多中心，REAL 1，随机；双盲（索马帕西坦 vs 安慰剂）+开放标签阳性对照（每日GH） Johannsson等，J Clin Endocrinol Metab，2020⁵⁰ 索马帕西坦（somapacitan，Sogroya®） 成人GHD 62 52周 不适用 多中心（日本），REAL Japan，随机；开放标签；阳性对照（每日GH） Otsuka等，Clin Endocrinol (Oxf)，2020⁵¹ 索马帕西坦（somapacitan，Sogroya®） 成人GHD 361 核心试验各异 最长86周，合并分析 REAL 1、REAL 2及REAL Japan的事后合并分析，比较索马帕西坦与每日GH；终点：糖代谢 Takahashi等，Pituitary，2023（分析来自2022年在线）⁵² 索马帕西坦（somapacitan，Sogroya®） 成人GHD 36 34周 — REAL 1日本参与者亚组分析（随机；双盲安慰剂对照+开放标签阳性对照（每日GH）） Otsuka等，Front Endocrinol，2025⁵³ 金赛增®（givopegsomatropin，Jintrolong®） GHD青春前期儿童 343 25周 不适用 多中心、随机、阳性对照（每日GH）、开放标签 Luo等，Eur J Endocrinol，2017⁵⁴ 金赛增®（givopegsomatropin，Jintrolong®） ISS青春前期儿童 360 52周 不适用 多中心；随机、阴性对照；开放标签 Luo等，Eur J Endocrinol，2022⁵⁵ 金赛增®（givopegsomatropin，Jintrolong®） GHD青春前期儿童 1170 — 最长3年 多中心、开放标签、非对照延长期研究 Hou等，J Clin Endocrinol Metab，2023³¹ 金赛增®（givopegsomatropin，Jintrolong®） GHD青春前期儿童 1207 — 最长5年 多中心、开放标签、真实世界研究 Wu等，Eur J Pediatr，2025³² 金赛增®（givopegsomatropin，Jintrolong®） ISS青春前期儿童 280 52周 52周 多中心、开放标签、非对照延长期研究 Hou等，Horm Res Paediatr，2026⁵⁶ somatrogon（Ngenla®/Genryzon®） GHD青春前期儿童 228 52周 不适用 多中心；随机、阳性对照（每日GH）；开放标签 Deal等，J Clin Endocrinol Metab，2022⁵⁷ somatrogon（Ngenla®/Genryzon®） GHD青春前期儿童 44 52周 不适用 多中心（日本）；随机；阳性对照（每日GH）；开放标签 Horikawa等，Horm Res Paediatr，2022⁵⁸ somatrogon（Ngenla®/Genryzon®） GHD青春前期儿童 117 52周 不适用 健康相关生活质量（QoLISSY）分析（每周一次somatrogon vs 每日GH） Loftus等，Curr Med Res Opin，2024⁵⁹ somatrogon（Ngenla®/Genryzon®） GHD青春前期儿童 45 52周 不适用 全球III期研究中亚洲儿童somatrogon疗效与安全性的事后分析；每周一次somatrogon vs 每日GH Gomez等，J Pediatr Endocrinol Metab，2024⁶⁰ somatrogon（Ngenla®/Genryzon®） GHD青春前期儿童 43 52周 最长4年 多中心（日本）；开放标签、开放标签延长期 Horikawa等，Endocr J，2026年1月⁶¹ 隆培促生长素（lonapegsomatropin，SKYTROFA®） GHD青春前期儿童 161 52周 不适用 多中心，heiGHt试验，随机、开放标签、阳性对照（每日GH） Thornton PS等，J Clin Endocrinol Metab，2021⁶² 隆培促生长素（lonapegsomatropin，SKYTROFA®） GHD儿童/青少年 146 26周 不适用 多中心，fliGHt试验，开放标签、单臂，由每日GH转换为隆培促生长素 Maniatis AK等，Horm Res Paediatr，2022⁶³ 隆培促生长素（lonapegsomatropin，SKYTROFA®） GHD儿童/青少年 298 核心试验各异 最长2年 多中心，enliGHten试验，heiGHt或fliGHt试验的开放标签延长期；安全性/疗效；装置可用性亚研究（美国） Maniatis AK等，J Clin Endocrinol Metab，2022⁶⁴ 隆培促生长素（lonapegsomatropin，SKYTROFA®） GHD儿童/青少年 298 核心试验各异 最长6年 多中心，enliGHten试验，heiGHt或fliGHt试验的开放标签延长期 Maniatis AK等，Horm Res Paediatr，2025⁶⁵ 隆培促生长素（lonapegsomatropin，SKYTROFA®） GHD青春前期儿童 153 52周 不适用 多中心（中国），briGHt试验，随机、开放标签、阳性对照（每日GH） Ying Y等，Horm Res Paediatr，2026⁶⁶ 隆培促生长素（lonapegsomatropin，SKYTROFA®） 成人GHD 259 38周 不适用 多中心，foresiGHt试验，随机、平行臂、安慰剂对照（双盲）及阳性对照（开放标签）试验 Biller B等，J Clin Endocrinol Metab，2025⁶⁷ inpegsomatropin（Pegpesen®，益佩生） GHD青春前期儿童 391 52周 不适用 多中心（中国）；随机；阳性对照（每日GH） Liang等，J Clin Endocrinol Metab，2025⁶⁸ “每日GH”指每日一次生长激素（somatropin）对照治疗。末次检索日期：2026年3月4日。          缩写：DXA，双能X线吸收法；GH，生长激素；GHD，生长激素缺乏症；HRQoL，健康相关生活质量；IGF-I，胰岛素样生长因子-I；ISS，特发性身材矮小；LAGH，长效生长激素；NS，努南综合征；OGTT，口服葡萄糖耐量试验；OLE，开放标签延长期；QoLISSY，身材矮小青少年生活质量问卷；RCT，随机对照试验；SGA，小于胎龄；US，美国；wk，周。 表4　报告生长激素（GH）治疗（包括长效GH，LAGH）真实世界结局的产品独立登记研究及产品相关上市后安全性研究 登记研究名称 国家/地区（队列） 产品独立或产品相关 网址/文献 描述 起始年份 GloBE-Reg——罕见骨与内分泌疾病新型治疗全球登记研究（Global Registry for Novel Therapies in Rare Bone and Endocrine Conditions） 国际（儿童和成人） 产品独立 https://globe-reg.net 国际登记研究平台，支持内分泌/骨治疗的长期安全性/有效性评估；包含GH模块，并支持聚焦LAGH的研究。 2022 GloBE-Reg子研究：REAL 10 NN8640-4787——使用GloBE-Reg的索马帕西坦儿童登记研究——EUPAS1000000602 国际（儿童） 索马帕西坦（Sogroya®） https://catalogues.ema.europa.eu/node/4503/administrative-details 基于登记研究（经由GloBE-Reg）的研究，纳入接受每周一次索马帕西坦（Sogroya®）治疗的GHD儿童。 2024 PROGRES——辉瑞生长激素研究结局登记2.0（Pfizer Registry of Outcomes in Growth Hormone RESearch 2.0）——EUPAS1000000705 国际（儿童和成人） somatrogon（Ngenla®/Genryzon®） https://catalogues.ema.europa.eu/node/4608/administrative-details 多国队列，捕获每日Genotropin及长效somatrogon（Ngenla®/Genryzon®）的结局。 2025 REPAR——生长激素治疗患者登记（REgistry of PAtients treated with gRowth hormone） 捷克（儿童和成人） 产品独立 https://www.registry.cz/index-en.php?pg=registries&prid=13 非干预性、全国性、多中心、回顾性及前瞻性研究，收集接受每日GH和LAGH治疗患者的数据。 2014 INSIGHTS-GHT——生长激素治疗中重要健康趋势调查研究登记（INvestigating SIGnificant Health TrendS in Growth Hormone Treatments registry） 德国（儿童和成人） 产品独立 https://www.insights-ght.de/ 德国全国性跨产品GH登记研究；明确记录包括LAGH在内的所有GH制剂。 2022 FGS AGHD登记——成人生长激素缺乏症（AGHD）病例登记及随访调查 日本（成人） 产品独立 https://www.fgs.or.jp/business/growth_hormone/registration/ 全国性临床医师登记+年度随访；项目记录GH治疗，并明确提及LAGH上市后数据的使用。 2007 CGLS 中国（儿童） 金赛增®（givopegsomatropin，Jintrolong®） https://clinicaltrials.gov/study/NCT06110910 非干预性、全国性、多中心回顾性及前瞻性研究，用于金赛增®（Jintrolong®）及每日GH的长期安全性与有效性评估。 2023 SkyPASS——隆培促生长素前瞻性上市后安全性研究（PASS）；EUPAS50671 国际（德国、美国）（儿童和成人） 隆培促生长素（SKYTROFA®） https://catalogues.ema.europa.eu/node/3629/administrative-details 隆培促生长素（SKYTROFA®）在真实世界诊疗中的上市后安全性队列。 2023 SkyBriGHt 美国（儿童和成人） 隆培促生长素（SKYTROFA®） https://clinicaltrials.gov/study/NCT05820672 隆培促生长素（SKYTROFA®）在真实世界诊疗中的上市后安全性队列。 2023 REAL 7——成人索马帕西坦PASS；EUPAS104526 国际（成人） 索马帕西坦（Sogroya®） https://catalogues.ema.europa.eu/node/3741/administrative-details 每周一次索马帕西坦（Sogroya®）用于成人GHD的上市后安全性研究。 2023 AGHD索马帕西坦上市后监测 ClinicalTrials.gov ID NCT05230550 日本（成人） 索马帕西坦（Sogroya®） https://clinicaltrials.gov/study/NCT05230550 每周一次索马帕西坦（Sogroya®）用于成人GHD的上市后安全性研究。 2022 缩写：AGHD，成人生长激素缺乏症；EUPAS，欧盟上市后研究登记识别号；FGS，生长科学基金会（Foundation for Growth Science）；GH，生长激素；GHD，生长激素缺乏症；GloBE-Reg，罕见骨与内分泌疾病新型治疗全球登记研究；INSIGHTS-GHT，生长激素治疗中重要健康趋势调查研究；LAGH，长效生长激素；PASS，上市后安全性研究；PROGRES，辉瑞生长激素研究结局登记；REAL 7，索马帕西坦PASS项目。 表5　LAGH的关键陈述与建议 序号 关键陈述/建议 人群 证据 1 【儿童疗效｜每日GH与LAGH治疗下的生长】LAGH与每日GH在各自推荐剂量下，于治疗最初数年显示相当的生长速度。 儿童 A 2 【儿童疗效｜真实世界依从性与临床经验】LAGH可能通过减少注射频率改善依从性，但这需要更多长期真实世界数据加以证明。 儿童 B 3 【儿童疗效｜剂量当量的真实世界数据】每日GH与LAGH之间以及不同LAGH之间的直接比较具有挑战性。不得认为毫克剂量可互换。因此，特异性给药和个体化滴定至关重要。 儿童 B 4 【成人疗效｜体成分】使用已获批LAGH的成人GHD临床III期试验已证明，对体成分和IGF-I的影响与每日GH所见相当。 成人 A 5 【成人疗效｜LAGH下的生活质量】成人GHD中LAGH的生活质量数据有限，需要更多真实世界评估。 成人 C 6 【成人疗效｜剂量当量的真实世界数据】成人中LAGH与每日GH之间GH剂量当量的真实世界数据有限，给药主要由IGF-I浓度和临床判断指导。 成人 C 7 【成人依从性｜依从性】减少注射频率可能降低治疗负担，并可能改善部分成人的依从性；然而，成人真实世界依从性数据仍有限。 儿童和成人 C 8 【儿童和成人中与LAGH相关的抗药抗体】尽管已观察到针对LAGH的抗体形成，但当前临床数据提示对安全性和疗效的影响极小。 儿童和成人 A 9 【儿童安全性｜颅内高压（IH）与股骨头骨骺滑脱（SCFE）】迄今在接受LAGH治疗的GHD儿童临床试验中，尚未报告确诊的颅内高压或SCFE病例。 儿童 A 10 【儿童安全性｜注射部位反应】注射部位反应是长效和每日生长激素最常见的局部不良事件。其频率因LAGH而异。 儿童和成人 A 11 【儿童安全性｜糖代谢】当前临床试验数据表明，LAGH对糖代谢的影响与每日GH相似。然而，在患有重度GHD的婴儿和极年幼儿童中，应在给药间期末段监测低血糖。 儿童和成人 A 12 【成人安全性｜常见注射部位反应】LAGH与每日GH的注射部位反应发生频率相似。 成人 A 13 【成人安全性｜糖代谢】LAGH显示与每日GH相当的糖代谢影响。 成人 B 14 【成人安全性｜心血管风险】与每日GH一样，缺乏关于LAGH对心血管事件影响的数据。 儿童和成人 C 15 【儿童和成人癌症风险｜肿瘤复发与第二肿瘤发生】癌症幸存者未被纳入儿童临床试验，在成人试验中也极少纳入。当前数据非常有限，迄今无LAGH增加肿瘤复发或第二肿瘤发生风险的迹象。更长随访及更广泛纳入高危患者对于确认长期安全性至关重要。 儿童和成人 C 16 【临床实践｜患者选择】对于依从性、治疗负担或注射相关焦虑构成显著顾虑的患者，LAGH可能较每日GH更为优选。 儿童和成人 C 17 【临床实践｜LAGH之间的差异】尽管LAGH各不相同，就血清IGF-I模式而言的药效学非常相似。IGF-I理想情况下应在LAGH注射后第4天测定。 儿童和成人 B 18 【临床实践｜给药与监测】在接受LAGH治疗的患者中，个体化、产品特异性给药以及对IGF-I监测的明确指导至关重要。 儿童和成人 A 19 【登记研究的作用与现状】登记研究对于生成LAGH长期安全性、疗效及使用的真实世界证据至关重要，但其影响取决于标准化数据收集、更广泛的患者纳入及研究中心积极参与、监管对接以及可持续的基础设施。我们建议将所有接受LAGH的患者纳入登记研究。 儿童和成人 B 本表汇总2025年LAGH治疗的关键陈述与实践建议。关键陈述与实践建议按证据类别分组：A，有临床试验和/或真实世界证据支持的陈述；B，证据仍有限时的专家共识；C，证据不足的领域。          缩写：GH，生长激素；GHD，生长激素缺乏症；IGF-I，胰岛素样生长因子-I；IH，颅内高压；LAGH，长效生长激素；SCFE，股骨头骨骺滑脱。参考文献 1. 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多组学研究的价值，不只是同时测量更多分子，而是把原本分散的代谢、表观遗传、免疫和组织空间信号串成可以检验的路径。这里的关键问题是：哪些发现停留在关联，哪些已经得到干预实验支持？ 近期的几项研究跨越T细胞训练、白血病免疫抑制、耐药基因暴露、肿瘤标志物、放射耐受、卒中预后、儿童生长障碍和空间组学算法。共同变化是，研究正在从“找到差异”转向定位细胞、解析中介环节，并用模型验证可干预节点。 01 · 初始T细胞｜表观遗传｜代谢适能静息T细胞为何能迅速应战？H2A.Z提前布置代谢程序 研究发现，初始CD8+T细胞在静息期已为未来激活准备代谢基因；这一预置过程受IL-7信号和H2A.Z调控。 该研究聚焦静息初始CD8+T细胞，结合多组学与H2A.Z缺失、IL-7补充及H2A.Z过表达等干预，追踪染色质预置、氧化磷酸化转录和后续效应功能，并评估衰老相关变化及CAR-T细胞表现。 H2A.Z选择性沉积于氧化磷酸化基因启动子，使相关基因在激活时能够快速转录。持续的IL-7信号经GABPα调节这一过程；随年龄下降的IL-7信号伴随H2A.Z占据减少和T细胞激活受损，补充IL-7或提高H2A.Z表达可挽救缺陷。H2A.Z过表达还增强了CAR-T细胞干性和模型中的抗肿瘤效力。 关键数据 H2A.Z缺失扰乱初始T细胞稳态和效应应答 H2A.Z富集于氧化磷酸化基因启动子 IL-7补充或H2A.Z过表达可挽救激活缺陷 这项研究值得关注的地方 把静息期染色质状态与后续代谢能力直接连接，为理解免疫衰老和优化细胞治疗提供了可检验轴线。 注： 证据来自实验系统及CAR-T相关模型，不能据此认定在人类衰老或肿瘤患者中干预该轴已安全有效。 02 · 单核细胞型AML｜免疫抑制｜BLVRB单核细胞型AML如何压制T细胞？BLVRB成为关键节点 研究把单核细胞型AML的免疫抑制锁定到BLVRB，并在细胞和移植瘤模型中测试了削弱这一屏障的可能性。 该研究对原发急性髓系白血病样本开展单细胞多组学分析，描绘单核细胞型AML的免疫抑制状态；随后通过BLVRB耗竭、T细胞杀伤实验、细胞系和患者来源异种移植模型，检验其功能及药物可干预性。 BLVRB标记免疫抑制性的单核细胞型AML细胞。降低BLVRB可下调免疫调节基因，并提高AML细胞对T细胞杀伤的敏感性；机制实验将其连接至转录因子MAFB及多种免疫抑制相关基因。小分子Tamibarotene可靶向BLVRB，并在模型中增强CAR-T和抗PD-1抗体疗效。 关键数据 BLVRB耗竭降低免疫调节基因表达 细胞系和患者来源异种移植模型均用于疗效验证 Tamibarotene增强CAR-T与抗PD-1治疗效果 这项研究值得关注的地方 研究不仅识别免疫抑制标志物，还通过遗传和药物干预建立了从分子节点到免疫治疗反应的实验链条。 注： 疗效证据限于细胞与异种移植模型，尚不能推定Tamibarotene联合免疫治疗对AML患者有效。 03 · 空气微生物组｜耐药基因｜职业暴露空气与鼻腔耐药组相连，真正需要警惕的是哪些基因？ 奶牛场空气颗粒物与工作人员鼻腔耐药组高度相似，高风险耐药基因和葡萄球菌构成了主要连接线索。 该研究在奶牛场环境中整合宏基因组测序与耐药葡萄球菌分离株全基因组测序，对比总悬浮颗粒物及人鼻腔耐药组，并从耐药谱、同源基因、菌株相似性和可移动遗传背景评估二者连接。 在多个环境储库中，总悬浮颗粒物耐药组与人鼻腔耐药组最相似，这种连接主要由高风险耐药基因驱动。葡萄球菌在全部样本中持续检出，并且是空气与鼻腔样本间唯一共享、同时携带耐药基因和毒力因子基因的致病菌基因组。职业暴露者的总耐药基因及高风险耐药基因负担更高。 关键数据 总悬浮颗粒物与鼻腔耐药组相似性最强 葡萄球菌在全部样本中持续检出 职业暴露伴随总耐药基因和高风险耐药基因负担升高 这项研究值得关注的地方 将环境空气与宿主微生物组放入同一分析框架，有助于识别职业场景中更值得优先监测的耐药风险。 注： 相似耐药谱、菌株和遗传背景支持环境—人体连接，但观察性结果不能确定传播方向或证明空气暴露直接造成鼻腔定植。 04 · 膀胱癌｜HER2｜ERBB2扩增HER2染色与ERBB2扩增并非一回事，膀胱癌分层需拆开看 445例膀胱癌分析显示，HER2膜染色和ERBB2扩增承载不同信息，单靠蛋白染色不足以判断预后。 该研究纳入日本统一临床数据库中的445例膀胱癌，包括306例肌层浸润性和139例非肌层浸润性病例，结合全外显子组测序、RNA测序及细化的HER2免疫组化评分，比较蛋白表达、基因改变与临床结局。 HER2免疫组化1+/2+/3+占30.1%，另有8.5%的IHC0病例仍见微弱膜染色，合计约38.5%可检测到膜信号。HER2评分不具预后价值；ERBB2扩增见于7.8%病例，并与较差生存相关，多变量分析HR为1.76。扩增富集于LuminalUnstable亚型，而HER2膜染色与高NECTIN4表达相关。 关键数据 HER2免疫组化阳性率为30.1% 约38.5%的病例可检测到HER2膜染色 ERBB2扩增率为7.8%，多变量HR为1.76（95%CI 1.08–2.87） 这项研究值得关注的地方 结果提示蛋白表达、基因扩增和其他ADC靶点需要并行评估，而不能将HER2染色直接等同于ERBB2驱动。 注： 单一日本队列的观察性分析可支持分层和预后关联，但不能据此预测HER2或NECTIN4靶向治疗的实际获益。 05 · 脑膜瘤｜乳酰化｜放射耐受脑膜瘤放疗后为何逃离衰老？糖酵解信号给出一条路径 两个脑膜瘤细胞模型显示，放疗诱导的衰老并非终点；乳酸相关表观遗传变化可帮助耐药细胞重新进入周期。 该研究以2个独立脑膜瘤细胞系建立光子照射来源的放射耐受模型，结合多组学、CUT&Tag、报告基因、免疫沉淀质谱和体内异种移植实验，追踪糖酵解、H3K27乳酰化及治疗诱导衰老逃逸。 放射耐受细胞表现出糖酵解增强、乳酸积累和H3K27乳酰化升高。H3K27乳酰化促进PROS1转录和分泌，继而激活TYRO3，使CARF第8位酪氨酸磷酸化并发生蛋白酶体降解，从而解除与CDKN2A/p53相关的衰老状态并允许细胞周期重启。阻断PROS1信号或CARF磷酸化可在体内恢复衰老表型并提高放射敏感性。 关键数据 放射耐受模型来自2个独立脑膜瘤细胞系 耐受细胞的糖酵解、乳酸和H3K27乳酰化均升高 CARF关键磷酸化位点为第8位酪氨酸 这项研究值得关注的地方 研究将代谢重编程、组蛋白修饰与衰老逃逸串联起来，并通过干预关键节点验证其与放射敏感性的关系。 注： 机制主要建立于细胞系和异种移植模型，尚不能直接说明该通路在患者脑膜瘤中的发生频率或临床靶向价值。 06 · 缺血性卒中｜遗传推断｜PYGL卒中三个月后的功能结局，哪些基因可能真正参与其中？ 遗传与脑影像分析筛出4个候选基因，细胞实验进一步支持PYGL可能通过神经元能量代谢影响损伤反应。 该研究整合汇总数据孟德尔随机化、脑组织表达数量性状位点、贝叶斯共定位和细胞类型分析，研究缺血性卒中后3个月改良Rankin量表结局；并以影像中介分析及缺氧缺糖/复氧处理的海马神经元细胞进行验证。 分析获得4个证据较稳健的基因：PYGL、GSTA1和PTGIS与较好结局相关，NFATC1与较差结局相关。细胞类型分析将PYGL信号主要定位于兴奋性神经元，将NFATC1信号定位于少突胶质细胞；白质束完整性和皮层厚度部分中介这些关联。细胞中提高PYGL表达可减轻凋亡，沉默PYGL则加重损伤。 关键数据 功能结局评估时间为缺血性卒中后3个月 共识别4个具有稳健证据的候选基因 PYGL过表达减轻缺氧缺糖/复氧诱导的细胞凋亡 这项研究值得关注的地方 多层证据把卒中预后关联进一步定位到特定细胞类型和影像表型，并为PYGL的功能方向提供实验支持。 注： 孟德尔随机化依赖工具变量和共定位等假设，细胞实验也不能替代人体干预研究；PYGL的治疗效果仍需动物及临床验证。 07 · 持续性腹泻｜儿童生长｜丁酸持续性腹泻为何伴随矮小？肠菌、免疫与生长轴被串联 患儿多组学分析将丁酸菌群缺失、炎症偏移和生长轴抑制联系起来，联合干预仅在小鼠中得到支持。 该研究比较健康儿童、无矮小的持续性腹泻患儿和伴矮小患儿3组样本，开展多组学分析与机器学习预测，考察产丁酸菌群、短链脂肪酸、Th17/Treg平衡及GH-IGF-1轴，并在小鼠中测试联合干预。 伴矮小患儿出现核心产丁酸菌群及相关代谢通路紊乱、粪便丁酸降低、Th17/Treg向促炎状态偏移，并伴GH-IGF-1轴受体与配体层面的双重抑制。模型筛出由代谢、免疫和内分泌指标组成的5因子面板；在小鼠中，丁酸、普拉梭菌和重组人生长激素联合干预改善了生长迟缓。 关键数据 研究比较3类儿童样本 机器学习形成5因子风险预测面板 小鼠联合干预包含丁酸、普拉梭菌和重组人生长激素 这项研究值得关注的地方 研究把微生物代谢物、免疫状态与生长激素轴放入同一框架，为解释患儿生长受损提供了可分层检验的模型。 注： 儿童部分以组间关联和模型推断为主，联合干预效果来自小鼠，不能直接作为患儿使用菌株、丁酸或生长激素的依据。 08 · 空间多组学｜深度学习｜组织分区空间多组学信息越来越多，算法能否更准确划出组织边界？ SpaMOAL同时利用分子、位置和组织图像信息，在人和小鼠配对数据集中更稳定地识别空间区域。 该研究提出图对比学习方法SpaMOAL，将空间坐标、组织学图像特征和多组学分子谱整合为适合聚类的表示，并在多个近期的人和小鼠配对空间多组学数据集上，与现有空间区域识别方法进行基准比较。 SpaMOAL能够联合利用转录组、表观基因组或蛋白组等互补信息，同时保留空间邻近关系和组织图像特征。在所测试的人与小鼠数据集中，其空间区域划分表现持续优于现有方法，为解析组织结构和细胞微环境提供了统一计算框架。由于未给出具体性能增幅，现阶段更适合将其视为经过多数据集基准检验的新工具。 关键数据 模型整合空间坐标、组织图像和分子谱3类输入 基准测试覆盖人和小鼠配对空间多组学数据 在所测试数据集中持续优于现有方法 这项研究值得关注的地方 该工具回应了空间多组学中不同模态难以共同建模的问题，可帮助研究者从复杂信号中识别可解释的组织区域。 注： 结果属于计算基准证据，性能可能受数据平台、组织类型和预处理方式影响；空间分区准确也不等同于获得生物学机制或临床效用。 值得关注的趋势 01｜从组间差异走向机制链条 多项研究不再止于列出差异分子，而是通过缺失、过表达、药物阻断或细胞处理，把代谢、表观遗传、信号转导和功能表型串联起来。 02｜细胞类型与空间位置成为解释关键 卒中研究将遗传信号定位到兴奋性神经元和少突胶质细胞，空间算法则直接整合组织位置与图像；同一分子信号在何种细胞、何处发生，正成为必要问题。 03｜转化线索增多，证据边界更需前置 CAR-T增强、放射增敏、儿童联合干预和耐药暴露均具有应用吸引力，但多数干预证据仍停留在细胞或动物模型，观察性连接也不能替代传播与疗效验证。 参考文献 1. Lv M, Ding J, Long H, Chai Q, Xu L, Jin C, Liang W, Zhang L, Zhang B, Lv Z, Zhao J, Li G, Zhu M. Epigenetic training licenses naïve CD8(+) T cell metabolic fitness and function. Sci Adv. 2026 Sep 18;12(38):eaee8251. PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42758848/ DOI：https://doi.org/10.1126/sciadv.aee8251 2. Mo Z, Wang J, Zhao Y, Liang X, Liu L, Liu J, Wang K, Qin L, Su M, Guo H, Chen Y, Sun X, Yan R, Sun J, Hu Y, Huang H, Pei S, Wang D. Targeting BLVRB Overcomes Immunosuppression and Potentiates Immunotherapy in Monocytic Acute Myeloid Leukemia. Cancer Discov. 2026 Sep 15. PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42742315/ DOI：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-26-0447 3. Chen ZY, Gao FZ, Li P, Bai H, He LY, Liu YS, Ying GG. Multi-omics evidence reveals robust airborne-human resistome connectivity driven by high-risk ARGs and mediated by Staphylococcus. Environ Int. 2026 Sep 14;216:110525. 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Integration of multi-omics Mendelian randomization, neuroimaging mediation, and functional validation identifies PYGL as a neuroprotective causal gene for stroke prognosis. Brain Res. 2026 Sep 15;1892:150550. PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42744168/ DOI：https://doi.org/10.1016/j.brainres.2026.150550 7. Shen J, Yan J, Yuan Y, Le L, Xu J, Chen B, Liu X, Chen H, Chen L, Yi M, Lyu J, Diao J, Zhang X, Zhao Y, Chen J. Multi-omics insights into growth impairment mechanisms in children with persistent diarrhea. Microbiol Spectr. 2026 Sep 17:e0390525. PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42752205/ DOI：https://doi.org/10.1128/spectrum.03905-25 8. Wang J, Huo Y, Zhao R, Pan Y, Wu J, Wang H, Li X. SpaMOAL is a deep learning method that enables accurate spatial domain identification from multi-omics data. PLoS Biol. 2026 Sep 16;24(9):e3003690. 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