Somatropin(Genentech, Inc.)

Genentech（基因泰克）诞生于美国旧金山市，被称为biotech的开端。Genentech创造了多个历史上的第一：第一个走通biotech模式的企业——以重大科学进步带来的商业机遇为目标，通过科学家+风险投资家共同成立公司，在风险投资的帮助下实现科研成果转化；第一家在基本没有收入的情况下挂牌上市的公司——为biotech公司的融资、募股开创了历史的先河，极大地推动了行业进步；第一个享受基因工程技术和单克隆抗体技术红利的企业——成功开发了重组胰岛素、重组生长激素、重组干扰素、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等大批明星药物，让罗氏一度问鼎世界制药巨头。然而“成功”的Genentech无奈被罗氏两次全资收购，其缘由不得不引人深思，它为biotech的发展留下了经验，也留下了教训。 Genentech的营收和净利润变化 （Genentech大部分年份都是盈利的，并不像网传的那样三天两头揭不开锅） 一、Genentech的诞生 1973年，Herbert Boyer和Stanley Cohen成功将外源基因拼接在质粒中，并在大肠埃希菌中表达，揭开了基因工程的序幕，Boyer也因此被称为基因工程之父。1974年，他们又成功把青蛙的基因片段拼接到了大肠杆菌的DNA中，让这项技术的商业前景再次放大。Boyer坚信基因工程技术能够用于人体激素和酶的合成，但碍于当时的科学伦理、政治因素和专利法，商业开发受到了很大的限制。1976年初，Boyer的合作团队化学合成了基因片段，并证明其具有相同的生物学功能，这距离技术的商业化又进了一步。而此时，美国正经历经济危机，科研经费大幅减少，而且还有大量的民间请愿，要求政府限制这种基因杂交的技术。在多重因素的影响下，Boyer不得不重新定位他的科研生涯。而此时，Boyer遇到了让他人生道路发生重大转变的人Robert Swanson。 Robert Swanson毕业于麻省理工学院化学系，是一名年仅28岁的风险投资人。Swanson此前所在的公司投资了Cetus让他深信基因工程技术的商业前景，但由于政府的限制，Cetus发展并不顺利，他也因此在1975年失业。为了验证他的看法，他阅读了大量论文，又电话咨询了几十位生物学家，得到了结果都是生物技术商业化的时间非常遥远，大概要十几二十年。然而在拨通Boyer的电话时，他得到了全然不同的结果。在Swanson的再三要求下，Boyer同意与他会面，这促成了Genentech的诞生。 作为一个风险投资人，Swanson擅长初创公司的搭建和找风险投资，而科学家Boyer对商业化运作一窍不通，并且他只想把科研以外的事当副业。Swanson经过一定的市场调研，快速完成了商业计划书，从老东家找到了10万美元的启动资金。1976年4月，Genentech（意为基因技术）正式成立，Swanson出任总裁，Boyer担任副总裁，而出资人Thomas Perkins担任董事长。 二、biotech的开端 Biotech是一类推动生物技术商业化的公司，这类公司的模式是科学家与风险投资人联合，通过风险投资逐步推动技术的商业化。虽然有一本著作名为《Genentech：the beginnings of biotech》，但历史上的第一家biotech是Cetus——1971年成立，1973年布局生物技术，是一家诺贝尔奖得主参与创办的公司。然而，后人把Genentech视为biotech的始祖，是因为它在生物技术领域所取得的成就，以及为biotech商业模式探明了道路，尤其Genentech在没有收入的情况下史无先例地IPO，为biotech行业的发展产生了深远而积极的影响。另外，虽然Cetus是80年代影响力仅次于Genentech的biotech公司，但因为后期发展不顺，在90年代初期就已被Chiron收购。 70年代中期的人们对待生物技术的态度就如同当今的人们对待人工智能的态度，更多是焦虑和恐惧。1976年，美国独立卫生院（NIH）出台了一项指南，禁止了多种DNA重组实验，大量的科学家因而得不到政府资助，Boyer自然也无法幸免。在Genentech成立之时，Swanson只拿到10万美元的启动资金，虽然不足以组建实验室，但可以通过资助Boyer的大学实验室而直接获取科研成果——科学家发论文，Genentech拿专利，各取所需。1977年初，Swanson启动了第二轮融资，募集到85万美元的资金，这让Genentech加大了科学家团队的资助力度，越来越多的世界顶尖科学家“愿意”为Genentech“工作”。同年下半年，Genentech资助的实验室首次成功重组了生长抑素。1978年4月，Swanson高调对外宣传，Genentech仅花费了51.5万美元就成功生物合成了生长抑素。 Genentech最初的目标是重组胰岛素，因为胰岛素的应用前景远大于生长抑素。由于胰岛素的分子结构比生长抑素复杂得多，基因序列也更为复杂，况且当时的人们并不知晓胰岛素的基因序列，想要重组胰岛素，必须进行大量的技术攻关。彼时，Genentech不仅要资助研发，还要建立自己的实验室和发酵设施，“裤兜”早已见底，Swanson不得不与礼来软磨硬泡，想一切办法与礼来建立合作。 礼来是美国胰岛素市场的霸主，在基因工程技术刚问世时，该公司就组织了科学家探讨生物合成胰岛素的可行性。1978年夏天，双方初步达成了合作，但当时的礼来对这家初创型小公司的能力有所怀疑，只愿意每月资助5万美元用于实验推进。然而没过多久，Genentech资助的科学家屡破难关，成功化学合成了胰岛素的基因序列。看到Genentech的巨大进展，礼来才愿意深度合作，不仅签下了专利权益，还大幅提升了资助额度。 1978年9月，Swanson通过发布会造势，对外宣称Genentech不仅成功重组了胰岛素，而且与礼来建立了战略合作。此举大幅提升了公司的知名度，而当时的Genentech还只是一家有20名员工的小公司。在与礼来建立合作以后，Genentech开始提升发酵规模，并为胰岛素的推向市场做产业化准备。除了胰岛素，Genentech还布局了生长激素，该项目在1979年被成功重组，之后，Swanson又瞄准了干扰素，这让Genentech与罗氏结缘。 70年代末期，人们对基因工程技术的看法有了明显的改变，媒体大肆炒作这项技术带来的价值。越来越多的科学家“下海”，资本争相追逐。1979年，NIH放开了对基因工程技术的管制，这意味着Genentech通过资助科学家拿项目的模式基本到了尽头。不过此时，Genentech管线中已经拥有4个项目，背后巨大的商业价值让每个投资人都想分一杯羹。在大量的拥趸之下，这家几乎没有收入的公司在1980年10月成功IPO，募集到资金3500万美元。 三、盛极必衰 1980年初，Genentech将干扰素授权给了罗氏，年度营收增至900万美元，加之成功的IPO融资，生长激素在1981年被推向了临床试验，这是Genentech第一个决定自主开发的产品。由于授权礼来的胰岛素开发非常顺利，1982年就获得了FDA的批准，大幅增强了Genentech “单干”的信心。然而，由于临床试验开发和与FDA沟通经验的缺乏，Genentech推进的生长激素远没有礼来推进胰岛素那样顺利，短短三年就烧掉了大几千万美元，而且迟迟等不到FDA的佳音。为此，Genentech不得不将重组凝血因子Ⅷ的权益卖给Cutter Biological。不过Genentech的运气还不算很糟，1985年初，4名欧洲人因注射了提取源生长激素后感染克雅二氏病死亡。这使得FDA改变了态度，快速批准了该公司的重组生长激素（Protropin）。 得益于美国刚刚通过的《孤儿药法案》，用于侏儒症治疗的Protropin被认定为孤儿药，获得了七年的市场独占期，而且允许定高价。在新法案的助力下，该产品市场表现非常不错，上市后的第一个完整财年就卖了4350万美元。在生长激素获批不久，罗氏的干扰素也成功获批上市。由于生长激素出色的销售，Genentech在1986年投入了3.67亿美元购进研发资产，尽管导致了巨额亏损，但股价仍持续上涨，并在1987年3月达到峰值，每股价格接近70美元（分拆后），市值与先灵葆雅等传统制药巨头不相上下。 俗话说“盛极必衰”，Genentech的噩耗很快传来。1987年5月，FDA咨询委员会建议延迟批准阿替普酶。这是Genentech第二个重点押注的项目，Swanson已做了大量宣传，称该产品的年销售额将达10-15亿美元。FDA的决定让Genentech措手不及，股价瞬间蒸发了30%，业界也纷纷对Genentech提出质疑。有的人认为Genentech过度“吹嘘”阿替普酶的市场潜力，有的人质疑Genentech的市值虚高，甚至唱衰整个biotech行业，还有的人则公开发文指责Genentech的傲慢和管理失败。随着事件不断发酵，Genentech的股价持续下跌，短短五六个月内市值缩水了三分之二。尽管FDA在1987年11月批准阿替普酶用于急性心肌梗死治疗，但该适应症市场潜力较小，而且已有链激酶上市，其治疗成本不到阿替普酶的十分之一。阿替普酶的获批让Genentech的股价短暂回升，但在1988年以后再次持续下跌，一度跌至每股仅12美元。 由于市场潜力较小，Genentech不得不采用高价策略，定价高达2200美元/剂。该策略的确有效，阿替普酶在1988年卖了1.51亿美元，不过高昂的价格也饱受质疑。1990年，阿替普酶又被批准用于肺栓塞治疗，但缺血性痛风（最大的潜在市场）的临床试验推进一直不顺利——严重的出血风险让FDA对这款溶栓药心生芥蒂。不仅如此，欧洲的一项临床试验结果引起了广泛的争议——除了起效更快，2200美元/剂的阿替普酶在疗效上并没有比200美元/剂的链激酶表现出明显的优势。为了挽救产品，Genentech只能耗资5500万美元开展了大量的试验，驳斥了这种结论。在大量临床证据的支持下，1996年6月，FDA最终批准了中风的适应症。受一系列事件的影响，阿替普酶的销售表现远不及上市前的预期。 除了产品问题，还有专利问题。Biotech的专利纠纷似乎是与生俱来的，一方面，biotech的很多技术专利授权自大学等科研机构，科研机构的专利保护往往做不到位、授权过程中产权纠缠不清、相似的技术同时授权多家。因为此类事情，Genentech与加州大学就生长激素发生了专利纠纷，直到1999年才达成和解，而Genentech不得不支付1.5亿美元的和解费。另一方面，Genentech等biotech公司的特点是使用新技术合成旧物质（如胰岛素、生长激素），而且权利要求的范围非常广泛，这间接地扼杀了其他公司的创新。这导致了Genentech的阿替普酶英国专利被Wellcome Foundation无效。虽然美国权益被成功捍卫，但耗费了大量的人力和财力。除了阿替普酶，Genentech的多个品种都受专利纠纷的困扰。 三、被罗氏第一次兼并 Genentech的风貌是“团队年轻”、“富有自信”、“个性张扬”、“不拘小节”、甚至有些“无老幼尊卑”。在做多者看来，这是创新力的源泉，而在做空者口中，这就是傲慢、缺乏经验和管理上的失败。的确，年轻让该公司吃了大亏，导致生长激素和阿替普酶的项目开发极不顺利。1987年，阿替普酶上市申请被FDA咨询委员会建议延迟批准，虽然该产品的上市时间仅被延迟了半年，但该事件最终发酵成为Genentech被罗氏控制的导火索。 80年代后期，基因工程技术不再新颖，市场潜力较大的激素、代谢酶几乎都已被重组出来，剩下的都是前景不理想、商业价值有限的“边角料”，加之单抗、反义核苷酸这些诺奖级技术始终无法取得实质性突破，离商业化还很遥远，这导致了极度“烧钱”的biotech公司集体被资本市场看衰，而阿替普酶的延迟批准，正好成为做空者的借口。虽然此后的几年里，Genentech的营收和利润都在快速增长，但股价始终低迷。 由于股价低迷，Swanson无法公开募股，而为了避免公司发展步入瓶颈，Genentech不得不开辟第二条赛道——单抗。随着新赛道的开辟和研发管线数量的增加，烧钱速度也明显加快，这让Swanson非常煎熬。而在最艰难的时刻，罗氏送来了橄榄枝，1989年，罗氏提出了20亿美元投资Genentech的提议。可能是投资人动摇，也可能是为了降低风险，总之，董事会没有抵住罗氏的“诱惑”，协议在1990年达成——罗氏用21亿美元收购Genentech的60%股份，并有权在1995年之前购买剩余股份（后来延长至1999年），而Genentech将与罗氏的全资子公司合并。这意味着早在1990年，Genentech就已经被罗氏彻底控制。 在获得罗氏的投资以后，Genentech可以开展更多的临床试验，首个单抗项目（曲妥珠单抗）正式进入临床研究，阿替普酶的大型三期临床试验和生长激素的长效化研究项目也得以启动。最关键的是，Genentech还拥有了引进外源性项目的能力。1994年，曲妥珠单抗进入了三期临床试验，而正值此时，Idec公司因没有资金开展利妥昔单抗的三期临床试验而上门求助。这使得Genentech获得了该产品的销售权益。在花掉几千万美元之后，利妥昔单抗于1997年获批上市。利妥昔单抗是Genentech首个外源性项目，也是其历史上的首个重磅炸弹。在利妥昔单抗之后，Genentech逐渐打破了in – house的研发模式。 1998年，曲妥珠单抗获批上市，改变了Genentech销售额多年徘徊在5-6亿美元的局面。随后不久，贝伐珠单抗又拿到了出色的二期临床试验数据，罗氏再也坐不住了。在跨世纪的几年间，很多传统制药巨头都陷入了创新乏力、产品管线青黄不接的境地。为了度过危机，制药行业发生了高频率、大规模的资产重组潮，而在这种背景下，罗氏做出了私有化Genentech的决定。1999年6月，罗氏行使了认购剩余股权的权利，以37亿美元为代价将Genentech剩余的全部股份（33%）收购，Genentech被第一次私有化。此举饱受质疑，业界普遍认为罗氏无异于杀鸡取卵。在随后的几个月里，罗氏又决定让Genentech独立运营，两次发行了Genentech三分之一的股票，Genentech得以二次上市交易。不过在此过程中，罗氏净赚了13亿美元。 四、被罗氏第二次兼并 由于技术布局较早，Genentech成为第一批享受单抗红利的企业，随着技术的逐步成熟，该公司开发出大量的高潜力产品。2004年，贝伐珠单抗获批上市，三大现金牛产品正式形成。随后的几年里，Genentech又迎来了雷珠单抗、帕妥珠单抗、奥马珠单抗和曲妥珠单抗-DM1。除了自己开发单抗，Genentech还与其他企业合作，开发了ocrelizumab（与Biogen Idec合作）、vedolizumab（与Millennium合作）等知名产品。 随着获批产品的不断增加和上市产品适应症的不断扩展，Genentech在股票复盘后的10年里，营收翻了近10倍，净利润也达到了30多亿美元，市值再次超过安进成为全球市值最高的biotech。虽然Genentech股票上涨的最大受益者是罗氏，但罗氏自身的研发部门创新乏力，产品管线、业务营收对Genentech的依赖越来越大，这让罗氏产生了二次私有化Genentech的念头。事实上，罗氏全资收购Genentech的原因是多重的，一是罗氏每年要向Genentech支付大笔的销售分成和技术授权费，而且Genentech授予罗氏的产品销售权（美国以外市场）将在2015年结束；二是两家公司在美国市场的合作并不多，还曾出现互相抢夺客户、抢夺订单的现象；三是罗氏想通过收购Genentech来改变公司的文化氛围；四是为了获取业务上的协同效应，罗氏预计，合并后将成为美国第7大药品供应商，年销售额达170亿美元，且每年可节省7.5-8.5亿美元的开支。 2007年，罗氏就已向Genentech表达了收购的意图，但双方谈得并不愉快。Genentech并不想被罗氏收购，即便是增加持股都不愿意。但罗氏作为该公司的控股股东，高管们的一切对抗都是徒劳，能争取的也就是价钱的问题和运营独立性的问题。为了压低Genentech的报价，罗氏前期采用了“敌意性”收购的报价策略，在Genentech董事会的极力争取下，再给出一定的“让步”。最终，罗氏在2009年3月，以468亿美元为代价再次将Genentech私有化。由于罗氏的先抑后扬策略，很多分析师认为Genentech被无奈地贱卖了。 尽管很多人为Genentech的结局深感惋惜，但是它的命运在接受罗氏控股时就已注定，就如罗氏董事长Fritz Gerber在入股Genentech时说的那样，Genentech是罗氏的未来，只要它发展良好，就注定要成为罗氏的盘中餐。2009年，罗氏将美国办事处从新泽西搬到旧金山与Genentech合并，并裁掉了大量的重复人员。由于两个公司的文化差异较大，为了避免两个公司的人员长期斗争、高管和核心技术人员离职，罗氏保留了Genentech的名称，并让其研发部门作为一个单独的业务而直接向集团CEO汇报。虽然罗氏行事如履薄冰，但这些现象仍然发生了，Genentech在被罗氏收购后，研发效率、创新能力大不如前。 五、Genentech带来的启示 虽然Genentech被罗氏收购而消失在历史的长河，但是Genentech作为biotech的一代传奇，在其30多年的发家史中，为后世留下了诸多启示和教训： 启示一，初创型biotech务必要重视专利问题，尤其是与大学、科研机构合作的项目。虽然Genentech通过赞助大学实验室的方式，廉价拿到了大量项目，但因为人力和财力限制，在专利问题上留下太多隐患，长期受专利纠纷的困扰，消耗了大量财力和物力，甚至影响到业务的正常发展。 启示二，不能轻易被其它公司控股。1990年的Genentech虽然较为困难，但肯定能挺过去，接受了罗氏的控股就意味着它的命运不再掌握在自己手中——只要发展足够好，必定要成为罗氏的盘中餐。虽然Genentech百般不情愿，但依然被罗氏两次私有化。 启示三，任何好的赛道都不能一条路走到“黑”。Genentech虽然依赖基因工程技术发家，但到80年代后期，该技术带来的大部分蛋糕已经被瓜分，剩下只有边角料，这是此类biotech被资本唱衰的主要原因。为了突破瓶颈，Swanson义无反顾地开辟了第二条赛道——单抗。尽管当时的抗体发展屡屡受挫，但在重投资、十几年磨一剑的情况下，Genentech终成为第一批享受单抗红利的企业。 启示四，初创biotech要善于造势。企业的知名度是获取投资的要素之一，由于Swanson非常善于造势，让这家仅20人的公司远近闻名。在该公司合成了胰岛素基因片段，并与礼来达成初步合作意向之时，Swanson就以此为契机召开发布会，在全国性媒体曝光。因为有效的宣传，Genentech在几乎没有收入的情况下挂牌上市，而且市值很快就达到了5亿美元。 启示五，Biotech要建立一种有利于创新的文化，而不是强调“领导力”和“执行力”。《Genentech: The Beginnings of Biotech》一书对80年代的Genentech是这样评价的：“年轻”、“高调”、“无老幼尊卑”，然而因为“放荡不羁”和“管理失败”孕育了该公司强大的创新力。 参考文献略 相关阅读 制剂创新巨头Alkermes的发家故事：万里长城不是一朝一夕建立起来的 单抗先驱Centecor的沉浮记——Biotech史上不得不说的那些故事 本文节选自新版《跨国药企成功启示录》（相比老版本更新了数据，增加15家biotech公司），任何媒体、公众号、网站转载本文都会被起诉侵权。作者：魏利军，北京药眼信息咨询有限公司创始人，著有《跨国药企成功启示录》、《仿制药企兴衰启示录》和《制药企业的战略与产品管线》，从事产品线规划、产品立项和战略策划相关的工作十余年，担任过多个企业的产品战略顾问。如对本文有建议或发行内容有错误，请不吝赐教，作者微信Voyager88

▲5月30-31日 第八届广州生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。长效注射剂（long-acting injection LAI）通常经皮下或肌内注射等途径给药，发挥长效释放作用。由于其良好的生物相容性和临床使用顺应性成为抗精神病、激素治疗和戒毒等领域研究热点。然而，由于复杂的处方、工艺及质量控制等使其开发难度大，开发周期长，成为限制此类药物上市的瓶颈。本文从已上市LAI药物出发，对LAI制剂的开发策略进行分析。一、上市LAI产品概况根据PharmaCircle®数据，已上市LAI分为以下几类1.聚合物体系2.药物微粒或纳米混悬液3.油溶液。截至2020年数据统计，已上市LAI产品的62%为聚合物体系，其中使用频率最高的是聚合物材料为PLGA，占所有上市产品的46%。其他两类产品分别占比19%。二、长效制剂开发策略1 药物分子开发对于LAI制剂，候选药物需要具有高效力和缓慢的血浆清除率，以实现较低的给药频率。在药物发现的早期阶段，通常需要了解这些分子与体内靶标结合的程度和持续时间，以获得疗效，这是设计有效药物分子的第一步。此外，从药物分子的溶解性上来看，依据上市LAI产品分析只有8%的药物分子是水溶性的，27%的分子是微溶的（1- 10mg /mL），4%的分子是极微溶（0.1 -1 mg /mL），而61%的分子是几乎不溶的（<0.1 mg/mL）。因此，在小分子设计中，可以通过形成晶体来实现低的溶解度。包括刚性和扁平的分子结构，它们密集地聚集在晶体中，并通过范德华相互作用、Π-Π堆叠和氢键提供强大的分子间作用力。或者增加药物的亲脂性，比如增加芳香环的数量等。Kenalog是应用化学修饰和共结晶技术以延缓溶解动力学来延长药物释放的例子。Kenalog（图B）是水溶性较差的曲安奈德的微晶制剂。它是曲安奈德（图A）的一种化学衍生物，其两个羟基与一个分子当量的丙酮结合在一起，形成所谓的缩酮。这种共价修饰使分子比曲安奈德更具有亲脂性，水溶性更低（0.043 vs 0.847 mg/mL）。由于药物的低水溶性，曲安奈德酮在体内的药理作用持续时间延长。除此之外，长效制剂 需要以提供较长时间(即数周至数月)所需的剂量。因此，候选药物不仅需要强效而且需要具有广泛的治疗指数，以达到有效浓度，而不会引起毒性或因缓释期而无效。候选化合物的物理化学稳定性对于LAI配方的开发是非常重要的，因为大多数长效制剂（比如PLGA聚合物/植入剂）配方的开发涉及苛刻的条件，例如高温，在水和/或有机溶剂中的溶解，化学药物与聚合物等载体组分的相互作用(例如，酰化)，终端灭菌(如伽马、x射线、电子束、高温等)等等。2.     制剂工艺开发2.1  聚合物系统常用的聚合物材料包括：生物可降解制剂通常使用聚乳酸和聚乙醇酸共聚物(PLG)，乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乳酸均聚物(PLA);不可生物降解的配方包括聚(乙烯-醋酸乙烯酯)(EVA)、硅树脂、聚乙烯等。常用的制剂形式包括微球、原位凝胶、植入剂等。缓释机制是通过物理手段将药物包埋或者吸附在聚合物表面或内部，经注射进入体内后，聚合物在生理环境下缓慢溶蚀降解，延长药物在体内的半衰期，实现长效缓释。或者是以溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂从而发挥长效作用，从而降低给药频率，改善顺应性。采用此类系统上市药物案例：Byduron“是一种基于PLGA的微球制剂，含有5%（w/w）艾塞那肽，用于治疗II型糖尿病的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂。多项研究表明，与每天两次SC注射5-10 ug的游离药物相比，每周注射一次的Byduron”具有更好的降血糖活性和更少的不良反应。Atridox是多西环素的牙龈下植入物。Atridox”是一种单剂量产品，含有10%多西环素，溶解在63.3%N-甲基-2-吡咯烷酮中的36.7%聚乳酸（PLA）组成的原位凝胶库中。适用于牙周病患者，每4个月一次。临床研究表明，单次SC给药Atlidox“是比口服多西环素更好的选择。Ozurdex是一种预成型的植入剂，由含有地塞米松的PLGA基质组成，用于治疗因糖尿病或视网膜静脉阻塞和非传染性葡萄膜炎引起黄斑水肿。由于植入物的长期释放行为（超过4-6个月），Ozurdex有效地控制了黄斑水肿，最大限度地减少了糖皮质激素相关的副作用。2.2纳米晶纳米晶混悬液是开发长效注射剂的另一种制剂策略。该策略适用于水溶性极低的药物，纳米和微晶的制造可以使用三种方法来实现，即“自下而上”的技术（例如，从过饱和的有机溶液中结晶药物）、“自上而下”的方法（例如，通过研磨或高压均质化药物晶体）以及这两种技术的结合。棕榈酸帕利哌酮纳米晶技术的一个典型案例，采用湿法研磨方式制备纳米晶并通过增加混悬液浓度和药物剂量产生不同的药物释放时间。Invega Sustenna浓度 156 mg/mL，注射后一个月内在体内释放。Invega Trinza是另一种棕榈酸帕利哌酮纳米晶200 mg/mL的浓度，注射后3个月内释放药物。Invega Hafyera 312 mg/mL的浓度可以提供6个月的药物释放。2.3 长效油溶液该类型药物通常由API、载体油和助溶剂（可无）组成，药物直接溶解在载体油当中。其中芝麻油是肌注中使用最广泛的载体油之一。该类型的长效注射剂制备简单，上市产品例如氟维司群注射液辅料为:乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油  ，第1、15、29天给药,每次500mg,以后每月给药一次。己酸羟孕酮注射液，溶剂为蓖麻油和苯甲酸苄酯。一周给药一次。3.     质量控制由于长效制剂复杂性不同，质量控制内容也不同。对于混悬液来说需要特别注意晶型、粒径稳定性，对于聚合物体系需要关注辅料类型的影响，例如不同特性PLGA对于微球载药量、粒径分布以及释放度的影响不同，必要时可以考虑将PLGA的分子量控制纳入制剂质量标准。油类注射液以氟维司群注射液为例，蓖麻油是影响氟维司群扩散和吸收的关键辅料，建议严格蓖麻油的内控标准，关注影响释放的关键指标（ 如脂肪酸组成、黏度、游离脂肪酸、水分等） 控制。释放度是LAI 常规质控项目。应结合释放机制开发释放度方法，释放度方法应对可能影响体内释放行为的关键理化特性和工艺参数具备一定的区分力，如纳米晶的原料药粒径分布、形态、晶型以及混晶比例， 微球缓释LAI的辅料分子量、类型和组成比例，原位凝胶LAI的药液浓度等。一般希望能够建立体外⁃体内相关性（IVIVC），以期通过释放度 IVIVC 的建立量化制剂在体内的释放和吸收，并作为有效的质控方法支持在临床开发的后期或上市后处方变更的生物等效性豁免。但由于药物在体内行为的复杂性及体外释放度方法的局限性， 使得体外释放度 IVIVC 的建立具有较大挑战。4.     临床考虑长效给药制剂由于其长效缓释作用目前的临床应用包括长效避孕药、抗精神病、激素治疗和戒毒以及局部药物递送至眼睛等。因此，临床开发适应症选择上可以参考已上市药物类型。此外，长效制剂由于给药剂量较大，时间较长对于产品的毒性方面也需要格外关注。值得参考的两个例子：全球第一个大分子蛋白质微球制剂（Nutropin Depot），该产品用于内源性生长激素缺乏的儿童生长发育迟缓。肌注缓释一月，但若在注射后明显改善了儿童发育迟缓，无法提前中止微球的继续释放，即无法结束治疗。因此并不适合该适应症， 2004年，该产品退市。另一个产品是阿巴瑞克微球（Plenaxis）。因为阿巴瑞克严重的过敏反应，适应症为用于不能采用其他激素疗法的和拒绝手术去势的晚期前列腺癌男子的症状治疗。因其适用范围太窄，已从美国退市。总结：从上市的长效制剂分析来看，大多数的药物都是强效的，物理和化学稳定的，水溶性低，治疗窗口宽。为了缩短LAI产品开发的持续时间，需要尽早评估化合物的符合性，依据化合物的性质选择合适的制剂技术，争取建立IVIVC，并对临床适用性和安全性进行评估。综合上述研究建立合适的开发策略。参考文献：1.     Nkanga CI, Fisch A, Rad-Malekshahi M, et al. Clinically established biodegradable long acting injectables: An industry perspective. Advanced Drug Delivery Reviews. 2020 Dec;167:19-46.2.     Shi Y, Lu A, Wang X, Belhadj Z, Wang J, Zhang Q. A review of existing strategies for designing long-acting parenteral formulations: Focus on underlying mechanisms, and future perspectives. Acta Pharm Sin B. 2021 Aug;11(8):2396-2415.3.     Chaudhary K, Patel MM, Mehta PJ. Long-Acting Injectables: Current Perspectives and Future Promise. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2019;36(2):137-181.4.     马骏威,任连杰.长效注射剂的质量控制[J].中国新药杂志, 2022(031-009)版权声明：本文转自药事纵横，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 活动推荐  5月 • 第八届大湾区生物医药创新者峰会  关键词：  小分子，XDC，多肽及GLP-1热点话题，80+行业专家（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。