To evaluate the efficacy and safety of patisiran in patients with wtATTR amyloidosis and symptomatic polyneuropathy by evaluating the effect on neurologic impairment and quality of life.

开始日期2022-08-03

申办/合作机构

Austin Neuromuscular Center

[+1]

NCT04201418

/ CompletedN/A

A Phase 4 Multicenter Observational Study to Evaluate the Effectiveness of Patisiran in Patients With Polyneuropathy of Hereditary Transthyretin-Mediated (ATTRv) Amyloidosis With a V122I or T60A Mutation

To evaluate the effectiveness of patisiran in patients with ATTRv amyloidosis with polyneuropathy who have a V122I or T60A mutation.

开始日期2019-12-18

申办/合作机构

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

NCT03997383

/ Active, not recruiting临床3期

APOLLO-B: A Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Patisiran in Patients With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy (ATTR Amyloidosis With Cardiomyopathy)

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of patisiran in participants with ATTR amyloidosis with cardiomyopathy.

开始日期2019-09-12

申办/合作机构

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

100 项与帕替司兰相关的临床结果

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100 项与帕替司兰相关的转化医学

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100 项与帕替司兰相关的专利（医药）

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220

项与帕替司兰相关的文献（医药）

2026-04-01·CURRENT PROBLEMS IN CARDIOLOGY

Impact of disease-modifying therapies on imaging parameters in cardiac amyloidosis: A systematic review and meta-analysis

Review

作者: Zervas, Georgios ; Briasoulis, Alexandros ; Androulakis, Emmanuil ; Patras, Raphael ; Georgiopoulos, Georgios ; Tepetes, Nikolaos ; Kastritis, Efstathios ; Lama, Niki ; Kourek, Christos ; Stamatelopoulos, Kimon ; Theodorakakou, Foteini

Transthyretin-mediated (ATTR) and immunoglobulin light-chain (AL) cardiac amyloidosis causes progressive myocardial dysfunction and poor prognosis. Disease-specific therapies in ATTR and anti-clonal therapies in AL cardiac amyloidosis may modify disease, but treatment-induced changes in prognostic cardiac imaging markers remain incompletely defined. We systematically searched PubMed/MEDLINE, Scopus, CINAHL, Web of Science, and EMBASE for studies reporting treatment-associated changes in global longitudinal strain (GLS), left ventricular (LV) wall thickness, and extracellular volume (ECV) assessed by echocardiography or cardiac magnetic resonance. Random-effects meta-analyses pooled mean changes. Seventeen studies met inclusion criteria. In ATTR cardiac amyloidosis, therapy with silencers or RNA-depleting agents was associated with improved GLS (pooled mean difference [MD] -0.97 %, 95 % CI -1.27 to -0.68) and reduced LV wall thickness (MD -0.72 mm, 95 % CI -1.26 to -0.17) versus no therapy, while ECV showed no significant change (MD -1.93 %, 95 % CI -15.27 to 11.41). In AL amyloidosis, complete hematologic response was linked to greater improvement than non-response in GLS (MD -1.19 %, 95 % CI -2.20 to -0.17) and LV wall thickness (MD -0.87 mm, 95 % CI -1.31 to -0.43). NMA in ATTR cardiac amyloidosis showed that patisiran (MD -1.04 %, 95 % CI -1.56 to -0.52), tafamidis (-0.91 %, -1.40 to -0.41), and vutrisiran (-0.90 %, -1.75 to -0.05) improved GLS versus placebo, compared to acoramidis. Disease-directed therapy in ATTR and hematologic response in AL cardiac amyloidosis are associated with preservation or improvement of GLS and LV wall thickness, supporting their use as surrogate endpoints for treatment monitoring.

2026-02-15·INTERNAL MEDICINE

Development of Hypothyroidism in a Patient with ATTRv Amyloidosis Following Patisiran Administration

Article

作者: Tachibana, Hisatsugu ; Matsushita, Tatsuo ; Ueda, Mitsuharu

Patisiran is a disease-modifying RNA interference agent for ATTRv amyloidosis caused by transthyretin gene mutations. We herein report a case of hypothyroidism in a 70-year-old man with ATTRv amyloidosis after treatment with patisiran. Although his neurological function score did not deteriorate, non-pitting edema and weight gain appeared approximately 13 months after treatment, and blood tests revealed hypothyroidism. The symptoms and thyroid function improved after treatment with levothyroxine. This is the only case of hypothyroidism among 317 patients reported in a nationwide post-marketing surveillance study of patisiran. In ATTRv amyloidosis, long-term changes in thyroid function should be monitored regardless of the response to patisiran.

2026-02-03·CIRCULATION

Efficacy of Suppression of Serum Transthyretin With Patisiran and Vutrisiran in Variant ATTR Amyloidosis: An Observational Crossover Study

Letter

作者: Hawkins, Philip N. ; Venneri, Lucia ; Lachmann, Helen J. ; Ioannou, Adam ; Porcari, Aldostefano ; Gillmore, Julian D. ; Gilbertson, Janet A. ; Hutt, David F. ; Whelan, Carol J. ; Rowczenio, Dorota ; Fontana, Marianna ; Sheikh, Awais ; Rauf, Muhammad Umaid ; Wechalekar, Ashutosh D. ; Razvi, Yousuf ; Martinez-Naharro, Ana ; Mansell, Josephine

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项与帕替司兰相关的新闻（医药）

2026-03-26

·制药技术研讨会

（4月19日）小核酸药物非临床研究策略专题第二次培训通知

小核酸药物非临床研究策略专题 01 小核酸药物是继小分子和抗体药物后的第三代创新药物，具有靶点精准、疗效持久、研发周期短等优势，近年来研发热度持续上升。全球市场规模增长快速。小核酸药物研发涉及靶点筛选、序列设计、递送系统开发、质量控制等复杂环节，且存在脱靶效应、免疫原性、稳定性等技术难题。例如，如何优化递送系统以提高细胞摄取效率，以及如何确保药物在体内的长期稳定性和安全性，是当前研发的关键挑战。尽管国内外监管机构（如FDA、NMPA）已出台部分指导原则，但小核酸药物的非临床研究仍缺乏统一、完善的法规标准。企业需深入了解国内外法规要求，制定科学合理的研究策略，以满足注册申报需求。为此，我单位将于2026年4月在线上直播举办“小核酸药物非临床研究策略专题培训班”第二天内容，详细通知如下： 02 主办单位中国化工企业管理协会医药化工专业委员会药成材信息技术（北京）有限公司 03 会议安排时间：2026年4月19日上午傅鹏老师9:00-12:00 ，下午赵琪老师 13:30-16:30 地点：线上直播（可多人学习免费送回放） 04 会议主要时间、内容及主讲老师第一天：小核酸药物非临床研究基础与核心策略（已结束）模块1：小核酸药物非临床研究概述与法规基础（9:00-10:30） - 非临床研究核心价值：支持IND申报、揭示潜在风险（脱靶/免疫原性/递送毒性）、指导临床剂量设计 - 法规依据与指南： - ICH S6(R1)《生物技术药物非临床安全性评价》、FDA《Oligonucleotide Therapeutics》、EMA《Guideline on the Non-clinical Development of Medicinal Products for Gene Therapy》 - 案例导入：已上市小核酸药物（如Patisiran、Inclisiran）的非临床研究路径对比模块2：药理学研究：靶点验证与体内外活性评价（10:45-12:00） - 体外药效学（PD）： - 靶点结合与亲和力（SPR/BLI检测小核酸与靶mRNA/蛋白结合） - 基因沉默效率（qPCR检测靶基因mRNA水平、Western blot检测蛋白水平） - 功能学验证（细胞增殖/凋亡/信号通路变化，如siRNA抑制癌基因表达） - 体内药效学（PD）： - 动物模型选择（疾病模型：基因人源化小鼠、疾病诱导模型；对照：安慰剂/阳性药） - 剂量-效应关系（ED50/Emax确定，关注“沉默效率饱和点”） - 作用持续时间（小核酸的“长循环”特性，如GalNAc-siRNA的2-6个月药效） - 互动讨论：无合适疾病模型时（如罕见病），如何设计体内药效学试验？模块3：药代动力学（PK）研究：种属差异与递送系统影响（13:30-15:00） - 小核酸PK特性： - 吸收（局部递送如眼内/鞘内注射 vs. 全身递送如静脉注射） - 分布（靶向器官：肝脏（GalNAc）、肾脏（肾小球滤过）、中枢神经系统（LNP跨越血脑屏障）） - 代谢（核酸酶降解为短片段，代谢产物活性评估） - 排泄（肾脏排泄为主，粪便排泄次要） - PK研究设计要点： - 种属选择（啮齿类：大鼠/小鼠；非啮齿类：猴/犬，优先选择代谢酶谱与人类相似的种属） - 采样矩阵（血浆、靶器官（如肝/肾）、尿液、粪便） - 分析方法（qPCR（总小核酸）、LC-MS/MS（完整小核酸）、ELISA（结合态小核酸）） - 递送系统对PK的影响：LNP（延长循环）、GalNAc（肝靶向富集）、聚合物载体（缓释效应）模块4：一般毒理学研究：剂量设计与评价指标 - 毒性研究类型与周期：急性（单剂量）、亚急性（2-4周）、慢性（6个月+，与临床疗程匹配） - 剂量选择依据： - 起始剂量（基于NOAEL/安全系数法，或PK-PD模型预测） - 高剂量设定（最大耐受剂量MTD，或暴露量达到临床拟用剂量的10-100倍） - 观察指标（常规+小核酸特有）： - 常规毒性：体重、血液学、生化、组织病理（心/肝/脾/肾/注射部位） - 小核酸特有：免疫激活（细胞因子IL-6/TNF-α）、补体激活（C3a/C5a）、凝血功能（APTT/PT）、肝/肾毒性（ALT/AST/Cr/BUN） - 案例：某LNP-siRNA药物在食蟹猴6个月毒性研究中发现的“短暂性转氨酶升高”及机制分析第二天：小核酸药物特殊安全性评价与案例实践（4月19日）模块5：非临床研究中的种属选择与模型局限性 - 种属选择的科学性与合规性：优先考虑“靶点保守性”（动物靶点序列与人类同源性≥80%） - 模型局限性应对策略： - 人源化动物模型（如hERG转基因小鼠评价心脏毒性） - 体外替代模型（类器官、3D细胞球模拟靶器官微环境） - 桥接试验设计（如先在啮齿类发现毒性，再在非啮齿类验证）模块6：特殊安全性评价（一）：脱靶效应与免疫原性 - 脱靶效应（Off-target）： - 机制：小核酸与非靶mRNA的部分互补结合导致非预期基因沉默 - 评价方法：全基因组RNA测序（RNA-seq）检测差异表达基因、生物信息学预测（BLAST比对同源序列） - 风险控制：化学修饰（2'-O-甲基、PS骨架）降低脱靶概率，优化种子区序列 - 免疫原性（Immunogenicity）： - 风险：小核酸被TLR3/7/8识别激活先天免疫，或诱导抗药物抗体（ADA） - 评价方法：体外免疫细胞活化试验（PBMC刺激后检测细胞因子）、体内ADA检测（ELISA/桥联法） - 案例：某未修饰siRNA因TLR7激活导致“流感样症状”的毒性机制与解决方案模块7：特殊安全性评价（二）：递送系统毒性与生殖毒性 - 递送系统毒性： - LNP载体：脂质成分（如DLin-MC3-DMA）的肝毒性、补体激活风险（预存抗体影响） - GalNAc偶联：肝过度摄取导致的肝细胞空泡化、胆汁淤积 - 评价策略：单独评价载体毒性（如LNP的溶血试验、脂质代谢酶活性） - 生殖毒性（Reproductive Toxicity）： - 关注点：小核酸能否透过胎盘/血睾屏障，对胚胎发育（如心脏/神经系统）的影响 - 研究设计：胚胎-胎仔发育毒性（EGD）试验（大鼠/兔）、围产期毒性（PPND）试验 - 案例：某靶向胎盘基因的ASO药物在EGD试验中发现的“胎儿生长受限”及剂量调整模块8：案例深度剖析：成功与失败的非临床研究启示 - 成功案例：Inclisiran（PCSK9 siRNA-GalNAc）的非临床研究策略 - 药理学：LDL-C降低效果（临床前猴模型显示60%抑制率） - PK：肝靶向富集（AUC肝/血浆=100:1）、长半衰期（6个月） - 毒理：未发现显著脱靶/免疫原性，仅观察到短暂性ALT升高（可逆） - 失败案例：某miRNA药物因“脱靶激活致癌通路”终止研发 - 教训：未充分进行RNA-seq全基因组筛查，忽略miRNA的“种子区”多靶点效应 - 分组演练：给定小核酸药物（如靶向HBV的siRNA-LNP），设计非临床研究方案（药理学+PK+毒理）模块9：非临床研究数据整合与申报策略 - 数据整合逻辑：以“风险-获益”为核心，按ICH S6(R1)要求组织资料（药理学、PK、毒理、特殊安全性） - 申报资料要点： - 非临床综述：突出小核酸特性（如长循环、靶向性）与风险控制的科学性 - 关键数据总结：脱靶效应分析结果、免疫原性阴性/阳性结论、递送系统安全性数据 - 监管机构问询应对：常见问询（如“种属选择合理性”“脱靶效应是否完全排除”）的回复策略授课老师：已结束课程主讲老师：胡晓敏主任；药师原国家药品监督管理局药品审评中心高级审评员。胡晓敏在药审中心工作20多年，主要从事化学药、生物制品、疫苗的新药评价工作，对内分泌系统ˎ自身免疫性疾病ˎ呼吸系统药物ˎ眼科药物ˎ预防性疫苗等创新的药物审评有丰富的经验。胡晓敏作为负责人，撰写了多项新药研究技术指导原则。胡晓敏曾为中国药理学会安全药理学专业会员会副主任委员、及多个专业委员会委员，曾作为国内科学技术组专家参加国际药品技术要求协调组织（ICH）的工作。邓泮博士；苏州大学药学院特聘教授。邓泮教授本科、硕士毕业于沈阳药科大学药学院。2011年于中科院上海药物研究所获得药物分析专业博士学位，随后就职于上海药物研究所药物代谢研究中心，担任助理/副研究员。2015-2020年在美国肯塔基大学稳定同位素代谢组学研究中心和超基金研究中心从事博士后研究，2020-2021年在美国肯塔基大学药学院担任助理教授。邓泮教授2022年加入苏州大学药学院任教，目前主要从事创新药物代谢和药动学研究张海飞博士，曾任昭衍（无锡）常务副总，机构负责人，美国认证毒理学家，中国药理学会安全药理学专业委员会常务委员，中国毒理学会呼吸毒理专业委员会常务委员，中国颗粒学会吸入专业委员会常务委员，十多年新药安全评价经验。现任职于昭衍（无锡）及昭衍（苏州）新药研究中心有限公司，建立了符合欧洲标准的啮齿类非啮齿类动物吸入毒理实验室，建立了COPD，肺纤维化等呼吸系统疾病模型，并负责国际毒理项目。完成新药非临床评价100多项，并申报FDA或NMPA，发表文章十余篇，作为主要负责人参与并负责国家“十二五，十三五新药创制重大专项“2项，获得专利5项，翻译及参与编撰书籍4种 4月19日课程主讲老师：赵琪，益诺思生物技术南通有限公司毒理部部门负责人，美国毒理学家（DABT），中国毒理学家（DCST）。10+年药物非临床评价研究经验，负责了150+个新药的非临床评价研究，包括核酸类药物、化药、多肽、单/双/多抗、融合蛋白、ADC、细胞治疗、基因治疗、疫苗、放射性药物、中药等。作为课题骨干参与国家科技重大专项、国家重点研发计划、上海市科学技术委员会科研计划项目等8项，发表论文30+篇，申请专利4项。傅鹏；毒理学家，研究生导师客座教授，北京赛赋医药研究院助理总裁，深圳国家高技术产业创新中心（深圳市发改委）生物医药产业审评专家，原天津药物研究院新药评价中心（GLP）工作20余年，副研究员，先后完成百余个新药临床前评价研究。中华中医药学会中药毒理与安全性委员会委员天津市医学会罕见病学会委员天津市微量元素学会常务理事，药学专委会主任委员。 05 参会对象所有相关人员 06 会议费用：会务费：4000元/单位（会务费包括：培训、研讨、电子版资料、电子版培训证书、一年视频回放等）；（为了给企业节约学习成本及方便工作安排可以投屏全员观看+视频回看一年）注：所有报名单位款项须在会前办理，以便提前开具发票。会议指定收款账户：汇款请备注：（备注小核酸非临床培训）户名：药成材信息技术（北京）有限公司账号：0200316909100078392开户：中国工商银行股份有限公司房山支行良乡支行 07 会议说明 1、理论讲解,实例分析,专题讲授,互动答疑 2、主讲嘉宾均为行业内资深专家，欢迎来电咨询 3、企业需要内训和指导，请与会务中心联系：袁莉 13552820065 报名方式 Science Technology 电话微信｜袁莉 13552820065 详情咨询｜扫码添加微信点击左下方“阅读原文”或扫描下方二维码报名提供制药企业｜相关单位｜内训服务诚邀赞助单位｜协办单位及新产品｜新设备展示单位点击“阅读原文”填写报名信息

2026-03-26

·医药注册研发资讯

小核酸药物非临床研究策略专题-4月19日直播授课

主办单位中国化工企业管理协会医药化工委员会药成材信息技术（北京）有限公司各有关单位小核酸药物是继小分子和抗体药物后的第三代创新药物，具有靶点精准、疗效持久、研发周期短等优势，近年来研发热度持续上升。全球市场规模增长快速。小核酸药物研发涉及靶点筛选、序列设计、递送系统开发、质量控制等复杂环节，且存在脱靶效应、免疫原性、稳定性等技术难题。例如，如何优化递送系统以提高细胞摄取效率，以及如何确保药物在体内的长期稳定性和安全性，是当前研发的关键挑战。尽管国内外监管机构（如FDA、NMPA）已出台部分指导原则，但小核酸药物的非临床研究仍缺乏统一、完善的法规标准。企业需深入了解国内外法规要求，制定科学合理的研究策略，以满足注册申报需求。为此，我单位将于2026年4月在线上直播举办“小核酸药物非临床研究策略专题培训班”，详细通知如下：会议安排会议地点：线上直播会议时间：2026年4月19日培训大纲第一天 09:00-12:00 13:30-16:30（已完结有回放）第一天：小核酸药物非临床研究基础与核心策略模块1：小核酸药物非临床研究概述与法规基础 - 非临床研究核心价值：支持IND申报、揭示潜在风险（脱靶/免疫原性/递送毒性）、指导临床剂量设计 - 法规依据与指南： - ICH S6(R1)《生物技术药物非临床安全性评价》、FDA《Oligonucleotide Therapeutics》、EMA《Guideline on the Non-clinical Development of Medicinal Products for Gene Therapy》 - NMPA《小核酸药物非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》要点 - 案例导入：已上市小核酸药物（如Patisiran、Inclisiran）的非临床研究路径对比模块2：药理学研究：靶点验证与体内外活性评价 - 体外药效学（PD）： - 靶点结合与亲和力（SPR/BLI检测小核酸与靶mRNA/蛋白结合） - 基因沉默效率（qPCR检测靶基因mRNA水平、Western blot检测蛋白水平） - 功能学验证（细胞增殖/凋亡/信号通路变化，如siRNA抑制癌基因表达） - 体内药效学（PD）： - 动物模型选择（疾病模型：基因人源化小鼠、疾病诱导模型；对照：安慰剂/阳性药） - 剂量-效应关系（ED50/Emax确定，关注“沉默效率饱和点”） - 作用持续时间（小核酸的“长循环”特性，如GalNAc-siRNA的2-6个月药效） - 互动讨论：无合适疾病模型时（如罕见病），如何设计体内药效学试验？模块3：药代动力学（PK）研究：种属差异与递送系统影响 - 小核酸PK特性： - 吸收（局部递送如眼内/鞘内注射 vs. 全身递送如静脉注射） - 分布（靶向器官：肝脏（GalNAc）、肾脏（肾小球滤过）、中枢神经系统（LNP跨越血脑屏障）） - 代谢（核酸酶降解为短片段，代谢产物活性评估） - 排泄（肾脏排泄为主，粪便排泄次要） - PK研究设计要点： - 种属选择（啮齿类：大鼠/小鼠；非啮齿类：猴/犬，优先选择代谢酶谱与人类相似的种属） - 采样矩阵（血浆、靶器官（如肝/肾）、尿液、粪便） - 分析方法（qPCR（总小核酸）、LC-MS/MS（完整小核酸）、ELISA（结合态小核酸）） - 递送系统对PK的影响：LNP（延长循环）、GalNAc（肝靶向富集）、聚合物载体（缓释效应）模块4：一般毒理学研究：剂量设计与评价指标 - 毒性研究类型与周期：急性（单剂量）、亚急性（2-4周）、慢性（6个月+，与临床疗程匹配） - 剂量选择依据： - 起始剂量（基于NOAEL/安全系数法，或PK-PD模型预测） - 高剂量设定（最大耐受剂量MTD，或暴露量达到临床拟用剂量的10-100倍） - 观察指标（常规+小核酸特有）： - 常规毒性：体重、血液学、生化、组织病理（心/肝/脾/肾/注射部位） - 小核酸特有：免疫激活（细胞因子IL-6/TNF-α）、补体激活（C3a/C5a）、凝血功能（APTT/PT）、肝/肾毒性（ALT/AST/Cr/BUN） - 案例：某LNP-siRNA药物在食蟹猴6个月毒性研究中发现的“短暂性转氨酶升高”及机制分析模块5：非临床研究中的种属选择与模型局限性 - 种属选择的科学性与合规性：优先考虑“靶点保守性”（动物靶点序列与人类同源性≥80%） - 模型局限性应对策略： - 人源化动物模型（如hERG转基因小鼠评价心脏毒性） - 体外替代模型（类器官、3D细胞球模拟靶器官微环境） - 桥接试验设计（如先在啮齿类发现毒性，再在非啮齿类验证）第二天 09:00-12:00 13:30-16:30（4月19日直播）第二天：小核酸药物特殊安全性评价与案例实践模块6：特殊安全性评价（一）：脱靶效应与免疫原性（9:00-10:30） - 脱靶效应（Off-target）： - 机制：小核酸与非靶mRNA的部分互补结合导致非预期基因沉默 - 评价方法：全基因组RNA测序（RNA-seq）检测差异表达基因、生物信息学预测（BLAST比对同源序列） - 风险控制：化学修饰（2'-O-甲基、PS骨架）降低脱靶概率，优化种子区序列 - 免疫原性（Immunogenicity）： - 风险：小核酸被TLR3/7/8识别激活先天免疫，或诱导抗药物抗体（ADA） - 评价方法：体外免疫细胞活化试验（PBMC刺激后检测细胞因子）、体内ADA检测（ELISA/桥联法） - 案例：某未修饰siRNA因TLR7激活导致“流感样症状”的毒性机制与解决方案模块7：特殊安全性评价（二）：递送系统毒性与生殖毒性（10:45-12:00） - 递送系统毒性： - LNP载体：脂质成分（如DLin-MC3-DMA）的肝毒性、补体激活风险（预存抗体影响） - GalNAc偶联：肝过度摄取导致的肝细胞空泡化、胆汁淤积 - 评价策略：单独评价载体毒性（如LNP的溶血试验、脂质代谢酶活性） - 生殖毒性（Reproductive Toxicity）： - 关注点：小核酸能否透过胎盘/血睾屏障，对胚胎发育（如心脏/神经系统）的影响 - 研究设计：胚胎-胎仔发育毒性（EGD）试验（大鼠/兔）、围产期毒性（PPND）试验 - 案例：某靶向胎盘基因的ASO药物在EGD试验中发现的“胎儿生长受限”及剂量调整模块8：案例深度剖析：成功与失败的非临床研究启示（13:30-15:00） - 成功案例：Inclisiran（PCSK9 siRNA-GalNAc）的非临床研究策略 - 药理学：LDL-C降低效果（临床前猴模型显示60%抑制率） - PK：肝靶向富集（AUC肝/血浆=100:1）、长半衰期（6个月） - 毒理：未发现显著脱靶/免疫原性，仅观察到短暂性ALT升高（可逆） - 失败案例：某miRNA药物因“脱靶激活致癌通路”终止研发 - 教训：未充分进行RNA-seq全基因组筛查，忽略miRNA的“种子区”多靶点效应 - 分组演练：给定小核酸药物（如靶向HBV的siRNA-LNP），设计非临床研究方案（药理学+PK+毒理）模块9：非临床研究数据整合与申报策略（15:15-16:30） - 数据整合逻辑：以“风险-获益”为核心，按ICH S6(R1)要求组织资料（药理学、PK、毒理、特殊安全性） - 申报资料要点： - 非临床综述：突出小核酸特性（如长循环、靶向性）与风险控制的科学性 - 关键数据总结：脱靶效应分析结果、免疫原性阴性/阳性结论、递送系统安全性数据 - 监管机构问询应对：常见问询（如“种属选择合理性”“脱靶效应是否完全排除”）的回复策略授课老师：拟邀请行业资深专家授课，详情见第二轮通知授课老师已结束课程主讲老师：胡晓敏主任药师原国家药品监督管理局药品审评中心高级审评员。胡晓敏在药审中心工作20多年，主要从事化学药、生物制品、疫苗的新药评价工作，对内分泌系统ˎ自身免疫性疾病ˎ呼吸系统药物ˎ眼科药物ˎ预防性疫苗等创新的药物审评有丰富的经验。胡晓敏作为负责人，撰写了多项新药研究技术指导原则。胡晓敏曾为中国药理学会安全药理学专业会员会副主任委员、及多个专业委员会委员，曾作为国内科学技术组专家参加国际药品技术要求协调组织（ICH）的工作。邓泮博士苏州大学药学院特聘教授。邓泮教授本科、硕士毕业于沈阳药科大学药学院。2011年于中科院上海药物研究所获得药物分析专业博士学位，随后就职于上海药物研究所药物代谢研究中心，担任助理/副研究员。2015-2020年在美国肯塔基大学稳定同位素代谢组学研究中心和超基金研究中心从事博士后研究，2020-2021年在美国肯塔基大学药学院担任助理教授。邓泮教授2022年加入苏州大学药学院任教，目前主要从事创新药物代谢和药动学研究张海飞博士，曾任昭衍（无锡）常务副总，机构负责人，美国认证毒理学家，中国药理学会安全药理学专业委员会常务委员，中国毒理学会呼吸毒理专业委员会常务委员，中国颗粒学会吸入专业委员会常务委员，十多年新药安全评价经验。现任职于昭衍（无锡）及昭衍（苏州）新药研究中心有限公司，建立了符合欧洲标准的啮齿类非啮齿类动物吸入毒理实验室，建立了COPD，肺纤维化等呼吸系统疾病模型，并负责国际毒理项目。完成新药非临床评价100多项，并申报FDA或NMPA，发表文章十余篇，作为主要负责人参与并负责国家“十二五，十三五新药创制重大专项“2项，获得专利5项，翻译及参与编撰书籍4种 4月19日课程主讲老师：赵琪，益诺思生物技术南通有限公司毒理部部门负责人，美国毒理学家（DABT），中国毒理学家（DCST）。10+年药物非临床评价研究经验，负责了150+个新药的非临床评价研究，包括核酸类药物、化药、多肽、单/双/多抗、融合蛋白、ADC、细胞治疗、基因治疗、疫苗、放射性药物、中药等。作为课题骨干参与国家科技重大专项、国家重点研发计划、上海市科学技术委员会科研计划项目等8项，发表论文30+篇，申请专利4项。傅鹏毒理学家，研究生导师客座教授，北京赛赋医药研究院助理总裁，深圳国家高技术产业创新中心（深圳市发改委）生物医药产业审评专家，原天津药物研究院新药评价中心（GLP）工作20余年，副研究员，先后完成百余个新药临床前评价研究。中华中医药学会中药毒理与安全性委员会委员天津市医学会罕见病学会委员天津市微量元素学会常务理事，药学专委会主任委员。会议说明 1、理论讲解,实例分析,专题讲授,互动答疑 2、主讲嘉宾均为行业内资深专家，欢迎来电咨询 3、企业需要内训和指导，请与会务组联系培训费用会务费：4000元/单位（会务费包括：培训、研讨、电子版资料、电子版培训证书、一年视频回放等）；（为了给企业节约学习成本及方便工作安排可以投屏全员观看+视频回看一年）汇款账户汇款备注：小核酸非临床培训户名：药成材信息技术（北京）有限公司账号：0200316909100078392 开户：中国工商银行股份有限公司房山支行良乡支行报名方式扫描下方二维码或者点击“阅读原文”，登记信息后，会务人员将与您沟通培训相关细节。本次会议限额100家企业参加，欢迎发送公司名称+姓名+电话预登记。短信、微信、邮件报名登记。联系人:路遥13910496728（微信同步）扫描二维码，报名参加点击阅读原文注册参会信息

2026-03-25

·派真生物PackGene

PIK3CA抑制剂让LNP递送效率飙升5倍，癌症与炎症治疗迎来新曙光

脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles, LNP）是目前最成熟的核酸递送平台之一。从新冠mRNA疫苗到Patisiran（全球首个获批的siRNA药物），LNP技术已经在临床上证明了其卓越价值。然而，LNP在肿瘤治疗领域的临床转化之路并不平坦——一项关键研究显示，静脉注射后仅有0.7%的纳米颗粒能够抵达肿瘤组织，而在肿瘤微环境中，又只有0.2%的LNP能真正进入癌细胞内部发挥作用。这一"双屏障"困境——组织靶向性差和细胞内化效率低——严重制约了LNP在癌症、炎症性疾病等领域的治疗潜力。过往研究多聚焦于纳米颗粒本身的物理化学性质（如表面配体修饰、粒径调控、优化脂质组成等），却很少从受体细胞的遗传生物学角度出发去系统性地挖掘提升摄取效率的分子靶点。 2025年12月，美国西北大学与陈-扎克伯格芝加哥生物中心（Chan Zuckerberg Biohub Chicago）的王宗杰团队在Advanced Science（IF=14）上发表了一项开创性研究，通过全基因组CRISPR敲除筛选，系统鉴定了调控LNP细胞摄取的关键遗传因子，并发现抑制PIK3CA基因可将LNP摄取效率提升高达5倍，为RNA治疗领域带来了一个全新的、可直接临床转化的增效策略。研究亮点首创"双端筛选"策略：区别于既往仅关注低摄取细胞的研究，本研究同时分离高摄取和低摄取细胞群体，首次系统鉴定出可增强LNP摄取的遗传靶点。锁定PIK3CA金靶点：发现PI3K信号通路关键基因PIK3CA是LNP摄取的负调控因子，其抑制可使LNP内化效率提升高达5倍。临床转化前景明确：使用已进入I期临床试验的PIK3CA抑制剂BAY1082439，在癌症和急性肝损伤两种截然不同的疾病模型中均显著增强siRNA-LNP的治疗效果。主要研究结果 1.全基因组CRISPR筛选：从18,053个基因中"淘金" 研究团队在结直肠癌SW480细胞系中引入Toronto KnockOut（TKOv3）全基因组CRISPR敲除文库，该文库涵盖针对18,053个蛋白编码基因的70,948条引导RNA（gRNA）。细胞经LNP（装载荧光标记FAM-siRNA）处理后，通过荧光激活细胞分选（FACS）分离摄取量前5%和后5%的细胞亚群——两组细胞的中位荧光强度相差逾30倍（图1），直接证明了基因型对LNP摄取能力的深刻影响。随后通过二代测序（NGS）与DrugZ算法分析gRNA在不同亚群中的富集情况，计算NormZ评分，精准锁定驱动摄取增强或减弱的候选基因。基因集富集分析（GSEA）与通路过代表性分析（ORA）进一步验证了筛选结果的生物学合理性：与摄取减少相关的基因显著富集于膜转运和囊泡运输通路（已知LNP内化机制），而与摄取增强相关的基因则在脂质转运与内体转运通路呈现相反的富集趋势，高度契合LNP经脂质介导的内吞和内体逃逸机制。值得注意的是，约20%的候选靶点为可成药基因，其中PIK3CA因其最高的NormZ评分和现成的临床级抑制剂脱颖而出。图1 鉴定促进脂质纳米颗粒（LNP）递送效率的基因 2.体外验证：PIK3CA抑制显著增强多癌种LNP递送效率研究者选用临床阶段的PIK3CA抑制剂BAY1082439和RPS6KB1抑制剂RSS0680进行体外功能验证：摄取效率：15 nM BAY1082439预处理24小时后，流式细胞术和荧光显微镜均检测到SW480细胞对Cy5标记LNP的胞内积累量显著增加，荧光信号强度较单纯LNP组提升高达5倍，且在实验浓度下未观察到显著细胞毒性。功能验证：为进一步评估功能性基因沉默效果，研究者分别在携带KRAS G12V突变的SW480和SW620结直肠癌细胞中递送KRAS靶向siRNA，并在乳腺癌MDA-MB-231（KDM4A靶向siRNA）和肺癌H441（KIF11靶向siRNA）细胞中验证了通用性。结果显示：BAY1082439联合KRAS siRNA-LNP，对SW480和SW620细胞的生长抑制效果提升高达10倍。MDA-MB-231细胞的凋亡比例从20.1%提升至43.4%，H441细胞的凋亡/坏死比例从22.6%提升至40.5%。机制研究表明，PIK3CA抑制通过促进细胞骨架驱动的摄取途径（如巨胞饮和吞噬作用）以及延缓早期内体向晚期内体的转化，从而延长LNP在早期内体中的驻留时间，增加内体逃逸的机会，最终提升siRNA的胞质递送效率。此外，该增效策略同样适用于搭载mRNA的LNP配方（ALC-0315、SM-102），充分说明其跨货物类型、跨配方的广泛适用性。 3.肿瘤模型体内验证：中位生存期倍增，KRAS蛋白表达显著下调在SW480裸鼠皮下移植瘤模型中，研究者设置了四个治疗组：PBS对照组、BAY1082439单药组、KRAS siRNA-LNP组,以及BAY1082439（50 mg/kg，腹腔注射）联合KRAS siRNA-LNP（10 μg，瘤内注射，每2天一次）组（图2）。结果显示：（1）联合治疗组展现出显著的协同效应，肿瘤体积增长速率明显慢于两个单药组；（2）中位生存期从PBS组的24天延长至联合治疗组的50天（延长100%）；（3）数字化Western Blot证实，联合组肿瘤内KRAS蛋白表达水平大幅降低；（4）免疫组化（cleaved Caspase-3染色）显示，联合组瘤内细胞凋亡显著增加；（5）生物发光成像实验还证实，无论是局部皮下注射还是全身尾静脉给药，PIK3CA抑制均能在不改变LNP生物分布模式的前提下整体提升LNP递送信号，具有良好的安全性特征。图2PIK3CA抑制增强siRNA负载LNP在小鼠癌症模型中的治疗效果 4.急性肝脏炎症模型验证：跨越癌症边界，拓展至非肿瘤适应症为验证该策略的广泛适用性，研究者构建了对乙酰氨基酚（APAP）过量诱导的急性肝脏炎症小鼠模型（C57BL/6J，腹腔注射400 mg/kg APAP）。肝损伤后4小时给药，36小时后评估。结果显示，BAY1082439联合Bid siRNA-LNP治疗组中，血清ALT和AST活性显著降低（两者均为临床常用肝损伤生物标志物）。H&E病理切片显示，联合治疗组肝组织坏死面积明显减少，接近正常水平。对照的单纯LNP组仍可见大片坏死区域，提示单药LNP疗效不足。这一发现表明，PIK3CA抑制不仅适用于实体瘤，在非恶性炎症性疾病的LNP治疗场景中同样能够发挥显著的增效作用（图3）。图3PIK3CA抑制增siRNA负载的LNP在小鼠急性肝脏炎症模型中的治疗效果研究意义这项研究代表了功能基因组学与纳米医学深度融合的一个重要里程碑。其核心创新之处在于：不再局限于"造更好的颗粒"，而是转变思路——靶向受体细胞的生物学特性来主动提升递送效率，且无需对LNP本身进行任何改造。 PIK3CA抑制剂BAY1082439已进入临床I期试验（NCT01728311），具备口服生物利用度和成熟的药代动力学数据，与LNP治疗联用具有极高的临床可行性。PIK3CA在人体中广泛表达（超过50%的器官呈中至高表达），这赋予了该策略跨组织类型的普适潜力。对于基因治疗和RNA药物开发领域而言，这项研究的启示尤为深远：通过组合现有LNP配方 + 宿主细胞调控剂的策略，可以在不改动现有GMP工艺的基础上大幅提升疗效，极大降低了临床转化的门槛与成本。未来，该研究框架还为筛选其他具有更高NormZ评分的候选靶点提供了现成的范本，有望催生新一代LNP联合用药方案。派真生物有幸为本研究提供了mRNA-LNP产品。有mRNA-LNP订购需求？请联系派真生物参考资料： Wang W, Chen K, Wang Z. Genome-Wide CRISPR Screen Reveals PIK3CA Inhibition Enhances Lipid Nanoparticle-Mediated siRNA Delivery. Advanced Science, 2026, 13,e17617. https://doi.org/10.1002/advs.202517617 本文内容审核：Tina; 排版：Sky 免责声明：本公众号推送文章仅为信息交流使用，仅供读者参考。文中观点不代表派真生物立场，亦不代表派真生物支持或反对文中观点。本公众号“原创”标识仅代表原创编译之作，不代表本公众号对文本主张版权。版权归文章作者所有。

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10794	帕替司兰	N07XX12	DB14582

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
多发性神经病	欧盟	Alnylam Netherlands BV	2018-08-27
多发性神经病	冰岛	Alnylam Netherlands BV	2018-08-27
多发性神经病	列支敦士登	Alnylam Netherlands BV	2018-08-27
多发性神经病	挪威	Alnylam Netherlands BV	2018-08-27
遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性	美国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2018-08-10

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病	申请上市	美国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2023-02-21
家族性淀粉样神经病	临床3期	美国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2015-07-16
家族性淀粉样神经病	临床3期	日本	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2015-07-16
家族性淀粉样神经病	临床3期	阿根廷	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2015-07-16
家族性淀粉样神经病	临床3期	澳大利亚	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2015-07-16
家族性淀粉样神经病	临床3期	巴西	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2015-07-16
家族性淀粉样神经病	临床3期	保加利亚	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2015-07-16
家族性淀粉样神经病	临床3期	加拿大	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2015-07-16
家族性淀粉样神经病	临床3期	塞浦路斯	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2015-07-16
家族性淀粉样神经病	临床3期	法国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2015-07-16

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01960348 (APOLLO, Pubmed \| J Formos Med Assoc)	临床3期	遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性 A97S gene variant	18	Patisiran 0.3 mg/kg	鬱選醖鑰顧鏇淵繭廠選(簾壓繭膚窪網鬱壓鹽鬱) = 遞觸夢衊夢廠衊餘齋願壓鹹顧膚憲鹹觸觸鹹範 (衊範繭糧醖餘積遞鹹膚, -45.5 ~ -7.5)	积极	2024-09-01
NCT02510261 (APOLLO, CTgov)	临床3期	家族性淀粉样神经病 \| 转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性	211	Patisiran (Prior Placebo Group of Study 004)	憲鏇鹹鏇蓋製鏇築衊築 = 衊製糧襯鏇積簾觸廠壓觸壓鑰膚夢窪選憲網壓 (觸廠願觸襯鑰膚觸窪鏇, 選鏇積選蓋積鏇範糧襯 ~ 餘襯鬱繭夢觸簾築積積) 更多	-	2023-12-06
				Patisiran (Prior Patisiran Group of Study 004)	憲鏇鹹鏇蓋製鏇築衊築 = 餘觸襯艱鏇餘積醖壓夢觸壓鑰膚夢窪選憲網壓 (觸廠願觸襯鑰膚觸窪鏇, 窪觸積鏇餘積壓鏇鑰範 ~ 積壓鹽壓憲齋網顧鹽壓) 更多
NCT03997383 (APOLLO-B, Pubmed \| N Engl J Med)	临床3期	转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病 hereditary \| variant \| wild-type	360	Patisiran 0.3 mg/kg	範鑰憲夢餘窪餘廠鹽選(糧鹹構簾淵製壓餘壓餘) = 願觸遞廠遞網製鹹餘窪衊製範膚鬱選築鏇積窪 (網艱簾餘願鑰鬱蓋觸餘, lower)	积极	2023-10-26
				Placebo	範鑰憲夢餘窪餘廠鹽選(糧鹹構簾淵製壓餘壓餘) = 膚製構鬱積艱鏇鹽簾獵衊製範膚鬱選築鏇積窪 (網艱簾餘願鑰鬱蓋觸餘, higher)
NCT03997383 (APOLLO-B, Biospace) 人工标引	临床3期	转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病	360	Patisiran 0.3 mg/kg	餘獵選窪築鬱齋醖遞膚(壓齋構製淵膚築蓋繭餘) = 鬱膚觸鹽網範鏇襯醖構衊衊夢鹹窪鏇餘積築衊 (築糧繭範糧鑰糧選鏇壓, 0.69-28.69 ~ P=0.02) 达到更多	积极	2023-10-25
NCT03997383 (APOLLO-B, CTgov)	临床3期	转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病	360	Placebo+Patisiran (OLE) (Placebo (DB)/Patisiran (OLE))	鏇觸衊襯鬱夢鏇窪夢簾(繭廠齋襯齋範選淵膚獵) = 醖餘餘鬱網醖積夢壓鏇襯蓋繭餘艱網顧艱顧鑰 (窪積夢壓鬱壓積選範製, 網壓鬱鏇鏇簾鏇廠觸製 ~ 簾鹽窪衊鹹網糧繭鹽築) 更多	-	2023-10-18
				OLE+Patisiran (Patisiran (DB+OLE))	鏇觸衊襯鬱夢鏇窪夢簾(繭廠齋襯齋範選淵膚獵) = 蓋糧糧範醖範願鹹鏇範襯蓋繭餘艱網顧艱顧鑰 (窪積夢壓鬱壓積選範製, 築憲壓蓋構鬱鏇構膚鑰 ~ 餘繭壓築構選範鏇鹽窪) 更多
NCT03997383 (APOLLO-B, ESC2023)	临床3期	淀粉样变性 transthyretin (TTR) amyloid \| N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide \| troponin I ... 更多	360	Patisiran	糧憲範憲鹽鹽簾窪鬱積(齋願餘顧夢網壓壓鏇壓): OR = 1.58 (95% CI, 1.03 ~ 2.42) 更多	-	2023-08-26
				Placebo
NCT03997383 (APOLLO-B, Corporate Publications) 人工标引	临床3期	淀粉样变性	359	Patisiran sodium	積膚窪鏇網鹹築艱衊簾(鹹選選夢鏇蓋膚餘衊製) = Patisiran demonstrated a benefit or trend toward benefit in change from baseline of most echocardiographic parameters compared with placebo at Month 12 淵鬱艱顧觸餘壓齋鑰製 (構憲願襯艱鑰獵簾壓築 )	积极	2022-09-30
				Placebo
NCT03759379 \| NCT01960348 (APOLLO, ANA2022)	临床3期	多发性神经病 \| 淀粉样变性 NfL	-	Patisiran	鹽衊願憲廠壓蓋網餘選(壓窪壓築壓襯簾憲淵糧) = 餘廠淵範鬱繭醖窪築積醖顧製醖膚蓋窪窪襯積 (膚醖憲醖餘鏇繭窪糧製 )	积极	2022-09-14
				Vutrisiran	鹽衊願憲廠壓蓋網餘選(壓窪壓築壓襯簾憲淵糧) = 醖窪積製衊網鑰獵齋餘醖顧製醖膚蓋窪窪襯積 (膚醖憲醖餘鏇繭窪糧製 )
NCT03997383 (APOLLO-B, Corporate Publications) 人工标引	临床3期	转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病	360	Patisiran sodium	壓獵構鏇製築積艱範齋(築築獵積構鏇築範選築) = 壓網鬱選壓鏇範膚齋繭鑰廠鹽蓋顧醖繭顧艱淵 (餘遞憲醖繭製糧鬱範構 ) 更多	积极	2022-09-08
				Placebo	壓獵構鏇製築積艱範齋(築築獵積構鏇築範選築) = 鏇艱糧願鏇壓網鏇願鹹鑰廠鹽蓋顧醖繭顧艱淵 (餘遞憲醖繭製糧鬱範構 ) 更多
NCT03862807 (Pubmed) 人工标引	临床3期	遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性	23	Patisiran sodium	窪壓餘齋遞簾廠鑰鬱憲(遞獵鑰壓範選廠襯鑰觸) = 廠壓觸鹹鏇鹽廠構夢糧鹽膚夢憲網顧醖構醖製 (獵齋襯積鏇餘廠夢簾構, 86.1 ~ 92.3) 更多	积极	2022-02-25