Patisiran sodium

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。小核酸药物从罕见病到常见慢病的价值跃迁近几年，小核酸药物无疑是新药研发的热点领域之一，与传统的小分子和抗体药物不同，小核酸药物能够从疾病发生的上游——即基因表达水平进行调控，通过靶向特定基因或相应的mRNA来调节基因表达和调控翻译相关过程，使得它们在治疗多种疾病方面具有独特的优势，包括显著特异性、靶点范围广泛、潜在长效性等。1998年，Ionis公司开发的ASO药物Fomivirsen获得FDA批准，成为历史上第一款小核酸药物，这一成就迅速吸引了制药界对小核酸药物的关注，并引发了大量投资。然而，当时的小核酸药物还存在诸多技术上的难题，包括体内稳定性、免疫原性以及细胞摄取效率等。这些问题导致了大量临床试验失败，Fomivirsen也因业绩低迷而在2003年退市，这使得整个小核酸领域的热度下降，许多投资者和企业相继退出。随着化学修饰和递送系统技术的进步，小核酸药物在近十多年进入了稳步快速发展的新时代，新一代小核酸药物逐渐克服了早期障碍。2016年以来，一批开创性的小核酸药物陆续被推出，例如全球首款治疗脊髓性肌萎缩症的药物诺西那生钠（Spinraza）、全球首个获批上市的siRNA药物Patisiran，显示出小核酸药物的巨大潜力。小核酸药物行业关键里程碑 图源：Acta Pharmaceutica Sinica B现如今，小核酸药物已经走到了下一个里程碑——从罕见病扩展到了常见的慢性病领域。诺华/Alnylam的Inclisiran（英克司兰钠）是一种靶向PCSK9的siRNA，作为一种长效降脂疗法，半年注射一次，2020年以来先后在欧盟、美国和中国获批。该药2024年销售额达到7.54亿美元（约合55.09亿人民币），同比大涨114%，预计2025年将成为突破10亿美元的重磅炸弹药物。Inclisiran的成功不仅验证了小核酸药物在疾病治疗中的技术可行性与临床价值，也充分展现了其巨大的商业潜力。随着市场对这类创新疗法的认可度不断提升，未来有望吸引更多资本的关注与投入，进一步推动小核酸药物领域的快速发展。原创新药国产痛风小核酸药物即将进入临床药融圈获悉，近期，丽珠医药宣布其1类创新药YJH-012的临床试验申请（IND）已获国家药品监督管理局正式受理，拟开发适应症为痛风伴高尿酸血症。图源：摩熵医药数据隐匿的代谢威胁与千万人之“痛”在现代社会，随着人们生活方式和饮食习惯的改变，代谢性疾病的发病率显著上升，一种隐匿的代谢异常——高尿酸血症（HUA）正悄然影响着国内上亿人群的健康，成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病，而当这一隐形问题演变为急性关节炎症发作时，痛风便以剧烈疼痛的方式闯入人们的生活，并带来长期的健康威胁和并发症风险，如肾脏病变、代谢综合征、心血管疾病和神经系统疾病。痛风是一种单钠尿酸盐（MSU）沉积在关节所致的晶体相关性关节病，其与嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。数据显示，我国成人居民高尿酸血症患病率达14.0%，患者规模1.88~2.96亿，每年新发超1552万人，青年男性（18~29岁）患病率更是达到了32.3%，呈显著年轻化趋势。随之而来的痛风患病率也逐年上升，根据疾控中心报告，全国痛风患者累计已超过8000万，且以每年9.7%的年增长率迅速增加，预计2030年国内高尿酸血症和痛风患病人数达到2.4亿人。另据国家风湿病数据中心网络注册及随访研究的阶段数据显示，痛风患者平均年龄仅48.28岁，患病逐步年轻化，青少年患者亦不罕见。传统的痛风自然病程分为无症状高尿酸血症期、急性发作期、发作间歇期和慢性痛风石病变期，在临床实践中，许多患者往往只在痛风急性发作时寻求抗炎镇痛治疗，而在发作间歇期或已经进展到慢性痛风石病变期时才开始重视并接受降尿酸治疗（ULT）。作为一种慢性关节疾病，痛风患者通常需要终身使用降尿酸药物，降尿酸治疗是痛风长期管理的关键，但有研究显示，在成年痛风患者中，对降尿酸治疗的总体依从性低至47%。同时，相比于“慢病之王”糖尿病拥有多层次、机制多元的治疗体系，痛风及高尿酸血症的治疗策略仍相对有限，庞大的患者人群亟需新药补充现有治疗方案。背靠诺奖技术的国产创新小核酸丽珠医药的YJH-012基于小干扰RNA（siRNA）技术开发，相比于传统药物通常靶向蛋白质、酶或其他细胞成分，YJH-012能够从疾病的源头着手，实现从基因或分子水平长效抑制尿酸生成，有望为临床提供更长效、更安全、更彻底的解决方案，是全球痛风和高尿酸血症治疗领域的潜在First-in-class（同类首创）小核酸药物。早在2006年，美国科学家Andrew Fire和Craig Mello因发现RNA干扰（RNAi）机制而获得了诺贝尔生理学或医学奖。RNAi是siRNA发挥作用的基础，它通过降解特定mRNA来抑制基因表达。这一发现推动了siRNA技术的发展，并导致了多个siRNA药物的成功研发和上市，诺华/Alnylam的Inclisiran就是其中一个例子。据了解，YJH-012由丽珠医药与佑嘉生物联合开发，丽珠医药在2024年12月引进了该药物的全球独家开发、生产及商业化权益。聚焦源头：YJH-012革新降尿酸范式目前国内推荐别嘌醇、非布司他或苯溴马隆为痛风患者降尿酸治疗的一线用药。别嘌醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有良好降尿酸效果，但需注意的是，虽然其疗效显著、价格低廉，但在中国人群中使用应特别关注别嘌醇超敏反应，一旦发生，致死率高达30%。别嘌醇超敏反应与HLA-B*5801基因存在明显相关性，且汉族人群携带该基因型的频率为10%~20%，因此在使用之前应进行基因检测；非布司他是一种特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，有良好的降尿酸效果，但存在肝功能损害、恶心、皮疹等不良反应，并需关注心血管事件风险。从作用机制上来看，这两种药物均是抑制尿酸生成的药物。苯溴马隆则是一种促尿酸排泄的药物，通过抑制肾近端小管尿酸盐转运蛋白1（URAT1），抑制肾小管尿酸重吸收，从而促进尿酸排泄，特别适用于肾尿酸排泄减少的患者。不过服用苯溴马隆时应注意大量饮水及碱化尿液，以防止尿酸在尿路中形成结晶，同时苯溴马隆还存在胃肠不适、腹泻、皮疹和肝功能损害等不良反应。目前，不少国内外企业正围绕URAT1靶点在提高特异性和安全性方面进行重点研发，使得这一靶点成为痛风药物研发领域的热门。然而不可否认的是，在痛风治疗领域，已经多年没有创新机制的药物上市。丽珠医药的YJH-012利用siRNA技术，将经过特殊设计的siRNA分子，通过GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送系统，精准递送至肝脏——这是尿酸生成的主要场所。进入肝细胞后，这一siRNA会与目标mRNA特异性结合并引导其降解，从而在源头上切断尿酸生成的“指令”，达到显著降低尿酸水平的效果，与传统药物在尿酸产生之后再去抑制或分解的机制存在根本性的不同。这样的“釜底抽薪”式技术，有望突破现有降尿酸治疗仅作用于蛋白质或酶水平的干预模式。由于siRNA作用机制涉及基因表达层面的调控，其效果通常比传统的小分子药物更为持久。经过化学修饰后，siRNA分子在体内不容易被降解，能够更有效地到达作用部位；通过肝靶向技术，药物可以被稳定地输送至肝脏细胞，并在细胞内缓慢释放，延长作用时间；siRNA进入细胞后会与RISC复合体结合，由于该复合体在细胞内存留时间较长，因此能持续发挥基因沉默作用。在临床前研究中，YJH-012单次给药即可实现3~6个月的持续降尿酸效果。在食蟹猴模型中，单次给药（10 mg/Kg）后降尿酸作用持续长达180天。这将有望大幅减少患者每日服药的负担，提高治疗依从性，对于痛风这类需终身管理的慢病而言，低频给药是一个巨大的优势。值得注意的是，在痛风患者开始降尿酸治疗的初期，血尿酸水平迅速下降时，反而诱发痛风急性发作的现象，这被称为“溶晶反应”。这是由于部分患者尿酸水平下降过快，导致已沉积的尿酸盐结晶溶解并释放微小晶体，刺激关节周围组织，诱发炎症因子释放，从而引发类似急性痛风发作的红肿热痛反应。而在临床前研究中，YJH-012的降尿酸作用以平稳渐进的方式增强并长期维持，避免了治疗初期尿酸水平骤降导致的二次痛风，相对现有治疗药物，或具有更高的治疗可控性和患者依从性潜力。安全性方面，由于siRNA具有高度的序列特异性，能够精确地识别并沉默特定的目标基因，而不会影响非目标基因。这种高特异性不仅减少了副作用，也意味着更少的脱靶效应，特别适合需要长期用药的慢病患者。YJH-012在临床前研究中未观察到次黄嘌呤、IMP、AMP、GMP等关键嘌呤代谢物的异常升高，也未发现肝脏相关病理性改变，初步提示了良好的安全性特征。据丽珠医药披露，YJH-012计划在获批后启动1期临床研究，采用每3个月或6个月一次的腹部皮下注射给药方案，评估其在人体内的安全性和有效性。未来还将探索该药物在痛风预防以及与其他降尿酸药物联合治疗的潜力，为患者提供更高效、个体化的治疗选择。YJH-012此次获受理是丽珠医药在小核酸药物领域布局的关键里程碑，进一步深化了其在代谢疾病领域的布局，同时也代表国内企业在推动前沿核酸疗法应用于常见慢病管理中迈出的重要一步。参考资料：摩熵医药数据pharma.bcpmdata.com（原药融云数据）；李长贵,吕朝晖,孙明姝,陈耀龙.中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)[J].中华内分泌代谢杂志,2020,36(1):1-13.；徐东,朱小霞,邹和建,等. 痛风诊疗规范[J] . 中华内科杂志, 2023, 62(9) :1068-1076. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20221027-00796.；Miao, Yuxi et al. “Current status and trends in small nucleic acid drug development: Leading the future.” Acta pharmaceutica Sinica. B vol. 14,9 (2024): 3802-3817. doi:10.1016/j.apsb.2024.05.008；https://bmjopen.bmj.com/content/8/4/e017542；https://stock.10jqka.com.cn/20250527/c668464646.shtml；http://www.81.cn/jy_208587/16302525.html；其他相关公开信息。此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐。更多药企信息交流可后台留下名片。植根上海、辐射全球,药融圈作为生物医药产业级战略平台,以"让智慧与人脉无界流动"为使命,构建覆盖药物研发、生产、流通、商业化的全产业链赋能体系。通过智能化云服务、精准资源链接、产业智库与生态社群四大核心引擎,打造中国医药价值流动的基础设施。在全球化与数字化双重浪潮下,药融圈正重新定义医药资源的流通范式--这里不仅是信息与人脉的枢纽站,更是催生产业变革的化学反应器。我们以中国为原点,编织全球医药智慧网络,让每一次精准链接都成为企业跨越式增长的催化剂。点点赞点分享点推荐

在抗击艾滋病的征途中，科学家们始终致力于寻找彻底治愈这一顽疾的方法。近年来，mRNA技术的飞速发展为基因疗法领域带来了前所未有的机遇。从COVID-19疫苗的成功研发到CRISPR基因编辑技术的临床应用，mRNA技术不断刷新着我们对生命科学的认知。如今，一项旨在逆转HIV潜伏状态的新研究再次将这一领域推向风口浪尖。想象一下，如果能精准地“唤醒”潜伏在静息T细胞中的HIV病毒从而一举清除这些“潜伏的敌人”，那么艾滋病的真正治愈或许就不再遥远！近日，一篇发表在国际杂志《Nature Communications》上题为“Efficient mRNA delivery to resting T cells to reverse HIV latency”的研究报告中，来自墨尔本大学等机构的科学家们通过研究探索了mRNA纳米脂质粒（LNP）如何成为逆转HIV潜伏的新希望。HIV病毒的潜伏状态是艾滋病治愈的最大障碍，传统抗逆转录病毒疗法（ART）虽能有效抑制病毒复制，却无法清除潜伏的病毒库。因此，寻找一种能激活HIV潜伏转录、进而清除感染细胞的新策略成为研究焦点。这项研究中，研究人员开发出了一种高效的mRNA-LNP递送系统，其能通过向静息T细胞递送逆转HIV潜伏的mRNA，从而为艾滋病的治愈提供了新的可能。文章中，研究人员以静息CD4+ T细胞为主要实验对象，这些细胞是HIV潜伏的主要宿主。他们采用了一种创新的LNP配方（LNP X），由SM-102离子型脂质和β-谷甾醇组成，具有前所未有的转染效率。在没有预刺激的情况下，LNP X能有效转染原代CD4+ T细胞创新递送系统的开发：首先，研究团队对脂质纳米粒（LNP）的组成进行了优化。他们将传统的patisiran LNP中的离子化脂质DLin-MC3-DMA替换为SM-102，并引入天然胆固醇类似物β-谷甾醇，从而开发出了LNP X。这种新型脂质组合显著增强了mRNA的递送效率，同时降低了细胞毒性。实验结果显示，LNP X在无需预刺激的情况下，对静息CD4+ T细胞的转染效率高达76%，远高于传统patisiran LNP的2.1%。此外，LNP X在刺激后的CD4+ T细胞中的转染效率更是达到了75%以上，即使在低剂量下也能实现高效的转染。逆转HIV潜伏的实验验证：研究人员将编码HIV Tat蛋白的mRNA封装在LNP X中，以验证其激活HIV转录的能力。Tat蛋白是HIV转录的关键调节因子，能够促进病毒RNA的合成。实验结果显示，Tat-LNP X处理的CD4+ T细胞中，HIV相关基因的表达显著增加，包括转录起始、延长、完成和剪接等各个阶段的HIV RNA转录本均被显著上调，而对照组的mCherry-LNP X则没有观察到这种效果。此外，Tat-LNP X还能诱导HIV病毒颗粒的释放，表明其能够有效逆转HIV的潜伏状态。CRISPR激活系统的递送潜力：除了Tat蛋白mRNA，研究人员还利用LNP X封装并递送了CRISPR激活系统（CRISPRa）。CRISPRa系统由催化失活的Cas9蛋白（dCas9）与转录激活域融合而成，能够特异性地激活HIV启动子区域的转录。实验结果显示，LNP X能够成功递送CRISPRa系统，并在CD4+ T细胞中诱导HIV相关基因的表达。与预期一致，CRISPRa-LNP X处理的细胞中HIV RNA的表达显著增加，而对照组的scramble CRISPRa-LNP X则没有这种效果。研究的局限性与未来展望：尽管LNP X在逆转HIV潜伏方面展现了巨大的潜力，但研究也存在一些局限性。例如，单一剂量的Tat-LNP X虽然能够显著增强HIV转录，但并未导致病毒介导的细胞毒性或免疫介导的清除作用。这提示可能需要结合其他干预措施来增强感染细胞对死亡的敏感性或促进其清除。此外，LNP X在体内的免疫原性、生物分布和半衰期等特性仍需进一步探究，以确定最佳的治疗剂量和安全性。综上所述，这项研究通过开发高效的mRNA-LNP递送系统（LNP X），为逆转HIV潜伏状态提供了新型策略。LNP X不仅能高效递送治疗性mRNA至静息CD4+ T细胞，还展现了在复杂RNA递送方面的巨大潜力。未来，随着科学家们对LNP X的进一步研究和优化，我们有理由相信，这一技术有望为艾滋病的治愈带来新的突破，让“潜伏的敌人”无处可逃。参考文献：Cevaal, P.M., Kan, S., Fisher, B.M. et al. Efficient mRNA delivery to resting T cells to reverse HIV latency. Nat Commun 16, 4979 (2025).doi：10.1038/s41467-025-60001-2本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~