AS-1411

*仅供医学专业人士阅读参考 中性粒细胞，是最积极、最强力的免疫细胞之一。 在发生感染之后，它是第一批从血液中赶到发病组织/器官的免疫细胞。 在对抗病原物时，中性粒细胞也非常凶狠，可以吞噬病原物，可以释放活性氧毒杀病原物，甚至还会通过“自杀”的方式捕获病原物。 此外，中性粒细胞释放的各种促炎的细胞因子，还会招募更多的免疫细胞到感染部位集结，合力剿灭病原物。因此，一直以来，我们都认为中性粒细胞是一种促炎的免疫细胞。 不过，我们对中性粒细胞的这种认识，现在需要改变了。 前不久，由哈佛医学院罗鸿博和中国医学科学院血液病医院冯四洲领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表一篇重磅研究论文[1]，让我们对中性粒细胞有了全新的认知。 他们首次发现，衰老的中性粒细胞会产生一种独特的大型衰老中性粒细胞衍生囊泡（LAND-Vs）。LAND-Vs的表面富集两种信号分子CD47和CD55，其中CD47是经典的“别吃我”信号，可以帮助LAND-Vs免遭吞噬细胞清除；而CD55的存在则是发挥抗炎的作用，通过抑制补体激活，减少中性粒细胞的募集和组织损伤。 不难看出，汇集CD47和CD55于一体的LAND-Vs可以发挥强大而持久的抗炎作用，而且这种抗炎作用甚至远长于中性粒细胞短暂的寿命。我这里简单总结一下，在感染初期，中性粒细胞促炎，消灭病原物；在感染末期，中性粒细胞通过产生LAND-Vs抗炎，防止免疫反应失控、损伤组织。 哈佛医学院的Alan Y. Hsu和中国医学科学院血液病医院的黄清香为论文的共同第一作者。 ▲ 论文首页截图 众所周知，中性粒细胞的寿命短，而且被清除的速度非常快。 中性粒细胞的上述特征，让很多科学家猜测中性粒细胞死后可能仍有什么不为人知的功能。 在2004年，科学家首次发现了中性粒细胞会通过“自杀”对抗病原物这一现象[2]，并将其命名为中性粒细胞胞外诱捕网（NET）。这一发现虽然强调了中性粒细胞死亡也有潜在功能，但是在随后的20多年里，再也没有类似的新发现。 罗鸿博和冯四洲领衔的团队又围绕衰老的中性粒细胞，展开了新的探索。他们发现，在体外培养的人中性粒细胞的衰老过程中，中性粒细胞并没有自发地产生大量胞外诱捕网（NET）。让他们感到意外的是，他们在中性粒细胞上看到了一些非常巨大的囊泡结构，而且这些细胞外囊泡的形成，与细胞死亡无关。 在分离到这些囊泡之后，他们将它命名为大型衰老中性粒细胞衍生囊泡（LAND-Vs），因为它们比中性粒细胞外泌体（30-100nm）和微囊泡（100-1000nm）大得多，平均大小达到了1mm。在小鼠体内，也发现了类似的LAND-Vs。 此外，与完整的中性粒细胞在培养的最初48小时内迅速减少不同，纯化的LAND-Vs在体外可稳定存在长达5天。而且，在人中性粒细胞中，大部分LAND-Vs是在24到48小时之间产生的。总之，罗鸿博/冯四洲团队初步确认，LAND-Vs来自于存活的衰老中性粒细胞，而且LAND-Vs的产生与细胞凋亡无关。 ▲ 中性粒细胞（白箭头）出芽形成LAND-Vs（黄箭头）的过程 发现LAND-Vs的存在之后，罗鸿博/冯四洲团队开始探索LAND-Vs功能。 考虑到LAND-Vs的体积巨大，研究人员先检测了它是否存在类似于中性粒细胞的杀菌功能，研究结果显示，这种功能非常微弱。 在给肺炎小鼠模型注射LAND-Vs之后，会发现肺泡灌洗液里中性粒细胞数量显著减少，促炎细胞因子IL-1β和IL-6减少，病理评分和蛋白质水平也降低。这说明，肺组织的炎症水平降低，组织损伤减轻。但这并不妨碍细菌清除或巨噬细胞招募，还提高了小鼠的存活率。 ▲ LAND-Vs的功能 在与其他的囊泡比较之后，罗鸿博/冯四洲团队发现，抗炎是LAND-Vs独有的特征。 在比较健康人和肺炎患者的肺组织切片之后，他们还发现，与健康组织相比，肺炎患者的肺组织中LAND-Vs要高出约500倍。 ▲ 人体内的LAND-Vs分布情况 接下来的问题是，促炎的中性粒细胞产生的LAND-Vs是如何发挥抗炎作用的呢？LAND-Vs的存在时间为什么比中性粒细胞长那么多呢？ 罗鸿博/冯四洲团队在分析LAND-Vs的特征时，发现CD55和CD47共表达的亚群占比非常大，达到了40%-60%。这两个标志物的出现，解开了研究人员心中的谜团。 CD55的功能是已知的，它可以通过与C3b和C4b结合，抑制C3转化酶的活性，从而抑制补体级联，保护宿主细胞免受补体介导的损伤。只要敲除CD55，LAND-Vs的抗炎作用就会大大减弱。 至于CD47，我相信大家都不陌生，作为经典的“别吃我”信号，CD47正是LAND-Vs不被吞噬细胞清除的关键所在。 ▲ 机制示意图 在研究的最后，罗鸿博/冯四洲团队分析了不同严重程度COVID-19患者血浆中LAND-Vs的水平。 与病情较轻的患者相比，病情较重、入住重症监护室或需要通气的COVID-19患者血液中的LAND-Vs较少。 鉴于LAND-Vs在免疫调节中的作用，研究人员认为，有可能是LAND-Vs的缺乏导致了COVID-19患者肺部炎症的加重和症状的恶化。 总的来说，罗鸿博/冯四洲团队的这项研究成果让我们对中性粒细胞的作用有了全新的认知，再次证实中性粒细胞的功能超越了它短暂的生命周期。此外，这一发现也为炎症性和传染性疾病提供了一个新的治疗靶点。 近几年，与先天性免疫细胞相关的重磅研究不断涌现，一些研究甚至颠覆了我们对先天性免疫细胞的传统认知。在我们近期推出的《医学趋势30讲》中，我们也集中介绍了这群已知被忽视的免疫细胞。如果你想了解更多的进展，欢迎扫描下方二维码订阅。 参考文献： [1].Hsu AY, Huang Q, Pi X, et al. Neutrophil-derived vesicles control complement activation to facilitate inflammation resolution. Cell. Published online February 3, 2025. doi:10.1016/j.cell.2025.01.021 [2].Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303(5663):1532-1535. doi:10.1126/science.1092385 本文作者丨BioTalker

点击蓝字 关注我们 【导读】 胰腺癌是导致肿瘤相关死亡的主要原因之一，其特点是患者存活时间短，治疗方案有限。一些靶向疗法未能成功改善患者的预后。肿瘤膜具有潜在的靶向特异性，为提高免疫疗法和药物治疗的疗效带来了希望。 2025年2月19日，广州医科大学第一附属医院的研究团队在期刊《Heliyon》上发表了题为“A novel signature predicts prognosis in pancreatic cancer based on tumor membrane-associated genes”的研究论文。 这项研究 通过scRNA-seq技术揭示了PDAC的瘤内异质性，构建了一个新的预后风险模型（MaGPS），并鉴定了6个与预后相关的膜相关基因，为PDAC的诊断和治疗提供了新的见解和潜在靶点。 https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(25)01172-7 01 研究背景 Deng等人在PDAC小鼠模型中证实，糖皮质激素受体（GR）的表达与PD-L1呈正相关，抑制GR会导致肿瘤细胞上的PD-L1下调，从而促进T细胞浸润，增强抗肿瘤免疫力。表皮生长因子受体抑制剂已被批准用于肺腺癌患者的表皮生长因子受体靶向治疗。Alan团队报告称，靶向表皮生长因子受体的多克隆T细胞能有效引导PDAC肿瘤细胞，从而增加T细胞浸润和T细胞介导的抗肿瘤效应。靶向治疗与免疫治疗的结合，主要集中在黑色素瘤和非小细胞肺癌。目前，靶向治疗、化疗或免疫疗法的联合应用在癌症治疗中可能更具潜力。PDAC急需找到新的有效靶点或生物标志物。 02 MaGPS预测PDAC抗肿瘤治疗的潜在益处 为了探索MaGPS相关基因的潜在靶向药物，团队们利用癌症基因组计划（CGP 2014）数据集分析了MaGPS风险组与抗肿瘤药物敏感性之间的相关性。基于TCGA-PAAD数据，团队使用pRRophetic软件包预测了138种药物对PDAC患者的IC50值。样本被分为MaGPS评分高和低两组，并比较了两组之间的差异。两组间有38种药物的IC50值存在显著差异。低风险组中有7种药物的IC50值较低，而高风险组中有31种药物的IC50值较低。低风险组IC50值明显较低的药物包括ATRA、AICAR、EHT-1864、BX-795和CCT007093。MaGPS评分较低的PDAC患者可能对这些药物更敏感。此外，高风险组中IC50值较低的药物包括Tipifarnib、GSK-650394、VX-680、Thapsigargin和Epothilone-B，这些药物可能对MaGPS特征评分较高的PDAC患者更有效。这些结果表明， MaGPS相关基因在指导抗肿瘤药物的选择以及为PDAC患者制定更有针对性、更有效的治疗策略方面具有潜力。 与PDAC药物敏感性相关的MaGPS。 03 总结 1. 关键基因的发现： 研究确定了6个与预后相关的膜相关基因（LMO7、APOL1、SLC2A1、C15orf48、FXYD3和CLDN18），这些基因在PDAC的诊断和治疗中具有潜在价值。 2. 临床潜力： MaGPS模型在预测PDAC患者生存率方面表现出色，并且这些基因的高表达可能为PDAC的诊断和治疗提供新的靶点。例如，Tipifarnib可能对MaGPS评分高的患者有治疗益处。 3. 未来方向： 研究结果为PDAC患者的预后评估和治疗提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点，未来的研究应进一步验证这些特征并探索其在联合疗法中的应用。 参考资料： 1.Huang, J. ∙ Lok, V. ∙ Ngai, C.H. ... Worldwide Burden of, Risk Factors for, and Trends in Pancreatic Cancer Gastroenterology. 2021; 160:744-754 2.Siegel, R.L. ∙ Miller, K.D. ∙ Fuchs, H.E. ... Cancer Statistics CA Cancer J Clin. 2021; 71:7-33 2021 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情