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REMEGEN 9月15日，西班牙巴塞罗那，2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会现场，荣昌生物维迪西妥单抗有两项重磅研究的最新数据分别以简短口头报告和壁报的形式，在世界顶级学术舞台展现了“维迪西妥单抗+PD-1”方案一线治疗晚期尿路上皮癌患者的突出疗效和良好安全性。 01 中位OS 33.1个月 较既往一线含铂化疗数据 延长20个月 本次大会上，由北京大学肿瘤医院郭军教授牵头的维迪西妥单抗(DV)联合特瑞普利单抗(T)用于HER2表达不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)的Ib/II期研究(C014），以壁报的形式首次展示了此项研究的中位总生存期（OS）结果，中位OS长达33.1个月，较既往一线含铂化疗13个月左右的OS数据延长了20个月，表明“维迪西妥单抗+PD-1”联合疗法助力尿路上皮癌患者实现更长的生存获益。 截止到2024年3月1日，该研究共有41名患者入组，患者中位年龄为66岁，41.5%为肺转移，24.4%为肝转移。数据显示在所有患者中确认的客观缓解率（cORR）为75.0%，其中HER2 2+患者群体的cORR为88.9%。中位随访时间为33.2个月，中位OS达到33.1个月，中位无进展生存期(mPFS)为9.3个月。 OS是评价生存获益的“金标准”。上述研究表明，患者在“维迪西妥单抗+特瑞普利单抗”联合治疗的长期随访中显示出显著的抗肿瘤活性和超长的OS获益，这一突出的疗效，证明了这项联合方案能够有效延长患者生命，有望成为晚期尿路上皮癌患者一线治疗优选。目前维迪西妥单抗联合PD-1（特瑞普利单抗）对比铂类化疗一线治疗晚期尿路上皮癌患者的随机对照Ⅲ期临床研究已完成患者入组，预计将于2025年上半年将有数据读出。 02 cORR高达78.6% 首次展示维迪西妥单抗 在欧美患者人群中的卓越疗效 2021年8月，国际知名生物制药公司西雅图基因以高达26亿美元的首付款和里程碑付款，从高个位数到百分之十五以上的梯度销售提成获得了维迪西妥单抗的全球(亚太区除外)独家许可协议，西雅图基因被辉瑞收购后，荣昌生物与辉瑞协力推动全球多中心临床试验。 今年的ESMO大会上，美国纽约西奈山医学中心M.Galsky教授发表简短口头报告，介绍了维迪西妥单抗联合帕博利珠单抗用于一线HER2表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)的全球多中心研究（RC48G001），首次展示了“维迪西妥单抗+PD-1”联合疗法在欧美患者群体中的卓越疗效，特别是在HER2低表达患者中显示出了令人鼓舞的数据。 这是一项单臂、多队列、开放标签的全球多中心Ⅱ期临床研究。研究的第一队列纳入20名患者，中位年龄为75岁。30%的患者为HER2高表达，70%的患者为HER2低表达。在所有患者中，确认的客观缓解率（cORR）为75%，其中HER2低表达患者的cORR高达78.6%。中位疗效持续时间尚未达到。维迪西妥单抗联合帕博利珠单抗安全可控。 此项全球多中心临床研究正在持续进行患者入组。另外维迪西妥单抗联合帕博利珠单抗对比化疗在既往未经治HER2表达局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的全球多中心Ⅲ期研究（DV-001）正在顺利推进中。 03 “ADC+PD-1” 重塑尿路上皮癌治疗格局 尿路上皮癌占所有膀胱癌的90%以上，是泌尿系统中仅次于肾癌的第二大常见恶性肿瘤。据2024年4月世界卫生组织国际癌症研究机构发布的最新数据，2022年全球膀胱癌新发病例61.4万，死亡病例22.0万。对于那些局部晚期无法进行根治性切除的尿路上皮癌患者，含铂化疗依然是首选的一线治疗标准，但患者中位生存期（OS）仅为一年左右，且有约一半的患者无法耐受顺铂的治疗，预后较差。这表明局部晚期或转移性尿路上皮癌患者对于更加有效的治疗方案仍存在迫切需求，目前国内外都在积极探索抗体偶联药物（ADC）联合免疫治疗一线晚期尿路上皮癌患者的新疗法。 HER2在尿路上皮癌的发生发展中起重要作用，86%的尿路上皮癌患者存在HER2表达（HER2 IHC1+及以上）[1]。维迪西妥单抗作为一种新的HER2靶向ADC，在HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中具有良好的应用前景。该药在针对HER2的单克隆抗体上偶联了高效的细胞毒分子MMAE，可以靶向杀伤具备HER2受体表达的肿瘤细胞，还可以产生旁杀伤效应，从而对HER2低表达的肿瘤细胞进行杀伤。此外，ADC药物还可以通过免疫原性细胞死亡方式激活免疫反应，使得维迪西妥单抗与免疫治疗药物之间存在协同作用。 本次大会展示了维迪西妥单抗在多个肿瘤治疗领域取得的突破性进展，共有11项研究亮相。接下来将持续带来更多优选研究的详细解读和相关报道，敬请期待。 参考文献： [1]Zhu, K., et al., Expression of HER2 in high-grade urothelial carcinoma based on Chinese expert consensus and the clinical effects of disitamab vedotin-tislelizumab combination therapy in the treatment of advanced patients. Front Pharmacol, 2024. 15: p. 1355081. 文稿 | 危颖 编辑 | 春媛 荣昌生物 科创板上市  |  港交所上市 挺进医保  |  License out 维迪西妥单抗  |  泰它西普 RC28  |  RC108  |  RC118

近期，国产自免药物正上演着一场精彩的「速度与激情」。 先是恒瑞医药、智翔金泰两款国产 IL-17A 单抗率先冲线、获得上市批准，接着恒瑞的 JAK1 抑制剂艾玛昔替尼在国内提交新适应症（用于治疗斑秃）的上市申请，康诺亚的司普奇拜单抗也在昨日获批上市，成为首个国产 IL-4Rα 靶向药物，可见国产自免药物迎来了密集收获期。 更引人注目的是，还有不少国内药企在积极布局自免领域潜力新靶点。这让人不禁遐想，国产自免药物的未来究竟还有多少令人期待的惊喜？ 迎密集收获期 国产自免药物新纪元 此前，自免领域的主流药物是以艾伯维的阿达木单抗等为代表的 TNF-α抑制剂。而今，白介素（IL）和 JAK 靶向药物成为了新一代的自免药物。 以白介素抑制剂为例，目前全球已获批上市的靶点类型，包括 IL-4R、IL-17A、IL-12/IL-23 等，而且各个细分赛道都诞生了年销售额超 10 亿美元的「重磅炸弹药物」，甚至是年销售额超百亿美元的「超级重磅炸弹」。 2023 年自免领域销售额头部产品图片来源：Insight 数据库整理 现如今，国内药企也在这一领域迎来了密集收获期。 IL-4R 药物领域的头部产品是赛诺菲/再生元的度普利尤单抗，2023 年销售额高达 115.89 亿美元，尤其 2024 年上半年销售额约 66.6 亿美元，超越阿达木单抗、强生的乌司奴单抗，成为新一代自免「药王」。 值得一提的是，国产首款 IL-4R 单抗已经诞生：康诺亚/石药集团的司普奇拜单抗（CM310）昨日获批上市，成为国产首款 IL-4R 单抗。根据非头对头研究数据显示，司普奇拜单抗治疗特应性皮炎的疗效优于度普利尤单抗。 巨大的市场蛋糕，注定了这一领域竞争激烈。根据 Insight 数据库，目前还有 8 款国产 IL-4R 单抗处于Ⅲ期临床，包括康方生物的曼多奇单抗、智翔金泰 GR1802、恒瑞医药 SHR-1819、三生国健 SSGJ-611、康乃德生物 CBP-201 等。 IL-4R 单抗国内研发进度 图片来源：Insight 数据库，统计截止 20240912 IL-17 单抗领域的头部产品是诺华的司库奇尤单抗，2023 年销售额达 49.8 亿美元。 不久前，两款国产 IL-17A 单抗相继获批上市，打破了既往外资药企垄断的局面，分别是恒瑞医药的夫那奇珠单抗、智翔金泰的赛力奇单抗，均用于治疗中重度斑块状银屑病。 此外，还有不少国产 IL-17A 单抗进入Ⅲ期临床，包括康方生物 AK111（古莫奇单抗）、君实生物 JS005、三生国健 SSGJ-608、荃信生物 QX002N、丽珠医药/鑫康合 XKH004。而且，百奥泰、石药集团和甘李药业还布局了司库奇尤单抗生物类似药，市场竞争激烈。 IL-12/IL-23 靶点的竞争同样激烈，这一领域的头部产品是强生 IL-12/23 抑制剂乌司奴单抗，2023 年销售额达 108.58 亿美元，以及艾伯维 IL-23 抑制剂瑞莎珠单抗，2023 年销售额同比增长 50.3% 至 77.63 亿美元。 不过，由于专利到期的影响，2024 年上半年乌司奴单抗的销售额仅同比微增 1.8% 至 53.36 亿美元。反过来，瑞莎珠单抗今年上半年销售额继续同比大增 46% 至 47.35 亿美元。 国内方面，也有不少药物临近商业化，其中康方生物 IL-12/23 单抗 AK101（依若奇单抗）、艾伯维 IL-23 抑制剂利生奇珠单抗均已申报上市，信达生物 IL-23p19 抗体匹康奇拜单抗（IBI112）正在递交上市申请，礼来 IL-23p19 抑制剂 mirikizumab 正在开展Ⅲ期临床。 今年 4 月，翰森制药斥资超 11 亿元引进荃信生物 IL-23p19 抑制剂 QX004N 在大中华区的权益，目前该药正在开展针对银屑病的Ⅱ期临床和针对克罗恩病的Ⅰa 期临床试验。 另外，乌司奴单抗生物类似药方面，百奥泰、华东医药/荃信生物均已申报上市，石药集团 SYSA-1902 也已处于Ⅲ期临床。 国产 JAK 抑制剂： 迪哲领跑，泽璟、恒瑞接力 除白介素抑制剂外，JAK 抑制剂也是新一代的热门自免药物。 目前，全球已有近 20 款 JAK 抑制剂获批上市，其中头部产品包括诺华/Incyte 的芦可替尼、艾伯维的乌帕替尼，2023 年销售额分别达 43 亿美元、39.7 亿美元。 2024 年上半年，乌帕替尼销售额继续同比增长 57.3% 至 25.23 亿美元，仅次于诺华的 IL-17 单抗司库奇尤单抗（28.52 亿美元），同期芦可替尼的销售额也达到 24.34 亿美元。 国内方面，JAK 抑制剂市场竞争相当激烈。据 Insight 数据库显示，截止 2024 年 9 月 12 日，已有 10 款 JAK 抑制剂在中国获批上市，4 款 JAK 抑制剂处于 NDA 阶段，另外还有 53 款 JAK 靶点的临床阶段药品，主要适应症集中于类风湿关节炎、特异性皮炎等自免疾病。 JAK 抑制剂国内研发进度 图片来源：Insight 数据库 国产 JAK 抑制剂方面，迪哲医药的戈利昔替尼进度处于第一梯队（已获批上市），已于今年 6 月获批上市，单药适用于既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周 T 细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。但是其适应症布局主要集中在肿瘤领域，自免相关领域适应症尚未进入临床阶段。 PTCL 在所有非霍奇金淋巴瘤中生存率最低，r/r PTCL 患者的生存预后极差，针对这一群体的既往单药治疗效果极为有限，3 年生存率仅为 23%， 中位总生存期（OS）仅 5.8 个月，并且该领域近十年没有创新药上市。 由此，戈利昔替尼成为了全球首个且唯一作用于 JAK/STAT 通路的治疗 r/r PTCL 的新药物，突破了这一领域的临床治疗瓶颈。 进度处于第二梯队（已申报上市）的国产 JAK 抑制剂，包括恒瑞医药的艾玛昔替尼（SHR0302）、泽璟制药的吉卡昔替尼（曾用名：杰克替尼）。 艾玛昔替尼是恒瑞自研的新一代高选择性 JAK1 抑制剂，对 JAK1 的选择性是对 JAK2 的 16 倍，目前已在国内递交了 4 项适应症的上市申请，包括用于强直性脊柱炎、特应性皮炎、类风湿关节炎和斑秃，其中前 3 项适应症有望于 2025 年上半年获批上市，目前在自免领域是国产 JAK 抑制剂中进展最快的。 吉卡昔替尼是一种新型 JAK 和 ACVR1 双抑制剂类药物，对 Janus 激酶包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 具有显著的抑制作用，目前除已提交治疗中、高危骨髓纤维化的上市申请外，针对斑秃、特应性皮炎、强直性脊柱炎、特发性肺纤维化、斑块状银屑病等适应症均已处于 II 期临床及以上阶段。 此外，国内其他在研的 JAK 抑制剂，还包括信达生物的伊他替尼（Itacitinib）、先声药业/凌科药业的 LNK01001、科伦药业 KL130008 等。 潜力新靶点层出不穷 自免药物研发的故事还未结束。 从 TNF-α逐渐被白介素、JAK 替代，自免药物靶点呈现出明显的代际更迭。如今，自免领域还在不断冒出潜力新靶点，吸引了跨国制药巨头和国内药企的目光。 这几年，MNC 巨头频繁布局炎症性肠病（IBD）等存在巨大未满足需求的自免疾病。 IBD 终生可复发，被称为「不死的癌症」，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种类型，目前尚无根治 IBD 的方法，且患者人数庞大。据流行病学数据显示，目前全球约有 600-800 万 IBD 患者，主要集中在欧美地区。 目前，MNC 巨头在 IBD 领域的布局方向主要集中在 TL1A 和整合素 α4β7。 例如，默沙东豪掷 108 亿美元收购 Prometheus Biosciences，拿下了治疗 UC 的 TL1A 单抗 PRA023；罗氏斥资 72.5 亿美元收购 Telavant，获得了治疗 IBD 的潜在首创新型 TL1A 抗体 RVT-3101。 尤其是 α4β7 靶点已诞生了大药，武田制药的 α4β7 整合素抑制剂 Entyvio（维得利珠单抗）2023 年销售额超过 50 亿美元，而且在针对 UC 的头对头试验中击败了阿达木单抗。 基于此，礼来进行了频繁布局，先是以 24 亿美元收购 Dice Therapeutics，获得口服α4β7 项目和 IL-17 小分子抑制剂，后又斥资 32 亿美元收购 Morphic Therapeutics，拿下口服α4β7 整合素小分子抑制剂 MORF-057。 尽管当前国内药企鲜有布局 IBD 领域，但管线也深受 MNC 巨头青睐。今年 6 月，「自免一哥」艾伯维斥资超 17 亿美元引进了明济生物的临床前 TL1A 单抗 FG-M701，其中首付款达 1.5 亿美元，足见这类药物的市场潜力。 全球 IBD 领域在研的热门靶点 图片来源：Insight 数据库 除 TL1A、α4β7 外，其他自免类药物靶点也层出不穷，并已验证了成药性，包括靶向 CD80/CD86 的阿巴西普，靶向 PDE-4 的阿普米司特、罗氟司特、克立硼罗，靶向 BAFF 的贝利尤单抗、泰它西普（BAFF/APRIL）等。 目前，也有一些国内药企布局这类管线，其中济川药业引进恒翼生物的 PDE-4 抑制剂 HPP737。以及海南海灵的 PDE-4 抑制剂 Hemay005，均已处于 III 期临床。 另外，荣昌生物的泰它西普是全球首款、同类首创 BLyS/APRIL 双靶点新型重组 TACI-Fc 融合蛋白新药，可「双管齐下」阻止 B 细胞的异常分化和成熟，从而治疗自免疾病，目前已获批治疗系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，针对重症肌无力、原发性干燥综合症、免疫球蛋白 A 肾病（IgAN）和视神经脊髓炎频谱系疾病均已处于 III 期临床。 结语 国产自免药物的密集收获仅是序幕，商业化大战才是检验成果的试金石。在各个细分赛道上，国内药企需面对外资巨头的强劲挑战，以及国内同行的激烈竞争。 与此同时，潜力新靶点的不断涌现，也为国产自免药物的崛起提供了无限可能，未来或许还有更多惊喜等待揭晓。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！