Telitacicept

每个理想主义的年代，人们只需要一本书、一场爱情，即可奔赴远方。记录福泰制药（Vertex）传奇创业史的《十亿美元分子》，在中国出版适逢创新药的初起年代，Biotech的海归科学家和热血青年人手一本，都憧憬着美好的未来。现在，理想基本被浇灭了。福泰制药最初尝试通过解析FK-506的靶点蛋白FKBP来设计选择性更强的靶向分子，并忽悠日本人投资3000万美元，最终这个潜在十亿美元分子未能成功，创始人博格也未能熬到天亮，与乔布斯一样，“在自己亲手创立的公司被逼退休”。然而，福泰制药的结局仍然是Biopharma，创新环境足够宽松，给22年的时间来产生首个十亿美元分子，给29年的时间来正式摆脱亏损。无论22年或29年对中国Biotech都是不可能的奢侈。在现有条件下，国内创新药市场无法产生十亿美元分子，Biotech依靠产品销售，不是盈利撑不起，而是买彩票更有性价比。福泰制药绕开所有竞争拥挤的赛道，是差异化创新的最理想标杆。4月中旬，福泰制药49亿美元布局IgA肾病，非阿片类止痛药VX-548申报上市冲击千亿美元市场，均在未满足临床需求领域掀起巨浪。福泰制药超越BMS，跻身千亿美元市值俱乐部不是没有原因的。福泰制药作为伴随中国创新药成长的模板，我们对其了解越多，越感到绝望。福泰制药临床产品组合01 一长串失败按照我们的经验，福泰制药是活不下来的，其成长过程充斥着一长串失败。福泰制药成立于1989年，仅有一个“基于结构设计分子”模糊理念，创始人博格迎合华尔街喜好，以讲故事来融资及聚拢科学家团队，让这家Biotech显得更加不靠谱。首个开发项目扑街。免疫抑制剂FK-506是一种天然产物但副作用很强，福泰制药希望合成出一种具有较小毒性的新分子，却找错靶点，后来基于正确的靶点蛋白设计合成VX-563，由于毒性太高，最终项目于1995年正式中止。前两款上市产品扑街。HIV药物安普那韦和福沙那韦分别于1999年和2003年获批上市，但商业化未成功。安普那韦1995年2月正式进入临床，这是福泰制药成立6年后首个进入临床阶段的分子，项目推进缓慢，在同类药物中第5个获得批准。2008年，福泰制药彻底退出HIV领域。终于等来重磅产品，还是扑街。治疗慢性丙肝的特拉匹韦于2011年上市，当年收入9亿美元以上，使公司首次实现短暂的盈亏平衡，2012年销售峰值11.62亿美元，终于产生首个十亿美元分子，但由于吉利德2013年推出治愈慢性丙肝的神药，特拉匹韦的生命周期被快速终结，2014年收入仅有0.2亿美元。福泰制药IPO募资仅2700万美元，早期研发的不确定性，加上时运不济，坟头草本已三尺，但创新环境总是给机会。福泰制药前后10次累计融资25亿美元，反讽的是大部分依靠“看上去很美但最终失败”的管线来讲故事。福泰制药还通过逾30次BD来弥补资金或管线的断档。终于熬到春暖花开。首款治疗CF（囊性纤维化）的药物Kalydeco于2012年获批上市，随后公司快速迭代，陆续推出升级的二联疗法Orkambi和Symdeko，以及三联疗法Trikafta，可覆盖患者比例从5%提升至90%。福泰制药2018年净利润21亿美元，同比增长约700%，正式进入稳定盈利期，此时距公司成立已过去29年，距博格退休已过去10年。当时CF治疗完全处于空白，是福泰制药能够成功的一块基石，而罕见病药物的合理定价是另一块基石，三联疗法Trikafta年治疗费用高达30万美元，而且大概率终身服药。Trikafta在2020/2021/2022/2023年销售额分别为39亿、57亿、76亿、89亿美元。没法借鉴，唯一能借鉴的可能是BD。中国Biotech只剩对外BD一条坦途。02 差异化最理想标杆为深入理解福泰制药的高度差异化研发布局，我们来看其本月的两个大动作。4月11日，福泰制药宣布以49亿美元收购Alpine，获得的核心管线Povetacicept为一款突变TACI-Fc融合蛋白，与荣昌生物泰它西普为同类药物，目前该药进展最快的适应症为IgA肾病，预计2024H2将启动III期关键临床，后续探索的适应症还有系统性红斑狼疮、膜性肾病、血球减少症。Povetacicept的IgA肾病临床II期取得积极数据，80mg组患者的蛋白尿得到有临床意义的改善，在36周时，UPCR（n=6）比基线降低64.1%，同时，根据eGFR评估，患者的肾功能也趋于稳定。据华创新药，IgA肾病患病人数，美国约为12-15万人，中国约为500万人，患者群体庞大。IgA肾病一般发病于35岁以下人群，通常表现为肉眼血尿或持续性镜下血尿。IgA肾病病人相较于其他慢病病人年轻，并且肾衰风险极高，相较是有支付能力保障的高价值赛道，超过80%的确诊患者年龄为18~44岁，表现出接受创新疗法的强烈意愿。IgA肾病还可能影响青壮年生育能力，患者对安全有效的治疗方法具备积极的支付意愿。在nefecon和sparsentan分别于2021年、2023年在美国加速获批之前，IgA肾病缺少可逆转肾功能衰退的新型靶向药物。中国在IgA肾病领域布局最强的Biotech信瑞诺医药（2023年7月报道），今年1月被诺华制药全资收购。4月18日，福泰制药宣布递交非成瘾性高效镇痛药物VX-548滚动上市申请，其意义重大，可能带来一场医学革命。2020年美国阿片类镇痛药处方数量超过1.4亿，疼痛市场有潜力成为下一个减肥药市场。据智研咨询，2022年全球止痛药行业市场规模约为911.4亿美元。VX-548是一种选择性钠离子通道NaV1.8抑制剂，与阿片类药物不同，其不作用于大脑，只对周围神经起作用，因而有望避免成瘾。国内Nav1.8抑制剂布局，进展较快的是恒瑞医药HRS4800，处于临床II期，济民可信JMKX000623处于临床I期。费米子科技/健康元FZ008-145是一款高选择性第二代Nav1.8抑制剂，去年10月向CDE递交IND申请。03 有没有创新的土壤这个周末，神州细胞年销售额17.8亿元的重组八因子卷入注水疑云，从而让国产创新药2023年明星单品仅剩一根独苗——艾力斯三代EGFR抑制剂伏美替尼。神州细胞财报被发现2023年捐赠药品及资金合计达到4亿元，重组八因子产品安佳因上市后，公司与公益组织合作，实施从资金到药品的全方位患者援助。神州细胞在财报经营风险里也提到“医药企业通常面临更为复杂的业务合规要求，内容涉及学术会议、慈善捐赠、市场推广、商业流通等，风险存在于商业贿赂、税务、药品质量安全及环保等多个领域。”据健识局调研发现，在很多地区，“安佳因”打着“零自付”的口号，通过多项额外援助抢占市场，血友病患者基本不用自己花钱。如果捐赠金额与销售收入比例挂钩，慈善捐赠的性质将变得可疑。无论如何，Biotech的创新药单品在2023年普遍遇到销售瓶颈。随着创新药商业化在今年大爆发，前景将更不乐观。2023年首次申报上市的国产创新药数量为65个（不含疫苗和中药），远超往年20余项NDA数量。根据新药上市审批周期，这65款国产创新药大部分有望于2024 年逐步上市。此时，对照海外经验，可能要思考我们到底有没有支持创新药进一步发展的土壤？再生元1991年上市时也被认为是一家荒唐的公司，成立仅3年，就带着正确的故事冲进了资本市场：他们在研究最时髦的疾病——阿尔茨海默病。长达20年无产品销售，2008年首款药物列洛西普终于获批上市，但商业化并没有成功。福泰制药、再生元的成长过程充斥着混乱与泡沫，在长时间内都不是靠谱的企业，但这正好说明创新不能被计划，在本质上应由市场自发进行创新资源配置。没法借鉴。未盈利科技企业IPO，需要充分论证持续经营能力、披露预计实现盈利情况。如果具备持续经营能力，还有IPO的紧迫性吗？福泰制药、再生元的成功，还说明生物科技的创新规律是，超级大单品要为既往无数的失败买单，也要支撑下一波可能失败无数次的研发，大单品合理定价，才能形成创新循环。福泰制药、再生元的经历，也从侧面解释为何国内创新药企必然卷？因为没有时间、资金让你反复试错，fast-follow策略风险更低、效率更高，先活下来再说。只做me-too药物，也能基本满足临床需求，我们的企业分享海外生物技术外溢的正外部性，既省钱又没有风险，多好。但脖子还好吗？

大会由扬州市人民政府主办，同写意专业策划，以“打造生物医药新质生产力”为主题，邀请众多行业领袖和先锋人物一起取势明道，就如何打造中国医药新质生产力，面向未来创新药如何立项，资本寒冬下的创新药BD与出海，GLP-1&小核酸药物以及抗体药的质量与生产四大主题展开深度研讨，为行业发展提供方向性指引。在“转型三部曲”的终章，去年正式剥离仿制药业务的诺华，开始加速在创新产品上的跑马圈地。核药Pluvicto撑起抗肿瘤的大旗之后，这家药企的故事，也眼看在肾病领域延续。4月15日，在世界肾脏病学大会上，诺华公布了Fabhalta（iptacopan）治疗IgAN患者的III期研究的中期分析结果。数据显示，iptacopan能有效降低患者的尿蛋白水平，有望成为首个针对替代补体途径的IgAN治疗药物。近来，IgAN赛道新药获批、高额并购吸引着制药界的关注，并显示出逐渐火热的苗头。但不明确的发病机制，以及并不能说“卖”得很好的首款新药，给这片潜在蓝海蒙上了一层雾霾。诺华有意要带领行业跨进一步。去年，IgAN药物开发明星公司Chinook被浑水做空不到一个月，诺华便宣布以高达35亿美元的价格将其收购。1月，随着关联Biotech信瑞诺医药的卖身，诺华完整拥有了一系列IgAN在研管线。基于这些底气，眼下，诺华正发起对IgAN市场的抢滩。它透露，已经成功获批过一次的首创新药iptacopan，第二项适应症剑指IgAN。这是一个不断扩大的蓝海市场。不过，置身其中的不只有成为纯粹创新药企的诺华。一出好戏，呼之欲出。1“自带管线的药物”此次公布的III期APPLAUSE-IgAN研究，旨在评估iptacopan治疗原发性IgAN成人患者的疗效和安全性。研究的主要终点，是第9个月时通过尿蛋白/肌酐比值评估的蛋白尿水平变化，以及24个月内的年化总肾小球滤过率斜率。结果显示，与安慰剂组相比，iptacopan组患者的蛋白尿水平减少了38.3%。诺华表示，蛋白尿的减少是一个“越来越被认可的”替代指标，与患者的肾衰竭进展相关，并已被用作支持IgAN药物加速批准的临床试验终点。通过此替代终点，FDA已经加速批准了Calliditas Therapeutics的Tarpeyo和Travere Therapeutics的Filspari在IgAN中的应用。基于中期分析的积极结果，诺华已向FDA申请加速批准iptacopan用于治疗IgAN患者的补充新药申请（sNDA），且已获FDA优先审评。若获批准，该药物将成为第一款专门针对替代补体通路的IgAN疗法。在去年10月披露的数据中，iptacopan就展现出了优越性，ODDO BHF的分析师更是用“完美无瑕”盛赞该药物在研究中的表现。当时，分析师们表示，由于iptacopan在IgAN和其他肾脏、血液疾病方面中的前景，其具有成为“自带管线药物（pipeline in a pill，PiP）”的潜力。Iptacopan是诺华开发的一款针对替代补体通路的补体因子B（CFB）抑制剂，于2023年12月获FDA批准上市，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者，成为该领域首个口服单药疗法。今年3月，EMA人用药品委员会（CHMP）也建议授予iptacopan的上市许可，用于患有溶血性贫血的成人PNH。与阿斯利康的补体抑制剂Soliris（eculizumab）和Ultomiris（ravulizumab）相比，iptacopan的口服疗法在给药方式上具有优势，阿斯利康的药物则是通过注射或输液方式进行给药。Iptacopan简介，图源：诺华官网Iptacopan曾被Evaluate列为10款值得关注的潜在重磅疗法之一，部分原因就在于该疗法具有治疗多种适应症的潜力。上述适应症之外，Iptacopan目前也在临床阶段探索其他领域的治疗可能，包括C3肾小球疾病（C3G）、免疫复合物膜增殖性肾小球肾炎（IC-MPGN）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）等补体介导疾病。去年12月，诺华公布该疗法用以治疗C3G患者的APPEAR-C3G临床III期研究数据。与安慰剂相比，接受iptacopan治疗6个月的C3G患者蛋白尿显著减轻。目前尚未有疗法获批用以治疗C3G。至于IgAN，APPLAUSE-IgAN仍在进行中，以检验iptacopan延缓疾病进展的能力。为此，研究者将考量24个月内的年化总肾小球滤过率（eGFR）斜率。这些结果预计将于明年公布。Jefferies的分析师估计，该药的峰值销售额可能达到36亿美元。iptacopan在研，图源：诺华官网240余年“肾病”史诺华与肾病的渊源可追溯到40年前。1983年，FDA批准环孢素（也称环孢素A或环孢多肽A等）用于临床肾移植。这款开创了免疫抑制治疗新时代的产品，最初发现于山德士（诺华公司前身之一）的实验室，如今已被广泛应用于肾脏疾病、器官移植和自身免疫性疾病等治疗中。尽管上市已久，且面临众多仿制药的竞争，根据诺华的财报，环孢素在2022年仍带来3.1亿美元的营收。诺华在肾病领域管线布局但平心而论，环孢素之后的很长一段时间内，诺华管线中并未见到有关肾病研究的身影。近年来，诺华有意扩大对肾病的投入，“心血管、肾脏及代谢疾病”也跃至该公司现阶段聚焦的四大核心领域之一（其他的是免疫学、神经疾病与肿瘤学）。除了紧锣密鼓的筹备iptacopan的相关研究，与其他MNC一样，诺华也在重金买资产。今年伊始，诺华宣布全资收购信瑞诺医药，后者拥有2个处于III期临床的IgAN管线：atrasentan和zigakibart。其中，atrasentan正在全球开展III期试验，中期分析结果积极。Atrasentan是一种强效高选择性内皮素A（ETA）受体拮抗剂，拟用于治疗IgAN患者。36周中期分析显示，研究达到了主要疗效终点，即与安慰剂相比，IgAN患者中的蛋白尿具有统计学意义的显著减少；安全性与先前报告的II期AFFINITY研究IgAN队列的数据一致。根据中期蛋白尿终点分析的结果，诺华计划于今年向FDA提交申请，以期atrasentan在美国得到加速批准。Zigakibart（BION-1301）也已启动III期MRCT研究。这些进展意味着，诺华已手握多款临近商业化的IgAN新药，未来将有望改变IgAN药物的市场格局。2023年财报显示，诺华全年实现营收454亿美元，同比增长10%。其中，在美国和欧洲上市不久的放射配体疗法创新药物Pluvicto，2023年销售额达到9.8亿美元，同比暴涨约261%。某种程度上，诺华已成为潜力无限的“核药”代名词，但大厂头顶的“专利悬崖”乌云也很难挥去。刚成为创新“完全体”的诺华表现不错，同时，因分拆完山德士后利润率骤跌也是不争的事实。到2026年，失去多款药物的独家专利的诺华，还可能损失近百亿美元。在果断舍弃ADC大盘后，诺华确实需要寻找更多潜在的可能性。以IgAN为代表的肾病领域，无疑成为这家药企的掘金之地。3隐秘蓝海的角逐者前几天，福泰制药和Alpine一笔49亿美元的收购，在IgAN这条隐秘的蓝海赛道的水面砸出巨大声响。这笔交易的重点产品，是一款自免药物povetacicept (ALPN-303)，在II期针对IgAN试验中，显示出了同类最佳的潜在疗效，有望在2024年下半年进入III期临床。IgAN是最为常见的一种原发性肾小球疾病，每年全球每百万成年人中，约有25人被新诊断为IgAN。援引弗若斯特沙利文的数据，全球IgAN治疗药物市场预计从2020年的5.67亿美元，增至2025年的11.96亿美元，2020年至2025年复合年增长率达16.1%，2025年全球IgAN患者总数将达到近1000万人。从市场格局看，全球仅Nefecon、Sparsentan以及盐酸地拉卓（日本）获批治疗IgAN。Sparsentan由Travere开发，2023年2月获得FDA加速批准，成为首个IgAN非免疫抑制疗法。Nefecon则是全球首个IgAN靶向治疗药物，于2021年12月获得FDA批准，现已成为首个同时被FDA、EMA、NMPA三大药监机构批准用于治疗IgAN的创新药物。Nefecon在上市首年销售额达3680万美元，2023年销售额破1亿美元。可能是由于IgAN在美国属于罕见病，Nefecon的商业化成绩算不上亮眼。不过相较于仅有13至15万名患者的美国，国内IgAN患者规模则要大得多。目前，我国预计有260到430万左右潜在IgAN患者。照此说，Nefecon或将在我国获得新的增长点。参赛选手逐渐集聚。与Calliditas签订独家授权许可协议的云顶新耀，自然是跑在第一名的选手，拥有在大中华地区、新加坡、韩国开发以及商业化Nefecon的权利。由荣昌生物开发，曾在红斑狼疮治疗的临床研究中取得成功的泰它西普，去年在IgAN中的II期临床研究中也取得了阳性结果，用药24周后，患者尿蛋白水平较基线下降了49%。作为国内首个进入临床阶段的MASP-2单抗，康诺亚的CM338也显示出对肾组织C3、C4、IgA沉积有良好的抑制作用。另外，恒瑞医药、创胜集团、麦济生物等药企也有相关产品处于临床在研阶段。逐渐繁荣之余，IgAN药物研发市场也受到了不少负面消息的冲击。去年8月，刚获得FDA批准仅半年的Sparsentan，在跟厄贝沙坦（Irbesartan）“头对头”的较量中，错过了III期研究的次要终点；10月，另一家明星公司Omeros披露，靶向补体系统MASP-2的单抗Narsoplimab（OMS721）治疗晚期IgAN的III期临床（ARTEMIS-IGAN）失败，并终止这一产品在IgAN适应症的开发。这片蓝海之所以“隐秘”，自然是因为存在着不少未知。不过，探索的过程中总会经历各种挑战，比如安全性、有效性、可生产性甚至药物经济学等的疑问或困难，技术总会在这个过程中得到进一步的迭代，成功会为勇敢者加冕。期待越来越多新靶点、新技术的探索，揭开IgAN的神秘面纱。参考文章：1、Novartis touts surrogate endpoint win, nabs priority review for Fabhalta in IgAN；fiercepharma2、355亿巨额并购，IgA肾病赛道起风了；氨基财经3、对话韩照中博士：不意外的IgA肾病III期失败，我们从中学到什么？；同写意更多优质内容，欢迎关注↓↓↓