Telitacicept

2024年最大创新药领域M&A产品Povetacicept亚洲权益之争，终于尘埃落定。 （图源&制表：瞪羚社） 2025年1月10日，再鼎医药和Vertex（下称“福泰制药”）达成独家合作和许可协议，再鼎医药获得福泰制药BAFF/APRIL双重拮抗剂Povetacicept（下称“Pove”）在大中华区（中国内地、香港、澳门和台湾地区）和新加坡开发和商业化权益，福泰制药将获得一笔预付款，后续有望获得药物注册的里程碑付款和销售分成。 这一次的引进，很难不让人想起来当年再鼎医药从Argenx手中引进FcRn拮抗剂艾加莫德，自首个IgA肾病创新药上市以来，国内肾科治疗药物市场正在快速地觉醒，Pove有望在未来快速增长的IgA肾病药物市场分到一块巨大的蛋糕。 拿下福泰制药Pove的大中华区权益，对再鼎医药在国内丰富自免重磅产品布局和加速自免领域商业化放量，意义重大。 01 爆品温床：肾科疾病大量未满足需求 肾科疾病对人类健康的威胁正在急剧提升。 以肾科最大细分病种为例慢性肾脏病（CKD）为例，大型流行病学调查显示全球CKD患者数量高达6.975亿（占全球人口9.1%），在中国CKD患者人数已超过1.2亿，占人口比重达到10.8%，患病率还在逐年递增。其中有研究表明：国内CKD主要病因是原发性肾小球肾炎，可占到CKD患者比重的58%。而IgA肾病正是全球最常见的原发性肾小球疾病之一。 IgA肾病公认致病机制尚未明确，目前主流较认可的理论是四重打击学说：起始黏膜感染引起异常的免疫系统激活产生了大量的自身抗体，自身抗体与抗原反应形成免疫复合物（如多聚体IgA），免疫复合物随着血液循环流经肾脏在其中沉积，从而激活肾脏局部的免疫系统（如补体系统），造成肾脏炎症反应及损害。 IgA肾病不仅非良性疾病，而且还是导致终末期肾脏病（ESRD）包括尿毒症的重要原因（必须进行透析或肾移植）。据一份IgA肾病患者预后报告显示：虽正接受治疗，仍有超1/3患者发病20年后进展至ESRD，近50%的患者在30年内发展为ESRD，高达20%-40%的患者诊出后10-20年内发生肾功能衰竭。目前全球尚未有治愈IgA肾病新药获批，这就意味着IgA肾病患者需要长期用药来延缓疾病进程。 尽管中国近2年刚开始有IgA肾病新药获批，但中国大概率是IgA肾病治疗药物潜力最大的市场之一，中国作为全球原发性肾小球疾病发病率最高的国家，IgA肾病预估高达500万人，而美国患者数仅约13万-15万人。 IgA肾病市场的潜力从刚开始商业化的新药放量速度就可见一斑，国内云顶新耀的耐赋康在2024年上半年便实现1.673亿元（首个半年销售），另一款IgA肾病药物Filspari则在2024年前三季度销售不断超出市场预期（Q3单季度销售爬至3560万美元）。另一方面，2023-2024年全球IgA肾病资产重磅M&A交易频出，5笔交易累计金额超过114亿美元，其中福泰制药并购Alpine的49亿美元就超过了总交易金额的40%。 （图源&制表：瞪羚社） 从IgA肾病治疗指南出发，IgA肾病常用治疗以支持治疗（RASi抑制剂、SGLT2i抑制剂等）、免疫抑制剂治疗（糖皮质激素等）为主，但这些都不是对因治疗（消除原发致病因子）。在既往STOP-IgAN研究显示，使用支持治疗联合免疫抑制治疗也仅能实现20%的完全临床缓解；既往TESTING研究结果显示，接受糖皮质激素的IgA肾病患者，虽然蛋白尿指标有所降低，但肾衰风险依然继续增加。 另外传统方式如全身性糖皮质激素治疗安全性风险显著，可能发生严重感染、心血管及代谢异常、骨质疏松及骨坏死等副作用。 （图源：建投医药） 从上不难看出，IgA肾病患者的未满足临床需求缺口巨大，大量患者都在等待疗效、安全性更好的创新对因治疗药物。 长期以来，IgA肾病在临床上一直缺乏有效的干预手段。2024年，同样布局IgA肾病的云顶新耀，凭借耐赋康的快速推进，全年市值上涨超过130%，这也让行业看到了IgA肾病这一领域当前的竞争尚处于蓝海阶段。如果再鼎能将Pove打造成第二个“艾加莫德”，无疑会进一步打开市值成长的空间。 02 潜在同类最佳的IgA肾病对因治疗药物 再鼎医药/福泰制药的BAFF/APRIL双重拮抗剂Pove可能是全球IgA肾病研发药物的潜在“最优解”。 前面提到的“四重打击假说”，第一重是“黏膜感染引起免疫系统中原始B细胞的类型转化，诱导浆细胞产生大量糖基化异常的IgA1分子”，那么源头可能即为B细胞的异常激活。其中，B细胞激活因子（BAFF/BLyS），可特异性的刺激B淋巴细胞增殖、分化和分泌抗体，对B细胞的存活和发育起到重要的调控作用；以及增殖诱导配体（APRIL），与B细胞激活因子密切相关，共同参与调控B细胞增殖、迁移和成熟。 Pove是一款突变TACI-Fc融合蛋白，可以对BAFF和APRIL产生高效双重拮抗作用，这意味Pove可以精准地拮抗BAFF和APRIL的配体，有效阻止致病性IgA的产生，真正实现从源头上控制疾病的进展。 众所周知，靶向生物制剂要实现疗效的最大化，对靶点的亲和力是核心指标之一。BAFF-R、TACI、BCMA（弱结合）分别是BAFF的三个受体，而APRIL也可以TACI、BCMA（强结合）和部分细胞表面的蛋白多糖结合，Pove则是选择了对可溶性TACI受体进行改造，公司认为TACI的胞外CRD2区域是结合BAFF和APRIL的关键区域，因此仅保留了CRD2区域，并且融合蛋白的形式大大提升了对BAFF和APRIL的亲和力。 Pove别出心裁的设计，得到了临床前、临床早期数据的大量正向反馈。 从已经公布的Pove药力分布数据可以看出，其在肾脏、淋巴结和皮肤中的分布是泰它西普的19倍、7倍和3.4倍，这意味着Pove可能在IgA肾病、系统性红斑狼疮等疾病中拥有比泰它西普更好的疗效。另外，改造后的Pove对APRIL的亲和力甚至高于APRIL单抗Zigakibart。 Pove在2024年4月最新公布的1b/2a期数据显示，41例IgA肾病患者每4周皮下注射80或240mg的Pove与具有临床意义的蛋白尿改善有关，48周时8名患者尿蛋白肌酐比（UPCR）较基线降低66%，与此同时63%患者（5名患者）达到缓解（UPCR<0.5g/g），肾功能稳定（≤eGFR较基线降低25%）且所有患者均在36周或更长时间（n=4）时实现了血尿的消退。 80mg、240mg两种剂量的Povetacicept治疗都与关键生物标志物致病性IgA（Gd-IgA1）的显著减少有关，其中80mg剂量在40周时减少了68.9%，240mg剂量在20周时减少了78.6%，以及药物的安全耐受性良好。 我们可以从真实世界评估CKD患者主要指标UPCR下降幅度对比Pove的同赛道竞品，在非头对头数据比较中，Pove用了最短的治疗时间实现了最大幅度UPCR下降，妥妥同类最佳的胚子。 当然，对比时下风靡的创新改良型激素疗法（布地奈德肠溶胶囊‌），Pove呈现出几个强大的迭代机制优势：1）Pove从源头解决问题，对BAFF和APRIL双重拮抗避免对B细胞的异常激活；2）改良激素疗法起效慢，最佳疗效在12个月时达到48%差异，而Pove在24周时UPCR就下降45%。并且，改良激素疗法治疗完成后对蛋白尿的降低并不持久，2年期治疗后肾功能仍在持续下降；3）Pove的强靶向性使其能够精准作用病变部位，减少全身副作用，而改良激素疗法往往存在激素相关副作用（如周围水肿、高血压、肌肉痉挛等），这些激素是系统性暴露导致的副作用是全身型的，在过往研究中有9%的停药率。 更值得注意的是，Pove作为可溶性受体融合蛋白（TACI-Fc）可高效拮抗BAFF和APRIL的配体，已知BAFF、APRIL与几种涉及自身反应性B细胞的人类自身免疫性疾病有关，包括系统性红斑狼疮（SLE） 、干燥综合征（SS） 、IgA肾病（IgAN）和类风湿性关节炎(RA)等，我们看到福泰制药对Pove开展了除IgA肾病外多项自免适应症的探索，其未来有望像Argenx的艾加莫德一样，成长为一款自免泛适应症的重磅炸弹。 （图源：福泰制药2024Q2 PPT） 目前，福泰制药已经在2024年下半年启动了Pove针对IgA肾病全球三期临床，国内IgA肾病三期临床公示则是在2024年11月22日公布（包含在全球三期临床内），国内计划入组120人，该三期临床主要终点为治疗第36周24小时UPCR和第104周eGFR下降斜率，预计2026年初可能就会有数据读出，全球申报上市和商业化的步伐会非常快。 再从未来商业化的角度考虑，Pove可以做到4周注射一次，患者的依从性更佳，而目前常见的自己在家注射的减重药物都要一周或者两周一次（体验更佳），并且相比部分按天服用的口服药物或许更有优势。 03 自免起势，再鼎再打造下一个“艾加莫德” 投资者或许都有一个疑问，福泰制药为什么不选择国内已经有肾科产品商业化的公司，而是选择再鼎医药？ 从长线角度分析，目前国内市场受到一系列行业、政策等因素影响，已经不可能再现过去2021年以前Biotech重金License in某款海外产品的现象。而国内作为IgA肾病发病率高、患者规模大的重要国家市场之一，在福泰制药这类新晋Pharam药企的角度而言，首付款这种短期收益可能并不是最重要的，更重要是合作伙伴的商业化能力和长线的销售分成。 福泰大概率看到了再鼎医药在中国商业化艾加莫德的成功。 前面提到，Pove作为自免泛适应症潜力重磅药物，与Argenx的艾加莫德有很多相似之处。再鼎医药2021年1月从Argenx引进艾加莫德大中华区权益，同年12月艾加莫德获得FDA批准。在艾加莫德获批之后，再鼎医药迅速启动桥接临床工作（2022年4月获得CDE临床受理批件），并于2023年9月实现艾加莫德在国内的商业化，从艾加莫德FDA获批日起前后花费21个月，速度之快，可以说再鼎医药的执行效率可以说是拉满的。 众所周知国内自免产品历来放量速度都不会很快，在再鼎医药的推动下，艾加莫德在2023年、2024Q1、2024Q2和2024Q3分别实现1001.1万美元、1320万美元、2320万美元和2730万美元，2024年前三季度的销售就已经接近2023年公司业绩会给出的7000万美元全年销售指引，放量速度远超市场预期。 再从合作伙伴Argenx的评价角度，从今年该公司开展的三次季度业绩电话会以来，可以从管理层的口径对待再鼎医药在中国市场的临床推进速度和商业化放量速度是非常满意的，以2024Q2艾加莫德产品收入按地区划分口径看，除美国以外的地区，日本收入为2000万美元、像中国供应产品收入为1400万美元，欧洲、中亚和非洲地区为3500万美元，显然亚洲地区市场放量更快，贡献更大。 更为绝妙的是，再鼎医药成功引入Pove，将更大的激发公司自免商业化团队效能。 艾加莫德在国内正在开展狼疮性肾炎、膜性肾病的二期临床，这意味着公司不需要再重建一个肾科商业化团队，现有的艾加莫德的自免商业化团队可以直接一起推广Povetacicept，这样带来的好处是：公司的销售单位人效会肉眼可见的快速提升，等同于搭建了一个完备的自免商业化平台，后续再鼎医药只需要陆续引进更多好的、具有协同性的创新产品，实现产品收入规模快速提升、销售费用增长递减、净利润率提升的“三赢”局面。 国盛证券在对再鼎医药创新重磅产品的销售预测梳理中指出，艾加莫德在国内的销售峰值将达到69.39亿（约合9.46亿美元），有望成为未来公司第一大商业化品种。2023年再鼎医药全年净利润-3.35亿美元，艾加莫德当年1001.1万美元销售；如今2024年前三季度再鼎医药净利润-1.75亿美元（艾加莫德6370万美元销售），去年同期-2.39亿美元，考虑到2024年前三季度收入同比增长44.32%、毛利同比增长41.32%（与收入接近同步增长），而营业费用（含销售费用、研发费用等）同比减少4.04%，这样的数据意味着再鼎医药产品销售增长的毛利大部分转化成公司的净利润。 测算艾加莫德的毛利率大约在40%左右，2024年前三季度毛利大约2548万美元，按照如今的放量势头，叠加未来皮下注射剂型推广和新适应症的成功增加，预计艾加莫德将成为再鼎医药实现盈亏平衡甚至盈利的利器。 而这次福泰制药Pove大中华区权益的引入，将会是再鼎医药进一步强大公司自免产品管线布局的“妙手”，其有很大潜力成为再鼎医药的下一个“艾加莫德”。 结语：我们不得不赞叹再鼎医药的布局眼光，从电场疗法、艾加莫德再到KarXT以及Pove，公司总是能够以前瞻性的眼光和强大的谈判优势拿下潜力的海外重磅炸弹产品，未来现有重磅炸弹潜力品种快速放量、更多引进的潜力管线陆续商业化以及部分如DLL3 ADC等自研合作管线兑现成药性，再鼎医药的盈利时刻将快速奔向我们，而盈利永远不是公司的终点，或许利用自身独特的“再鼎模式”成就Pharam才是未来。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。