Edecesertib

*仅供医学专业人士阅读参考 皮肤上的自身免疫风暴 撰文：易木 红斑狼疮（Lupus Erythematosus，LE）是一种临床表现多样的自身免疫性疾病，是一类以皮肤损害为核心表现的自身免疫性疾病，其发病机制涉及遗传易感性、环境触发因素与免疫调节紊乱的复杂交互作用[1]。高达80%的SLE患者会出现皮肤受累，且CLE是约25%患者SLE的首发表现[2]。尽管名为“皮肤”红斑狼疮，但其对患者生活质量的影响深远，尤其在情绪健康和社会功能方面，其负担堪比高血压、2型糖尿病等严重系统性疾病[3]。 近期，在JEADV期刊上发表了一篇题为“Update on cutaneous lupus erythematosus pathogenesis, diagnosis and management”的综述文章[4]，本文将根据这篇文章深入探讨CLE的定义与分型、诊断挑战及当前与未来的治疗策略。 图1：文献截图 CLE的定义与临床亚型：一幅多样化的皮肤图谱 CLE的本质是机体免疫系统对自身皮肤组织产生异常应答，紫外线（UV）照射是最关键的环境诱因，可诱导角质形成细胞凋亡并释放核抗原，进而激活以Ⅰ型干扰素为核心的免疫放大环路，最终引发局部炎症与组织损伤[5,6]。 目前临床最常用的分型为1981年Gilliam与Sontheimer提出的临床病理分类，该分类将CLE特异性皮损分为急性、亚急性、慢性三大类，非特异性皮损则包括血管性与非血管性表现[7]；此外，Dan Lipsker等学者还提出了按皮肤受累层次的分型方案，进一步完善了CLE的分类体系[8]。 图2：皮肤红斑狼疮亚型的临床诊断标准[4] 急性皮肤红斑狼疮（Acute CLE，ACLE）：ACLE以突发的皮肤红斑为核心表现，可分为局限性与泛发性两类。局限性ACLE即典型的“蝶形红斑”，对称分布于面颊与鼻梁，皮损无瘢痕形成；泛发性ACLE则表现为全身泛发的斑丘疹，多累及躯干、四肢，且皮损会避开指关节处，部分患者可出现类似多形红斑或重症药疹的表现。ACLE与SLE的关联性极高（>90%），皮损常在SLE系统治疗后好转[7,9]。 亚急性皮肤红斑狼疮（Subacute CLE，SCLE）：表现为环状或丘疹鳞屑性皮损，好发于躯干上部、颈部和上肢。约50%的SCLE患者伴发SLE，且光敏感性显著[10]。需特别关注药物诱发的SCLE，常见诱因包括质子泵抑制剂、抗肿瘤坏死因子（TNF）药物等[11]。 慢性皮肤红斑狼疮（Chronic CLE，CCLE）：最常见，包含多个亚型： 盘状红斑狼疮（Discoid LE, DLE）：为CCLE中最常见类型，表现为附有粘着性鳞屑和毛囊角栓的萎缩性红斑或斑块，愈后常留瘢痕，好发于头颈部。约10%—25%的DLE患者会进展为SLE[12]。 冻疮样狼疮（Chilblain LE）：好发于肢端（手指、足趾、鼻尖、耳廓），皮损为疼痛性紫红色斑块或结节，遇冷加重、冬季易溃疡。与SLE关联约为20%—40%[13]。 狼疮性脂膜炎（Lupus Panniculitis, LEP）：主要累及皮下脂肪，表现为疼痛性硬结，好发于面部、上肢及臀部，且常合并 DLE 皮损，与SLE关联约为20%—30%[14]。 肿胀性狼疮（Lupus Tumidus, LET）：皮损为红斑性浸润斑块，好发于躯干及面部，光敏感发生率 65%～70%，无瘢痕形成，但与SLE关联性最低（<10%）[15]。 值得注意的是，有学者提出不同的分类体系，例如基于皮损层次（表皮真皮交界处、真皮、皮下组织）进行分类，或提出“不确定性CLE”的概念[8]，这反映了临床实践中皮损表现的复杂性和早期诊断的挑战。 诊断的迷宫：如何从“模仿者”中识别CLE？ CLE的临床表现复杂多样，易与玫瑰痤疮、特发性冻疮、扁平苔藓等多种皮肤病混淆，若误诊可能导致治疗方案偏差，因此需结合临床、病理及免疫检查进行精准鉴别[16,17]。 实验室检查：包括抗核抗体（ANA）、抗dsDNA、抗ENA谱（尤其是抗Ro/SSA在SCLE中阳性率高）、补体等，主要用于评估是否伴有SLE。 鉴别诊断的挑战：多种皮肤病可酷似CLE，尤其在早期或不典型时。关键的鉴别诊断包括： 玫瑰痤疮：同样有面部潮红和光敏感，但常有脓疱、毛细血管扩张，且病理上无界面性皮炎和显著的基底膜增厚。值得注意的是，高达20%的酒渣鼻患者ANA可呈阳性[18]。 多形性日光疹（PLE）：同为光线性疾病，但病理上真皮乳头水肿更显著，且通常缺乏CD123阳性的浆细胞样树突状细胞（pDC）浸润[19]。 扁平苔藓：尤其当DLE累及头皮或黏膜时需鉴别。组织学上，DLE通常有更显著的毛囊受累、黏蛋白沉积和pDC聚集[20,21]。 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）：与LEP在临床和病理上极易混淆。SPTCL的病理提示包括非典型淋巴细胞、脂肪组织“镶边”现象及高Ki-67增殖指数[22]。 临床中遇到肢端紫癜的SLE患者时，切勿轻易诊断为“狼疮性血管炎”。研究发现，经皮损活检证实，大部分此类病例实为CLE（主要是DLE或冻疮样狼疮），而真正的狼疮性血管炎仅占极少数[23,24]。 治疗策略：从基础护肤到精准靶向的阶梯 CLE 的治疗需遵循 “个体化分层” 原则，结合皮损亚型、严重程度、瘢痕风险及是否合并 SLE 制定方案，同时重视基础防护，目前临床已形成“基础防护－ 一线治疗 - 二线三线治疗 - 生物制剂/新兴疗法” 的阶梯式治疗体系[25,26]。 1 基础与一线治疗 一般措施：严格防晒（物理遮挡+广谱防晒霜）是基石。戒烟、补充维生素D（CLE患者常缺乏且维生素D具有光保护作用）同样重要[27-29]。 局部治疗：外用强效糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司），适用于轻度、局限性皮损[30]。 全身治疗基石——抗疟药：羟氯喹（HCQ）是系统性治疗的一线选择。若疗效不佳，可换用氯喹或联合奎纳克林，或根据血药浓度调整HCQ剂量[31,32]。有趣的是，近期研究提示，早期启用HCQ可能降低CLE进展为SLE的风险[33]。 2 二线与三线治疗 当抗疟药效果不足时，需根据是否伴发SLE选择后续治疗。 图3：根据是否存在系统性红斑狼疮伴发情况对皮肤红斑狼疮（CLE）进行治疗管理 传统免疫抑制剂：甲氨蝶呤和霉酚酸酯是有效的二线选择，尤其对SCLE和DLE[34]。沙利度胺及其类似物来那度胺疗效显著，但因神经毒性、血栓风险等副作用需谨慎使用[35,36]。氨苯砜对SCLE和DLE有效，且是妊娠期可选药物之一[37]。 生物制剂（主要适用于伴发SLE的CLE）： 贝利尤单抗：靶向B细胞激活因子（BAFF），可改善SLE整体活动度及部分皮肤黏膜损害[38]。 Anifrolumab：靶向Ⅰ型干扰素受体，在SLE的Ⅲ期试验（TULIP）中显示出快速且显著的皮损改善效果，对包括冻疮样狼疮、LEP在内的多种难治性CLE亚型有效[39-41]。 3 新兴与靶向治疗：未来已来 基于对CLE发病机制，尤其是Ⅰ型干扰素通路核心作用的深入理解，一系列新型靶向药物正在研发中[42,43]。 靶向浆细胞样树突状细胞（pDC）：如Litifilimab（抗BDCA2）在Ⅱ期试验中显著降低皮损活动度[44]，其Ⅲ期研究正在进行。 靶向TLR7/8通路：如Enpatoran，通过抑制TLR7/8信号，在Ⅱ期试验中表现出高应答率[45]。 靶向JAK/STAT通路：如德卡伐替尼（TYK2抑制剂）在CLE的Ⅱ期试验中显示出优于安慰剂的疗效[46]。 其他靶点：包括靶向IRAK4（如Edecesertib）[47]、通过调节蛋白质降解发挥作用的Iberdomide[48]等，均在临床试验中展现出潜力。 结论 皮肤红斑狼疮远非简单的“皮肤病”，它是一个涉及复杂免疫失调、具有多种临床表现的疾病实体。准确地分类和细致地鉴别诊断是成功管理的第一步。治疗策略已从传统的抗疟药和免疫抑制剂，迈向以I型干扰素通路为核心的精准靶向时代。随着对疾病机制认识的不断加深和大量新型药物的临床开发，CLE患者正迎来更有效、更安全的治疗前景。临床医生需保持知识更新，为患者提供个体化、分层管理的综合治疗方案。 参考文献： [1]Wenzel J, Zahn S, Tüting T. 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作者：十七 前 言 丝氨酸/苏氨酸激酶IRAK4，参与的TLR/IL-1R信号通路极其复杂，涉及众多的上游受体和下游信号分子，在免疫信号传导和炎症反应中都有作用，其研究和药物开发过程中面临诸多挑战，但同时也展现出巨大的潜力和希望。 早期的IRAK4抑制剂开发主要集中在小分子激酶抑制剂上，但这些抑制剂往往存在选择性不高、药代动力学特性不佳等问题。此外，IRAK4在免疫系统中的重要性也意味着药物开发需要在抑制炎症反应和避免过度免疫抑制之间找到平衡。过度抑制IRAK4可能导致免疫功能受损，增加感染风险，因此药物的安全性和有效性的平衡是开发过程中的关键挑战。 但随着对IRAK4信号通路的深入理解以及不同药物类型开发如小分子和PROTACs药物等，给IRAK4研发带来希望。而且IRAK4适应症逐渐拓宽，包括化脓性汗腺炎（HS）、特应性皮炎（AD）、COPD、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病以及非霍奇金淋巴瘤（NHL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等肿瘤疾病，为患者提供新的治疗选择。 01 IRAK家族和信号通路 IRAK4属于IRAK家族（白细胞介素-1受体相关激酶家族），该家族还包括IRAK1、IRAK2和IRAK3（也称IRAK-M），IRAK家族成员均含有N端的死亡结构域（DD），用于蛋白间相互作用；中心的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域（KD），用于磷酸化下游底物，除IRAK4外，其他成员还包含C末端结构域（图1）[1]。 图1. IRAK4家族结构 IRAK4是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，主要参与Toll样受体（TLR）和白细胞介素-1受体（IL-1R）介导的信号通路，IRAK4接收来自上游TLRs和IL-1R的信号，在免疫应答中被招募形成Myddosome复合物，激活下游的NF-κB、JNK等信号通路，调控炎症因子的表达。此外，IRAK4还参与调节NADPH氧化酶活性和p38 MAPK信号转导（图2）[2]。 图2. IRAK4介导的信号通路 IRAK4的异常激活与多种疾病相关，如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、特应性皮炎（AD）、慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、银屑病等炎症性疾病。IRAK4在RA的发病机制中起重要作用。在滑膜液中，单核细胞/巨噬细胞上的TLR被内源性分子激活，诱导NF-κB分泌促炎因子，进而激活成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）中的TLR-NF-κB信号通路，导致炎症和趋化因子的表达。 而且，IRAK4在多种肿瘤中也高表达，如血液系统恶性肿瘤（如弥漫性大B细胞淋巴瘤）和实体瘤（如结肠癌、乳腺癌、肺癌等），通过调控肿瘤微环境中的炎症反应，影响肿瘤的发展（图3）。 图3. IRAK4的发病机制 目前尚无IRAK4靶向药获批上市，但临床上有很多在研的靶向IRAK4药物，包括小分子和PROTAC药物等。 02 在研的IRAK4小分子药物   IRAK4靶向药最初的药物开发类型多为小分子抑制剂，它们通过竞争性结合IRAK4的ATP结合口袋，抑制其激酶活性。辉瑞的Zimlovisertib是全球首个进入临床试验的IRAK4抑制剂，但因无法改善特应性皮炎患者皮肤微环境的炎症反应，于2022年8月终止开发，拜耳的Zabedosertib也因在特应性皮炎的Ⅱ期临床中疗效未能显著优于现有疗法，于2024年5月终止研发。此外，还有多款临床研究阶段IRAK4小分子抑制剂长期无动态或被终止（图4）。 不过，IRAK4小分子抑制剂的研发一直在进行中，如吉利德的Edecesertib、Curis的Emavusertib、朗来科技的MY004567、阿斯利康的AZD6793和AZD2962等（图4）。 图4. 在研的IRAK4小分子药物 1. Edecesertib Edecesertib（GS-5718）是一种强效、选择性的IRAK4抑制剂，具有良好的口服生物利用度和药代动力学特性。 近期，Ammann等人在JMC杂志上报道了Edecesertib的结构与临床前数据。Edecesertib的结构如图5a所示。Edecesertib显示出对人血浆的中等结合能力（游离分数为4.4%），并且在人全血细胞实验中具有良好的活性（EC₅₀ = 124 nM）。该化合物具有良好的渗透性，在pH 2时溶解性良好，在pH 7时溶解性中等，并且在AMES实验中呈阴性。在激酶结合实验中（图5b），Edecesertib（测试浓度为1000 nM）显示出高选择性，只有七个激酶靶点（IRAK1、CDK7、CLK1、CLK2、CLK4、LRRK2、TAK1）的活性低于对照组的20%。 Edecesertib的初步毒理学研究在大鼠和食蟹猴中进行。大鼠的研究持续了14天，剂量水平为5/25/300 mg/kg/天；而食蟹猴的研究持续了7天，剂量水平为50/100/200 mg/kg/天。在这两项研究中，直到测试的最高剂量水平，均未观察到与药物相关的不良反应。令人欣慰的是，与体外hERG信号缺失一致，在食蟹猴研究中未观察到QT间期的剂量依赖性变化，这表明心血管毒性风险较低（见图5c）[3]。 图5.Edecesertib的结构与临床前数据 在类似人类狼疮的NZB/W小鼠模型中，Edecesertib显著降低了小鼠血清中TNFα和IL-12/23p40的水平，提高了小鼠存活率，并显著降低了蛋白尿水平（图6）。 图6. Edecesertib在小鼠中疗效 目前，Edecesertib正在进行针对系统性红斑狼疮（SLE）和皮肤红斑狼疮（CLE）的II期临床试验（图7）。 图7. 吉利德炎症领域管线 2. Emavusertib Emavusertib（CA-4948）是由Aurigene Discovery原研的一款IRAK4小分子抑制剂，Curis通过与Aurigene的合作获得了Emavusertib的独家开发权。Curis目前负责Emavusertib的临床开发和商业化推进，主要用于治疗血液系统恶性肿瘤和某些实体瘤。 在一项I期临床试验（NCT03328078）中，Emavusertib单药治疗在多种非霍奇金淋巴瘤患者中显示出一定的疗效，其中28例可评估患者中有8例（29%）肿瘤负荷减少≥20%（图8）[4]。 图8. Emavusertib的临床试验结果 在一项I期临床试验（NCT04278768）中，Emavusertib单药治疗在49例患者中进行了评估，其中包括急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者。在5例可评估的携带剪接体突变的AML患者中，40%达到完全缓解（CR）或血液学完全缓解（CRh）。 在7例高危MDS患者中，57%达到骨髓CR。此外，在29例无SF3B1/U2AF1/FLT3突变的患者中，1例达到CR，2例达到PR（图9）。 图9. Emavusertib的临床试验结果 2024年美国血液学会（ASH）年会上，Winer 等人报道了Emavusertib（CA948）在复发/难治性急性髓性白血病患者中的初步安全性和疗效。 截至2024年7月10日，共有48例携带靶向突变（FLT3、U2AF1或SF3B1）且既往接受少于3线治疗的复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者接受了Emavusertib治疗。 在200 mg BID队列中，5例可评估反应的患者中有1例携带FLT3突变且既往接受过HMA、VEN和FLT3i治疗的患者达到了形态学白血病无白血病状态（MLFS）。在300 mg BID队列中，有9例患者为反应者。在17例可评估反应的携带FLT3突变的患者中，有7例产生了反应：4例完全缓解（CR），1例部分血液学恢复的完全缓解（CRh），2例MLFS，治疗持续时间范围为85天至24天。在25例可评估反应的携带SF突变的患者中，有5例产生了反应：2例CR，2例不完全和部分血液学恢复的完全缓解（CRi/CRh），1例MLFS。2例CRi和CR的患者随后接受了干细胞移植。在9例反应者中，8例在1个治疗周期后产生反应；6例既往接受过VEN治疗；8例既往接受过HMA治疗；7例产生反应的携带FLT3突变的患者中有3例既往接受过FLT3i治疗。 截至2024年7月10日，共有145例R/R AML（N=99）和高危骨髓增生异常综合征（hrMDS，N=46）患者接受了至少一次剂量的Emavusertib，剂量水平为200 mg至300 mg BID。治疗相关不良事件（TRAEs）≥3级在41例（28.3%）患者中报告，且大多数是可逆且可管理的[5]。 3. MY004567 MY004567是由上海美悦生物科技发展有限公司（朗来科技子公司）自主研发的1类新药，是一种IRAK4抑制剂，主要用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿关节炎（RA）、银屑病和特应性皮炎等。 MY004567目前处于临床试验阶段，其研发进展顺利，多个适应症的临床试验正在进行中，包括MY004567片在中至重度活动性类风湿关节炎患者中的药代动力学研究、评估MY004567片单、多次给药在健康成年受试者中的安全性、耐受性和药代动力学特征的I期临床试验、MY004567片治疗中至重度活动性类风湿关节炎患者的II期临床试验、MY004567片在中至重度活动性类风湿关节炎患者中的药代动力学研究等（图10）。 图10. MY004567的临床试验方案 03 在研的IRAK4的PROTAC药物   IRAK4小分子药物开发并不顺利，如上所述，多款药物被终止或无进展，因为IRAK4与MyD88、IRAK1等蛋白相互作用形成Myddosome复合体，该复合体在TLR/IL-1R介导的信号传导中起核心作用。IRAK4在该复合体中既具有激酶功能，也具有支架功能，传统小分子抑制剂仅能阻断激酶活性，无法干扰支架功能，难以全面抑制炎症信号通路，不足以产生有效的治疗效果。 因此，很多药企纷纷开发IRAK4的PTOTAC药物，如KymeraTherapeutics的KT-474和KT-485、百济神州的BGB-45035、领泰生物的LT-002等。 1. KT-474和KT-485 KT-474是由KymeraTherapeutics研发的一种靶向IRAK4的PROTAC药物，通过泛素-蛋白酶体系统特异性地降解IRAK4蛋白，同时抑制其激酶活性和骨架功能。 2020年7月，Kymera Therapeutics与赛诺菲首次达成一项多项目战略合作协议，共同开发针对IRAK4靶点的“first-in-class”蛋白降解疗法，用于治疗免疫炎症疾病。根据协议，Kymera获得了1.5亿美元的前期付款，并有资格获得超过20亿美元的潜在里程碑付款。 Kymera与赛诺菲合作的首个成果就是KT-474，已推进至II期临床阶段，用于治疗化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）。在临床前研究中，KT-474显示出强大的IRAK4降解能力，能够显著抑制多种炎症细胞因子的产生。 在健康志愿者（HVs）中，KT-474显示出剂量依赖性的血浆暴露增加，稳态血浆浓度在第7天达到，第14天的暴露量比第1天增加了3-4倍。皮肤中的药物浓度显著高于血浆，且在停药2周后仍可检测到。 在化脓性汗腺炎（HS）患者中，KT-474治疗28天后，IRAK4在皮肤病变中的降解率超过50%，且与健康志愿者的水平相当，在特应性皮炎（AD）患者中，KT-474治疗28天后，IRAK4在皮肤病变中的降解率超过50%，且与健康志愿者的水平相当（图12） 图12. KT-474的临床前和临床数据 然而，赛诺菲在2025年6月决定不再推进KT-474的开发，而是优先推进下一代口服IRAK4降解剂KT-485进入临床测试。KT-485在临床前测试中展示了更高的选择性和效力，并且具有良好的安全性。Kymera Therapeutics因此获得了2000万美元的临床前开发里程碑付款，并且未来有资格基于潜在临床开发、注册和商业化里程碑获得9.75亿美元的额外付款（图13）[6,7]。 图13. 赛诺菲选择KT-485代替KT-474 2. BGB-45035 BGB-45035是百济神州基于自有CDAC平台上研发的第二款靶向降解剂，靶向IRAK4，用于治疗各类自身免疫性疾病。据报道，该药物具有潜力诱导更深、更快的IRAK4降解，并且细胞因子抑制作用更强。 2024年8月14日，据CDE官网显示，百济神州的BGB-45035片获得临床试验默示许可，适应症为中重度特应性皮炎。 2025年JPM会议上，百济神州提及BGB-45035为处于1期临床阶段的“高潜力”早期研发管线之一。百济神州认为BGB-45035将在自身免疫性疾病的治疗中发挥重要作用（图14）。 图14. 2025年JPM会议上百济神州管线 目前，BGB-45035已在一期临床试验中显示出显著的IRAK4降解特性，具有60-96小时的长半衰期。百济计划于2025年进行BGB-45035的2期临床试验，预计于2025年下半年获得组织IRAK4降解的概念验证数据（图15）。 图15. 2025年下半年BGB-45035重大进展 3. LT-002 LT-002是由领泰生物基于其现有的靶向蛋白降解(Targeted Protein Degradation, TPD)新药研发平台Nano-SPUD®筛选得到的一款靶向IRAK4的PROTAC药物，是继Kymera的KT-474之后国内首创、全球第二的IRAK4靶向蛋白降解剂，主要用于治疗自身免疫性疾病，如化脓性汗腺炎和特异性皮炎等，已在临床前动物模型中显示出优越的改善皮肤炎症症状的疗效以及良好的安全性。 2024年6月25日，领泰宣布完成LT-002的1期临床试验的首例健康志愿者给药，该项试验覆盖全部120多例健康志愿者，通过单次剂量递增(SAD)和多次剂量递增(MAD)给药，旨在评价其在健康成年人中的的安全性、耐受性和药代动力学特征。 根据目前的未揭盲数据显示，LT-002在全部健康志愿者中表现出良好的安全性和耐受性；同时，该药物在靶组织皮肤中的蓄积量较高，对于外周血单核细胞（PBMC）及皮肤中的IRAK4蛋白均具有显著的降解作用，分别能够达到99%和90%以上，并且呈现出明显的剂量依赖性；此外，LT-002还显著抑制了多个促炎细胞因子的释放，显示出其在抗炎方面的巨大潜力[8]。 2025年6月12日和7月9日，领泰相继宣布LT-002用于治疗特应性皮炎（AD）和化脓性汗腺炎（HS）的 IC 期临床试验已完成首例患者首次给药，该项目在临床开发中又一重要进展，标志着其多个适应症研究正式进入患者临床试验阶段。  小  结   IRAK4是一个药物研发热门靶点，小分子和PROTAC药物的研发层出不穷，尽管它们的开发都受到一些挫折，但新的方案和更优的药物仍在积极开发中。 欢迎大家加入BioPlus微信交流群，共同探讨。             BioPlus      微信交流群申请 入群申请联系人 ：Lisa 邮箱：lisa.li@bp-bioplus.com 电话：18662346610（同微信） 入群申请，请先添加Lisa微信，并分享名片 入群画像 ：Biotech/药厂研发/BD、投资机构、临床医生等 入群福利：不定时行业资料包分享 参考文献 1. Yifan Feng, Chengjuan Chen, Anqi Shao, Lei Wu, Haiyu Hu, Tiantai Zhang, Emerging interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) inhibitors or degraders as therapeutic agents for autoimmune diseases and cancer, Acta Pharmaceutica Sinica B 2024;14(12):5091e5105 2. Kymera: KT-474 HS and AD Clinical Data and Oncology Pipeline Update 3. Stephen E.Ammann, et.al, Discovery of Edecesertib(GS-5718): A Potent, Selective Inhibitor of IRAK4, J.Med.Chem.2025,68,10619−10630 4. Ricardo D. Parrondo et.al, IRAK-4 inhibition: emavusertib for the treatment of lymphoid and myeloid malignancies, Front. Immunol. 14:1239082. 5. Eric S. Winer et.al, Preliminary Safety, Efcacy , and Molecular Characterization of Emavusertib (CA948) in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia Patients, Blood 144 (2024)737-739 6. Kymera snags Gilead as new partner, while Sanofi opts for next-gen IRAK4 degrader 7. Kymera: Revolutionizing Immunology with Oral Medicines June 2025 8. 领泰生物：Last HV Out！领泰生物宣布首个管线IRAK4降解剂的I期临床试验完成全部健康志愿者给药 拓展阅读 BioPlus-海外寻找资产系列： 1.AACR复盘：9家CDH17-ADC数据对比 2.自免小众靶点APRIL，正在悄悄火起来了！ 3. STEAP1，会成为ADC与TCE的下一个爆款靶点么？ BioPlus国际大会跟踪系列： 1. 2025 ASCO：ADC、双抗/多抗，有哪些看点？（附一览表） 2. 2025 AACR 双抗与ADC有哪些看点？ 3. 小细胞肺癌领域，下一步将如何“破局”，ADC or TCE？ 4. ELCC 讨论：NSCLC的ADCs最新进展 5. 未来ADC发展方向：新靶点，新载荷，双靶点/双表位... 6. 2025 ASCO 重点项目临床数据：有哪些精彩看点？ 7. 2025 ASCO 重点项目临床数据 BioPlus靶点/管线研究系列： 1. “待爆”：CDH17 ADC项目大比拼，谁将脱颖而出? 2. PD-1激动剂在自免疾病项目数据盘点：失败项目的“坑”与启示 3. 上临床就能卖？DLL3 ADC这么好卖？ 4. 胰腺癌三大热门靶点：CLDN18.2、EGFR、RAS 5. TSLP/SCF双抗，下一个自免待爆靶点组合？ 6. GPC3靶点临床屡败，TCE能改写格局么？ 7. 亮相AACR，曾被临床终止的ADC靶点Ly6E，能否卷土重来？ 8. 最高18.45亿美元！赛诺菲为何重金买了两款TL1A双抗？ 9. 2025 Q1：BMS、Sanofi和Roche管线调整，哪些项目被砍？ 10. 现场！2025AACR：KRAS抑制剂的百花齐放 11. IL-17小分子抑制剂，能否杀出重围？ 12.全球首款：华东医药申报MUC17 ADC药物 13.荨麻疹 first-in-class双抗提交临床试验申请 14.绝非 “越低越好”：CD3 亲和力的权衡之道 15.重磅！罗氏披露BBB穿越Aβ药物最新临床数据（附详细资料） 16.阿斯利康C5纳米双抗：重症肌无力III期临床达主要终点 BioPlus技术平台深入剖析系列： 1. TCE 免疫共刺激信号之选：CD2，一颗冉冉升起的新星 2. BD爆发前夜！6家TCE Probody技术平台深度盘点 3. TCE Probody：Amgen携重磅技术“破局“，改写行业格局？ 4. 有人放弃，有人前行！自免TCE全球管线大盘点 5. Immunocore将TCR疗法照进现实，向自免疾病迈进 6. B细胞清除免疫重置：SLE等疾病长效缓解终成现实！ 7. 国内50家CD3平台序列来源汇总 8. CD28共刺激最终章？ZW209 DLL3/CD3/CD28 三抗剑指 Amgen 9. TCE 结构之争落幕：行业用行动给出 “标准答案” 10. CD3 VHH猴交叉：重要吗？ 11.Genentech创新前沿：口服VHH抗体，靶向IL-23R 12.AbbVie专利公开：靶向PSMA/STEAP1 双抗ADC BioPlus人物专访： 1. 专访肖亮：卖青苗不一定是坏事，这是中国Biotech长成参天大树的必经之路 2. 专访王刚，恺佧生物这些年的“出海”之旅？   3.专访熊安稳教授：NSCLC，PD-1/VEGF之后，PD-1/IL2会是下一个双抗之王么？