In-Vivo mRNA CAR-M(Carisma therapeutics)

免疫细胞治疗全景解析：从四大治疗板块到上市产品与临床管线 免疫细胞治疗不是“把细胞输回体内”这么简单，而是把细胞的识别、迁移、杀伤、抗原呈递、免疫调节或组织修复能力，转化为可设计、可制造、可质控的治疗系统。免疫细胞治疗四大类机制总览导语：为什么需要重新理解免疫细胞治疗 过去，人们常把免疫细胞治疗等同于“增强免疫力”。这是一种过于笼统、也容易造成误解的说法。临床上的免疫细胞治疗，真正关注的是某一类细胞能否在特定疾病环境中完成明确任务：找到目标、识别目标、传递信号、杀伤异常细胞、恢复免疫耐受，或者修复受损组织。 从药物研发的角度看，免疫细胞是一类特殊的“活药物”。小分子药物的主要质量属性通常是化学结构、纯度、杂质和体内暴露；抗体药物强调亲和力、结合特异性、效应功能和药代动力学；而细胞药物还必须回答一系列动态问题：细胞是什么、是否活着、能否到达病灶、进入病灶后是否仍然有功能、能持续多久、是否会异常扩增、是否可能攻击正常组织，以及制备过程是否能够稳定复制。 因此，免疫细胞治疗的分类不能只看“细胞名称”，还要看三个层面：第一，细胞本身属于哪种免疫谱系；第二，细胞是否经过激活、扩增、基因改造或抗原负载；第三，细胞最终承担的是清除、呈递、调节、重建还是修复任务。 为了便于理解，可以把主要免疫细胞治疗按照细胞类型、工程化方式和治疗任务归纳为四大治疗板块：T细胞治疗、NK细胞治疗、髓系及抗原呈递细胞治疗、B细胞、免疫调节细胞及相邻细胞治疗。这个框架不是严格互斥的生物学分类：例如CAR-NK同时属于NK细胞和工程化细胞，iPSC来源CAR-NK还同时属于iPSC细胞平台；CAR-M也同时属于巨噬细胞和CAR工程化细胞。接下来我们会先解释每一大类细胞从哪里来、为什么能用于治疗，再逐一拆解主要小类，并列出已经上市或公开进入临床研究的代表性产品 需要注意的是，临床试验状态、区域上市状态和企业归属会发生变化。上市适应症主要以美国FDA或欧洲EMA公开信息为参照，临床候选产品以公开试验登记和企业公开管线为参照；信息更新时间为2026年9月10日，具体内容应结合地区和更新时间理解。下面列出的产品和项目用于帮助读者建立技术地图，属于代表性举例，并不等同于完整产品清单或治疗推荐；具体适应症、适用人群、生产主体和监管状态，应以监管机构、企业公告、论文原文及临床试验登记信息为准。快读要点 T细胞治疗的核心优势是抗原特异性和适应性免疫记忆，CAR-T、TCR-T、TIL、病毒特异性T细胞和Treg分别代表“工程化识别”“肽-MHC识别”“肿瘤内部筛选”“感染抗原定向”和“免疫抑制/耐受重建”。 NK细胞不依赖经典TCR识别，能够通过“缺失自我”、应激配体和CD16介导的抗体依赖性细胞毒作用快速清除异常细胞；其异体使用和现货化潜力是重要产业价值。 髓系细胞的关键不是单纯“杀伤”，而是能否进入实体瘤、重塑免疫抑制性微环境、呈递抗原并把“冷肿瘤”转化为可被T细胞识别的病灶。 B细胞、调节性细胞、间充质基质细胞和造血干/祖细胞覆盖免疫耐受、抗体产生、组织修复和造血重建等更广泛的治疗目标，其中并非所有产品都属于严格意义上的抗肿瘤免疫细胞治疗。 细胞药物的临床价值由“细胞质量×靶点/抗原×给药环境×患者状态”共同决定。细胞本身优秀，并不意味着在任何患者、任何疾病和任何联合方案中都有效。1. T细胞治疗1.1 T细胞从哪里来，为什么适合做细胞药物 T细胞来源于造血干细胞。造血干细胞位于骨髓等造血组织中，具有自我更新和多向分化能力。其后代经过淋巴系分化，形成共同淋巴祖细胞，再进一步进入胸腺，经历T细胞受体基因重排、阳性选择和阴性选择，最终形成具有抗原识别能力、同时能够避免大规模攻击自身组织的成熟T细胞。 在胸腺发育过程中，未成熟T细胞会依次经历双阴性、双阳性和单阳性阶段。所谓“双阴性”，主要指尚未表达CD4和CD8；随后细胞表达两者并进行TCR筛选；成熟后大部分细胞分化为CD8阳性细胞毒性T细胞或CD4阳性辅助性T细胞。CD8阳性T细胞擅长识别被MHC-I呈递的胞内抗原，并通过穿孔素、颗粒酶、Fas-FasL等方式诱导靶细胞死亡。CD4阳性T细胞则可进一步形成Th1、Th2、Th17、Tfh、Treg等功能亚群，负责细胞因子分泌、B细胞帮助、炎症组织动员或免疫抑制。 T细胞成为治疗细胞的根本原因，在于它们天然具有三项能力。第一是“适应性识别”：TCR能够识别特定肽段与MHC分子的复合体，并在共刺激与细胞因子参与下形成具有方向性的免疫应答。第二是“克隆扩增”：当细胞遇到合适的抗原和信号后，能够快速扩增，形成大量效应细胞。第三是“免疫记忆”：一部分细胞不会在短期应答后消失，而会形成记忆T细胞，在以后再次遇到同一抗原时更快反应。 但天然TCR识别也带来限制。经典TCR必须看到“肽-MHC复合物”，因此受到抗原加工、MHC表达、肿瘤免疫逃逸和患者HLA类型的共同约束。为了突破这些限制，研究者发展出两条方向：一条是给T细胞装上人工嵌合抗原受体，即CAR，使其直接识别细胞表面抗原；另一条是筛选或导入高亲和力TCR，使其识别肿瘤相关肽-MHC复合物。前者扩大了对表面抗原的识别方式，后者则可以触及来源于胞内蛋白的抗原。 T细胞治疗的制造流程一般包括采集、分选、激活、转导或转染、扩增、洗涤、制剂灌装、冷冻保存、放行检测和回输。自体产品通常先采集患者外周血单个核细胞，再富集T细胞；异体或通用型产品则需要额外处理TCR介导的移植物抗宿主病风险，以及宿主对输入细胞的排斥。基因改造可以通过慢病毒、γ-逆转录病毒、转座子、mRNA电转或基因编辑完成，每一种方式都会影响表达持续时间、整合风险、生产复杂度和成本。 T细胞治疗的质量控制不能只看活率。细胞身份要回答“是不是目标细胞”；纯度要评估非目标细胞、残留磁珠、残留病毒载体或工艺杂质；效力要考察杀伤、细胞因子分泌、增殖和抗原依赖性；安全性则要关注复制型病毒、异常增殖、染色体异常、脱靶效应、内毒素、支原体和无菌状态。对于CAR-T和TCR-T，还要进一步确认受体表达、拷贝数、功能阈值、抗原依赖性以及在不同抗原密度下的反应窗口。 T细胞治疗的主要临床风险包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性、长期B细胞或浆细胞缺失、感染、血细胞减少和二次恶性肿瘤风险。风险并非只由细胞决定，还与肿瘤负荷、预处理方案、靶抗原密度、细胞扩增速度和患者基础状态有关。T细胞治疗机制图1.2 CAR-T细胞：把识别模块直接装到T细胞上 CAR是由抗原结合结构域、铰链区、跨膜区和胞内信号结构域组成的人工受体。最常见的抗原结合结构域来自单链可变片段，能够像抗体一样识别细胞表面抗原；胞内部分则通常包含CD3ζ以及CD28或4-1BB等共刺激结构域，使T细胞在结合靶抗原后获得激活、增殖、代谢重编程和细胞毒信号。 CAR-T的关键变化是绕开了经典TCR对肽-MHC复合物的依赖。只要目标抗原以足够密度位于靶细胞表面，CAR-T就能形成免疫突触并启动杀伤。因此，CAR-T特别适合B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤等靶抗原较集中、正常组织可接受一定程度靶向损伤的疾病。 CAR结构并不是越强越好。CD28共刺激通常带来更快的早期扩增和较强的短期效应，但也可能伴随更迅速的细胞因子释放和较短的持续时间；4-1BB通常具有更偏向记忆、氧化代谢和长期持续的特征。铰链长度、跨膜结构、抗原结合亲和力、受体密度以及“tonic signaling”都会改变细胞在体内的行为。所谓tonic signaling，是指CAR在没有抗原时也出现持续低水平信号，可能导致细胞过早分化、耗竭或制造后活性下降。 CAR-T治疗通常需要淋巴细胞清除预处理，为输入细胞提供空间并降低宿主免疫细胞对其的竞争。回输后，CAR-T先经历体内扩增，再进入效应阶段。对于血液肿瘤，循环和骨髓中的靶细胞相对容易接触；对于实体瘤，细胞还必须完成血管外渗、穿透基质、识别异质抗原、抵抗缺氧与免疫抑制，并维持足够长的功能时间，这解释了为什么CAR-T在实体瘤中的转化难度更高。 产品与适应症： Kymriah，通用名tisagenlecleucel。适应症主要包括特定年龄和治疗线次下的B细胞急性淋巴细胞白血病、大B细胞淋巴瘤以及滤泡性淋巴瘤等CD19阳性B细胞恶性肿瘤。厂家：诺华（Novartis）。 Yescarta，通用名axicabtagene ciloleucel。适应症包括大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等CD19阳性B细胞恶性肿瘤，具体线次和人群以当地标签为准。厂家：Kite Pharma，现属吉利德科学（Gilead Sciences）。 Tecartus，通用名brexucabtagene autoleucel。适应症包括成人套细胞淋巴瘤以及特定成人B细胞急性淋巴细胞白血病。厂家：Kite Pharma/吉利德科学。 Breyanzi，通用名lisocabtagene maraleucel。适应症包括多种成人B细胞淋巴瘤，覆盖大B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤等特定场景。厂家：Juno Therapeutics，现属百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）。 Abecma，通用名idecabtagene vicleucel。适应症为既往接受多线治疗的成人复发或难治性多发性骨髓瘤，靶点为BCMA。厂家：百时美施贵宝与蓝鸟生物相关合作体系，现由百时美施贵宝负责商业化。 Carvykti，通用名ciltacabtagene autoleucel。适应症为既往接受多线治疗的成人复发或难治性多发性骨髓瘤，靶点为BCMA。厂家：杨森生物科技/强生（Janssen/Johnson & Johnson）与传奇生物（Legend Biotech）合作开发。 Aucatzyl，通用名obecabtagene autoleucel。适应症为成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。厂家：Autolus Therapeutics。 CAR-T临床开发的重点已从“能否杀伤”转向“能否稳定、可控、持久地杀伤”。当前方向包括双靶和多靶CAR、逻辑门CAR、可开关CAR、细胞因子装甲CAR、趋化因子受体改造、抗耗竭设计、低免疫原性通用型CAR-T以及体内生成CAR-T。实体瘤方向则更多关注肿瘤基质、抗原异质性、局部给药和免疫抑制微环境。1.3 TCR-T细胞：识别细胞内部蛋白留下的“肽-MHC指纹” TCR-T通过筛选或工程化改造TCR，让T细胞识别特定肿瘤抗原肽与HLA分子的复合物。与CAR-T不同，TCR-T可以识别由胞内蛋白加工后呈递到细胞表面的抗原，因此理论上可覆盖癌睾抗原、病毒致癌蛋白和部分突变来源抗原。 TCR-T的技术难点也来自其识别方式。第一，患者必须携带相匹配的HLA亚型。第二，肿瘤细胞必须正确加工并呈递目标肽。第三，TCR亲和力不能无限提高，否则可能增加对低水平正常组织抗原的交叉识别。第四，HLA下调、抗原加工缺陷和免疫编辑都可能导致治疗失败。 TCR-T的安全性评价必须特别重视交叉反应。研究者需要进行肽库筛选、正常组织表达谱分析、体外细胞面板、原代细胞测试和必要的动物研究，以判断工程化TCR是否会识别相似但非目标的肽段。对于MAGE-A4、NY-ESO-1等癌睾抗原，正常组织表达范围、睾丸和胎盘等免疫豁免部位的生物学特点，也会影响靶点选择。 产品与适应症： Tecelra，通用名afamitresgene autoleucel。美国FDA适用于12岁及以上、既往接受化疗、HLA-A*02:01P、A*02:02P、A*02:03P或A*02:06P阳性，且肿瘤表达MAGE-A4的不可切除或转移性滑膜肉瘤患者。厂家：Adaptimmune LLC。 lete-cel，通用名letetresgene autoleucel。主要围绕NY-ESO-1/LAGE-1等抗原，用于滑膜肉瘤、黏液样/圆细胞脂肪肉瘤和其他实体瘤的临床研究。原始开发方：Adaptimmune Therapeutics；2025年相关细胞治疗资产转让给US WorldMeds的交易已公开披露，当前权益和开发安排应以双方最新公告为准。 ADP-A2M4是afami-cel/Tecelra在研发阶段使用的项目代号，属于同一产品的历史名称；其早期研究曾覆盖MAGE-A4阳性滑膜肉瘤及其他实体瘤方向，不能作为另一种独立上市产品重复计算。 个体化新抗原TCR-T。根据患者肿瘤测序、HLA分型和新抗原预测结果筛选TCR，再制备个体化细胞产品，已在转移性实体瘤研究中公开开展。开发方或申办方：通常为研究机构、医院与生物技术公司联合申办，具体以ClinicalTrials.gov登记为准。1.4 TIL细胞：从肿瘤内部筛出已经“看见”肿瘤的T细胞 TIL是tumor-infiltrating lymphocytes的缩写，即肿瘤浸润淋巴细胞。它们不是从外周血中随机挑选的T细胞，而是从患者肿瘤组织中分离出来的一群已经进入肿瘤、并可能识别肿瘤抗原的淋巴细胞。TIL治疗的生物学逻辑是：肿瘤组织已经对免疫系统进行了一次“自然筛选”，研究者把这些细胞取出，在体外扩增到足够数量，再通过淋巴细胞清除预处理和高剂量IL-2等方式帮助其重新发挥作用。 传统TIL通常包含多个T细胞克隆，因此可能同时识别多个肿瘤抗原。多克隆性一方面降低了单一抗原丢失导致的逃逸风险，另一方面也使产品组成更复杂、效力评价更困难。近年来还出现了“年轻TIL”、选择性富集反应性TIL、基于新抗原筛选的TIL和TIL工程化等方向。 TIL的优势是抗原来源更接近患者真实肿瘤，尤其适合抗原异质性高、缺少稳定表面抗原的实体瘤。其限制是需要可切取的肿瘤组织、制备周期较长、患者可能在等待期间出现疾病进展，而且肿瘤微环境中浸润的T细胞往往已经处于耗竭、衰老或功能受抑状态。扩增过程还可能发生克隆漂移，最终产品不一定完全保留原始肿瘤反应谱。 产品与适应症： Amtagvi，通用名lifileucel。适应症为既往接受PD-1抗体且在适用情况下接受BRAF抑制剂治疗后仍进展的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。厂家：Iovance Biotherapeutics。 LN-145。由Iovance开发的自体TIL候选产品，已公开开展宫颈癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌和其他实体瘤临床研究。厂家：Iovance Biotherapeutics。 个体化TIL/neoantigen-reactive TIL。根据患者肿瘤组织进行分离、筛选和扩增，已在转移性实体瘤和胰腺癌等研究中公开使用。开发方或申办方：多为美国国立卫生研究院、MD Anderson等研究机构与产业方的合作项目。1.5 病毒特异性T细胞：利用免疫记忆控制病毒感染与病毒相关肿瘤 病毒特异性T细胞通常来自供者或患者，通过体外刺激和扩增获得针对EB病毒、巨细胞病毒、腺病毒等病毒抗原的T细胞。其主要应用场景是造血干细胞移植或器官移植后病毒再激活，以及EB病毒相关移植后淋巴增殖性疾病。 这类细胞的优势在于靶抗原具有明确的病毒来源，而不是肿瘤细胞与正常细胞共享的自身抗原。若细胞来自免疫学匹配的供者并保留多抗原识别能力，可能在不显著增加全身免疫抑制的情况下恢复抗病毒免疫。但其效果受到HLA限制、病毒负荷、免疫抑制药物和供者细胞质量影响。 产品与适应症： Ebvallo，通用名tabelecleucel。欧盟适应症为成人及2岁以上儿童、既往至少接受过一种治疗后复发或难治的EB病毒阳性移植后淋巴增殖性疾病，覆盖实体器官移植和造血细胞移植相关场景。原始开发方：Atara Biotherapeutics；欧盟上市许可持有人为Pierre Fabre Médicament。 posoleucel。针对多种病毒的现货化病毒特异性T细胞产品，公开研究覆盖造血干细胞移植后腺病毒、CMV、EBV、HHV-6和BK病毒等感染。厂家：AlloVir。 多病毒特异性CTL。针对EBV、CMV、腺病毒等多病毒的供者来源或半相合来源T细胞，已在造血干细胞移植后病毒感染和病毒相关疾病中开展研究。申办方：多为学术医院、细胞治疗中心及合作企业。1.6 γδT细胞：介于先天与适应性免疫之间的“应激感知型”T细胞 γδT细胞表达γδ型TCR，与多数表达αβ型TCR的传统T细胞不同。它们可以感知磷酸抗原、细胞应激、代谢异常和某些肿瘤相关分子，部分识别不依赖经典肽-MHC呈递。γδT细胞能够释放IFN-γ和TNF-α，也能通过颗粒酶、穿孔素和死亡受体通路杀伤靶细胞，并可影响树突状细胞、NK细胞和αβT细胞。 γδT细胞常见的体外扩增策略包括使用磷酸抗原或氨基双膦酸盐刺激，再加入IL-2等细胞因子扩增。其产业化吸引力在于可能减少HLA限制，并具有一定异体使用潜力。挑战则包括不同供者细胞组成差异大、扩增后功能状态不一致、体内持久性有限以及实体瘤浸润和免疫抑制环境适应性不足。 产品与适应症： KB-GDT-01。γδT细胞治疗候选产品，公开进入实体瘤临床研究，探索包括肝细胞癌、结直肠癌等在内的适应症。厂家：Kiromic BioPharma。 DeltEx。基于γδT细胞的临床候选产品，公开研究覆盖实体瘤和血液肿瘤方向。厂家：IN8bio。 INB-200和INB-400。γδT细胞或工程化γδT细胞相关候选产品，面向胶质母细胞瘤等实体瘤及其他肿瘤开展研究。厂家：IN8bio。 ACE1831。基于Acepodia抗体-细胞偶联平台的现货化γδ2 T细胞候选产品，通过抗CD20抗体将γδ2 T细胞定向连接至CD20阳性肿瘤细胞，并非典型CAR-γδT产品。适应症方向：CD20阳性非霍奇金淋巴瘤等B细胞恶性肿瘤。厂家：Acepodia。 ADI-270。表达CAR的γδT细胞候选产品，靶向CD70，探索肾细胞癌及其他CD70阳性实体瘤。厂家：Adicet Bio。1.7 iNKT细胞：具有先天样反应速度的特殊T细胞 iNKT细胞能够识别CD1d呈递的脂质抗原，兼具T细胞受体特异性和快速细胞因子释放能力。它们可以在短时间内释放IFN-γ、IL-4、GM-CSF等多种因子，并影响NK细胞、树突状细胞和常规T细胞。由于其识别体系不同于传统αβT细胞，iNKT的抗原识别不依赖经典HLA肽呈递体系，因此被认为具有一定现货化潜力，但CD1d相关生物学、细胞数量和体内持久性仍是转化瓶颈。 产品与适应症： 自体iNKT细胞。公开研究用于黑色素瘤、肝细胞癌、胰腺癌和其他实体瘤，探索其直接杀伤和调节肿瘤微环境的能力。申办方：多为大学医院和研究机构。代表性公开研究包括NCT00631072和NCT07055568；后者由上海交通大学医学院附属上海市第一人民医院申办，研究晚期胰腺癌中的异体iNKT细胞输注。 CAR-iNKT。将CAR导入iNKT细胞，公开研究涉及神经母细胞瘤、血液肿瘤和实体瘤。厂家/申办方：不同项目由学术中心和生物技术公司分别推进，尚无广泛获批产品。1.8 MAIT细胞：以MR1代谢抗原识别为基础的黏膜相关T细胞 MAIT细胞主要识别由MR1呈递的微生物代谢物，天然富集于黏膜、肝脏和外周血，兼具抗感染、细胞因子释放和细胞毒功能。与iNKT不同，MAIT的核心识别体系是MR1-微生物代谢物，而不是CD1d-脂质抗原。MAIT细胞治疗仍处于早期探索阶段，研究重点包括提高体内扩增、增强肿瘤浸润、改善衰竭状态、装载CAR以及与免疫检查点抑制剂联用。 产品与适应症： 目前公开资料中，尚未发现获得广泛监管批准的MAIT细胞治疗产品。公开研究主要集中在MAIT细胞功能重塑、体内激活和工程化应用，不能把“检测MAIT细胞变化”的研究直接等同于MAIT细胞药物。 研究型MAIT细胞治疗。已有研究机构公开探索从肝癌转移灶或外周血中分离、复苏和功能重塑MAIT细胞，用于肿瘤治疗可行性研究；目前多为探索性或早期研究，需以研究机构和ClinicalTrials.gov的最新登记状态为准。1.9 Treg细胞：把“免疫攻击”转化为“免疫耐受” 调节性T细胞，也称Treg，通常表达CD4、CD25和FOXP3。它们能够通过IL-10、TGF-β、IL-35等抑制性因子、细胞接触、消耗局部IL-2以及调节抗原呈递细胞等方式，限制过度的自身免疫和炎症反应。 Treg治疗与CAR-T的目标完全不同。CAR-T希望细胞在病灶内强烈扩增并清除靶细胞，而Treg希望在特定组织或抗原周围建立稳定、局部化的免疫抑制。其应用方向包括移植物抗宿主病、器官移植免疫耐受、自身免疫病、炎症性肠病和1型糖尿病等。 Treg开发的核心难题是稳定性。FOXP3表达不稳定、炎症环境可能促使Treg向效应T细胞样状态转化、体外扩增容易混入非Treg细胞，因此必须建立严格的表型和功能放行标准。CAR-Treg通过给Treg装上组织或抗原定向受体，尝试把免疫抑制限制在病灶局部，减少全身免疫抑制。 产品与适应症： Tregzi，FDA正式名称为allogeneic regulatory T cell immunotherapy with HSPC and T cells-vldq，并无“oracael”这一通用名。它由匹配供者来源的造血干/祖细胞、Treg和常规T细胞组成，用于清髓预处理后的匹配供者异基因造血干细胞移植，帮助造血和免疫重建，并改善慢性GVHD无事件生存。厂家：Orca Biosystems。 QEL-001。肝脏抗原特异性CAR-Treg候选产品，公开研究用于肝移植后免疫耐受和减少免疫抑制药物依赖。厂家：Quell Therapeutics。 CD6-CAR Treg。针对CD6相关免疫靶点的工程化Treg研究，公开探索1型糖尿病等自身免疫疾病。申办方：学术研究团队及合作机构。 PolTREG。多克隆Treg细胞产品，公开研究涉及1型糖尿病、多发性硬化等自身免疫疾病。厂家：PolTREG。2. NK细胞治疗2.1 NK细胞如何在没有抗原特异性TCR的情况下杀伤肿瘤 NK细胞属于先天免疫系统的重要效应细胞，来源同样可追溯至共同淋巴祖细胞，但其成熟路径、受体系统和激活逻辑与T细胞不同。NK细胞不需要经过类似TCR基因重排后才能识别一个固定抗原，而是通过一组激活性受体、抑制性受体和黏附分子综合判断靶细胞是否处于异常状态。 NK细胞的经典判断逻辑包括“缺失自我”和“诱导自我”。正常细胞通常表达足量MHC-I分子，可与NK细胞抑制性受体结合，传递“不要攻击”的信号。病毒感染或肿瘤细胞可能下调MHC-I，从而解除抑制，这就是缺失自我。另一方面，肿瘤和应激细胞会表达MICA、MICB、ULBP等应激配体，被NKG2D等激活性受体识别，形成诱导自我信号。 NK细胞还表达CD16。当抗体先结合肿瘤细胞表面抗原后，NK细胞通过CD16识别抗体Fc段，可以启动抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，也就是ADCC。这使NK细胞可以与单抗、双抗和抗体偶联药物形成组合关系：抗体负责定位，NK细胞负责执行杀伤。 NK杀伤主要依赖穿孔素和颗粒酶，也可通过FasL、TRAIL等死亡受体通路。它们还会分泌IFN-γ、TNF-α和其他因子，影响树突状细胞、巨噬细胞和T细胞。与CAR-T相比，NK细胞通常被认为引发严重细胞因子释放综合征和神经毒性的风险相对较低，但不能简单理解为没有风险。感染、持续性不足、体内扩增有限、肿瘤微环境抑制和肿瘤细胞抵抗先天免疫等问题，仍然是决定疗效的关键因素。 NK细胞的来源包括外周血、脐带血、骨髓、诱导多能干细胞和NK-92等细胞系。外周血NK细胞数量有限且供者差异明显；脐带血细胞更年轻但起始数量更低；iPSC-NK有利于建立主细胞库和标准化生产；NK-92扩增性好，但作为细胞系通常需要照射以避免体内持续增殖，因此持久性受到限制。NK细胞治疗机制图2.2 常规NK细胞：以天然杀伤和ADCC为主的细胞治疗 常规NK细胞治疗一般指未进行CAR改造、但经过富集、激活或扩增的NK细胞。生产中可能使用IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、膜结合刺激细胞或人工抗原呈递细胞，以提高细胞数量、细胞毒性和体内活性。 常规NK细胞既可以自体使用，也可以异体使用。自体NK细胞理论上免疫相容性更好，但癌症患者常存在NK细胞数量减少、功能衰竭或抑制性受体升高等问题。异体NK细胞可能具有更强的杀伤能力，且供者来源便于建立批量生产体系，但需要考察宿主排斥、细胞持续时间和输注后免疫重建。 产品与适应症： CYNK-001。胎盘来源的异体、冷冻、现货化NK细胞候选产品，曾公开研究用于急性髓系白血病、实体瘤和病毒感染等方向。开发方：Celularity。 扩增型自体或异体NK细胞。公开临床研究覆盖急性髓系白血病、淋巴瘤、肝癌、胃癌、卵巢癌和病毒感染等。申办方：包括大学医院、细胞治疗中心以及多家生物技术公司。2.3 CAR-NK细胞：把CAR的靶向性与NK的先天杀伤结合起来 CAR-NK在NK细胞表面表达人工嵌合抗原受体，使其同时获得CAR介导的抗原定向识别和NK天然受体介导的多重杀伤。理论上，即使肿瘤细胞通过下调某个表面抗原来逃逸CAR，NK细胞仍可能通过NKG2D、DNAM-1、NKp30、NKp44或NKp46等受体识别应激信号。 CAR-NK还可能结合NK细胞相对低的异体反应性，发展为现货化产品。为了提高持久性，研究者会导入IL-15或膜锚定细胞因子；为了增强ADCC，会保留或增强CD16；为了提高安全性，会设计可诱导自杀开关或可控表达系统。 不过，CAR-NK并不天然等于“低风险高疗效”。NK细胞在体内寿命较短、扩增程度有限，实体瘤病灶中的氧、营养和抑制性代谢物会削弱其功能。CAR结构本身也可能影响细胞耗竭、受体信号和制造后活性。因此，CAR-NK临床开发的核心是找到合适的细胞来源、抗原、共刺激结构域、细胞因子支持和给药节奏。 产品与适应症： TAK-007。靶向CD19的异体CAR-NK候选产品，公开研究用于复发或难治性B细胞恶性肿瘤。厂家：武田制药（Takeda）。 FT596。iPSC来源的CD19 CAR-NK候选产品，公开研究覆盖B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和其他CD19阳性血液肿瘤。厂家：Fate Therapeutics。 FT576。靶向BCMA的iPSC来源CAR-NK候选产品，公开研究用于多发性骨髓瘤。厂家：Fate Therapeutics。 NKX101。靶向NKG2D配体的CAR-NK候选产品，公开研究覆盖急性髓系白血病和其他NKG2D配体阳性肿瘤。厂家：Nkarta。 CYNK-101及其他工程化CYNK项目。CYNK-101由胎盘来源NK细胞经基因工程改造以增强CD16介导的ADCC，并探索与抗体药物联用；Celularity还公开披露了CAR等工程化方向。开发方：Celularity及其合作机构；具体临床状态应以试验登记和公司最新资料为准。2.4 记忆样NK细胞：通过短期刺激获得更强的二次反应能力 细胞因子诱导记忆样NK细胞，通常简称CIML-NK，是用IL-12、IL-15和IL-18等短期预激活，再经过休眠或扩增后回输的NK细胞。与传统NK相比，CIML-NK在再次遇到刺激时可产生更强的IFN-γ反应，并可能表现出更好的代谢状态和抗肿瘤效应。 CIML-NK并不是获得了像B细胞或T细胞那样的经典抗原特异性记忆，而是一种由表观遗传重塑、代谢变化和受体表达改变共同形成的“记忆样”状态。其临床价值在于，细胞可能不需要复杂基因改造，就能获得更强的功能输出。 产品与适应症： CIML-NK。公开研究主要用于急性髓系白血病、淋巴瘤、卵巢癌以及造血干细胞移植后复发风险控制。申办方：大学医院、美国国立卫生研究院及合作研究机构。 CIML-NK联合单抗。公开研究探索CIML-NK与利妥昔单抗、曲妥珠单抗或其他靶向抗体联用，以增强CD16介导的ADCC。申办方：学术中心与生物技术公司。 CIML-NK联合BHV-1100。探索与骨髓瘤靶向双特异性抗体联用的研究方案。厂家/申办方：相关研究由学术中心与Biohaven等合作体系推进，具体以试验登记为准。2.5 NK-92及NK细胞系：标准化程度较高但需要解决体内持续性 NK-92来源于人NK细胞系，具有较强的体外扩增能力和细胞毒功能。由于其是连续生长的细胞系，生产批间一致性可能优于供者来源细胞，也便于建立主细胞库。为了降低持续增殖风险，临床使用前通常需要照射，这会限制其在体内的扩增和持久存在。 NK-92可以被进一步装载CAR、增强CD16或表达细胞因子。其优势是“标准化”和“现货化”，限制则是照射后持久性不足、重复输注需求较高，以及细胞系相关质量和安全性评价较复杂。 产品与适应症： NK-92。公开临床研究涉及急性髓系白血病、淋巴瘤、实体瘤和多发性骨髓瘤等，但目前没有广泛获批的NK-92产品。 CAR-NK-92。公开研究探索CD19、CD33、HER2、GPC3等靶点，用于血液肿瘤和实体瘤；该名称通常指不同研究机构的技术路线，而非单一标准化产品，具体厂家和适应症应按试验编号逐项核对。2.6 iPSC来源NK细胞：为现货化和规模化制造提供细胞底盘 诱导多能干细胞可以在体外长期维持，并通过定向分化获得NK细胞。与每次从供者采血不同，iPSC平台可以建立经过筛选的主细胞库，再通过相对一致的工艺批量生产。理论上，iPSC还便于在早期阶段完成CAR、细胞因子、免疫检查点或安全开关的工程化。 其难点是分化过程中的细胞成熟度、异质性、残留未分化细胞、遗传稳定性和大规模生产成本。iPSC来源细胞是否能够在体内长期存活、是否需要重复给药、是否能在实体瘤环境中保持效应，仍需由临床数据回答。 产品与适应症： FT500、FT596、FT576。分别代表iPSC来源非工程化NK、CD19 CAR-NK和BCMA CAR-NK方向，曾公开覆盖晚期实体瘤、B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤研究。厂家：Fate Therapeutics。由于企业管线会持续调整，具体项目是否仍在主动入组或继续开发，应以对应试验登记和公司最新管线为准，不能仅凭历史公开资料判断当前状态。 iPSC-NK研究平台。公开研究还包括靶向CD33、CD70、HER2和其他实体瘤或血液肿瘤抗原的工程化产品。厂家/申办方：包括Fate、Nkarta、Century Therapeutics以及学术机构等。3. 髓系及抗原呈递细胞治疗3.1 为什么实体瘤治疗不能只依赖淋巴细胞 髓系细胞主要来源于骨髓中的髓系祖细胞及共同树突状祖细胞等发育途径，包含单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞和其他髓系细胞。它们不仅参与炎症和吞噬，还负责组织巡逻、损伤感知、抗原加工、抗原呈递、细胞因子释放、血管反应和组织修复。 在实体瘤中，髓系细胞往往是肿瘤微环境最主要的组成之一。肿瘤相关巨噬细胞可以由外周单核细胞募集而来，也可以由组织驻留巨噬细胞扩增形成。它们受CSF-1、CCL2、TGF-β、乳酸、缺氧和肿瘤来源脂质等信号影响，可能呈现免疫抑制、促血管生成和促转移特征。肿瘤相关中性粒细胞、髓源性抑制细胞和免疫抑制性单核细胞，也会通过活性氧、精氨酸酶、免疫抑制因子和代谢竞争抑制T细胞。 因此，髓系细胞治疗的目标不是简单地“增加巨噬细胞数量”，而是重新定义其功能状态。一个理想的髓系细胞药物，需要在体内完成至少一项任务：吞噬肿瘤细胞、呈递肿瘤抗原、释放炎症因子、招募T细胞、阻断免疫抑制、改善药物渗透，或者在组织损伤场景中促进修复。 髓系细胞的可塑性既是优势也是风险。优势在于它们能够进入实体瘤、穿过组织屏障，并根据局部信号改变功能；风险在于输入细胞可能被肿瘤微环境重新教育，或者产生过度炎症、非特异性组织损伤和不可预测的细胞因子反应。髓系细胞产品的效力评价不能只用一个体外吞噬实验，还要结合肿瘤细胞杀伤、抗原呈递、T细胞激活、细胞因子谱、迁移能力和免疫抑制环境下的功能保持。髓系及APC细胞治疗机制图3.2 树突状细胞疫苗：让免疫系统重新看见肿瘤抗原 树突状细胞是专业抗原呈递细胞。它们可以摄取抗原、加工蛋白、装载MHC分子，并通过共刺激分子和细胞因子激活初始T细胞。树突状细胞治疗通常先从患者外周血中分离单核细胞，再在体外诱导其分化为树突状细胞，随后加载肿瘤裂解物、肿瘤相关抗原、肿瘤RNA、肽段或新抗原，最后回输患者。 树突状细胞疫苗的关键不只是“有没有装载抗原”，而是细胞是否处于适合激活T细胞的成熟状态。未成熟树突状细胞可能诱导耐受或弱应答；成熟树突状细胞则应表达CD80、CD86、CD83、CCR7等标志，并能迁移至淋巴结。不同抗原来源会影响免疫应答广度：单一肽段易于质控，但容易受到抗原丢失影响；肿瘤裂解物和全外显子组指导的新抗原可能覆盖更广，但批次复杂、效力评价更困难。 产品与适应症： Provenge，通用名sipuleucel-T。美国FDA适应症为无症状或症状轻微的转移性去势抵抗性前列腺癌。该产品是自体抗原呈递细胞产品，其中富集树突状细胞组分，并通过PAP-GM-CSF融合蛋白进行抗原刺激，而不是纯化的单一树突状细胞制剂。厂家：Dendreon。 DCVax-L。自体肿瘤裂解物负载树突状细胞疫苗，临床研究主要聚焦新诊断或复发胶质母细胞瘤；目前不应表述为已获广泛监管批准的上市药物。开发方：Northwest Biotherapeutics。 AV-GBM-1。自体树突状细胞疫苗，处于胶质母细胞瘤等方向的临床研究阶段，尚非广泛获批产品。开发方：Aivita Biomedical。 DOC1021。基于树突状细胞的个体化或肿瘤抗原相关候选产品，公开研究用于胶质母细胞瘤等实体瘤，尚非广泛获批产品。开发方：Diakonos Oncology。 DCVax-Direct。肿瘤内注射的树突状细胞候选产品，探索不可切除实体瘤，通过局部抗原释放和免疫激活扩大系统性免疫反应，尚非广泛获批产品。开发方：Northwest Biotherapeutics。 树突状细胞治疗的临床瓶颈包括抗原呈递效率、淋巴结迁移、肿瘤免疫抑制、患者既往治疗导致的免疫低反应，以及如何与免疫检查点抑制剂、放疗、溶瘤病毒或低剂量化疗形成合理组合。3.3 巨噬细胞治疗：利用吞噬、趋化和组织浸润能力 巨噬细胞能够吞噬细胞、颗粒和病原体，并通过Fc受体识别被抗体包被的靶细胞。它们还可以分泌趋化因子、呈递抗原、调节血管和基质。对于实体瘤，巨噬细胞的组织浸润能力是一个重要优势。 传统上常用M1和M2来描述巨噬细胞，但这是一种简化模型。真实肿瘤微环境中的巨噬细胞往往处于连续谱，既可能表达炎症标志，也可能同时具备免疫抑制功能。工程化治疗的重点，通常是提高吞噬能力、增强抗原呈递、阻断CD47-SIRPα“不要吃我”信号，或者让巨噬细胞在肿瘤内持续分泌免疫刺激因子。 非工程化巨噬细胞产品目前仍较少，公开研究更多围绕自体或异体单核细胞向巨噬细胞分化后，联合抗体或细胞因子用于实体瘤。其制造难点是细胞状态异质性、极化漂移和体内命运不稳定。 产品与适应症： 自体激活巨噬细胞。公开研究探索卵巢癌、肝癌、胰腺癌和其他实体瘤，通常通过体外激活后回输，并与单抗、化疗或免疫检查点抑制剂联合。申办方：多为医院和早期细胞治疗公司。 单核细胞来源巨噬细胞。公开研究用于实体瘤组织浸润和局部抗肿瘤免疫重塑。申办方：学术中心及合作生物技术公司。3.4 CAR-M：让巨噬细胞获得抗原定向能力 CAR-M是在巨噬细胞中表达CAR。CAR可以帮助巨噬细胞识别肿瘤细胞，并通过吞噬、抗原呈递和炎症因子释放形成多层次作用。与CAR-T的直接细胞毒作用不同，CAR-M更强调“吃掉肿瘤”和“把肿瘤抗原交给适应性免疫系统”。 CAR-M理论上特别适合实体瘤，因为巨噬细胞具有更强的组织进入和基质适应能力。它们还可能把吞噬后的肿瘤抗原呈递给T细胞，形成抗原扩散效应，使免疫攻击不局限于CAR识别的单一抗原。 但CAR-M仍面临严重挑战。巨噬细胞的基因转导效率、细胞极化状态、体内存活、吞噬后处理、抗原呈递能力和肿瘤微环境重编程都需要进行工艺控制。CAR-M的体外杀伤数据并不能完全代表体内效果，后者可能更依赖细胞能否在肿瘤内持续存在并保持免疫激活状态。 产品与适应症： MCY-M11。表达间皮素靶向CAR的巨噬细胞候选产品，曾在NCT03608618中用于间皮素阳性实体瘤，包括卵巢癌和腹膜间皮瘤等。厂家/开发方：MaxCyte与CARMA Therapeutics相关合作体系；该研究状态应以临床试验登记库最新记录为准。 CT-0508。HER2靶向CAR-M候选产品，公开研究用于HER2阳性实体瘤，代表性研究编号为NCT04660929。厂家：Carisma Therapeutics；后续入组和开发状态应以临床试验登记库为准。 CT-0525。抗HER2 CAR-单核细胞候选产品，公开研究用于局部晚期、不可切除或转移性HER2过表达实体瘤，代表性研究编号为NCT06254807。厂家：Carisma Therapeutics。 MT-101。抗CD5工程化髓系细胞/单核细胞候选产品，公开研究用于复发或难治性CD5阳性外周T细胞淋巴瘤，代表性研究编号为NCT05138458。原开发方：Myeloid Therapeutics；当前公开资料中也可见CREATE Medicines名称。 MAC-001。人源抗HER2 CAR-M候选产品，公开研究用于HER2阳性晚期胃癌及腹膜转移，代表性研究编号为NCT06224738。开发方：Macera Therapeutics（中文资料中亦常译作元迈细胞）及合作研究机构。3.5 单核细胞、髓源性抑制细胞和中性粒细胞：从病灶动员到重新编程 单核细胞是外周血和组织之间的重要过渡细胞，可以迁移至病灶并分化为巨噬细胞或树突状细胞。它们的优势是采集相对方便、可进行体外工程化，缺点是进入体内后的分化方向和功能难以完全预测。 髓源性抑制细胞在肿瘤中通常发挥免疫抑制作用，因此直接输入MDSC并不属于主流抗肿瘤细胞治疗。当前研究更多是将其作为疾病标志物、药物靶点或被重编程的细胞底盘。中性粒细胞则具有快速迁移和吞噬能力，但寿命短、容易受到炎症环境影响，工程化难度较大。 公开进入临床的产品相对有限，主要集中在工程化单核细胞、巨噬细胞和髓系细胞平台。未来方向包括表达趋化因子受体、分泌IL-12或其他免疫刺激分子、携带溶瘤载荷、增强吞噬或阻断免疫抑制通路。4. B细胞、免疫调节细胞及相邻细胞治疗4.1 大类开篇：从抗体产生到免疫耐受、组织修复和造血重建 B细胞、免疫调节细胞及相邻细胞治疗，是一个跨越免疫、移植、再生医学和细胞工程的集合。严格来说，B细胞、浆细胞、间充质基质细胞和造血干/祖细胞并不属于同一条生物学谱系，也不都属于狭义的抗肿瘤免疫细胞治疗。将它们放在同一大类，是为了呈现“输入活细胞，重建或调节人体功能”的相邻技术版图；阅读具体小类时，应区分免疫效应、免疫调节、造血重建和细胞来源产品。 B细胞来源于造血干细胞，在骨髓中经过早期发育后进入外周淋巴器官。成熟B细胞通过BCR识别抗原，接受T细胞帮助和生发中心选择后，可以分化为浆细胞或记忆B细胞。浆细胞长期分泌抗体，记忆B细胞则在再次遇到抗原时快速扩增。与T细胞受MHC限制的识别不同，BCR可以直接识别天然构象抗原，但其功能通常需要抗原交联、CD40信号、细胞因子和生发中心微环境支持。 B细胞治疗的两大方向，一是利用其抗原呈递和免疫调节能力，二是利用其抗体产生能力。抗原特异性B细胞、工程化B细胞和抗体分泌细胞都在研究中，但目前仍没有像CAR-T那样形成广泛商业化的B细胞治疗体系。 “其他相关细胞”中，MSC主要通过旁分泌、免疫调节、细胞间接触和组织修复发挥作用；造血干/祖细胞则通过重建造血系统和免疫系统发挥作用。二者的共同点是治疗目标并不一定是直接杀伤病变细胞，而是改变组织生态或恢复机体功能。B细胞及相关细胞治疗机制图4.2 B细胞与浆细胞治疗：用活细胞提供抗体或抗原特异性免疫 B细胞治疗可以采用抗原特异性B细胞、记忆B细胞、工程化B细胞或由B细胞分化而来的抗体分泌细胞。理论上，这些细胞可以长期产生目标抗体，或在体内持续进行抗原呈递和免疫调节。 工程化B细胞的一个设想，是将其改造成能够分泌治疗性抗体的“活体工厂”。与反复注射重组抗体相比，细胞可能在特定组织内持续产生抗体。但这一方向需要解决表达量控制、异常分化、免疫逃逸、细胞长期安全性和停止治疗的可逆性问题。 抗原特异性B细胞还可能用于诱导免疫耐受，例如让免疫系统对某种自身抗原建立低反应状态。相较于全身免疫抑制，这种策略更强调抗原特异性，但制造和评价难度较高，目前主要处于早期研究阶段。 产品与适应症： 抗原特异性B细胞。公开研究探索1型糖尿病、自身免疫病、慢性感染和肿瘤免疫。申办方：多为学术研究机构，尚无广泛获批产品。 工程化抗体分泌B细胞。公开研究主要集中在动物研究和早期转化平台，探索长期产生抗体或局部递送生物药。 浆细胞样抗体工厂。公开研究探索将抗体编码序列导入B细胞或浆细胞，使其分泌中和抗体、替代酶或其他治疗蛋白。4.3 间充质基质细胞：通过旁分泌和免疫调节改变组织环境 间充质基质细胞通常来源于骨髓、脂肪、脐带、胎盘等组织。它们具有贴壁生长、一定的多向分化潜能和较强的旁分泌能力。需要特别强调的是，现代研究越来越倾向于把MSC的主要治疗作用理解为“药理活性细胞”的旁分泌和免疫调节，而不是简单地认为它们会在体内大量分化成新组织。 MSC可通过PGE2、IDO、TGF-β、IL-10、TSG-6、细胞外囊泡等途径，影响T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞。它们可能抑制过度炎症、促进巨噬细胞向修复型状态转变、改善血管和组织屏障，并在创伤、移植和自身免疫病中发挥作用。 MSC的产品属性高度依赖来源、供者、培养基、传代次数、冻存和复苏流程。不同批次的细胞可能在免疫调节强度、趋化能力和分泌谱上存在差异。因此，MSC不能仅凭CD73、CD90、CD105阳性和CD45、CD34阴性就证明有效，还应建立与适应症相关的功能效力检测，例如抑制T细胞增殖、调节巨噬细胞、促进上皮修复或降低炎症因子。 产品与适应症： Ryoncil，通用名remestemcel-L-rknd。美国FDA适应症为2个月及以上儿童类固醇难治性急性移植物抗宿主病。厂家：Mesoblast。 TEMCELL HS。产品名称为人同种异体骨髓来源间充质基质细胞，不是darvadstrocel。日本适应症为造血干细胞移植后的急性移植物抗宿主病；临床使用重点是移植后发生的急性GVHD场景。厂家：JCR Pharmaceuticals。 Prochymal。历史上曾在加拿大和新西兰等地区以条件性监管路径用于激素难治性急性移植物抗宿主病研究或治疗。它与美国FDA批准的Ryoncil、以及日本TEMCELL HS存在产品和监管路径差异，不能简单视为同一上市产品。开发方：Osiris Therapeutics相关体系，后续权益与Mesoblast相关；具体地区状态需单独核实。 扩增型脐带、胎盘或骨髓来源MSC。公开临床研究覆盖移植物抗宿主病、克罗恩病、膝骨关节炎、急性呼吸窘迫综合征、系统性红斑狼疮和缺血性疾病。申办方：多为医院、研究机构和生物技术公司，产品状态依国家和试验而异。 MSC治疗常被宣传为“万能修复”，这是不严谨的。其作用与给药途径、细胞归巢、体内存活、疾病炎症状态和免疫环境密切相关。对不同适应症，MSC可能是抗炎细胞、组织保护细胞或局部旁分泌载体，而不是统一机制的通用产品。4.4 造血干细胞与造血祖细胞：通过重建免疫系统实现治疗 造血干细胞移植是最成熟的细胞治疗形式之一。造血干细胞能够长期重建骨髓造血系统，并生成红细胞、血小板、髓系细胞、B细胞和T细胞。自体造血干细胞移植主要用于支持高剂量化疗后的造血恢复；异基因造血干细胞移植则可以通过供者免疫系统产生移植物抗肿瘤效应，同时承担重建造血和免疫系统的任务。 造血干细胞治疗与CAR-T等免疫效应细胞治疗的差别，在于前者的主要任务是系统性重建，后者的主要任务是精准效应。造血干细胞移植的疗效和风险由供者匹配、预处理强度、移植物组成、T细胞含量、移植物抗宿主病、感染和复发风险共同决定。 造血干/祖细胞也被用于基因治疗。研究者可以在体外编辑或改造造血干细胞，使其长期产生具有治疗功能的血细胞。虽然这类产品不一定被归入狭义免疫细胞治疗，但从“以活细胞为药物底盘”的角度看，属于细胞治疗版图的重要组成。 产品与适应症： Omisirge，通用名omidubicel-onlv。美国FDA适用于12岁及以上血液系统恶性肿瘤患者的造血干细胞移植场景；并适用于6岁及以上、接受低强度预处理且无相容供者的严重再生障碍性贫血患者。该产品由脐带血造血干细胞经烟酰胺处理制备。厂家：Gamida Cell。 Casgevy，通用名exagamglogene autotemcel。基于CRISPR基因编辑的自体造血干细胞产品，用于符合条件的镰状细胞病和输血依赖性β地中海贫血患者。厂家：Vertex Pharmaceuticals与CRISPR Therapeutics合作。 Lyfgenia，通用名lovotibeglogene autotemcel。基于基因添加的自体造血干细胞产品，用于特定成人和青少年镰状细胞病患者。厂家：bluebird bio。 Waskyra，通用名etuvetidigene autotemcel。适用于6个月以上儿童及成人Wiskott–Aldrich综合征患者，要求存在WAS基因突变、适合接受造血干细胞移植且没有合适的HLA匹配相关供者。厂家：Fondazione Telethon ETS。 造血干细胞移植。适应症覆盖急性白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、骨髓瘤、再生障碍性贫血和多种遗传性血液病。它不是单一商业化药物，通常由移植中心、供者登记系统和细胞采集机构共同完成。4.5 细胞外囊泡和细胞来源产品：不输入完整细胞也能保留部分细胞信号 细胞外囊泡包括外泌体和微囊泡，能够携带蛋白质、脂质、mRNA、miRNA和其他分子。它们不是完整活细胞，但通常被纳入细胞治疗及先进生物治疗的相关版图，因为其功能来源于细胞分泌系统。 MSC来源外泌体被研究用于抗炎、组织修复、血管生成和免疫调节；树突状细胞来源囊泡被研究用于抗原呈递和抗肿瘤免疫；工程化细胞囊泡则尝试携带siRNA、蛋白质、肿瘤抗原或免疫刺激分子。 与完整细胞相比，囊泡没有细胞核，理论上不存在细胞持续增殖和异位组织形成风险，储存与运输也可能更容易。但其关键难题包括来源细胞差异、分离纯化方法不统一、粒径和标志物定义不一致、货载含量难以稳定控制以及体内分布和清除速度不明确。 产品与适应症： MSC来源外泌体。公开研究覆盖骨关节炎、皮肤修复、神经损伤、肺损伤和炎症性疾病，目前以早期临床和探索性研究为主。申办方：学术研究机构和生物技术公司。 树突状细胞来源外泌体疫苗。公开研究探索黑色素瘤、非小细胞肺癌和其他实体瘤，目标是呈递肿瘤抗原并诱导T细胞应答。申办方：医院和科研机构。 工程化外泌体。公开研究探索将抗体片段、核酸、细胞因子或肿瘤抗原装载到囊泡中，属于临床转化早期。申办方：平台型生物技术公司和学术团队。四大治疗板块之间如何选择：不是细胞越“强”越好 不同细胞类型的优势，必须与疾病的生物学障碍相匹配。对于血液肿瘤，靶抗原清晰、病灶可接触、细胞容易扩增时，CAR-T、CAR-NK或抗体联合NK可能更具可行性。对于抗原复杂、表面靶点不足的实体瘤，TIL、TCR-T、树突状细胞疫苗和CAR-M往往更有理论价值，但需要解决浸润、抗原异质性和微环境抑制。 如果主要问题是病毒再激活或病毒相关肿瘤，病毒特异性T细胞可以提供更直接的抗原定向策略。如果疾病核心是免疫失控、自身免疫或移植排斥，Treg和MSC可能比细胞毒性淋巴细胞更符合治疗目标。如果需要长期恢复造血和免疫系统，则造血干细胞是基础平台。 一个实用的判断框架，是依次询问以下问题： 疾病靶点位于细胞表面，还是来源于胞内蛋白和突变抗原； 病灶是否能够被输入细胞进入和持续占据； 患者是否能够承受淋巴细胞清除、细胞因子支持和免疫抑制； 细胞需要一次性强力杀伤，还是长期低强度调节； 治疗是否允许使用异体现货产品，还是必须依赖患者自体细胞； 疗效失败主要来自靶点丢失、细胞耗竭、微环境抑制、免疫排斥，还是制造周期过长； 能否建立与作用机制匹配的效力检测和临床生物标志物。细胞治疗的共同制造流程与质量控制采集与起始物料 自体产品通常从患者外周血、肿瘤组织或骨髓采集起始细胞；异体产品则来自健康供者、脐带血、iPSC主细胞库或经过验证的细胞系。起始物料的细胞组成、冻存时间、运输温度、感染状态和患者既往治疗，会直接影响最终产品质量。分选、激活与扩增 分选可以通过磁珠、流式分选或密度梯度完成。激活方式决定细胞的分化状态和后续扩增潜力。过强刺激可能带来快速扩增，却同时加重耗竭；过弱刺激则难以获得足够产量。细胞因子组合、培养密度、氧浓度、代谢底物、搅拌和灌流方式，都会影响最终产品。基因改造与工程化 病毒载体适合较稳定地表达CAR或TCR，但需要评价整合位点、载体残留和复制型病毒风险。mRNA电转表达时间短，适合短期验证和可逆治疗，但持久性有限。转座子系统成本和工艺复杂度可能更低，但需要关注插入和表达稳定性。CRISPR等基因编辑可以敲除TCR、HLA、检查点或内源性受体，但脱靶、染色体结构变化和长期安全性评价要求更高。放行检测 细胞身份、活率、纯度、无菌、支原体、内毒素、残留试剂和遗传稳定性是基础质量属性。更关键的是效力检测：CAR-T应考察抗原依赖性杀伤、细胞因子释放和扩增；TIL应考察肿瘤反应性和多克隆性；NK应考察杀伤、ADCC和受体谱；DC应考察成熟度、抗原呈递和T细胞激活；MSC应考察免疫抑制或组织修复相关功能。回输后的体内药理学 细胞回输后并不是“进入血液就完成任务”。细胞要经历归巢、组织穿出、病灶浸润、靶细胞接触、效应执行、扩增、收缩和长期存留。临床研究通常需要结合外周血细胞动力学、细胞因子、靶抗原变化、免疫重建、肿瘤负荷和组织样本，判断疗效失败发生在哪一个环节。临床安全性与监管关注点细胞因子释放综合征与神经毒性 CAR-T等强效细胞治疗可能在短时间内释放大量细胞因子，引起发热、低血压、低氧，严重时可发展为器官功能障碍。神经毒性可能表现为注意力下降、语言障碍、意识改变、癫痫或脑水肿。风险评估需要结合肿瘤负荷、细胞剂量、扩增速度和患者基础疾病。靶向正常组织和抗原逃逸 如果肿瘤抗原也在正常组织表达，细胞治疗可能造成靶向在肿瘤、同时伤害正常组织的风险。对于B细胞成熟抗原，长期B细胞缺失可以通过免疫球蛋白支持和感染监测管理；对于心脏、肺、脑等重要器官相关抗原，安全窗口可能更窄。肿瘤还可能通过丢失靶抗原、降低HLA、改变抗原加工或形成免疫抑制微环境实现逃逸。异体细胞的宿主排斥与移植物抗宿主病 异体T细胞可能通过内源性TCR识别宿主组织，诱发移植物抗宿主病；宿主免疫系统也可能快速清除输入细胞。通用型产品通常需要敲除TCR、降低HLA表达或通过免疫抑制预处理延长存留，但每一种改造都可能带来新的感染、肿瘤监视或遗传稳定性问题。长期安全性和制造一致性 细胞产品可能在体内扩增、持续存在或发生克隆选择，因此需要长期随访。基因改造细胞尤其需要关注插入相关风险、异常克隆扩增、二次恶性肿瘤和持续性免疫缺陷。监管机构越来越重视从原材料、载体、工艺、批间一致性到上市后随访的完整链条，而不仅仅是一次性临床疗效。结语：免疫细胞治疗正在从“细胞类型竞争”走向“系统工程竞争” 四大类免疫细胞治疗并不是彼此孤立的技术树。CAR-T借用了抗体的靶向逻辑，TIL和TCR-T利用了适应性免疫记忆，NK细胞提供了不依赖经典TCR的快速杀伤，树突状细胞负责把抗原重新交给免疫系统，CAR-M试图重塑实体瘤微环境，Treg和MSC则更多承担免疫耐受和组织修复任务，造血干细胞治疗最终负责重建整个造血与免疫系统。 未来的竞争焦点，很可能不再是“哪种细胞最强”，而是能否围绕具体疾病建立完整解决方案：选择正确靶点，获得合适细胞，采用可复制的制造工艺，设计合理的预处理和联合治疗，并用可靠的生物标志物判断细胞是否真正到达病灶、保持功能并产生持久获益。 从产业化角度看，现货化、自动化、封闭式生产、短周期制造、低成本冻存运输、低免疫原性工程化和可控安全开关将持续成为核心方向。从临床角度看，血液肿瘤仍将是细胞治疗最成熟的应用场景，实体瘤、感染、自身免疫病、移植耐受和组织修复则会推动更多非传统细胞类型进入临床。说明：本文未逐一展开的相邻方向 本文采用主要技术板块的方式进行归纳，未逐一展开LAK、CIK、DC-CIK、抗原特异性CTL、工程化中性粒细胞、抗体武装免疫细胞及体内生成CAR细胞等相邻方向。这些方向仍可能与前述T细胞、NK细胞或髓系细胞平台发生交叉。缩略词对照表 CAR：嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor），通过人工受体使免疫细胞识别特定表面抗原。 TCR：T细胞受体（T-cell Receptor），识别抗原肽与MHC分子形成的复合物。 TIL：肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes）。 VST/CTL：病毒特异性T细胞/细胞毒性T淋巴细胞（Virus-Specific T cells/Cytotoxic T Lymphocytes）。 NK：自然杀伤细胞（Natural Killer cell）。 ADCC：抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity）。 iPSC：诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cell）。 DC/APC：树突状细胞/抗原呈递细胞（Dendritic Cell/Antigen-Presenting Cell）。 CAR-M：嵌合抗原受体巨噬细胞（Chimeric Antigen Receptor Macrophage）。 BCR：B细胞受体（B-cell Receptor）。 Treg：调节性T细胞（Regulatory T cell）。 MSC：间充质基质细胞（Mesenchymal Stromal Cell）。 HSC/HSPC：造血干细胞/造血干和祖细胞（Hematopoietic Stem Cell/Hematopoietic Stem and Progenitor Cell）。 MHC/HLA：主要组织相容性复合体/人类白细胞抗原（Major Histocompatibility Complex/Human Leukocyte Antigen）。 CD：分化簇（Cluster of Differentiation），用于描述细胞表面或胞内分子标志。 CRS：细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome）。 ICANS：免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome）。 GVHD：移植物抗宿主病（Graft-versus-Host Disease）。 PTLD：移植后淋巴增殖性疾病（Post-Transplant Lymphoproliferative Disorder）。 MDSC：髓源性抑制性细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cell）。 MR1/CD1d：分别是MAIT细胞识别代谢抗原、iNKT细胞识别脂质抗原所依赖的呈递分子。 GBM：胶质母细胞瘤（Glioblastoma）。 B-ALL：B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-cell precursor Acute Lymphoblastic Leukemia）。参考资料 美国国家癌症研究所：T细胞转移治疗：https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/t-cell-transfer-therapy 美国FDA：已批准的细胞与基因治疗产品：https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products 美国FDA：CAR-T细胞产品开发考虑事项：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/considerations-development-chimeric-antigen-receptor-car-t-cell-products 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LN-145研究：https://clinicaltrials.gov/study/NCT03645928 ClinicalTrials.gov：TCR-T lete-cel研究：https://clinicaltrials.gov/study/NCT03967223 ClinicalTrials.gov：CIML-NK研究：https://clinicaltrials.gov/study/NCT05580601 ClinicalTrials.gov：TAK-007 CAR-NK研究：https://clinicaltrials.gov/study/NCT05020015 ClinicalTrials.gov：CAR-M CT-0508研究：https://clinicaltrials.gov/study/NCT04660929 ClinicalTrials.gov：CAR-单核细胞CT-0525研究：https://clinicaltrials.gov/study/NCT06254807 ClinicalTrials.gov：MT-101工程化髓系细胞研究：https://clinicaltrials.gov/study/NCT05138458 ClinicalTrials.gov：MAC-001抗HER2 CAR-M研究：https://clinicaltrials.gov/study/NCT06224738 ClinicalTrials.gov：Treg QEL-001研究：https://clinicaltrials.gov/study/NCT05234190 免责声明：本文仅用于科学传播和行业信息交流，不构成医学建议、投资建议或产品推荐。文中涉及的技术、企业、产品或研究进展，请以监管机构、企业公告、论文原文及临床试验登记信息为准。

1. 引言 巨噬细胞是TME中的主要免疫细胞，具有浸润实体瘤、抗原呈递和吞噬活性的先天优势，是开发新型细胞免疫疗法的理想候选者。CAR-M疗法将CAR基因工程与巨噬细胞的内在生物学功能相结合，在实体瘤治疗中展现出优于CAR-T和CAR-NK疗法的显著优势，包括增强的肿瘤浸润能力、特异性靶向能力和较低的移植物抗宿主病风险，使其成为消化系统肿瘤免疫治疗中一种有前景的新兴策略。尽管如此，CAR-M疗法的临床转化和大规模应用仍面临多个未解决的瓶颈。 2. CAR-M的细胞来源、设计原理与转染策略 2.1 CAR-M的细胞来源 用于CAR-M免疫治疗的巨噬细胞可来源于多种渠道，包括外周血单核细胞来源的巨噬细胞、诱导多能干细胞来源的巨噬细胞和组织驻留巨噬细胞。细胞来源的选择是决定CAR-M疗效的关键因素之一。 外周血单核细胞来源的巨噬细胞 (PBMDMs): 这是目前CAR-M制备中最广泛使用的来源。从患者外周血中分离CD14⁺单核细胞，在体外使用巨噬细胞集落刺激因子或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子诱导分化为巨噬细胞，随后进行基因修饰。自体PBMDMs免疫排斥风险低，优先用于增强CAR-M在体内的抗原呈递能力。然而，这些细胞在体外培养中的增殖和扩增能力有限，限制了其大规模应用。 腹膜巨噬细胞 (PMs): 人PMs已被作为制备CAR-M的替代细胞来源。PMs本质上属于组织驻留巨噬细胞家族，但具有独特的表型和功能特征，使其特别适合治疗特定类型的肿瘤。尽管具有独特的组织驻留功能优势，PMs来源的CAR-M的临床转化潜力仍受到显著限制，如需要侵入性取样、组织特异性表型多变、以及抗肿瘤活性不稳定等。 诱导多能干细胞来源的巨噬细胞 (iPSC-Ms): iPSCs易于从人类体细胞获取，允许在干细胞水平进行基因修饰，并具有显著的可扩增潜力，有效克服了常规细胞来源的可扩展性不足、供体依赖性变异和细胞制造不一致等瓶颈，是CAR基因工程的理想细胞平台。通过对iPSC来源的巨噬细胞进行CAR构建体修饰可产生CAR-iMs。这些细胞具有无限的扩增潜力，可进行大规模细胞生产，并可通过精确的基因编辑促进开发通用的“现货型”CAR-M产品。研究已成功通过慢病毒载体将靶向CD19的CAR构建体导入iPSCs，分化的CAR-Ms在体内可存活长达一个月，并在体外表现出强大的吞噬活性和促炎性M1型巨噬细胞极化能力。尽管iPSC来源的CAR-M在制造和标准化方面具有显著优势，但目前研究仍主要局限于体外验证和临床前动物模型。 骨髓来源的巨噬细胞 (BMDMs): 骨髓造血干细胞能够分化为巨噬细胞，并可产生大量靶细胞。虽然BMDMs具有强大的分化潜力和稳定的基础细胞活性，但其繁琐且漫长的分化过程大大增加了制造成本和批次变异性，难以满足临床级CAR-M的快速、标准化生产要求。 组织驻留巨噬细胞 (TRMs): TRMs可以从多种组织中分离出来，同时保留组织特异性功能和高细胞可塑性。然而，其固有的异质性和低细胞产量限制了其在大规模CAR-M生产中的适用性。 脐带血来源的巨噬细胞 (CB-Ms): CB-Ms在免疫相容性和同种异体应用潜力方面表现出显著优势，有利于开发通用的“现货型”CAR-M产品。然而，其初始细胞数量不足及对复杂扩增系统的依赖导致生产成本高和批次间不稳定性。 巨噬细胞样细胞系: 巨噬细胞样细胞系（如THP-1和RAW 264.7）为CAR-M的制备提供了一个高度可及和可重复的平台，非常适合巨噬细胞功能验证、机制探索和高通量药物筛选。然而，与原发性巨噬细胞相比，其功能可塑性降低，这损害了其转化和治疗价值。尽管细胞系来源的CAR-M具有易于获取、高稳定性和低供体依赖性等优点，但其简化的功能特性和不足的微环境适应性无法完全模拟原发性巨噬细胞在异质性消化系统肿瘤微环境中的复杂免疫反应。 2.2 CAR-M的分子设计 CAR-M的基本结构设计源于CAR-T细胞的设计理念，并根据巨噬细胞的独特生物学特性进行了针对性优化。典型的CAR-M分子结构包含三个功能不同且协同的结构域：胞外抗原结合域、铰链和跨膜域以及胞内信号和共刺激域。最外层的胞外抗原识别域通常由靶向特定肿瘤抗原的单链可变区组成，主要负责与肿瘤细胞表面靶抗原的特异性识别和结合，决定了CAR-M的靶向特异性。与CAR-T设计不同，CAR-M工程中ScFv的选择必须额外考虑巨噬细胞的内在受体特性和吞噬特性。迄今为止，已有多个肿瘤抗原被用于CAR-M的构建，包括HER2、间皮素（MSLN）和CD19等。 铰链和跨膜域连接胞外抗原识别区和胞内信号域，其结构长度和生化特性关键性地决定了CAR-M的激活阈值。常用铰链区如CD8α和IgG4为ScFv的折叠和运动提供足够的空间灵活性，从而改善抗原可及性。 跨膜域通常源自CD8α或CD28，将CAR构建体锚定在巨噬细胞膜上，稳定整体结构完整性并促进下游信号转导。胞内信号域是CAR-M功能设计的核心部件，它整合了初级激活基序、共刺激域、巨噬细胞特异性信号元件和辅助功能域。初级激活信号主要由来源于Fc受体γ链或DAP12的免疫受体酪氨酸激活基序提供。共刺激域如CD3ζ、4-1BB和CD28被广泛整合以放大细胞激活信号。此外，还引入巨噬细胞特异性信号成分（如IL-4受体和IFN-γ信号通路）以重塑巨噬细胞功能表型。 为进一步增强CAR-M的抗肿瘤能力，通常会整合多种辅助功能模块，包括细胞因子分泌域、趋化因子受体和免疫检查点调控元件。这些合理设计的结构模块以NF-κB依赖的方式发挥作用，以增强巨噬细胞的持久性和吞噬活性、维持促炎性M1极化状态、加强免疫效应功能以对抗肿瘤免疫逃逸，最终激发强大且持久的系统性抗肿瘤免疫反应。 2.3 CAR基因递送系统 将CAR构建体高效递送入巨噬细胞是成功实施CAR-M免疫疗法的前提。目前已开发并验证了多种用于巨噬细胞基因工程的转导方法，包括病毒载体介导的递送、基于脂质纳米颗粒的mRNA转移、电穿孔和转座子介导的基因整合。 病毒载体系统: 慢病毒和腺病毒载体是用于巨噬细胞CAR基因递送最常用的病毒平台。巨噬细胞固有地表达CD46，该受体是B组腺病毒（如Ad35）的对接蛋白。因此，低复制嵌合腺病毒载体Ad5f35已被广泛用于将CAR构建体递送入巨噬细胞并维持强大的CAR表达。在人类卵巢癌异种移植小鼠模型中，单次输注Ad5f35修饰的CAR-Ms可显著减轻肿瘤负荷并延长动物存活期。相比之下，慢病毒对巨噬细胞的转导受到髓系特异性限制因子SAMHD1的显著限制。为解决此技术障碍，Gao等人于2023年通过整合Vpx蛋白并用CD32a替换常规CAR胞内信号域优化了源自HIV-1的慢病毒系统，将靶向HER2的CAR构建体的转染效率提高到70%。 非病毒转染策略: 合成生物学和mRNA介导的基因编辑技术的进步支持免疫细胞的快速功能优化，为特定免疫细胞亚群的靶向基因修饰提供了可行方法。mRNA转染的CAR-Ms在体外对间皮素阳性的小鼠卵巢肿瘤细胞表现出精确的靶向细胞毒性。近年来，基于巨噬细胞靶向封装CAR编码mRNA的LNP的体内CAR技术已实现CAR构建体和相关免疫调节因子的高效胞内递送。在肝细胞癌小鼠模型中，LNP工程化的CAR-Ms显著减轻了肿瘤负荷并延长了生存期。此外，甘露糖修饰的mRNA LNPs也已应用于巨噬细胞转染，在转染后48小时内实现了高达60%的FAP-CAR阳性率。 3. CAR-T、CAR-NK与CAR-M疗法的比较视角 3.1 机制差异 CAR-T细胞主要通过穿孔素/颗粒酶和Fas/FasL通路介导的细胞毒性程序发挥抗肿瘤活性。相比之下，CAR-NK细胞拥有先天细胞毒性受体（如NKG2D和NKp30），可以通过多种途径识别和杀死肿瘤细胞，而不依赖HLA匹配。CAR-M的一个显著特征是，它们不仅能直接吞噬肿瘤细胞，还能通过MHC分子将肿瘤抗原呈递给T细胞，激活适应性免疫反应，并增强TME内的免疫浸润。 3.2 微环境适应性差异 关于实体瘤微环境的穿透能力，CAR-M显示出显著优势，因为它们是肿瘤相关巨噬细胞的主要组成部分，能够自然浸润到肿瘤核心。CAR-M还可以通过分泌IL-12等细胞因子重塑免疫抑制性微环境。CAR-T细胞在实体瘤中经常受到物理屏障和微环境内免疫抑制因子（如TGF-β和IL-10）的限制。虽然CAR-NK细胞相对耐受低氧和酸性条件，但它们仍面临归巢效率低和持久性不足的问题。 3.3 安全性与有效性 在安全性方面，CAR-NK细胞显示出明显优势，其发生细胞因子释放综合征和神经毒性的风险显著低于CAR-T细胞。迄今为止，尚未报道CAR-M的严重毒性。在血液系统恶性肿瘤中，CAR-T细胞在体外和体内均显示出优于CAR-NK细胞的肿瘤杀伤效果。然而，在实体瘤中，CAR-M在临床前模型中表现出更好的穿透能力和更持久的抗肿瘤活性。 4. CAR-M在肿瘤治疗中的潜在机制 4.1 穿透TME与直接肿瘤杀伤 CAR-Ms具有浸润实体肿瘤组织的内在能力，这是其优于CAR-T细胞治疗实体瘤的关键功能优势。在识别并结合抗原后，表面表达的CAR激活胞内信号级联反应，调节核心巨噬细胞吞噬通路，从而促进肿瘤细胞的快速吞噬、内化和清除。除直接吞噬杀伤外，CAR-Ms通过分泌促炎效应细胞因子（包括TNF-α和IFN-γ）增强局部抗肿瘤细胞毒性，这些细胞因子协同促进肿瘤细胞凋亡。IFN-γ通过抑制敏感肿瘤细胞的增殖和上调主要组织相容性复合体I类（MHC-I）表达来进一步塑造抗肿瘤免疫反应。值得注意的是，纳米载体介导的靶向递送能够实现体内巨噬细胞向CAR修饰的M1样表型的重编程。这些重编程的巨噬细胞保留其固有的肿瘤浸润能力，同时表现出增强的肿瘤特异性吞噬作用和改善的抗肿瘤功效。 4.2 抗原呈递与T细胞激活 CAR-Ms具有强大的抗原呈递能力，可以引发T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。在免疫功能正常的同源移植模型中，CAR-Ms已被证明可以重塑TME并促进抗肿瘤T细胞活性。在机制上，巨噬细胞通过表面MHC分子将处理过的肿瘤抗原呈递给T细胞，并提供必要的共刺激次级信号，从而将先天免疫激活与适应性抗肿瘤免疫联系起来。除了直接清除肿瘤细胞，这种特性有助于在肿瘤中维持持续的免疫监视并促进长期肿瘤控制。 4.3 破坏基质屏障 CAR-Ms可以分泌多种基质金属蛋白酶，特别是MMP-2和MMP-9。这些酶选择性地降解细胞外基质的关键结构成分，如胶原蛋白、透明质酸和层粘连蛋白。通过有效分解这些基质成分，CAR-Ms显著改善肿瘤内的基质结构和组织通透性，从而增强效应免疫细胞（如CTL）的深层瘤内浸润，并加强整体抗肿瘤免疫反应。 在结直肠癌模型中，CAR-Ms已被证明可将T细胞募集到肿瘤部位并协调免疫微环境的重编程。CD147是一种在许多肿瘤类型表面高度表达的跨膜糖蛋白，其主要功能之一是作为ECM降解金属蛋白酶的强效诱导剂。在与基质细胞上的配体相互作用后，CD147激活下游信号通路，促进多种MMPs（包括MMP1、MMP-2、MMP-3和MMP-9）的合成和分泌。在CAR-147巨噬细胞中，受肿瘤细胞刺激后MMP表达增加，导致ECM降解和瘤内IL-12及IFN-γ水平升高，从而发挥抗肿瘤作用。 4.4 肿瘤免疫微环境的分泌组重编程 在高度异质性的实体瘤微环境中，TAMs是TME内最丰富的免疫细胞群，在肿瘤生长中起关键作用。TAMs通常主要由M2型巨噬细胞组成，少数为M1型。M2型巨噬细胞促进肿瘤血管生成、免疫抑制以及肿瘤细胞的增殖和迁移。通过分泌细胞因子和趋化因子（如IL-12和TNF-α），CAR-Ms驱动M2极化的巨噬细胞下调免疫抑制相关基因程序，同时上调包括MHC-II和CD86在内的典型M1相关分子，促进其向具有强大肿瘤杀伤活性的促炎性M1表型转化。此外，这些促炎因子协调免疫反应，并在增强效应细胞启动和细胞毒性的同时，招募并激活T细胞和NK细胞浸润肿瘤，从而逆转免疫抑制性微环境。 4.5 与其他免疫疗法的协同效应 CAR-Ms可以应对由肿瘤抗原异质性引起的治疗挑战，并在与常规免疫疗法联合时产生互补的抗肿瘤机制，从而产生协同治疗益处。临床前研究已证实，抗VEGFA疗法在与CAR-T联合使用时能改善荷瘤小鼠的存活率，表明靶向TME的抗血管生成药物可以与基于CAR-M的治疗策略协同作用。CAR-Ms还可以通过清除纤维化屏障和分泌多种细胞因子等功能增强各种药物和免疫细胞的穿透力，其联合使用可以大大提高治疗效果。例如，CAR-Ms与CAR-NK细胞的组合可以实现多层级的抗肿瘤免疫反应，两者分别通过吞噬介导的杀伤和细胞毒性活性发挥作用。 5. CAR-M疗法的研究进展 截至2026年5月30日，ClinicalTrials.gov上仅记录了两项针对消化系统肿瘤的CAR-M疗法注册临床试验，表明CAR-M疗法在消化及其他实体瘤中的临床转化仍处于早期探索阶段，现有研究仅限于I期试验，主要侧重于安全性、初步抗肿瘤疗效和细胞持久性的评估。 作为全球首个获批进行临床研究的CAR-M候选药物，CT-0508（NCT04660929）是一项由Carisma Therapeutics开发的腺病毒工程化自体抗HER2 CAR-M产品，已完成其首次人体I期试验，入组了14名经过大量预治疗的HER2过表达晚期实体瘤患者（包括胃癌和乳腺癌）。与CAR-T疗法不同，该方案省略了强制性的淋巴细胞耗竭化疗，对脆弱的晚期肿瘤患者具有优越的安全性优势。临床数据显示其具有良好的耐受性，在所有剂量队列中均未观察到剂量限制性毒性、严重CRS或神经毒性，验证了CAR-M细胞产品固有的低毒性特征。在疗效评估方面，HER2 IHC 3+的患者中有44%达到疾病稳定，但总体队列中未观察到客观的部分缓解或完全缓解。药效学分析证实了CAR-Ms强大的体内持久性和肿瘤归巢能力：输注后CAR-Ms在外周血中可快速检测到，并在92%的治疗后肿瘤活检标本中成功鉴定，证实了其在实体瘤微环境中的有效肿瘤浸润。值得注意的是，探索性转化分析显示，CT-0508单药治疗可以重塑肿瘤免疫微环境并增加T细胞克隆性，主要由CD8⁺细胞毒性T细胞的活化和扩增驱动。 此外，杭州市第一人民医院注册的一项I期试验（NCT06224738）专门针对HER2阳性伴有腹膜转移的晚期胃癌，采用创新的腹腔局部灌注策略，旨在增强局部细胞富集、减少全身脱靶暴露并提高对腹膜转移灶的治疗效果。 6. 限制CAR-M疗法转化应用的主要瓶颈 尽管CAR-Ms免疫疗法在肿瘤中显示出有前景的转化潜力，但多个固有的瓶颈仍然严重阻碍了其临床普及和标准化应用。 从机制和TME角度看，肿瘤抗原异质性导致缺乏通用且稳定的靶向抗原以及不可避免的抗原逃逸，极大地限制了CAR-Ms的靶向特异性。肿瘤的免疫抑制性TME显著损害了CAR-Ms的吞噬能力，而TAMs在不同病理类型和临床阶段的消化癌症中表现出高度异质性的表型，导致CAR-Ms重编程效果不稳定。此外，巨噬细胞容易极化为促肿瘤的M2表型，维持CAR-Ms持续的M1抗炎和抗肿瘤表型仍是一个核心难题。 在安全管理方面，CAR-M疗法仍存在CRS、巨噬细胞活化综合征和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的潜在风险，但缺乏专门的监测和干预指南。长期不良事件（如慢性炎症和自身免疫并发症）尚不清楚，脱靶效应和非特异性浸润正常组织的风险也未得到充分评估。 在离体制备和产业化方面，自体CAR-Ms受到细胞质量个体差异、扩增能力差和大规模生产困难的限制，而同种异体CAR-Ms则面临免疫排斥和移植物抗宿主病的潜在风险。精确调控病毒转导效率和CAR表达水平仍具挑战性，不适当的表达可能导致免疫毒性或抗肿瘤活性不足。此外，缺乏质量控制、冻存稳定性和功能正常化的统一标准，加之高昂的制造成本和不成熟的大规模生产工艺，进一步限制了临床转化。 在临床方面，大多数CAR-Ms研究仍处于早期Ⅰ期阶段，缺乏大样本和长期随访数据来明确长期疗效和扩大消化系统肿瘤的适应症。关于CAR构建体（包括胞外ScFv和共刺激域如CD28和4-1BB）的最佳设计尚未达成共识，针对联合疗法的给药顺序、剂量比例和适用人群的标准化方案也未建立。此外，尚无针对CAR-Ms量身定制的独立监管框架。 总而言之，上述所有机制、技术、临床和监管障碍并非独立存在，而是相互制约，形成了特定限制CAR-M疗法在消化系统肿瘤中临床成熟度的多维转化屏障。 7. 结语 CAR-Ms技术创造性地将巨噬细胞的独特生物学特性——先天的关键效应细胞——与CAR的抗原特异性靶向能力相结合，为长期存在的实体瘤治疗难题带来了新的希望。在临床前研究中，CAR-M疗法已显示出令人鼓舞的抗实体瘤活性，包括强大的肿瘤浸润、对恶性细胞的有效吞噬以及通过抗原呈递激活适应性免疫。重要的是，CAR-Ms的GVHD风险相对较低。 当前CAR-Ms研究呈现出三大趋势：递送系统从病毒载体向非病毒纳米载体转变；信号模块设计从单一结构向多功能复合结构域演变；治疗模式从单一疗法向与免疫检查点抑制剂联合应用转变。未来的研究应优先考虑通过解决递送效率、安全性以及异质性和免疫抑制性TME带来的限制来实现临床转化。随着技术的持续进步，CAR-Ms有潜力成为肿瘤免疫治疗的新基石。 参考文献：Research progress and future perspectives in proteolysis-targeting chimeras. Front Pharmacol. 2026 May 20:17:1815569 更多内容尽在知识星球的“小药说药知识文库”，生物医药相关电子书、PPT课件、直播回放，扫描下方二维码下载：