In-Vivo mRNA CAR-M(Carisma therapeutics)

以 CAR-T（嵌合抗原受体-T细胞）为代表的的癌症免疫治疗的发展，为白血病等血液类癌症带来了治愈的希望。然而一直以来，在实体瘤治疗领域，这种极具前景的治疗策略，似乎发展的并不顺利。 国际领先的 CAR-M 疗法开发公司 Carisma Therapeutics 宣布与 Sesen Bio 合并，合并后的公司将以 Carisma 的名义运营，并致力于推进其用于癌症治疗的 CAR-M 细胞疗法。 据悉，此次合并将在未来3-4个月内完成，届时，Carisma 将在纳斯达克上市。与此次合并的消息一起披露的还有公司新一轮融资，Carisma 获得了制药巨头艾伯维和美国默克等公司的3000万美元融资。加上此轮融资，合并后的公司将拥有约1.8亿美元的现金、等价物和有价证券，这些资金足以支持公司到2024年。 Sesen Bio 专注于治疗癌症的靶向融合蛋白疗法，其发展最快的管线是 Vicineum，这是一款抗体偶联药物（ADC），由重组人源化抗EpCAM（肿瘤细胞表面的上皮细胞粘附分子）抗体scFv与假单胞菌外毒素A偶联而成，结合癌细胞表达的EpCAM进入细胞，诱导细胞凋亡。但该 ADC 药物未获 FDA 批准上市，Sesen Bio 也停止了 Vicineum 治疗非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）的3期临床试验，以保存现金流。 2017年8月，FDA 批准了诺华公司的 CAR-T 疗法上市，标志着细胞治疗时代的开启。此后 FDA 陆续批准了多款 CAR-T 疗法，用于治疗白血病、各类复发难治性淋巴瘤以及复发难治性多发性骨髓瘤领域。 以 CAR-T（嵌合抗原受体-T细胞）为代表的的癌症免疫治疗的发展，为白血病等血液类癌症带来了治愈的希望。然而一直以来，在实体瘤治疗领域，这种极具前景的治疗策略，似乎发展的并不顺利。 2022年初，Carisma Therapeutics 开发的 CAR-M（嵌合抗原受体巨噬细胞）公布了1期多中心临床试验初步数据。 这是首款 CAR-M 细胞疗法人体临床试验，通过基因工程改造的 CAR-M 来治疗复发性或转移性 HER2 阳性实体瘤，该1期临床试验旨在验证 CAR-M 的安全性、耐受性和可行性。 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院 Saar Gill 博士开发了 CAR-M 平台，通过基因工程改造人类巨噬细胞，使其表达抗原特异性嵌合受体（例如抗HER2），从而能够靶向癌细胞上的特定抗原，并穿透实体瘤，吞噬癌细胞。此后 Saar Gill 博士等人创立了Carisma Therapeutics，旨在将 CAR-M 推向临床研究。 Saar Gill 博士表示，CAR-T 细胞被设计用于识别肿瘤特异性抗原，并在一些血液类癌症中取得了成功，但迄今为止对实体瘤还没有效果。而这项治疗实体瘤的 CAR-M 临床试验中，我们看到了输注到患者体内的巨噬细胞表现出高 CAR 表达和活性，并且耐受性良好。此外，初步数据还显示，CAR-M 具有改变实体瘤微环境以及改变骨髓细胞和 T 细胞组成的能力。 FDA 也授予了这款 CAR-M 疗法的快速通道资格，加速其对实体瘤患者的疗效和安全性的临床试验。 与 CAR-T 类似的是，CAR-M 也是一种个体化细胞疗法，首先从患者血液中分离原代单核细胞，然后用所需的抗原特异性嵌合受体（例如抗HER2）对其进行修饰。由此产生的 CAR-M 细胞被冷冻保存，在需要时复苏并被输回患者体内。CAR-M 可能到达免疫学上的“冷肿瘤”，或者那些通常无法检测到或对免疫系统无反应的肿瘤，从而激活它们以帮助更容易接受治疗。 仅靠肿瘤细胞难以刺激 T 细胞活化过程，但有巨噬细胞后，它们可以通过穿透实体肿瘤以引起反应，以不同的方式与肿瘤细胞接触，并且能在肿瘤内生存，这使得 CAR-M 与 CAR-T 完全不同，对于实体瘤有巨大潜力。 目前，Carisma Therapeutics 共有4条 CAR-M 研究管线，靶点分别是 HER2（治疗HER2阳性实体瘤）、Mesothelin（治疗间皮素阳性实体瘤）和 PSMA（治疗转移性去势抵抗前列腺癌），以及一款体内 mRNA  CAR-M 疗法。