Targeting Survivin DC Cells (Tricision)

前言现有几种创新疗法可用于治疗血液疾病，包括六种已获得 FDA 批准的 CAR-T 疗法。目前全球批准的五种双特异性抗体中的3个用于治疗血液疾病，其中包括 Lunsumio，它于 2022 年 6 月获得欧盟批准。用于血液瘤的抗体药物偶联物(ADC)抗体药物偶联物 (ADCs) 代表了一类新的新型靶向药物，在治疗血液恶性肿瘤中具有显著改善的疗效。与传统化疗相比，这些药物中的几种提供了更好的靶向性、更强的效力和更好的治疗指数，正在改变血液系统恶性肿瘤的治疗格局。多个 ADC 已被 FDA 批准用于美国血液系统恶性肿瘤的临床使用，其中包括：gemtuzumab ozogamicin（一种被批准用于急性髓系白血病的 CD33 靶向剂）、brentuximab vedotin（一种被批准用于 HL 和间变性大细胞的 CD30 靶向剂淋巴瘤）、inotuzumab ozogamicin（一种被批准用于急性淋巴细胞白血病的 CD22 靶向剂）和 polatuzumab vedotin（一种被批准用于 NHL 的 CD79 靶向剂）。Camidanlumab Tesirine (Cami)最近在 EHA 2022 在线大会上，ADC Therapeutics 公布了研究 ADC camidanlumab tesirine (Cami) 用于治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者的关键 2 期临床试验的最新结果。Cami 是通过将靶向 CD25 的单克隆抗体与吡咯并苯二氮卓二聚体 (PBD) 偶联产生的。一旦与表达 CD25 的细胞结合，它就会被内吞，内吞后释放基于 PBD 的有效载荷，杀死细胞。这个过程也可能杀死邻近的肿瘤细胞，并且还被证明可以诱导免疫原性细胞死亡。Cami 的所有这些特性都可以增强免疫介导的抗肿瘤活性。最新结果显示，Cami 在接受过六次中位治疗的患者中实现了 70.1% 的客观缓解率和 33.3% 的完全缓解率。中位缓解持续时间为 13.7 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 9.1 个月。基于这些结果，该公司正准备向美国 FDA 提交 Cami 的生物制剂许可申请。Camidanlumab Tesirine 应用了单分散 PEG 衍生物及其接头。生物制药 PEG 提供多种 PEG 接头以促进 ADC 开发项目。所有 PEG 接头的纯度均 > 95%，是成功 ADC 的基本组成部分。Polivy和 R-CHP罗氏公布了其 ADC 疗法 Polivy 的 3 期临床试验的亚组分析结果，该试验与 R-CHP 的方案相结合，用于一线治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（ DLBCL ）。该联合疗法最近被欧盟委员会批准用于治疗原发性 DLBCL 患者。已发表的亚洲参与者亚组分析表明，与标准治疗方案相比，Polivy 与 R-CHP 联合使用可将患者疾病进展、复发或死亡的风险降低 36% (HR=0.64, 95% CI: 0.40-1.03) 。用于血液瘤的CAR-T细胞疗法嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法，其中 T 细胞经过基因改造以识别和增殖以响应肿瘤抗原，正在彻底改变血液系统恶性肿瘤的治疗。自 2017 年以来，已有六种 CAR T 细胞疗法获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，包括淋巴瘤、某些形式的白血病，以及最近的多发性骨髓瘤。CB-010由诺贝尔奖获得者和 CRISPR 先驱 Jennifer Doudna 博士共同创立的 Caribou Biosciences 宣布了 CB-010 的最新临床试验结果，CB-010 是一种使用 CRISPR 基因编辑技术制成的现成 CAR-T 疗法。这种 CAR-T 疗法使用 CRISPR 基因编辑来敲除 T 细胞表达的 PD-1 受体，旨在提高细胞疗法的持久性。最新临床试验的结果表明，CB-010 在 6 名接受初始剂量 CB-010 治疗的复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者中实现了 100% 的完全缓解率。6个月后，完全缓解率为40%。一名患者在治疗 12 个月后仍处于完全缓解状态。基于这些结果，Caribou 计划招募下一批患者接受更高剂量的 CB-010。WU-NK-101Wugen 在 EHA 大会上展示了其研究性记忆 NK 细胞疗法 WU-NK-101的临床前数据。与传统的 NK 细胞疗法相比，该公司的记忆 NK 细胞提供了增强的肿瘤杀伤能力和体内持久性，有望成为一种具有更高疗效和良好安全性的新疗法。在 EHA 大会上提交的临床前研究数据表明，WU-NK-101 在以单剂量或多剂量给药时可有效降低急性髓性白血病 (AML) 小鼠模型中的肿瘤负荷。这些数据支持在复发/难治性 AML 患者中进行的临床试验。WU-NK-101 表现出改善的活化、代谢灵活性和增强的细胞毒性。与传统的 NK 细胞疗法相比，它还在免疫抑制的肿瘤微环境中表现出改善的代谢和适应性，支持其在实体瘤中的应用。CRISPR/Cas9Vor Bio宣布利用CRISPR/Cas9技术，成功完成了人类造血干细胞的双基因编辑，敲除CD33和CLL-1的表达。人类造血干细胞移植是治疗 AML 患者的重要选择之一。然而虽然针对 AML 的靶向治疗可以杀死癌细胞，但它们也可以杀死健康的造血细胞并产生毒副作用，Vor Bio 的策略是通过基因编辑敲除健康造血干细胞中的药物靶向靶点。这就像给健康细胞披上“隐形斗篷”，使它们不会被药物意外伤害。然后可以腾出靶向治疗来专注于肿瘤细胞，增加它们的特异性，同时减少它们的潜在副作用。这一结果不仅表明了在造血干细胞中进行多基因编辑的可行性，而且表明CD33和CLL-1的敲低不会影响细胞的正常功能。将这种细胞移植疗法与靶向疗法相结合可能会为 AM 提供更好的治疗选择。双特异性抗体双特异性抗体 (bsAb) 靶向两个独立的表位或抗原，从而发挥两种不同的功能。它们目前用于治疗传染性、炎症和恶性疾病。目前，已有5种双特异性抗体获得欧美市场批准，其中3种获批用于治疗血液系统恶性肿瘤，包括Blincyto（blinatumomab）、Hemlibra（emicizumab）和Lunsumio（faricimab-svoa）。Teclistamab杨森在 EHA 大会上宣布了其 BCMA/CD3 双特异性抗体疗法 teclistamab 与皮下给药抗 CD38 抗体 daratumumab 的临床试验结果，用于治疗之前至少接受过 3 次治疗的多发性骨髓瘤患者疗法。在 8.6 个月的中位随访时间中，76.5% 的可评估患者实现了缓解，70.6% 的患者实现了非常好的部分缓解 (VGPR) 或更好。在接受抗 CD38 抗体治疗的患者亚组中，客观缓解率也达到了 73.7%。研究人员表示，获得缓解的患者包括先前接受过 BCMA 或 CD38 靶向治疗的患者，这意味着这种不含类固醇的免疫联合疗法可能为高度难治性患者提供有效的治疗选择。靶向治疗艾伯维（AbbVie）宣布了其在研 BCL-XL/BCL-2 抑制剂 navitoclax 与鲁索替尼联合用于未接受 JAK 抑制剂治疗的骨髓纤维化患者的 2 期临床试验结果。BCL-2 家族蛋白是细胞凋亡通路的重要调节因子，通过抑制 BCL-XL/BCL-2，navitoclax 可能促进癌细胞死亡。该 2 期临床试验的结果显示，经过 24 周的治疗，32 名可评估患者中有 63% 达到了试验的主要终点，即脾脏体积减少 35% 以上。该试验还达到了关键的次要终点，41% (11/27) 的可评估患者在第 24 周时总症状评分降低了 50% 以上。这项研究证明了由 navitoclax 和 ruxolitinib 组成的联合疗法的抗纤维化活性，支持对骨髓纤维化早期阶段的干预并改善患者的临床结果。 主要参考文献 [1] ADC Therapeutics Announces Results from Pivotal Phase 2 Clinical Trial of Camidanlumab Tesirine (Cami) in Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma. Retrieved June 10, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220610005073/en[2] Wugen Presents New Preclinical Data Demonstrating Enhanced Anti-Tumor Activity of WU-NK-101 at the European Hematology Association (EHA) 2022 Hybrid Congress. Retrieved June 10, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220610005107/en[3] Caribou Biosciences Reports Positive Additional Data from CB-010 Allogeneic CAR-T Cell Therapy Phase 1 ANTLER Trial at the European Hematology Association (EHA) 2022 Hybrid Congress. Retrieved June 10, 2022, from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/06/10/2460243/0/en/Caribou-Biosciences-Reports-Positive-Additional-Data-from-CB-010-Allogeneic-CAR-T-Cell-Therapy-Phase-1-ANTLER-Trial-at-the-European-Hematology-Association-EHA-2022-Hybrid-Congress.html[4] Genentech Announces Positive Data from Broad Blood Cancer Portfolio at European Hematology Association Annual Meeting. Retrieved June 10, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220609005656/en[5] Vor Bio Successfully Demonstrates Multiplex Editing of Hematopoietic Stem Cells for Next-generation AML Treatment Presented at EHA. Retrieved June 10, 2022, from https://ir.vorbio.com/news-releases/news-release-details/vor-bio-successfully-demonstrates-multiplex-editing[6] Janssen Presents Updated Data at EHA for Teclistamab in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Retrieved June 10, 2022, from https://www.janssen.com/janssen-presents-updated-data-eha-teclistamab-patients-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma[7] AbbVie Presents Investigational Navitoclax Preliminary Data in JAK Inhibitor Naïve Myelofibrosis Patients. Retrieved June 10, 2022, from https://news.abbvie.com/news/press-releases/abbvie-presents-investigational-navitoclax-preliminary-data-in-jak-inhibitor-nave-myelofibrosis-patients.htm扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰！BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max   18662346610媒体：Kathy 17621909690

前言双特异性抗体(BsAbs) 是一个结构多样化的抗体家族，可识别两个表位或抗原。目前大多数 BsAb是双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE)，BiTE旨在重定向和激活表达 CD3 的细胞毒性 T 细胞，从而近距离杀伤恶性肿瘤细胞。其他 BsAb 类别包括针对免疫检查点、致癌信号通路和细胞因子的疗法。另外还有双功能融合蛋白，它通常指缺乏Fc的 BsAb子集。01获批的双特异性抗体表1：截至目前，获批的双特异性抗体/双融合蛋白由表可见，2022年已经有5款双特异抗体/双融合蛋白获批，此前仅3款获批。① 2014 年，blinatumomab(Blincyto; Amgen) 成为第一个获得 FDA 批准的 BsAb。这种 CD19×CD3 BiTE 适用于复发性/难治性 (R/R) B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (ALL)，以及在第一次或第二次治疗缓解时伴有最小残留疾病的 B 细胞前体 ALL。该药物还在欧洲、日本和中国获得批准。② 2022年6月，康方生物的卡度尼利单抗(AK104，cadonilimab，商品名：开坦尼)获药监局批准上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性患者，成为首个获批上市的国产双抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗。③ 2022年8月，靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的双特异性抗体作为单个疗法的Tecvayli(teclistamab)获欧盟委员会有条件上市，治疗已接受至少三种前期疗法，包括免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体，并且疾病仍然出现进展的复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)成人患者。在其1/2期 MajesTEC-1的试验研究中，经过中位14.1个月的随访，总体缓解率(ORR)为63.0%(95% CI: 55.2-70.4)。④ 2022年1月，Tebentafusp (Kimmtrak; Immunocore) 获得 FDA 批准，是一种 gp100×CD3 双特异性融合蛋白。它适用于治疗 HLA-A*02:01 阳性的不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤患者。Tebentafusp 识别 gp100 的肽片段，通过 HLA-A*02:01 在葡萄膜黑色素瘤细胞上表达，并与 CD3+ CTLs 结合以杀死癌细胞。⑤ 2021年，EGFR×c-MET BsAb amivantamab（Rybrevant；Janssen）在美国和欧洲获得加速和有条件批准，用于治疗先前治疗的具有 EGFR 外显子 20 插入突变 （约1-2% 的 NSCLC 病例）。基于令人鼓舞的早期疗效数据，amivantamab 与 EGFR 抑制剂 lazertinib (Leclaza; Yuhan/Janssen) 和/或化疗的联合方案也处于EGFR阳性转移性 NSCLC 的III 期试验中。02临床后期管线BsAbs 的后期管线多种多样，关键靶点是血液恶性肿瘤中的 CD20 和 BCMA 以及实体瘤中的CTLA4、PD1/PDL1、LAG3、EGFR 和 HER2/HER3（Table 1）03临床早期管道针对现有和新靶点的大量 BsAb处于早期临床开发阶段（表格数据截至2022年3月）。对于血液系统恶性肿瘤，针对 BCMA×CD3（REGN5458；Regeneron，TNB-383B；AbbVie）、GPRC5D×CD3（talquetamab；Janssen）和 CD20×CD3（odronextamab；Regeneron）、CD123×CD3 的药物的注册试验正在进行或计划中。对于实体瘤，针对HER2×HER3（zenocutuzumab；Merus）、HER2×HER2（KN026；Alphamab Oncology）和 DLL3×CD3（tarlatamab；AbbVie/Amgen）的药物可能正在进行 I/II 期注册试验。（注：表格数据截至2022年3月）04市场指标全球 BsAb 肿瘤市场将迅速扩大，预计 2027 年销售额将接近 37 亿美元（图 1）。① 在这些疗法中，Elranatamab 预计将成为最畅销的 BsAb（2027 年为 6.65 亿美元），这得益于 R/R 多发性骨髓瘤的紧缺需求。预计 Teclistamab 的销售额将落后（2027 年为 4.1 亿美元）。(此观点小编持保留意见，因为该预测发布时（2022.03），Tecvayli(Teclistamab)尚未获欧盟委员会有条件上市，照目前的情况来看，有可能预测的销售额刚好相反)。② 到2027年，Blinatumomab 的销售额预计将保持高位和平稳状态（2027 年为 6.15 亿美元），主要是因为 Blinatumomab 在 ALL 治疗中根深蒂固的地位。图1：预测精选双特异性抗体的全球销量（资料来源：科睿唯安）③ 到 2027 年，B 细胞 NHL 中 CD20×CD3 靶向剂的销售额预计将贡献近 25% 的 BsAb 市场份额。Glofitamab预计将成为三种 CD20×CD3 BsAb 中最畅销的药物（4.5亿美元），其次是 Epcoritamab （3.45 亿美元），Mosunetuzumab 预计将在滤泡性淋巴瘤中获得 1 亿美元的销售额，受到治疗机会减少和现有药物竞争的限制，这三种药物将面临来自已获批准和新兴靶向疗法和 CAR-T 细胞疗法的竞争。(此观点小编仍持保留意见，2022,06，罗氏CD20/CD3双抗Lunsumio（mosunetuzumab）在欧盟获有条件上市，2022,07，获FDA优先审查，用于治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤，可能销售额会走在前面)。④Zanidatamab 预计将成为实体瘤领域销售领先的BsAb，到 2027 年（预计进入市场两年后）将获得 6.05 亿美元用于 HER2+胃食管腺癌。NSCLC 是肿瘤学领域最大的治疗机会之一，预计 2027 年 amivantamab 的销售额将达到 4.25 亿美元。销售额最初将仅限于具有EGFR 外显子 20 插入突变的患者，但从 2024 年开始基于联合方案的标签扩展可能会推动销售额增长。参考资料：[1] Esfandiari A, Cassidy S, Webster RM. Bispecific antibodies in oncology. Nat Rev Drug Discov. 2022 Jun;21(6):411-412. doi: 10.1038/d41573-022-00040-2. PMID: 35246638.作者：NING封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读从280万到300万，全球最贵药物记录被打破！只用了短短30天！重磅！CDE发布ADC临床研发技术指导原则征求意见稿（附：~100篇ADC文章）海阔凭药去，大道创新行! 2022第三届中国新药CMC高峰论坛与您再约上海！（第二轮通知）拜登政府要打击中国CXO？看似台风吹过，却只能枝桠微动FDA再「变脸」，药企如何在矛盾中安身立命诺华重组第4步：把从裁员省下的钱，分出3亿美元搞「基建」王明伟/Vogt/杨德华/水雯箐领衔中美科学家深度解析重要靶点PI3Kα的结构与功能FDA批准全球首款Tyk2抑制剂；大反转！FDA专家组7:2支持渐冻症药物AMX0035当PROTAC遇见AI，以创新之利剑高效攻击不可成药靶点！| 晶泰科技·药时代直播间第1期佳节快乐！~~ 100家中国上市药企上市时间汇总暨「药时代高考」模拟卷答案公布！点击这里，报名参加第三届中国新药CMC高峰论坛！