QLS1304

过去几年，表观遗传药物研发一直在寻找下一个可被临床验证的高价值靶点。相比EZH2、BET、HDAC等方向，KAT6也的确是一个生物学逻辑很强、但临床确定性越来越确定的新兴靶点。根据目前管线梳理，全球KAT6相关项目约32个，其中30个处于积极状态。从研发阶段看，已经形成从临床III期、II期、I/II期、I期到临床前的完整梯队：辉瑞prifetrastat/PF-07248144已经进入HR+/HER2-乳腺癌III期；恒瑞HRS-2189推进到II期；IDEAYA IDE574、齐鲁QLS1304处于I/II期；辉瑞PF-08032562、Olema OP-3136、BeOne BG-75202、汉霖HLX97、石药/ACEA SYH2095、Insilico/Menarini ISM5043/MEN2312等处于I期或早期临床阶段。 一、KAT6机制     KAT6A和KAT6B属于组蛋白乙酰转移酶，核心功能是调控染色质开放状态和基因转录程序。早期工具化合物WM-8014和WM-1119已经证明，选择性抑制KAT6A/B可以诱导肿瘤细胞周期退出和细胞衰老，并且在动物模型中抑制肿瘤进展，这为后续成药开发提供了早期机制基础。最快的代表是辉瑞早期分子CTx-648/PF-9363。该研究显示，KAT6A/B抑制可降低H3K23Ac水平，并在乳腺癌模型中抑制肿瘤生长，疗效信号更富集于ER阳性、luminal型和KAT6A高表达模型；机制上则涉及ER通路、细胞周期、MYC和肿瘤干性相关程序的下调。     KAT6抑制剂最先在HR+/HER2-乳腺癌中跑出来的原因在于，这个疾病场景本身高度依赖ER转录程序，同时CDK4/6抑制剂之后仍存在明确耐药和治疗序列空白。 二、辉瑞PF-07248144完成第一轮临床验证，KAT6A/B有了PoC     辉瑞PF-07248144/prifetrastat。Nature Medicine发表的I期研究显示，PF-07248144作为选择性KAT6A/B催化抑制剂，在107例晚期实体瘤患者中完成剂量探索。安全性方面，最常见治疗相关不良事件包括味觉障碍、中性粒细胞减少和贫血，其中3/4级中性粒细胞减少为35.5%，3/4级贫血为13.1%。疗效方面，单药队列ORR为11.4%，临床获益率31.4%，中位PFS为3.3个月；与fulvestrant联合后，ORR达到30.2%，临床获益率51.2%，中位PFS达到10.7个月。     此外，PF-07248144在药效学上也验证了靶点调控，研究中肿瘤H3K23Ac水平出现剂量相关下降，1 mg剂量下降72.1%，15 mg剂量下降97%；在ctDNA层面，部分患者也观察到肿瘤相关突变负荷下降。     基于这一信号，辉瑞已经将prifetrastat推进至III期KATSIS-1研究。该研究评估PF-07248144联合fulvestrant，对比研究者选择治疗，用于既往接受CDK4/6抑制剂基础治疗后进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。对照组包括everolimus联合内分泌治疗，研究主要终点为BICR评估的PFS。因此，目前KAT6A/B抑制剂比较明确的的临床定位，是CDK4/6之后HR+/HER2-乳腺癌的内分泌耐药场景。 三、辉瑞KAT6/7进入I期：从KAT6A/B走向更宽的表观遗传调控     辉瑞在2026年Q1披露的KAT6/7项目。辉瑞Q1管线文件中写作PF-08032560，临床登记和辉瑞肿瘤开发页面中写作PF-08032562，两者均指向KAT6A/B/KAT7相关小分子项目。辉瑞将其列为advanced solid tumors方向的I期新分子实体。     PF-08032562的I期研究设计不仅做单药剂量递增，还设计了多个联合队列：在乳腺癌中联合fulvestrant，在结直肠癌中联合cetuximab，或联合FOLFOX+bevacizumab。研究对象包括晚期/转移性乳腺癌和结直肠癌，I期剂量递增部分主要观察DLT、实验室异常和不良事件，扩展部分则观察ORR等早期疗效指标。机制上，KAT7同样参与染色质乙酰化、DNA复制、转录调控和细胞命运维持。KAT6/7双抑制的潜在价值在于：它可能扩大对肿瘤细胞谱系状态、转录依赖和耐药可塑性的覆盖，使适应症从HR+乳腺癌进一步外溢到结直肠癌、前列腺癌、肺癌等实体瘤。     但风险也是要多加留意。PF-07248144已经显示KAT6A/B抑制存在味觉障碍、中性粒细胞减少、贫血等不良反应；如果KAT7加入后扩大药效覆盖，同时也扩大对正常造血或上皮组织转录程序的影响，那么治疗窗将成为I期最关键的问题。 四、IDEAYA IDE574跟进KAT6/7，双靶点路线开始成形     辉瑞并不是唯一布局KAT6/7的公司。IDEAYA在2026年宣布IDE574进入I期剂量递增研究，适应症覆盖乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和肺癌等实体瘤。公司将IDE574描述为选择性、等效抑制KAT6和KAT7，同时避免KAT5/KAT8抑制的双靶点分子。     IDEAYA在AACR 2026披露的临床前数据中强调，IDE574可干扰肿瘤细胞谱系身份和药物耐受状态，双重KAT6/7抑制可能通过扰动谱系特异性转录因子所依赖的染色质状态，对“lineage-addicted”肿瘤形成打击。     KAT6/7路线背后的产业逻辑已经比较清晰：希望通过KAT7覆盖更多肿瘤转录依赖，解决单纯KAT6A/B抑制可能疗效边界较窄的问题。接下来也需要看I期中是否能在可接受安全窗口下看到真实缓解，尤其是在CRC、前列腺癌、NSCLC等非HR+乳腺癌适应症中能否跑出信号。 五、Olema OP-3136：早期临床数据提示同类竞争正在加速     除辉瑞外，Olema的OP-3136是目前KAT6A/B临床数据已有读出的管线。2026年公司披露的I期单药剂量递增数据显示，截至2026年3月2日，32例重度经治患者接受OP-3136每日一次2–45 mg治疗，未观察到DLT，也没有因治疗相关不良事件导致停药。常见治疗相关不良事件仍然是KAT6类项目需要关注的几类：味觉障碍81%、贫血38%、中性粒细胞减少34%，其中3级贫血6%，3级中性粒细胞减少28%。疗效方面，19例可评估患者中13例出现肿瘤缩小，观察到3例PR，其中2例确认、1例未确认；最长治疗时间达到62周，且药效学上观察到H3K23下降。 六、中国公司快速跟进：恒瑞、齐鲁、汉霖、BeOne、石药均已进入临床或IND阶段     中国公司在KAT6方向跟进速度很快，而且多数都选择了与HR+/HER2-乳腺癌、实体瘤后线或联合治疗相关的开发路径。     恒瑞HRS-2189已经进入II期，是国内进展较靠前的项目。恒瑞公开管线显示，HRS-2189作为KAT6项目，正在开展晚期乳腺癌联合治疗II期，同时在晚期恶性肿瘤中开展单药I期研究。     齐鲁QLS1304则是另一个重点项目。齐鲁将QLS1304描述为口服、高选择性KAT6A/B抑制剂，可通过抑制组蛋白H3乙酰化、ER靶基因表达、细胞周期推进和MYC通路来发挥抗肿瘤作用；其在中国开展晚期实体瘤I期研究，并获得FDA快速通道资格。后续Ib/II期研究评估QLS1304联合内分泌治疗，用于ER+/HER2-乳腺癌。     BeOne的BG-75202同样定位KAT6A/B抑制剂。公司公开资料将其描述为潜在best-in-class项目，并提出其可与内分泌治疗以及选择性CDK4抑制剂联合，用于HR+/HER2-乳腺癌。NCI试验信息显示，BG-75202正在评估单药及联合方案在晚期实体瘤、乳腺癌等患者中的安全性、耐受性、PK/PD和初步抗肿瘤活性。     复宏汉霖HLX97也已经在2026年获得NMPA临床试验批准，用于晚期/转移性实体瘤。公司将其描述为口服KAT6A/B小分子抑制剂，并在非临床阶段强调较强活性、选择性及潜在降低血液学毒性的可能性。这个表述值得关注，但仍需要临床数据验证。     此外，Insilico与Menarini合作的ISM5043/MEN2312也处于I期阶段。Menarini在2024年获得该项目全球权益，交易总额超过5亿美元；Insilico资料显示，该项目围绕KAT6A/KAT6相关机制开发，重点针对ER+/HER2-乳腺癌内分泌耐药，临床前数据显示其在多种乳腺癌模型中有抗肿瘤活性。 七、降解剂路线开始出现：目标是解决耐受性和联用窗口     除了小分子抑制剂，KAT6A选择性降解剂也开始出现。Prelude正在推进KAT6A选择性降解剂PRT13722，并提出一个差异化假设：相比KAT6A/B双抑制，KAT6A选择性降解可能在疗效、耐受性和联用空间上更有优势，尤其希望降低KAT6A/B双抑制带来的血液学毒性压力。     临床前阶段还有多条KAT6A降解剂或PROTAC项目，包括ATH-002、PRT-001、PRT-002、IMP27等。这类项目目前还很早，但其存在说明产业界已经看到KAT6小分子抑制剂的一个潜在短板：如果类别毒性限制长期用药或联合治疗，那么通过更选择性的KAT6A降解、组织选择性暴露或更精细的靶点谱设计，可能成为下一代产品差异化方向。 整体来看，KAT6抑制剂赛道已经开始拥挤，辉瑞PF-07248144已经推进到III期；Olema OP-3136早期数据进一步证明KAT6A/B抑制值得继续推进；恒瑞、齐鲁、BeOne、汉霖、石药、Insilico/Menarini等项目快速跟进；但辉瑞2026Q1披露KAT6/7进入I期，也释放出新信号。 联系：infodongcha@163.com

在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，齐鲁制药的六项创新研究令人瞩目，多款新型抗肿瘤药物的研究数据首次发布，引发业界广泛关注。那么，这些新药究竟有什么特别之处，能否为癌症患者带来新的希望呢？ 近年来，癌症的发病率逐年上升，患者对新疗法的渴求愈加迫切。齐鲁制药此次在ASCO年会上发布的QLS31905、QLC5508、QL1706、QLF31907和QLS1304等新药，正是针对不同类型癌症的前沿研究成果。其中，QLS31905作为一种双特异性T细胞衔接器，专门针对Claudin18.2阳性的晚期胰腺癌和胃癌患者，展现出良好的安全性和疗效。 例如，QLS31905在一项1b/2期临床试验中，对88名胰腺癌患者的客观缓解率（ORR）达到59.8%，并且在Claudin18.2阳性患者中，客观缓解率更是提升至61.5%。这些数据表明，QLS31905不仅能够有效激活T细胞，对抗肿瘤细胞，还能在安全性方面保持良好表现，未发生剂量限制性毒性（DLT）。 此外，QLC5508作为一种新型靶向B7-H3的抗体偶联药物，在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中也显示出积极的治疗效果。该药物的研究结果表明，尽管患者均为经标准治疗失败或无法耐受的重度患者，但其在12个月的无进展生存期（rPFS）率达到了71.7%。 另一款备受关注的药物QL1706，是一种PD-1/CTLA-4双功能组合抗体，已被批准用于治疗复发或转移性宫颈癌。在一项针对可切除MSI-H/dMMR型结肠癌的研究中，QL1706显示出高达88.2%的病理完全缓解率（pCR），为早期癌症患者提供了新的治疗希望。 与此同时，QLF31907和QLS1304也在不同的研究中展现出良好的抗肿瘤活性，尤其是针对晚期黑色素瘤和ER+/HER2-乳腺癌患者，显示出可接受的安全性和有效性。 对于癌症患者而言，这些新药的研究成果不仅代表了科学技术的进步，也为他们带来了新的治疗选择和希望。在未来的日子里，随着更多临床数据的积累和新药的研发，相信癌症的治疗前景将更加光明。 总之，齐鲁制药在2026年ASCO年会上展示的创新研究成果，标志着抗肿瘤药物研发的又一重要里程碑。这些新药的成功研发与临床应用，将为癌症患者的生活质量和生存率提升带来积极影响。返回搜狐，查看更多