A35-009 (ORION) is a Phase 2b/3 trial to evaluate the efficacy and safety of AMX0035 in participants with Progressive Supranuclear Palsy (PSP), consisting of randomized, double blind placebo controlled phases, followed by an optional open-label extension phase.

开始日期2023-12-21

申办/合作机构

Amylyx Pharmaceuticals, Inc.

CTIS2023-504393-37-00

/ Completed临床1期

A Multiple Dose Pharmacokinetic Study of AMX0035 in Participants with Impaired Renal Function and in Healthy Participants

开始日期2023-10-31

申办/合作机构

Amylyx Pharmaceuticals, Inc.

CTIS2023-504397-38-00

/ Completed临床1期

A Multiple Dose Pharmacokinetic Study of AMX0035 in Participants with Impaired Hepatic Function and in Healthy Participants

开始日期2023-10-31

申办/合作机构

Amylyx Pharmaceuticals, Inc.

100 项与苯基丁酸钠/牛磺脱氧胆酸相关的临床结果

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100 项与苯基丁酸钠/牛磺脱氧胆酸相关的转化医学

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100 项与苯基丁酸钠/牛磺脱氧胆酸相关的专利（医药）

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项与苯基丁酸钠/牛磺脱氧胆酸相关的文献（医药）

2025-01-01·EXPERIMENTAL NEUROLOGY

Potential role of solid lipid curcumin particle (SLCP) as estrogen replacement therapy in mitigating TDP-43-related neuropathy in the mouse model of ALS disease

Article

作者: Lee, Yi-Chao ; Ashan, Asmar ; Hsieh, Yi-Chen ; Majumder, Pritha ; Huang, Chi-Chen ; Hsu, Tsung-I ; Hu, Chaur-Joug ; Huang, Jeffrey K ; Huang, Jeffrey K. ; Ahsan, Asmar

BACKGROUND:

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) was first identified in 1869, but it wasn't until the 2014 Ice Bucket Challenge that widespread attention was drawn to the disease. Since then, substantial research has been dedicated to developing treatments for ALS. Despite this, only three drugs - riluzole, edaravone and AMX0035, have been approved for clinical use, and they can only temporarily alleviate mild symptoms without significant disease modification or cure. Therefore, there remains a critical unmet need to identify disease modifying or curative therapies for ALS. The higher incidence and more severe progression of ALS and FTLD (frontotemporal lobar degeneration) observed in men and postmenopausal woman compared to young women suggests that sex hormones may significantly influence disease onset and progression. In both animal models and human clinical studies, 17β estradiol (E2) has been shown to delay and improve the outcomes of many neurodegenerative diseases. Here, we examined the role of TDP-43 in the regulation of estrogen-related enzymes, CYP19A1 and CYP3A4. In addition, we examined the impact of curcumin on the regulation of estrogen E2 levels and TDP-43-associated neuropathy as a potential therapeutic strategy for the treatment of FTLD and ALS.

METHODS:

Prp-TDP-43^A315T mice was used as a model of ALS/FTLD to examine the expression patterns of E2 and its biosynthesis and degradation enzymes, CYP19A1 and CYP3A4. Moreover, the molecular mechanisms and the potency of solid lipid curcumin particles (SLCP) as an E2 replacement therapy for TDP-43 associated neuropathy was analyzed. We further examined the survival rates and the pathological TDP43 patterns in female and male Prp-TDP-43^A315T mice administrated with or without SLCP. In addition, the changed expression levels of enzymes corresponding to E2 biosynthesis and degradation in the spinal cord of female and male Prp-TDP-43^A315T mice with or without SLCP were determined.

RESULTS:

We found that in addition to E2, the expression patterns of CYP19A1 and CYP3A4 proteins differed between Prp-TDP-43^A315T mice compared to wild-type control, suggesting that toxic phosphorylated TDP43 oligomers may disrupt the balance between CYP19A1 and CYP3A4 expression, leading to reduced estrogen biosynthesis and accelerated degradation. In addition, we found that oral administration of SLCP prolonged the survival rates in female Prp-TDP-43^A315T mice and significantly reduced the pathological insoluble phosphorylated TDP-43 species. Furthermore, SLCP attenuated disease progression associated with TDP-43-related neuropathies through modulating estrogen biosynthesis and the activity of CYP450 enzymes.

CONCLUSIONS:

Our results showed that Prp-TDP-43^A315T mice exhibit altered estradiol levels. Moreover, we demonstrated the efficacy of SLCP as an estrogen replacement therapy in mitigating TDP-43-associated disease progression and pathogenesis. These findings suggest that SLCP could be a promising strategy to induce E2 expression for the treatment of ALS and FTLD.

2024-10-01·CURRENT OPINION IN NEUROLOGY

Ultra-high dose methylcobalamin and other emerging therapies for amyotrophic lateral sclerosis

Review

作者: Oki, Ryosuke ; Izumi, Yuishin ; Ryosuke Oki ; Ryuji Kaji ; Yuishin Izumi

Purpose of review:

Recent development in understanding the pathophysiology of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) has led to increasing number of promising test drugs in the pipeline along with the existing ones. We will review these agents focusing on ultra-high dose methylcobalamin, which is pending approval in Japan. Clinical trial design best suited for ALS will also be discussed.

Recent findings:

The most recent phase 3 trial (JETALS) of ultra-high dose methylcobalamin demonstrated significant slowing of ALSFRSR changes (0.5/month), with marked reduction of serum homocysteine levels in the initial double-blind period. The post hoc analysis of the previous phase 2/3 study (E761 trial; Eisai) showed that it prolonged survival of ALS patients, if started within 1 year of onset, but the previous studies suggested its efficacy even in later stages, depending upon the rate of progression. Phase 3 trial of AMX0035 or Relyvrio on the other hand showed negative results despite the promising phase 2 data. The latter did not adjust the disease progression rate before entry.

Summary:

Ultra-high dose methylcobalamin is not a vitamin supplement but a novel disease-modifying therapy for ALS, and it emphasizes homocysteine as a key factor in the disease process. Clinical trial design must include entering patients early and with similar rates of progression using pretrial observation periods for meaningful results, since ALS is a chronologically heterogenous condition with similar phenotypes.

2024-08-01·MUSCLE & NERVE

Sodium phenylbutyrate–taurursodiol access, adherence and adverse event in patients with amyotrophic lateral sclerosis: Experience at one center in the United States

Article

作者: Walsh, Susan ; Simmons, Zachary ; Fafoutis, Eleni ; Geronimo, Andrew ; Mamarabadi, Mansoureh

Abstract:

Introduction/Aims:

Sodium phenylbutyrate–taurursodiol (PB‐TURSO) was recently approved for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Third‐party payors' coverage policies are evolving, and adverse events are just being fully assessed. The goals of this study were to evaluate patients' experiences in obtaining and continuing PB‐TURSO and assess adverse events and medication adherence.

Methods:

Medical records of 109 ALS patients who were considered PB‐TURSO candidates by the treating physician at a tertiary ALS clinic from October 2022 to May 2023 were reviewed. Data was recorded for demographics, clinical, and insurance information. A survey was e‐mailed to patients asking about out‐of‐pocket expenses for PB‐TURSO, financial assistance, medication start and (if applicable) stop dates, and reasons for discontinuation.

Results:

Insurance information was available for 91 patients [57 males (62%); mean age 64.8 years (range 25.7–88)]. Of 79 who applied for insurance approval, 71 (90%) were approved; however, 19 required 1–3 appeals. Among 73 patients with available data about medication status, 54 started PB‐TURSO and 19 did not, most commonly due to personal choice or out‐of‐pocket expenses. About 44% of patients (24/54) stopped taking PB‐TURSO, primarily due to adverse events. Monthly out‐of‐pocket expenses varied from $0 to $3500 and 36 patients qualified for financial assistance. Administrative and nursing staff devoted 7.2 hours/week to the insurance authorization process.

Discussion:

Most patients received insurance approval for PB‐TURSO, but one‐fourth required appeals. Some out‐of‐pocket costs were very high. Investment of staff time was substantial. These findings have implications for insurance coverage of, and adherence to, future ALS treatments.

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项与苯基丁酸钠/牛磺脱氧胆酸相关的新闻（医药）

2026-02-11

·生物密码解锁

《Nat Neurosci》|神经退行性疾病研究范式转变：大规模患者iPSC筛选建立散发性疾病建模新标准

标题：Large-scale drug screening in iPSC-derived motor neurons from sporadic ALS patients identifies a potential combinatorial therapyDOI：10.1038/s41593-025-02118-7日期：2026.1（如需获取PDF文件、进交流群，见文末）这篇文章是一项关于散发性肌萎缩侧索硬化症（Sporadic ALS, SALS）的重要研究，发表在《Nature Neuroscience》上。主要内容如下：研究背景与核心问题 ALS（肌萎缩侧索硬化症/渐冻症）是一种致命的神经退行性疾病，90%为散发性病例（SALS），病因不明长期以来缺乏能真实模拟SALS的实验模型，导致药物研发困难——超过160种在动物模型中有效的药物在人体临床试验中失败患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）技术虽有潜力，但此前未能成功建立具有足够统计效力的SALS模型主要研究发现1. 建立了大规模SALS iPSC库从100名SALS患者、11名疑似单基因病例和25名健康对照建立了iPSC库经过严格质量控制，包含完整的临床和基因组信息2. 成功模拟SALS病理特征患者来源的运动神经元表现出生存期缩短和神经突加速退化关键发现：体外运动神经元的LD₅₀生存时间与患者的实际生存时间显著相关（r=0.39, P=0.019）转录组分析显示SALS运动神经元与患者死后脊髓组织具有显著相关性3. 药物筛选的重要发现测试了107种曾在ALS临床试验中使用过的药物 97%的药物未能改善运动神经元生存，这与临床试验结果一致，验证了该模型的预测价值仅3种药物显示疗效：利鲁唑（riluzole）、巴瑞替尼（baricitinib）和美金刚（memantine）4. 发现潜在组合疗法三种药物的组合测试显示：巴瑞替尼+美金刚：延长生存23.5天巴瑞替尼+利鲁唑：延长生存24.5天三药联用（利鲁唑+美金刚+巴瑞替尼）：延长生存30.3天，且100%的患者样本都有响应研究意义首次证明散发性ALS可以在患者来源的iPSC模型中被真实模拟建立了具有临床转化价值的药物筛选平台发现了一种有前景的组合疗法，为临床试验提供了新候选方案解释了为什么过去基于动物模型的药物研发屡屡失败——该SALS模型能更好地预测临床结果这项研究为理解散发性神经退行性疾病和开发有效治疗策略开辟了新的途径。研究结果 ALS iPSC细胞库的构建1. 研究目标建立一个大型的ALS患者iPSC细胞库，以：捕捉ALS患者群体中临床、遗传和生物学的异质性为大规模ALS疾病图谱绘制和药物发现提供资源2. 细胞库组成类别数量说明SALS（散发性ALS）患者 100例无家族史疑似单基因病例 11例健康对照 25例无神经退行性疾病史3. iPSC生成流程细胞来源：从皮肤活检标本中分离成纤维细胞重编程方法：使用非整合型 episomal 载体（避免基因组整合）技术平台：采用自动化机器人平台（Tecan）以最大化产出和一致性质量控制：所有细胞系经过严格检测，包括：基因组完整性确认多能性验证三胚层分化潜能（Extended Data Fig. 1a–d）4. 临床特征分析患者由ALS专科医生进行临床评估，按上下运动神经元受累情况分类：临床亚型病例数下运动神经元优势型ALS（包括flail limb综合征） 13例经典型ALS 76例上运动神经元优势型ALS 3例疑似原发性侧索硬化（PLS） 5例关键临床指标（图1c-g）：发病部位（延髓/肢体/呼吸肌）发病年龄（早发<50岁 vs 晚发>70岁）疾病进展速度（ALSFRS-R评分下降速率）生存时间（短生存<24个月 vs 长生存>50个月）5. 基因组分析全基因组DNA测序：用于对照和ALS病例 ancestry分析：95%的捐赠者为欧洲裔（Extended Data Fig. 1h–k）致病突变筛查：在10例ALS捐赠者中鉴定出致病或可能致病的变异/扩增包括C9ORF72（3例）、SOD1（4例）、TDP43、VCP、UBQLN2各1例还鉴定出2种相关疾病（脊髓延髓肌萎缩症、进行性肌阵挛性癫痫的SMA）的致病扩增/变异通过重复引物PCR在血液和iPSC细胞系中确认了C9ORF72和AR扩增重复6. SALS分类 SALS定义：无家族史且未鉴定出致病变异的ALS捐赠者最终SALS样本量：98例7. 研究意义该细胞库的建立旨在：首次对SALS患者群体进行群体范围的表型筛选克服以往研究样本量小（≤3例对照）、统计效力不足的问题为验证SALS能否在患者来源神经元中被真实模拟提供基础这一部分为后续的大规模表型筛选、转录组分析和药物筛选奠定了坚实的样本基础，是整项研究的核心支撑平台。运动神经元纵向活细胞成像评估平台1. 研究背景与必要性缺乏反映患者临床脆弱性的真实病理表型，iPSC细胞库对ALS研究价值有限需要开发能够模拟运动神经元退化（ALS的关键病理标志）的稳健分化与表型分析流程2. 运动神经元分化方案优化基础方案采用已建立的五阶段脊髓运动神经元分化方案（Du et al., 2015），并进行广泛优化：阶段内容时间点 Stage 1 神经诱导 Day 0-6 Stage 2 尾化与腹侧化 Day 6-11 Stage 3 运动神经元前体 Day 11-21 Stage 4 运动神经元成熟 Day 21-26 Stage 5 运动神经元疾病进程 Day 26-60关键优化点培养基质：人层粘连蛋白-521（Laminin-521）培养条件：低氧环境（37°C，5% O₂和CO₂） Stage 4优化：使用BrainPhys和NeuroCult SM1培养基，添加全反式维甲酸、purmorphamine、Compound E及IGF-1、CNTF、BDNF Stage 5优化（疾病表型阶段）： Day 25：加入Ara-C（5μM）抑制非神经细胞增殖 Day 26起：去除IGF-1、CNTF、BDNF Day 32起：去除purmorphamine（避免抑制疾病表型）3. 细胞纯度验证通过严格的免疫组化标准确认高纯度运动神经元培养：细胞类型标志物纯度运动神经元 HB9⁺/ChAT⁺/Tuj1⁺92.44 ± 1.66% 神经元（总） Tuj1⁺ 97.66 ± 0.99% 星形胶质细胞 GFAP⁺ 0.12 ± 0.01% 小胶质细胞 CD11B⁺ 0.04 ± 0.02% 对照与ALS捐赠者之间各细胞类型比例无显著差异这种高度富集的脊髓运动神经元培养为评估ALS的细胞自主效应提供了宝贵的还原系统4. 纵向活细胞成像系统报告基因标记使用HB9-turboGFP（HB9-tGFP）病毒递送非整合型运动神经元特异性报告基因 Day 21感染，实现运动神经元的特异性荧光标记成像与定量方法项目内容成像设备 Cell Discoverer 7（Zeiss）或Opera Phenix高内涵筛选系统成像频率每24小时一次放大倍数 20×定量参数总神经突长度（total neurite length）分析通量每孔平均327个运动神经元，384孔板格式图像分析流程开发全自动神经突长度定量方法（替代细胞计数）：原始图像 → 2. 增强图像 → 3. 细胞和神经突分割原因：成熟神经元广泛聚集，无法进行准确的大规模细胞计数5. 表型参数定义参数定义意义生长速率 48小时内神经突长度的最大百分比增加神经元成熟程度退化速率 48小时内神经突长度的最大百分比减少神经退行性变速度LD₅₀生存时间神经突总长度降至峰值50%的天数核心生存指标（类似药理学中的半数致死量概念）6. 方案验证：家族性ALS（FALS）模型使用5例FALS捐赠者（携带SOD1、TDP43、C9ORF72、VCP、UBQLN2突变）和5例健康对照验证：结果数据 FALS运动神经元LD₅₀生存时间显著缩短（P = 0.0008）最大差异比对照缩短达8天生长速率 FALS与对照无显著差异退化速率 FALS与对照无显著差异关键验证：神经突长度与运动神经元存活数量显著相关（P < 0.0001, r = 0.5）不同基因突变（SOD1、TDP43、UBQLN2、VCP、C9ORF72）均显示LD₅₀生存降低等基因对照线验证突变特异性效应7. 培养条件的独特性该系统的关键优势：无需外源性应激物（如毒素）无需胶质细胞共培养（如星形胶质细胞）培养条件本身诱发运动神经元的加速生命周期和自发性退化8. 技术平台总结特点描述高通量 384孔板格式，自动化液体处理高内涵纵向每日成像，单细胞分辨率标准化自动化分析pipeline，减少人为变异临床相关性直接量化运动神经元生存，核心病理标志这一部分建立了整个研究的核心技术平台——能够敏感检测运动神经元健康变化、适用于大规模筛选的纵向活细胞成像系统，为后续的SALS群体筛选和药物测试奠定了基础。 SALS患者运动神经元的大规模表型筛选1. 筛选实施概况筛选对象：整个iPSC细胞库通过率：74%的捐赠者通过质量控制标准最终样本量： SALS捐赠者：65例疑似PLS捐赠者：4例健康对照：22例2. 主要发现：SALS运动神经元的生存缺陷核心结果指标结果LD₅₀生存时间 SALS捐赠者显著缩短（P = 0.012）生存曲线比较对数秩检验显示SALS生存显著降低（P = 0.029）生长速率健康对照与SALS无显著差异退化速率健康对照与SALS无显著差异临床意义这是首个具有足够统计效力证明SALS运动神经元加速神经退行性变的研究解决了以往关键研究（样本量≤3例对照）未能确立显著生存缺陷的问题3. 临床-体外表型相关性分析LD₅₀生存时间与临床参数的相关性临床参数相关系数 P值结果患者生存时间 r = 0.39P = 0.019 ✓ 显著正相关发病年龄 r = -0.15 P = 0.238 无显著相关疾病进展速率（ALSFRS-R） r = 0.17 P = 0.193 无显著相关退化速率与临床参数的相关性临床参数相关系数 P值结果临床进展速率 r = 0.31P = 0.015 ✓ 显著正相关患者生存时间 r = -0.37P = 0.025 ✓ 显著负相关结论：患者来源运动神经元的LD₅₀生存与患者实际生存时间显著相关，支持体外模型与临床预后之间的直接联系4. 亚组分析：无异质性差异在SALS捐赠者内部，以下因素未显示LD₅₀生存时间的显著差异：祖先背景（欧洲/亚洲/其他）性别 ALS亚型分类（下运动神经元优势型/经典型/上运动神经元优势型/疑似PLS）发病年龄（早发/典型/晚发）发病部位（延髓/肢体/上肢）疾病进展速率（快速/典型/缓慢）临床生存时间（短/典型/长）5. 免疫组化验证ChAT⁺运动神经元计数（Day 42）组别结果对照组基准水平 SALS组显著降低（P = 0.013），为对照的77.8%结论确认SALS运动神经元存活减少TDP-43病理评估指标结果 TDP-43核强度 SALS与对照无显著差异（P = 0.8316）核/胞浆强度比值 SALS与对照无显著差异（P = 0.990）定位模式主要位于核内，胞浆错定位或聚集有限关键发现：患者来源SALS运动神经元显示生存减少，但在该模型中无明显TDP-43病理6. 样本量指导实验（功效分析）为支持未来SALS表型筛选研究，进行了小规模探索性实验：实验设计样本量结果已知强表型SALS（LD₅₀<45）vs 典型对照（LD₅₀~50） 9例/组检测到显著差异（P = 0.008）未知表型SALS vs 典型对照 15例SALS，8例对照未检测到显著差异建议样本量（α=0.05, β=0.2）18例/组用于未来实验设计7. 研究意义总结方面贡献方法学建立首个具有统计效力的SALS体外模型科学发现证明SALS运动神经元存在细胞自主的生存缺陷临床转化体外LD₅₀生存可预测患者实际生存时间病理机制揭示TDP-43非依赖性退化的可能性未来应用为药物筛选提供经过验证的疾病模型这一部分的核心价值在于首次在足够大的样本量基础上，确立了SALS可以在患者来源运动神经元中被真实模拟，解决了该领域长期存在的"散发性疾病能否在体外重现"的关键争议，为后续的药物筛选奠定了坚实的模型基础。 SALS患者运动神经元的大规模分子图谱1. 研究目的进一步评估患者来源ALS运动神经元模拟ALS病理发生的能力，通过转录组分析（RNAseq）将体外运动神经元与患者死后脊髓组织的转录谱进行比较。2. 样本与实验设计项目内容分析时间点 Day 49（捐赠者仍保留存活细胞的最晚可行时间点）通过质控样本数88例样本组成 12例对照 + 65例SALS + 其他测序平台 NovaSeq 6000，约6000万条150bp双端读数/样本排除标准分化失败 RNA不足（<60ng） DV200 < 30%（RNA片段>200nt的百分比）文库制备失败 MNX1/HB9、CHAT、ISL1或VACHT表达的统计离群值生存曲线异常（LD₅₀ > 50）3. 运动神经元身份验证发育基因表达（背腹侧模式）热图显示腹侧脊髓特异性背腹侧模式基因表达（图2k）确认培养物的特定模式形成成熟运动神经元标志物基因蛋白表达结果 MNX1 HB9 均匀表达（P = 0.629） ISL1 ISL1 均匀表达（P = 0.999） CHAT ChAT 均匀表达（P = 0.944） SLC18A3 VACHT 均匀表达（P = 0.944）关键结论：所有捐赠者间运动神经元标志物表达一致，确保准确转录谱分析的基础4. 主成分分析（PCA）结果分析内容结果全部基因按性别分离，但不按疾病状态分离排除性染色体后性别分离消失仅常染色体基因无按人口统计学或临床参数的强分离方差分解分析确认上述发现5. 差异表达分析核心发现 192个基因在SALS与对照间显著差异表达（校正P < 0.05）层次聚类显示对照与SALS捐赠者强分离有限聚类基于：性别、疾病分类、发病部位、发病年龄、进展速率、捐赠者生存或体外LD₅₀生存最显著变化的基因功能自噬氧化应激细胞因子产生 RNA结合6. 基因集富集分析（GSEA）显著上调的生物学过程（图2o）功能类别具体通路RNA代谢 RNA定位、运输、加工核质运输蛋白输入、核定位、核运输囊泡运输高尔基体-内质网囊泡运输与组织DNA损伤修复 DNA修复、重组修复其他富集类别细胞组分：核孔、动粒、凝聚染色体、线粒体呼吸链分子功能：电压门控离子通道活性、GDP结合7. 剪接分析关键发现 586个差异表达簇，包括436个含隐秘外显子的簇支持SALS运动神经元存在剪接功能障碍具体基因基因发现备注UNC13A 差异剪接和隐秘外显子表达与TDP-43功能丧失相关STMN2 剪接改变趋势（校正P = 0.0510）接近显著重要说明：UNC13A和STMN2的错剪接和隐秘外显子表达位点与既往TDP-43耗竭或ALS患者皮层神经元中报告的位点不同8. 与死后脊髓组织的比较相关性分析（Spearman）脊髓区域相关系数 P值结果颈段（Cervical） r = 0.53P < 0.0001 ✓ 显著正相关胸段（Thoracic） r = 0.71P < 0.0001 ✓ 强显著正相关腰段（Lumbar） r = 0.12P = 0.003 较弱但显著对照验证随机化测试集基因顺序后，无显著相关性确认相关性的特异性腰段相关性较低的解释：培养物中该运动神经元群体表达有限（Extended Data Fig. 6f）9. 研究意义方面结论疾病建模患者来源SALS运动神经元可重现患者运动神经元中发生的病理过程机制洞察发现RNA代谢、核质运输、囊泡运输和DNA损伤修复的汇聚性功能障碍与单基因ALS的一致性这些通路与单基因ALS致病变异中假设的ALS机制高度一致转录谱验证体外疾病谱与死后脊髓组织显著相关，证明培养运动神经元的疾病表型复制了患者的疾病过程方法学进步在患者来源SALS运动神经元中鉴定显著差异表达，是ALS领域的重大进展这一部分通过大规模转录组分析，从分子层面验证了SALS iPSC模型的病理相关性，建立了体外模型与患者组织之间的关键联系，为理解SALS的分子机制和药物靶点发现提供了重要资源。利鲁唑对ALS表型的药理学缓解作用1. 研究背景与目的核心问题：SALS临床前模型的缺乏是开发有效治疗的重大障碍目标：利用建立的SALS模型进行临床前药物测试，以利鲁唑（riluzole）为基准验证模型的预测价值利鲁唑是目前唯一被临床试验明确支持可延缓ALS进展的药物，但此前尚未在iPSC中证明可挽救运动神经元2. 药物测试方案测试药物药物状态机制利鲁唑（Riluzole）已批准谷氨酸释放抑制剂依达拉奉（Edaravone）部分国家批准自由基清除剂 AMX0035 已退市苯丁酸钠+牛磺熊去氧胆酸实验设计参数内容剂量范围 0.1–50 μM（全面剂量-反应研究）SALS捐赠者 7例（LD₅₀ < 47，具有明确生存缺陷）评估方法纵向活细胞成像主要终点 LD₅₀生存时间变化3. 利鲁唑的剂量-反应效应浓度结果 2.5 μM显著挽救（P = 0.045） 5 μM显著挽救（P = 0.005） 10 μM显著挽救（P = 0.004） 0.1–1 μM 无显著效应 25–50 μM 效应减弱或消失关键发现：利鲁唑在SALS捐赠者间显示出显著的疗效差异4. 不同患者群体的利鲁唑反应测试分组组别描述利鲁唑效应健康对照正常LD₅₀ 无显著挽救（P = 0.126），部分供体有反应 SALS（强表型） LD₅₀ < 45显著挽救（P = 0.037） SALS（轻表型） LD₅₀ > 46显著挽救（P = 0.0004） FALS 家族性ALS显著挽救（P = 0.017）统计模型双因素ANOVA显示：治疗效应（P < 0.0001）和ALS状态（P < 0.0001）显著，但无显著交互作用（P = 0.326）5. 依达拉奉与AMX0035的结果药物结果临床相关性依达拉奉任何浓度均无显著效应与真实世界证据和晚期临床试验数据一致AMX0035任何浓度均无显著效应与AMX0035从市场撤出的结果一致重要意义：SALS模型成功预测了这些药物的临床失败，验证了模型的临床转化价值6. 转录组验证：利鲁唑逆转疾病特征实验设计 9例SALS捐赠者在各自LD₅₀时间点收集RNA DMSO对照 vs 利鲁唑处理（2.5 μM）差异表达结果指标数值差异表达基因总数593个主要下调通路能量代谢、葡萄糖代谢、突触功能富集细胞组分线粒体呼吸链、谷氨酸受体、突触信号逆转的生物学过程 45个SALS富集的GO类别被利鲁唑逆转关键发现利鲁唑处理显著增加钙瞬变频率（P < 0.0001）利鲁唑处理显著降低钙瞬变幅度（P < 0.0001）表明利鲁唑保存了患者来源ALS运动神经元的自发钙活性功能7. 基因表达相关性分析比较相关系数 P值解释 SALS vs 利鲁唑处理r = -0.75P < 0.0001 强负相关，表明疾病谱被逆转限制为与死后脊髓匹配方向的基因r = -0.77P < 0.0001 相关性增强，增加疾病相关性信心结论：利鲁唑处理显著逆转了SALS疾病表达谱8. 生物学验证钙成像结果（图3n, Extended Data Fig. 7g-j）参数 DMSO对照利鲁唑处理统计结果钙瞬变频率基线水平显著增加 P < 0.0001 钙瞬变幅度基线水平显著降低 P < 0.0001功能意义增强的自发钙活性支持利鲁唑诱导的功能保存提供了利鲁唑细胞自主作用机制的直接证据9. 研究意义总结方面贡献模型验证首次在SALS iPSC来源运动神经元中证明利鲁唑可挽救生存机制洞察揭示利鲁唑的细胞自主作用机制（无星形胶质细胞存在）临床转化模型成功预测依达拉奉和AMX0035的临床失败基准建立为后续药物筛选确立关键阳性对照治疗时机支持利鲁唑在疾病早期可能更具治疗价值的观点这一部分通过利鲁唑的阳性验证和其他药物的阴性预测，确立了SALS iPSC模型作为临床前药物测试平台的可靠性，为后续大规模药物筛选提供了关键的方法学基础和信心保证。 SALS患者运动神经元筛选临床测试药物1. 研究背景与目标核心创新：首次在ALS领域开展针对散发性ALS患者来源运动神经元的初级药物筛选研究目的：重新评估所有曾在ALS临床试验中进行过评价的药物的疗效关键考量：捕捉SALS患者群体中的药物响应异质性2. 筛选设计与规模参数内容SALS捐赠者16例（覆盖患者群体异质性）药物数量107种药物选择标准曾在ALS临床试验中进行过1-3期评估的疾病修饰治疗药物筛选浓度2.5 μM （单一浓度）技术平台纵向活细胞成像对照 DMSO溶剂对照3. 药物筛选流程临床试验数据库检索数据库/来源检索策略 ClinicalTrials.gov "amyotrophic lateral sclerosis" WHO国际临床试验注册平台相同检索词已发表文献既往ALS临床试验综述筛选标准纳入：药物干预、疾病修饰目的排除：营养干预、生物制剂、程序性/器械干预、非运动症状治疗、诊断示踪剂最终药物清单初始识别：178种独特活性成分排除不可获得/不适用：71种（营养干预、专有化合物、复杂草药、质粒、反义寡核苷酸、抗体等）最终测试：107种药物4. 筛选结果：绝大多数药物无效总体结果类别数量比例无改善作用104种97.2%显示疗效证据3种2.8%代表性图像（图4b, c）黑色曲线：大多数药物（无改善）彩色曲线：3种有效药物（利鲁唑、巴瑞替尼、美金刚）5. 有效药物鉴定三种显著有效的药物排名药物作用机制统计结果备注 1利鲁唑（Riluzole）谷氨酸释放抑制剂P = 0.0003 已批准标准治疗 2巴瑞替尼（Baricitinib） JAK1/2抑制剂P = 0.0049 老药新用候选 3美金刚（Memantine） NMDA受体拮抗剂P = 0.0066 正在临床试验中显著降低生存的药物（毒性/有害）药物类别统计结果秋水仙碱（Colchicine）抗炎/微管抑制剂P = 0.003 博舒替尼（Bosutinib）酪氨酸激酶抑制剂P = 0.009 芬戈莫德（Fingolimod） S1P受体调节剂P = 0.0078 Icapamespib HSP90抑制剂P = 0.01356. 关键发现与临床相关性97%失败率的意义对比结果本研究体外筛选 97%药物无效临床试验结果绝大多数药物失败传统动物模型 >160种药物显示疗效核心结论：SALS患者来源运动神经元模型准确预测了临床试验结果，与传统动物模型的预测价值形成鲜明对比模型优势提供了改进的严格性和临床可转化性能够评估药物疗效和毒性 across SALS患者群体7. 方法学说明与局限性方面说明浓度差异筛选所用浓度可能与临床使用浓度不同验证需求筛选的个体结果必须在临床环境中验证药物效应前进行确认筛选规模中等规模筛选（107种药物，16例捐赠者，双孔重复）限制因素 iPSC分化成本、实验时长技术潜力：该筛选规模仅受iPSC分化实际成本和实验时长的限制，未来可扩展8. 研究意义方面贡献方法学里程碑 ALS领域首个针对SALS患者群体的初级药物筛选临床转化验证患者来源iPSC模型可准确预测药物临床试验结果药物发现鉴定巴瑞替尼和美金刚为新的潜在治疗候选组合策略为后续多药联合测试奠定基础风险评估识别可能有害的药物（如秋水仙碱）这一部分的核心价值在于建立了ALS药物筛选的新标准——利用患者来源的散发性疾病模型，实现了与临床试验结果高度一致的预测准确性，为突破ALS药物研发困境提供了新的技术路径。利鲁唑、美金刚和巴瑞替尼在患者来源运动神经元中的临床前评估1. 研究目的对筛选发现的三种有效药物（利鲁唑、美金刚、巴瑞替尼）进行临床前验证，测试其作为单药、两药联合或三药联合在SALS运动神经元中的治疗效果。2. 实验设计参数内容SALS捐赠者15例测试药物利鲁唑、美金刚、巴瑞替尼给药方案单药、两药联合、三药联合药物浓度各2.5 μM评估时间延长时间进程（vs. 初步筛选）主要终点 LD₅₀生存时间（挽救天数）测试组合组别组合对照组未处理、DMSO 单药组利鲁唑、美金刚、巴瑞替尼两药联合组利鲁唑+美金刚、巴瑞替尼+美金刚、利鲁唑+巴瑞替尼三药联合组利鲁唑+美金刚+巴瑞替尼3. 单药治疗效果药物 LD₅₀挽救天数统计结果结论利鲁唑 +4.7天P = 0.0257 ✓ 有效美金刚 — P = 0.0739 无显著效果巴瑞替尼 +13天P = 0.0014 ✓ 有效，效果最强关键发现：巴瑞替尼单药效果优于利鲁唑，美金刚单药无显著生存获益4. 联合治疗效果联合方案 LD₅₀挽救天数统计结果相对利鲁唑单药利鲁唑 + 美金刚 +12.5天P = 0.0109 2.7倍巴瑞替尼 + 美金刚+23.5天P < 0.00015.0倍利鲁唑 + 巴瑞替尼+24.5天P < 0.00015.2倍利鲁唑 + 美金刚 + 巴瑞替尼+30.3天P < 0.00016.5倍个体捐赠者响应分析（图5d）联合方案响应率（>10天挽救）最小挽救天数美金刚 + 巴瑞替尼87% — 利鲁唑 + 巴瑞替尼87% —三药联合100%>16天突破性发现：三药联合使所有捐赠者均有响应，且最小获益超过16天5. 家族性ALS（FALS）验证 FALS类型结果SOD1突变携带者三药联合显示挽救效果（Extended Data Fig. 8a）C9ORF72重复扩增携带者三药联合显示挽救效果（Extended Data Fig. 8b）结论：联合治疗在FALS模型中也有效6. 免疫组化验证（Day 49）治疗方案 ChAT⁺运动神经元数量统计结果巴瑞替尼 + 美金刚显著增加P = 0.006 利鲁唑 + 巴瑞替尼显著增加P = 0.024 三药联合显著增加P = 0.003 独立验证：联合治疗显著增加SALS运动神经元存活7. 关键机制与临床意义药物作用机制互补性药物机制靶点利鲁唑谷氨酸释放抑制兴奋性毒性美金刚 NMDA受体拮抗兴奋性毒性巴瑞替尼 JAK1/2抑制先天免疫/炎症协同效应基础：三种药物通过不同机制发挥作用，支持组合治疗策略巴瑞替尼的ALS治疗证据链证据来源发现本研究单药和联合治疗均显著有效 Rodriguez等（2021） JAK-STAT通路抑制可逆转C9ORF72 ALS-FTD脑中的双链RNA诱导的先天免疫反应 Richardson等（2023） BenevolentAI知识图谱鉴定JAK抑制为减少ALS病理生理学的关键靶点结论第三条独立证据线支持巴瑞替尼作为ALS治疗候选美金刚的临床相关性本研究：单药无显著生存获益近期两项2/3期临床试验（MND-SMART、TAME）：未能证明显著疗效模型预测与临床试验结果一致8. 研究意义与里程碑方面贡献方法学首次在SALS患者群体中完成药物组合的系统临床前验证治疗策略证明组合治疗可显著增强疗效（最高6.5倍）患者覆盖三药联合实现100%响应率，克服个体异质性临床转化为快速推进临床试验提供坚实基础药物选择巴瑞替尼成为高度 promising的临床候选药物优势巴瑞替尼、美金刚、利鲁唑均为已获批药物 CNS（中枢神经系统）穿透性已确立安全性特征明确可快速进入临床试验这一部分的核心价值在于从单一药物筛选迈向组合治疗策略，证明了多靶点联合干预在克服ALS异质性和增强疗效方面的巨大潜力，为ALS的临床治疗提供了新的希望。讨论1. iPSC技术在神经退行性疾病研究中的潜力与挑战核心观点患者来源iPSC细胞对异质性和复杂性神经退行性疾病（ALS、阿尔茨海默病、帕金森病）具有巨大转化潜力现有进展主要集中在罕见家族性和单基因型疾病建模散发性疾病建模困难：占疾病负担80-90%的散发性病例难以复制关键病理特征，严重阻碍进展既往研究的局限性尽管投资了前所未有的iPSC细胞库建设规模和深度组学分析但缺乏令人信服的证据表明散发性疾病可在患者来源神经元中被模拟例如：Answer ALS联盟的1,000系iPSC库未报告SALS运动神经元的生存缺陷、TDP-43病理或药理学挽救2. 本研究的核心贡献：建立真实的SALS模型关键突破方面本研究贡献细胞库规模 >100例ALS捐赠者，反映中期临床试验规模临床覆盖涵盖ALS患者群体临床和生物学亚型的全谱表型真实性复制神经退行性变的关键病理标志统计效力足够数量的对照和SALS捐赠者技术优化高度纯化的运动神经元培养（>90%纯度）模拟人脊髓环境的终末分化条件自动化纵向活细胞表型筛选直观的运动神经元健康测量指标（LD₅₀生存）3. 模型验证：多层次证据证据类型发现意义生存缺陷 SALS运动神经元LD₅₀生存显著降低复制ALS关键病理标志临床相关性体外LD₅₀与患者实际生存时间显著相关建立模型与临床的直接联系转录组特征与患者死后脊髓组织显著相关证明体外病理过程复制患者疾病药理学挽救利鲁唑挽救生存并逆转电生理和转录异常确立阳性对照基准预测价值 97%临床试验药物无效，与临床结果一致验证模型临床转化能力转录组洞察发现RNA代谢、核质运输、内质网-高尔基体囊泡运输、DNA损伤修复的汇聚性功能障碍与单基因ALS致病变异假设的机制高度一致为SALS的驱动机制提供宝贵见解4. 药物发现：从单药到组合策略利鲁唑验证首次在SALS iPSC中证明挽救作用揭示细胞自主作用机制（无星形胶质细胞存在）支持利鲁唑临床获益的时机和机制洞察依达拉奉与AMX0035的失败本研究未支持其疗效与近期真实世界经验和临床试验数据一致强调模型对避免无效药物进入临床试验的价值巴瑞替尼的发现 JAK1/2抑制剂，阻断JAK-STAT信号通路三条独立证据线支持：本研究：单药和联合均有效 Rodriguez等：逆转C9ORF72模型中的先天免疫反应 Richardson等：BenevolentAI知识图谱鉴定为关键靶点高度promising的临床候选美金刚的再评估本研究：单药无显著生存获益与MND-SMART和TAME两项2/3期临床试验失败一致但联合治疗中显示协同效应5. 组合治疗的优势联合方案相对利鲁唑单药响应率最小获益巴瑞替尼+美金刚 5.0倍 87% — 利鲁唑+巴瑞替尼 5.2倍 87% —三药联合6.5倍100%>16天协同效应基础三种药物通过不同机制作用：利鲁唑：谷氨酸释放抑制美金刚：NMDA受体拮抗巴瑞替尼：JAK-STAT/先天免疫结论：支持ALS及其他复杂神经退行性疾病的组合治疗策略6. 模型的局限性与未来方向局限性说明未来改进细胞类型单一仅下运动神经元，无上运动神经元纳入上运动神经元缺乏非神经元细胞无星形胶质细胞、小胶质细胞贡献共培养或类器官模型技术变异性 LD₅₀生存存在生物学和技术变异优化筛选方法TDP-43病理缺失无明显核缺失或胞浆错定位更高灵敏度技术、单细胞分辨率、额外应激或细胞类型TDP-43作用争议可能不需要错定位，支持功能丧失或部分功能丧失深入机制研究TDP-43病理的讨论本研究未发现明显TDP-43病理但检测到与TDP-43功能障碍一致的广泛剪接变化和隐秘外显子包含与多数TDP-43小鼠模型（无TDP-43病理但有ALS样症状和运动神经元丢失）一致提示：胞浆TDP-43错定位和聚集可能是下游疾病过程7. 药物筛选的基准意义对比结果本SALS模型 97%临床试验药物无效传统动物模型 >160种药物显示疗效临床试验结果绝大多数药物失败核心结论：患者来源SALS运动神经元提供改进的严格性和临床可转化性人群水平筛选的价值估计可能从治疗中获益的患者比例改善临床试验候选药物选择和试验规划研究响应者和非响应者以开发分子或遗传生物标志物指导患者选择的临床试验8. 研究总结与展望建立的基准方面成就疾病建模在SALS捐赠者运动神经元中复制经验证的疾病表型药物发现成功跨SALS人群筛选和临床前测试药物疗效治疗突破快速鉴定和验证巴瑞替尼为基础的药物组合临床转化救援效果高达现有标准治疗的6.5倍，100%响应率临床推进优势巴瑞替尼和美金刚：已获FDA、EMA、TGA批准 CNS穿透性已确立安全性特征明确可快速交付至临床试验更广泛影响为ALS及其他神经退行性疾病的疾病建模和药物测试设立基准证明散发性、异质性、特发性疾病的药物发现和临床前测试能力移除治疗开发的主要障碍需要文献或者加入细胞知识交流群请加如下(加请备注：专业+文献/细胞知识交流)：

临床研究

2026-02-09

·温和讲述渐冻症

渐冻症患者盼“新药”如救星，可这高昂价格，普通人真能负担得起吗？

在渐冻症这一医学难题面前，现有治疗手段的局限性让无数患者陷入困境。由于疾病发病机制尚未完全明晰，现代医学始终难以有效遏制病情进展。许多患者和家属将希望寄托于 “新药” 与 “新技术”，然而现实却给他们泼了一盆冷水。王世龙中医师结合前沿医学报道与文献，深度剖析了当前渐冻症 “新药” 的现状。一、天价新药：希望背后的沉重枷锁近年来，生物科技的蓬勃发展，加上蔡磊等人士对渐冻症药物研发的大力推动，一系列靶向新药为患者带来曙光。但深入了解后不难发现，这些药物不仅存在适用人群的局限性，其高昂价格更是让普通家庭望而却步。以渤健公司的托夫生注射液为例，这款全球首款针对超氧化物歧化酶 1（SOD1）基因突变型渐冻症的对因治疗药物，海外单剂售价高达 14,230 美元。患者首年需使用 14 剂，总费用约 199,200 美元（折合人民币约 140 万元）。Amylyx 制药的 Relyvrio 年费用约 15.8 万美元，百健的 Qalsody 更是高达 19 万美元 / 年。这些数字如同难以逾越的高墙，将无数患者的生存希望隔绝在外。二、新药天价背后的深层原因1. 巨额研发成本：时间与资金的双重消耗新药从研发到上市，平均需投入数亿美元。渐冻症作为复杂的神经系统疾病，其发病机制模糊，研发团队需从海量研究中筛选治疗靶点，历经实验室研究、动物实验、多期临床试验等漫长过程。加之患者群体小众，临床试验招募困难，进一步拉长研发周期，推高研发成本。 2. 复杂生产成本：规模效应缺失的困境新药生产依赖高科技设备与精密工艺，制药企业需在生产线建设、设备采购、质量管控等环节投入大量资金。针对渐冻症这类罕见病的新药，因生产规模小，难以形成成本优势，且常需定制化生产，导致单位成本大幅攀升。3. 严格政策监管：合规背后的经济代价新药研发生产需严格遵循政策法规，从临床试验审批到上市监管，每一步都需满足严苛标准。这些旨在保障患者安全的流程，却也显著增加了研发时间与资金成本。三、中医方案：五龙荣肌汤剂的个性化诊疗在现代医学的困境中，传统中医为渐冻症治疗开辟了新路径。王世龙中医师基于近二十年临床经验，提出 “五龙荣肌汤剂” 疗法。该疗法以中医整体观念与辨证施治为核心，通过调节阴阳平衡、疏通经络、调和气血，实现对患者的整体调理。不同于化学药物，五龙荣肌汤剂采用纯天然中药材，在改善症状的同时，注重提升患者脏腑功能与机体免疫力，延缓病情进展。其最大优势在于 “一人一方” 的个性化定制，根据每位患者的病情与体质精准调配药方，既规避了西药副作用，又确保治疗方案的针对性。王世龙中医师指出：“无论选择来北京面诊，还是通过互联网远程视频看诊，患者都能获得专业的中医诊疗服务。中医的辨证论治体系，将为渐冻症患者带来更安全、有效的治疗选择。图片来源于网络温馨提醒：本文仅供参考，若您或您身边的人出现相关症状，请务必及时就医。王世龙中医师预约热线：13717573790，公众号【心脏神经官能症】

2026-02-09

·雪球

2期成功3期崩塌:新药研发的死亡鸿沟

$康方生物(09926)$临床试验数据良好但三期“崩塌”的现象，是新药研发中常见的“临床阶段鸿沟”，其原因涉及统计特性、研究设计、疾病本质、药物机制及执行误差等多维度因素，而非简单的“造假”或“基数大所能解释。以下从专业角度展开详细分析:一、统计层面:“统计显著”≠“临床显著”，样本量放大的“真相揭露”二期临床试验的核心目标是初步验证疗效(如是否优于安慰剂)，通常采用较小的样本量(如几十至几百例)，而三期则需扩大样本量(如几干例)以确认疗效的普遍性和稳定性。这种样本量的变化，会直接影响统计结果的可靠性:-统计显著性的“虚假性”:二期样本中，若药物效应较小(如效应量Cohen'sd=0.2,属于“低效应”),可能因样本量小(如n=100)导致p值“勉强”低于0.05(统计显著)，但这种“显著”往往是偶然的，而非真实的临床疗效。例如，Nuplazid(治疗精神分裂症阴性症状)的二期研究显示p=0.043(统计显著)，但效应量仅为0.21(低效应)，提示其疗效可能仅存在于小样本的特定人群中，无法推广到更广泛的患者群体。-样本量放大的“去伪存真”:三期扩大样本量后，统计检验的效能(即发现真实差异的能力)提高，原本二期的“统计显著”可能因效应量过小而消失(如Nuplazid三期p=0.48,效应量0.07),甚至出现“反转”(如安慰剂组疗效因样本量增大而更接近药物组)。这种“崩塌”本质是统计结果的“正常化”，而非“数据造假”--二期的“好数据”其实是“假阳”，三期只是还原了真实情况。二、研究设计:从“探索性”到“确证性”的门槛提升二期与三期的设计逻辑差异，是导致结果矛盾的关键因素:-对照设置:二期多采用开放设计(无安慰剂对照)或单臂设计(仅比较药物组与历史数据)，而三期则要求双盲、安慰剂对照(金标准)，以消除偏倚。例如，礼来的Olaratumab(治疗软组织肉瘤)二期采用开放设计，显示OS延长(26.5个月vs多柔比星12个月)，但三期改为双盲对照后，OS差异消失(20.4个月vs19.7个月)，因开放设计中“研究者偏倚”(如对药物疗效的主观判断)被放大。-终点选择:二期通常关注短期疗效(如肿瘤缩小率、症状评分改善)，而三期需关注长期临床价值(如总生存期OS、生活质量)。例如，某些抗癌药的二期ORR(客观缓解率)很高，但三期OS未延长，因短期缓解无法转化为长期生存benefit。-患者人群:二期入组筛选过的患者(如病情较轻、无并发症)，而三期需覆盖更广泛的人群(如病情较重、合并其他疾病的患者)，导致药物疗效因“人群异质性”而下降。例如，治疗系统性红斑狼疮(SLE)的药物，二期入组的是“轻度活动期患者”，疗效较好，但三期入组“重度活动期患者”，因疾病本身的波动性(自发缓解)，安慰剂组疗效升高(如从21%升至34%),导致药物组无法显示优势。三、疾病与药物机制:“理想”与“现实”的差距-疾病的复杂性:许多疾病(如肿瘤、自身免疫病)的发病机制涉及多个通路，二期针对单一靶点的药物可能因“代偿机制”(如肿瘤细胞通过其他通路存活)而失效。例如，治疗ALS的Relyvrio(苯丁酸钠+牛磺二醇)，二期显示减缓病情进展，但三期因“疾病异质性”(不同患者的致病通路不同)，疗效无法重复。-药物的“脱靶效应”:二期未发现的安全性问题(如肝毒性、免疫抑制)，可能在三期长期用药中暴露，导致试验终止。例如，辉瑞的PCSK9抑制剂Bococizumab，二期显示降脂效果良好，但三期因“抗药抗体(ADA)”发生率高(48%),导致疗效下降，最终终止研发。四、执行与数据质量:“隐性误差”的累积-中心效应:二期可能仅纳入少数研究中心(如10个)，数据一致性高，而三期纳入大量中心(如100个)，不同中心的操作流程、患者依从性差异大，导致数据“噪声增加:例如，Henry医药的Ocedurenone(治疗高血压)，二期因保加利亚中心数据异常(疗效远高于其他中心)，导致整体结果“好看”，但三期因中心增多，异常数据被稀释，疗效消失。-患者依从性:三期试验周期长(如1-2年)，患者可能因副作用(如恶心、乏力)或“安慰剂效应”(如心理暗示)而停药，导致数据缺失或疗效评估不准确。例如，强生的Ustekinumab(治疗SLE),三期因50%患者退出试验，数据完整性受损，疗效无法验证。五、“造假”的可能性极低:商业逻辑的矛盾用户质疑“若造假，没必要开三期”，这一观点符合商业逻辑:-造假的成本:三期临床试验需投入巨额资金(如几亿至几十亿美元)和时间(如2-3年)，若二期造假，企业无需承担三期的高成本，反而会选择在二期“止损”。-造假的后果:若三期数据“崩塌”，企业不仅会损失全部研发投入，还会面临监管处罚(如FDA的警告信、巨额罚款)和声誉破产(如股价暴跌、患者信任丧失)。例如，FibroGen的Roxadustat(治疗慢性肾病贫血)三期未获FDA审批，公司股价暴跌64%,即是明证。结论:“崩塌”是多因素叠加的结果二期到三期的“崩塌”，本质是统计局限性、研究设计升级、疾病复杂性及执行误差共同作用的结果，而非“造假”或“基数大”的简单解释。其中，统计显著性与临床显著性的分离是最常见的原因--二期的“好数据”可能是“假阳性”，三期只是还原了真实疗效；“基数大”的本质是样本量放大后，统计检验的“去伪存真”，而非“数据崩塌”。对于企业而言，避免“崩塌”的关键在于:二期阶段注重效应量的评估(而非仅p值)、采用更贴近三期的设计(如双盲对照、扩大样本量)、加强对疾病机制的深入研究(如生物标志物的应用)；对于监管机构而言，需严格审核二期的临床意义(而非仅统计显著性)，避免“无效药物”进入三期。

临床3期临床结果临床失败临床2期

100 项与苯基丁酸钠/牛磺脱氧胆酸相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
肌萎缩侧索硬化	加拿大	Amylyx Pharmaceuticals, Inc.	2022-06-10

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
进行性核上性麻痹	临床3期	美国	Amylyx Pharmaceuticals, Inc.	2023-12-21
进行性核上性麻痹	临床3期	法国	Amylyx Pharmaceuticals, Inc.	2023-12-21
进行性核上性麻痹	临床3期	德国	Amylyx Pharmaceuticals, Inc.	2023-12-21
进行性核上性麻痹	临床3期	意大利	Amylyx Pharmaceuticals, Inc.	2023-12-21
进行性核上性麻痹	临床3期	西班牙	Amylyx Pharmaceuticals, Inc.	2023-12-21
Wolfram综合征	临床2期	美国	Amylyx Pharmaceuticals, Inc.	2023-03-03
阿尔茨海默症	临床2期	美国	Amylyx Pharmaceuticals, Inc.	2018-09-14

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03488524 (CENTAUR-OLE, CTgov)	临床2期	肌萎缩侧索硬化	90	AMX0035	鑰衊醖鑰廠獵衊廠窪夢(鬱顧齋鹹齋窪遞選衊壓) = 構築鹽網製遞壓觸製壓襯蓋糧窪齋獵顧齋願鑰 (糧糧繭淵獵糧繭鬱壓齋, 製壓構壓構選範鏇網糧 ~ 鹹鹹構醖淵選膚醖簾襯) 更多	-	2025-08-13
NCT05676034 (HELIOS, Company_Website) 人工标引	临床2期	Wolfram综合征	12	AMX0035 (Week 24 Per Protocol)	憲網鏇遞繭獵淵夢糧蓋(遞醖蓋構夢鏇蓋艱製獵) = 夢淵簾醖簾選築繭觸鏇蓋顧鹽觸簾壓繭鬱網積 (醖網鏇製憲醖膚遞製製, 11.2) 更多	积极	2025-05-12
				AMX0035 (Week 48 Per Protocol)	憲網鏇遞繭獵淵夢糧蓋(遞醖蓋構夢鏇蓋艱製獵) = 齋壓遞鏇觸醖膚蓋築餘蓋顧鹽觸簾壓繭鬱網積 (醖網鏇製憲醖膚遞製製, 13.0) 更多
NCT05676034 (HELIOS, Biospace) 人工标引	临床2期	Wolfram综合征	8	AMX0035	醖遞壓願網獵衊願製構(壓範夢齋蓋範構範襯範) = 選網鹽築築壓艱膚餘夢積鹹鏇網鏇積窪鹽廠夢 (願遞鹹願願壓鑰觸鹽餘, 1.3 ~ 30.0) 更多	积极	2025-03-10
NCT03533257 (PEGASUS, CTgov)	临床2期	阿尔茨海默症	95	AMX0035 (Active (AMX0035))	艱壓鹽壓憲醖鏇膚鏇繭 = 齋顧壓襯衊艱範積鹽範襯蓋餘餘衊膚繭鹽廠獵 (鹹齋齋壓齋廠糧膚蓋窪, 蓋憲繭齋鑰鹹醖餘廠鏇 ~ 積襯憲淵積遞構餘網選) 更多	-	2025-03-07
				Placebo (Placebo)	艱壓鹽壓憲醖鏇膚鏇繭 = 壓願鬱顧觸遞襯糧鹽窪襯蓋餘餘衊膚繭鹽廠獵 (鹹齋齋壓齋廠糧膚蓋窪, 淵構襯鬱壓選構製選艱 ~ 範簾積鏇醖憲獵獵蓋膚) 更多
NCT05676034 (HELIOS, Biospace) 人工标引	临床2期	Wolfram综合征	12	AMX0035 (Week 24 ITT)	鏇窪顧窪襯選顧齋鹹築(齋鹽鬱網繭糧顧憲願艱) = 鑰艱築醖齋願淵夢憲簾願憲鹽憲醖鑰齋淵觸鏇 (鑰憲鏇鏇壓襯構簾簾糧, 19.3) 更多	积极	2024-10-17
				AMX0035 (Week 24 Per Protocol)	鏇窪顧窪襯選顧齋鹹築(齋鹽鬱網繭糧顧憲願艱) = 艱餘願淵淵膚襯鬱製淵願憲鹽憲醖鑰齋淵觸鏇 (鑰憲鏇鏇壓襯構簾簾糧, 11.2) 更多
NCT03533257 (PEGASUS, BusinessWire) 人工标引	临床2期	阿尔茨海默症	95	AMX0035	獵夢遞遞鹽網齋顧獵窪(醖選積艱積艱選構夢構) = The exploratory analyses showed that compared to placebo, AMX0035 reduced levels of p-tau181 and total tau. AMX0035 treatment also reduced levels of synaptic and neuronal degeneration biomarkers in the CSF, specifically neurogranin and FABP3, as well as YKL-40, a biomarker that has been shown to correlate with cortical volume loss and rate of cognitive decline. 淵夢窪廠鬱獵鹹製製蓋 (範壓範糧餘壓夢鹽鏇築 )	积极	2024-08-12
				Placebo
NCT05021536 (PHOENIX, Biospace) 人工标引	临床3期	肌萎缩侧索硬化	-	Relyvrio	選衊選膚衊積衊製窪鏇(醖願齋淵築構鏇襯壓遞) = 壓鑰選繭膚憲選範糧獵遞夢憲齋製願繭夢鹽構 (淵齋製遞衊築淵齋夢衊 ) 未达到	不佳	2024-04-17
				placebo	選衊選膚衊積衊製窪鏇(醖願齋淵築構鏇襯壓遞) = 艱網網積壓積壓鏇廠餘遞夢憲齋製願繭夢鹽構 (淵齋製遞衊築淵齋夢衊 ) 未达到
AAN2024	N/A	肌萎缩侧索硬化	-	Relyvrio (Neuromuscular specialists)	顧製餘觸膚糧窪遞築衊(構簾餘顧襯膚觸餘製繭) = 構構願構選窪窪憲鹽醖鹽鏇觸選齋簾鑰網蓋艱 (淵淵夢夢網艱築餘壓顧 ) 更多	-	2024-04-09
				Relyvrio (ALS Center-affiliated neurologists)	顧製餘觸膚糧窪遞築衊(構簾餘顧襯膚觸餘製繭) = 窪糧鏇構鬱範願積餘夢鹽鏇觸選齋簾鑰網蓋艱 (淵淵夢夢網艱築餘壓顧 ) 更多
NCT05021536 (PHOENIX, Biospace) 人工标引	临床3期	肌萎缩侧索硬化	664	AMX0035	築壓鑰遞襯糧衊鹽鬱憲(壓選窪鏇蓋醖積鬱鑰構): P-Value = 0.667 未达到更多	不佳	2024-03-08
				placebo
NCT03127514 (CENTAUR, Biospace) 人工标引	临床2期	肌萎缩侧索硬化 C-reactive Protein Expression	126	AMX0035	鏇願構網膚積顧積壓餘(製鬱鏇範網鏇糧衊願襯) = 憲窪選糧築選膚艱築壓鹽齋壓艱鏇鹹齋廠鬱膚 (憲築淵鏇淵顧積顧醖廠 ) 更多	积极	2023-12-04
				placebo	-