BGB-45035

2025年JPM大会已完美落幕，各大药企各显神通，纷纷带来看家本领。上篇，我们梳理了：JPM上的ADC布局。本篇我们将梳理今年JPM大会期间，Arvinas、百济神州和Kymera Therapeutics等多家公司披露了其靶向蛋白降解药物（TPD）最新进展。 作者｜小麦   01   Arvinas：行业龙头，进军神经领域 Arvinas在靶向蛋白降解领域处于领先地位， 其研发管线包括多个PROTAC药物，如用于治疗雌激素受体阳性/人表皮生长因子2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌的vepdegestrant（ARV-471），用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的ARV-766，以及能穿透血脑屏障的口服降解剂ARV-102（LRRK2）用于治疗帕金森病（图1）[1]。 Arvinas与多家大型制药公司建立了合作关系，包括与辉瑞达成20亿美元合作，以及与诺华达成超10亿美元合作。这些合作有助于加速其PROTAC药物的研发和商业化进程。 图1. Arvinas研发管线 Vepdegestrant是一种选择性、口服生物利用度高且强效的小分子降解剂，能够特异性靶向和降解雌激素受体（ER）。在临床前研究中，Vepdegestrant在肿瘤细胞中显示出高达97%的ER降解率，并在多种ER驱动的异种移植模型中显著缩小肿瘤。 Vepdegestrant是首个进入临床3期的PROTAC药物，Arvinas和辉瑞计划到2025年公布针对二线ER+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）患者的3期单药治疗临床试验VERITAC-2的主要数据，并在ER+/HER2- mBC患者中启动两项新的3期联合试验（图2）。 图2. 3期单药治疗临床试验VERITAC-2方案 除此之外，Vepdegestrant还在临床上开展多项实验，包括评估Vepdegestrant联合CDK4/6抑制剂在重度预处理的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者中的安全性和有效性的I/II期VERITAC研究，评估Vepdegestrant与CDK4/6抑制剂联合治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的效果和安全性的1期TACTIVE-U研究等（图3）。 图3. Vepdegestrant临床实验布局 ARV-102是由Arvinas公司开发的一种新型口服PROTAC降解剂，旨在穿过血脑屏障，靶向降解富亮氨酸重复激酶2（LRRK2），这是一种大型多结构域支架激酶。LRRK2活性和表达的增加在遗传上参与多种神经疾病的发病机制，包括帕金森病和进行性核上性麻痹（图4）。 图4. 靶向LRRK2的口服PROTAC ARV-102 与传统的LRRK2激酶抑制剂相比，ARV-102显示出更好的靶向结合、更高的效力以及更强的通路结合能力。在小鼠模型中，ARV-102的效力比激酶抑制剂高出约100倍，能够显著影响大脑中的靶标和溶酶体通路标记物Phospho RAB（图5）。 图5. ARV-102比抑制剂显示更强活性 2024年2月20日，Arvinas宣布已完成ARV-102在1期临床试验中的首位受试者给药。该试验由荷兰莱顿人类药物研究中心（CHDR）招募健康志愿者，旨在评估ARV-102在人体中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学情况，包括评估LRRK2降解情况及探索LRRK2通路生物标志物。 ARV-393是由Arvinas公司开发的一种口服小分子BCL6降解剂，通过连接链将BCL6抑制剂与CRBN配体连接而得。 ARV-393在几种NHL细胞系来源的异种移植模型中表现出剂量响应性的肿瘤生长抑制，这与BCL6的降解相关（图6）。 图6. ARV-393的细胞活性 在临床前研究中，ARV-393在多种非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者来源的异种移植模型中诱导肿瘤消退（图7）。 图7. ARV-393小鼠体内药效 目前，ARV-393正在进行一项多中心、首次人体、1期临床试验（NCT06393738），旨在评估ARV-393在晚期B细胞NHL或nTFHL-AI患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。 Arvinas还在开发针对KRAS-G12D突变的PROTAC降解剂，旨在通过降解KRAS-G12D蛋白来治疗癌症。 在临床前研究中，该KRAS-G12D降解剂在多种肿瘤细胞中显示很强的抑制活性（图8）。 图8. KRAS-G12D降解剂小鼠体内药效   02   百济神州：打造独有CDAC技术平台 百济神州的CDAC（Chimeric Degradation Activating Compound）技术平台是一种创新的蛋白降解技术，旨在通过靶向降解特定蛋白质来治疗疾病。CDAC平台具有更广泛的E3连接酶识别能力以及组织特异性等优势。 BGB-16673是百济基于其CDAC平台开发的首款口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物，通过触发BTK蛋白的消除，防止BTK活性并中断其作为结合伴侣的功能。它对野生型BTK和多种突变型BTK均有效。BTK在B细胞的发育和成熟中起重要作用，多种血液癌症细胞表现出过度的BTK活性，导致癌细胞的生存和生长[2]。 2024年8月，BGB-16673被FDA授予快速通道认定，用于治疗既往接受过至少两线治疗（包括BTK抑制剂和BCL2抑制剂）的复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成年患者。 在2024年欧洲血液学协会年会上公布的1/2期首次人体试验（CaDAnCe-101，NCT05006716）数据显示，BGB-16673用于治疗既往接受过多线治疗的R/R CLL/SLL患者具有可耐受的安全性和良好的有效性（图9）。 图9. CaDAnCe-101实验结果 百济计划在2025-2026年启动与礼来的Pirtobrutinib头对头的针对R/R CLL的3期临床研究。 BGB-60366是由百济研发的一款具有差异化作用机制的新型EGFR降解剂（EGFR CDAC），通过独特的机制有望实现EGFR信号的完全抑制，破坏EGFR支架功能，产生持久的信号抑制作用。在前期治疗线中，其非冗余机制有望有效防止耐药性的发生，为患者提供更长久的治疗效果。 临床前研究显示，BGB-60366对奥希替尼敏感和耐药的EGFR突变均表现出较高的有效性，同时对野生型EGFR无影响，蛋白质组选择性良好，每日口服给药即可表现出较强的治疗效果（图10）。 2024年11月14日，百济神州的BGB-60366片的临床试验申请已成功获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理，已于2024年12月启动一项开放标签、多中心的1a/1b期临床研究，评估BGB-60366在晚期或转移性EGFR突变的非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。该研究计划纳入93名受试者。 图10. BGB-60366临床前结果 BGB-45035是由百济基于CDAC技术平台研发的一款靶向IRAK4的蛋白降解剂，临床前研究显示，BGB-45035对IRAK4的降解效果显著，能够有效抑制炎症信号通路，从而发挥良好的抗炎作用（图11）。 2024年6月，百济神州启动了一项评估BGB-45035在健康受试者中单次和多次递增剂量的安全性、耐受性、药代动力学和药效学以及食物效应的1期随机研究，随后8月14日，BGB-45035片获得CDE的临床试验默示许可，拟用于治疗中重度特应性皮炎。 图11. BGB-45035临床前结果   03   Kymera Therapeutics 深耕免疫疾病降解剂 Kymera Therapeutics是一家成立于2015年专注于开发蛋白降解剂的创新型企业，布局的靶点有IRAK4、STAT6、TYK2等，主要用于治疗癌症和免疫性炎症疾病，如化脓性汗腺炎（HS）、特应性皮炎（AD）和炎症性肠病（IBD）等（图12）[3]。 图12. Kymera Therapeutics临床管线和关键节点 KT-474是一种潜在的first-in-class的IRAK4降解剂，正在开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病，例如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等（图13）。 与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比，KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症，通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。 2020年7月，Kymera 曾与赛诺菲达成多项计划的战略合作，获得1.5亿美元的预付款，并可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及可观的特许权使用费。 2023年11月13日，Kymera公布了KT-474的1期临床试验取得积极结果，并发表于《Nature Medicine》。 研究结果显示：在105名健康志愿者（HV）中，单剂量600-1600 mg后IRAK4降解平均降低≥93%，14天后单剂量50-200 mg后平均降低≥95%，在接受75 mg KT-474治疗的患者中，血液中也实现了类似的IRAK4降解，表明该药物对缓解化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）患者的疾病负担和症状产生了积极的作用，且在中度至重度疾病患者中观察到了全身抗炎作用。 2023年12月7日，Kymera Therapeutics宣布第一位患者已在2期ADVANTA研究中接受给药，用于评估KT-474在特应性皮炎（AD）中的作用，触发与赛诺菲合作产生的1500万美元里程碑付款。 图13. KT-474临床实验结果 KT-295是一种潜在的first-in-class的TYK2降解剂，通过降解TYK2来抑制其激酶和支架功能，从而广泛阻断IL-23、IL-12和I型干扰素（IFN）信号通路。与传统的小分子抑制剂不同，KT-295在皮摩尔水平上显示出强大的降解活性，并且在临床前动物模型中显示出比KT-294更强的体内活性（图14）。 KT-295在临床前研究中显示出对TYK2的高度选择性和强大的降解活性，有望成为首个在IBD和银屑病等疾病中达到类似生物制剂效果的口服疗法，Kymera计划在2025年上半年将KT-295推进到1期临床试验，并预计在当年晚些时候报告1期数据。 图14. KT-295是一种潜在的first-in-class的TYK2降解剂 KT-621是一种潜在的first-in-class的口服STAT6降解剂，通过降解STAT6来抑制其转录因子功能，从而广泛阻断IL-4/IL-13信号通路，调节过敏性2型炎症反应。 KT-621在多种临床前模型中表现出与度普利尤单抗相当或优效的活性，且耐受性良好。在hIL4/hIL4RA人源化小鼠的鼻内尘螨（HDM）诱导哮喘模型中，口服KT-621耐受良好，连续给药30天，与度普利尤单抗的体内疗效相当（图15）。 图15. KT-621临床前药效结果 KT-621对STAT6的选择性优于其他STAT6，且在关键的人TH2细胞检测中完全阻断IL-4/IL-13功能，其皮摩尔效价优于度普利尤单抗（图16）。 图16. KT-621的PK/PD结果 KT-621的1期临床试验已于2024年10月24日开始给药，预计2025年上半年公布初步结果。该试验将评估KT-621在健康志愿者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。 Kymera计划在2025年第二季度开始针对特应性皮炎（AD）患者的Ib期试验，预计数据将在第四季度公布，AD和哮喘的IIb期试验计划分别于2025年底和2026年初开始。   小结   靶向蛋白降解领域正在蓬勃发展，全球各大药企和新兴企业纷纷加入布局，已经有多款药物进入临床，尤其是Arvinas的ARV-471和BMS的BMS-986365都已进入临床3期，相信不久的将来就会有首款靶向蛋白降解药物获批上市。 参考文献 1.Arvinas: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference 2.BeiGene: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference 3.Kymera Therapeutics: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

一直“烧钱”的百济神州在扭亏的路上又迈出了关键一步。 今日（1月14日）早间，百济神州发布公告称，公司首席执行官欧雷强在2025年1月13日（美国东部时间）的第43届摩根大通年度医疗健康大会（下称“2025JPM大会”）上提到，根据美国通用会计准则，公司预计将实现2025年全年经营利润为正，即营业收入大于营业成本、销售费用、管理费用及研发费用之总和。 来源：百济神州2025JPM大会资料 欧雷强在会上指出，经过15年的发展，百济神州已成为肿瘤学领域的创新者，并进入到了一个关键的转折点，目前公司正在准备进入下一阶段的全球增长。 受上述消息影响，截至今日（1月14日）收盘，百济神州A股报178.6元/股，涨9.44%；港股报114.8元/股，涨7.22%。1月13日美股收盘，百济神州收涨4.47%。 01亏损近六百亿后“烧钱一哥”即将转亏为盈 百济神州成立于2010年，2016年在纳斯达克上市，2018年港股上市，2021年科创板上市，是首家在美国纳斯达克、港交所与上交所三地上市的生物医药公司。由于创新药研发的“烧钱”属性，百济神州长期处于亏损状态。 自2017年以来，百济神州连年亏损。2017年至2023年分别亏损9.82亿元、47.47亿元、69.15亿元、113.84亿元、97.48亿元、136.42亿元、67.16亿元，2024年前三季度亏损36.87亿元，累计亏损577.71亿元，烧钱能力可谓无人能及。 创新药烧钱是共识，而百济神州一向舍得在研发上投入。2017年至2024年前三季度，百济神州的研发费用分别为20.17亿元、45.97亿元、65.88亿元、89.43亿元、95.38亿元、111.52亿元、128.13亿元、101.66亿元。从2022年起，百济神州研发费用超过百亿。 但值得一提的是，在成本管控上，百济神州仍在坚持“去CRO化”，2025JPM大会上，其公开数据表示，自2019年起，百济神州通过CRO执行的临床试验占比一路下降，从77%降至2024年的5%。 来源：百济神州2025JPM大会资料 事实上，在官宣全年经营利润转正的消息之前，百济神州的财报已经有扭亏的迹象。美股财报显示，2024年第二季度百济神州GAAP（非美国公认会计原则）经营亏损同比下降66%。按非GAAP计算，公司实现经调整经营利润达4800万美元。 2024年三季报显示，按美国通用会计准则（GAAP），百济神州经营亏损同比收窄10%。另外，去除股份支付费用、折旧及摊销费用等非现金项目影响后，经调整经营利润达6600万美元。彼时，百济神州称，公司已连续2个季度实现非GAAP经营利润盈利。 当前百济神州已有 11 款新药获批上市，其中有 3 款是自主研发的，分别是替雷利珠单抗（PD-1 抑制剂）、泽布替尼（BTK 抑制剂）和帕米帕利（PARP 抑制剂）。 百济神州业绩的增长目前主要得益于两款已经商业化的肿瘤药物。2024年三季报显示，2024年前三季度，PD-1肿瘤药替雷利珠单抗（商品名：百泽安）销售额总计11.69亿元，同比增长11.7%。 目前百泽安已在42个国家和地区获批，全球已有超过130万患者接受了治疗。另一款核心产品是BTK抑制剂泽布替尼（商品名：百悦泽），这款血液肿瘤药物已在全球70多个市场获批，2024年第三季度全球销售额总计49.14亿元，同比增长91.1%。 02 肿瘤治疗进入关键拐点 在2025JPM大会上，百济神州表示，随着2024年Q3单季度营收首次突破10亿美元、泽布替尼（Brukinsa）一线适应症的获批、2024年将13个新分子实体（NMEs）推进临床、30+临床肿瘤管线正在推进等一系列里程碑进展的实现，表明公司在全球肿瘤治疗领域的布局正处于一个关键的拐点。2025年，百济神州将继续强化和巩固血液学领域的领导力、推进一系列肿瘤学的研发管线。 来源：百济神州2025JPM大会资料 在泽布替尼的基础上，百济神州正在通过固定持续时间（fixed-duration）的泽布替尼 + sonrotoclax（BCL-2抑制剂）、BTK CDAC +/- 泽布替尼/sonrotoclax、其他fixed-duration联合疗法以及临床管线加强在CLL领域的实力。 此外，该公司还正在将产品组合拓展至其他适应症领域，包括急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征（AML/MDS）、多发性骨髓瘤（MM）、RT（Richter’s Transformation）、大B细胞淋巴瘤（LBCL），且多种临床前资产有望进入临床阶段，包括免疫细胞接合器、iPSC衍生细胞疗法、CDACs等。 在本次JPM大会上，百济神州还披露了截至2025年1月6日的最新研发管线，包括25+款处于1期临床研究阶段的早期管线，以及15+处于2期和3期阶段的管线，涵盖了小分子、抗体、抗体偶联药物（ADC）、CDAC等多种分子类型。 来源：百济神州2025JPM大会资料 其中，百济神州重点展示了其中处于1期临床阶段的7款“高潜力”的早期研发管线，包括：BGB-43395（CDK4i）、BGB-53038（泛KRAS抑制剂）、BG-C9074 （B7H4 ADC）、BGB-60366（EGFR CDAC）、BGB-58067（PRMT5抑制剂）+MAT2A抑制剂、BGB-45035（IRAK4 CDAC），百济神州认为它们将在肺癌、乳腺癌、胃肠道癌症以及自身免疫性疾病的治疗中发挥重要作用。 百济神州还在会上透露了2025~2026年实现一系列产品进展，包括： BTK抑制剂泽布替尼：针对初治MCL患者的MANGROVE 3期临床研究在2025年下半年实现中期PFS分析； BCL-2抑制剂sonrotoclax：针对R/R MCL、R/R CLL的3期临床研究启动，同时读出2期临床研究数据，并有望递交加速批准（AA）监管申请； BTK CDAC：启动针对R/R CLL的3期临床研究； 抗PD-1单抗替雷利珠单抗：有望在中国、美国、欧盟、日本等国家和地区实现多个新适应症的提交和批准，此外百济神州还计划启动替雷利珠单抗皮下注射剂型针对1线胃癌（GC）适应症的3期临床研究； 泽尼达妥单抗（zanidatamab，HER2双抗）+替雷利珠单抗：一线治疗HER2+胃食管腺癌（GEA）适应症的3期HERIZON-301研究读出； Imdelltra（tarlatamab，靶向DLL3和CD3的BiTE，与安进合作开发）：二线线治疗小细胞肺癌的3期临床研究读出； 欧司珀利单抗（ociperlimab，TIGIT）：一线治疗非小细胞肺癌的3期AdvanTIG-302研究实现中期OS分析。 —END—