Paroxetine Mesylate

细胞色素P-450酶（cytochrome P-450, CYP450）是人体内的I相药物代谢酶，参与多种内源性与外源性物质的代谢，其中细胞色素P450同工酶2C19（cytochrome P450 2C19，CYP2C19）是CYP450家族的研究热点之一，在至少30种临床常用药物的代谢中起重要作用。CYP2C19基因的遗传变异会影响CYP2C19的酶活性，导致人群中出现多种不同表型。针对其基因多态性进行的药物基因组学研究能帮助指导相关临床治疗的个体化用药方案设计，实现精准药疗。 1 CYP2C19的基因多态性 1994年报道的CYP2C19*2是第一个被发现的CYP2C19变异等位基因，表现为慢代谢型。随后多个针对CYP2C19不同单核苷酸多态性的研究成果相继发表，定义了新的等位基因变异。虽然许多CYP2C19的变异表现为无功能的等位基因，但CYP2C19*17等位基因在CYP2C19的遗传药理学中是一个特别的发现，它与酶活性增强相关，表现为更快速的药物代谢。CYP等位基因命名委员会（http: //www. cypalleles. ki. se）推荐用“*”命名CYP家族的遗传药理学基因型，而截至目前在药物基因变异联盟数据库网站（https: //www. pharm var. org/gene/CYP2C19）已更新了具有高度多态性的CYP2C19基因存在37个“*”变异等位基因。这些等位基因的频率在不同种族人群中存在显著差异，其中东亚人群出现频率超过0.02%等位基因为*1、*2、*3、*17，其在东亚、美国、欧洲人群的分布频率见表1。 等位基因被分为不同的功能团：正常功能（如CYP2C19*1）、功能降低（如CYP2C19*9）、无功能（如CYP2C19*2与*3）以及功能增强（如CYP2C19*17）。基于体内和体外数据总结的临床CYP2C19等位基因功能见表2。 2 CYP2C19基因多态性影响的药物类别 CYP2C19代谢酶参与了多种临床药物的代谢，在美国国立卫生研究院与国立医学研究所联合成立的遗传药理学数据库PharmGKB网站上能查询到与CYP2C19基因多态性相关的药物信息及各自的证据级别。PharmGKB依据证据级别将指导个体化用药的基因检测项目分为四个等级，从高到低依次为1级（1A、1B）、2级（2A、2B）、3级与4级，其中满足临床应用最高标准的1级项目中的1A级通常已经过大规模随机对照临床试验对项目的意义进行了论证，同时获临床药物基因组学实施联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC）、认可CPIC药物基因组学指南的医学会和美国国家卫生研究院药物基因组学研究网络认可；1B级项目有确切的临床证据提示相关性，且该相关性被具有一定样本规模的研究所证实，但还需进一步的临床证据。目前已研究出CYP2C19基因多态性会影响其药效或不良反应的具体药物见表3，因4级项目适于临床应用的证据最少，故不在本表中列出。 综上，CYP2C19影响的主要药物类别有10余种，其中1A级涉及的氯吡格雷、伏立康唑、质子泵抑制剂类抗消化性溃疡药（兰索拉唑、右兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑）、三环类抗抑郁症药（丙米嗪、阿米替林、氯米帕明、曲米帕明、多塞平）及选择性5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5HT）再摄取抑制剂类抗抑郁症药（舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰）共四种类型14个药物已有CPIC指南发布，接下来针对该4种类型药物总结CYP2C19基因多态性在临床个体化用药中的具体应用。 3 CYP2C19基因多态性在4种类型药物中的应用 3.1 CYP2C19基因多态性在氯吡格雷个体化用药中的应用 氯吡格雷是一种临床常用的血小板聚集抑制剂，用于预防和治疗因血小板高度聚集所引发的脑、心和其他动脉循环障碍疾病，能明显改善经皮冠状动脉介入治疗术（percutaneous coronary intervention，PCI）术后患者的主要心血管预后，也能有效预防动脉粥样硬化血栓形成事件，是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）患者抗血小板治疗的基石。其作为一种前体药物需在肝脏经过生物活化形成活性代谢产物，选择性非可逆地抑制嘌呤型P2Y12受体从而在血小板的生存周期中起到抑制血小板聚集的作用。氯吡格雷向活性代谢物的转化需要经过两个连续的氧化步骤，涉及多种CYP酶（如CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19与CYP3A4/5），其中CYP2C19在该活化过程中占主要作用。 研究发现不同患者对氯吡格雷的反应性存在较大个体差异，除因患者个体的生理病理状态、合并用药等情况不同以外，CYP2C19基因的遗传变异也起着重要作用。2010年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在氯吡格雷原研药Plavix®药品说明书中加入氯吡格雷抵抗的“黑框警告”：对本药代谢较慢（CYP2C19PM型）的患者用药时药效将减弱，在体内不能将氯吡格雷有效转化为活性形式；可通过测定CYP2C19基因型以确定患者是否为CYP2C19慢代谢者；建议医师针对PM型患者考虑使用另一种血小板P2Y12抑制药替代治疗。 2022年CPIC更新了将CYP2C19基因型用于指导氯吡格雷用药的指南。相比于2013年发布的指南，新版指南针对氯吡格雷抗血小板治疗所涉及的心血管疾病与神经血管疾病分别给出了不同的建议，具体见表4。指南中提出：最佳的个体化抗血小板治疗应通过降低心脑血管事件发生风险使获益最大化的同时将不良反应（如出血等）的发生概率降至最小。 基于CPIC指南以及中国人群的临床研究数据，钟诗龙等发布了《氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南解读》，针对具有CYP2C19不同基因型的人群给出的氯吡格雷个体化治疗建议见图1。 但也有研究发现当显著增加健康受试者与ACS患者的氯吡格雷负荷和/或维持剂量后进行体外血小板聚集实验测定，在CYP2C19*2杂合子（IM）中血小板抑制作用增加，但在纯合子（PM）个体中只有少量增加。大量临床实验评价在针对治疗中具有高残余血小板反应性（即氯吡格雷低反应性）的ACS/PCI患者使用大剂量氯吡格雷后总结出：仅基于血小板功能检测调整氯吡格雷剂量并不能减少心源性死亡、非致命心肌梗死或支架术后血栓形成的发生风险。除此之外，因缺乏仅依据CYP2C19表型对氯吡格雷进行剂量调整的临床预后方面的研究，目前部分专家并不支持根据CYP2C19基因型来进行剂量增加的给药方案。 王拥军等在中国202家分中心共纳入6412例患者进行了一项前瞻性随机双盲对照研究，该CHANCE-2研究结果表明对于轻型缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）且携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者，替格瑞洛合用阿司匹林组在90日内卒中复发的风险低于氯吡格雷合用阿司匹林组。两种治疗方案发生严重或中度出血的风险无显著差异，但替格瑞洛组发生的总出血事件多于氯吡格雷组。因58.8%的中国人群均携带CYP2C19无功能等位基因，故进行CYP2C19基因检测对于中国乃至亚洲人群卒中的二级预防实施个体化给药具有重要指导意义。 基于该研究结果，2022版中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南推荐：（1）发病在24h内、非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS评分≤3分）或高风险TIA（ABCD2评分≥4分）患者，有条件的医疗机构推荐进行CYP2C19基因快速检测，明确是否为CYP2C19功能缺失等位基因携带者，以决定下一步的治疗决策（Ⅰ级推荐，B级证据）。（2）如已完成CYP2C19基因检测，且为CYP2C19功能缺失等位基因携带者，推荐给予替格瑞洛联合阿司匹林治疗21d，此后继续使用替格瑞洛（90mg，2次/d）单药治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。 综上所述，为确保用药的安全有效，临床实践证明有必要进行CYP2C19基因多态性检测以更精确地指导氯吡格雷的用药。 3.2 CYP2C19在伏立康唑个体化用药中的应用 伏立康唑是临床常用的三唑类广谱抗真菌药，可有效治疗深部真菌感染，是侵袭性曲霉感染和克柔念珠菌感染的一线治疗药物。因存在饱和状态，其代谢除了受非线性动力学特征影响外，还会受到肝功能不全、年龄、药物相互作用、基因多态性等多种因素影响，这种复杂性使得药物的剂量与暴露量间的关系难以预估。许多与伏立康唑代谢相关基因的单核苷酸多态性与其清除差异性有关，如CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4等。伏立康唑主要经由CYP2C19代谢，次要经CYP3A4和CYP2C9代谢，其中被研究者们重点关注的CYP2C19等位基因的变异就是造成血药浓度在患者间存在较大差异的部分原因。CYP2C19UM型患者谷浓度降低，会延迟到达目标血药浓度的时间，而PM型患者谷浓度升高，发生药物不良反应的风险增加。 Ying等对CYP2C19基因多态性对伏立康唑谷浓度的影响进行了一个系统综述与meta分析，结果发现特别是在亚洲人群中，与NMs相比，IMs和PMs的伏立康唑谷浓度更高，RMs的伏立康唑谷浓度较低；PMs中达到目标治疗范围的人群比NMs更高。 CPIC以及另一遗传药理学领域的权威组织荷兰遗传药理学工作组（Dutch Pharmacogenetics Working Group，DPWG）发布了相关指南，针对不同的基因型提出的治疗建议见表5。 CPIC指南中针对CYP2C19 PMs、RMs与UMs未考虑剂量调整而直接建议换药，而DPWG则提出UMs达不到治疗水平可选择增加50%剂量，PMs毒性增加的风险可通过降低50%剂量得以调和。虽如此，临床对于伏立康唑的剂量调整一直存在争议，考虑到其治疗感染的严重性，医师通常不希望减少PMs的剂量因其对应的有效性也可能降低，而同时他们能够预判到可能产生毒性的风险。此外，因缺乏药物遗传学指南的一致意见，UMs剂量增加的策略在临床可能无法很好实施。对于临床而言，考虑其未达有效性的危险权重更甚于发生毒性的危险性，也即解释了CPIC与DPWG指南对于剂量调整的建议趋于保守。 伏立康唑个体化用药方案可依据患者的体重等因素并基于CYP2C19表型调整剂量，后续进行密切的治疗药物监测。因此临床需要对CPIC和DPWG的伏立康唑共识指南进行综合考虑以达到一致性意见，能为其个体化用药打下基础。目前在临床实践中较合理的执行方式为：(1)因UMs可能耐受伏立康唑，可增加较大剂量以确保其用药的有效性；(2) RMs和NMs可进行中等剂量的增加以确保其有效性；(3) IMs剂量调整无变化（即使用“标准剂量”）或适度减少剂量以保证对IMs的耐受性；(4) PMs剂量可大幅减少，因可能产生药物蓄积，甚至清除期延长。 总而言之，基于CYP2C19基因型检测进行治疗效果预判随后进行密切的治疗药物监测再辅以生理药代动力学模型研究能够提高伏立康唑用药的有效性与安全性，以期能以最好的效果达到稳态治疗窗。 3.3 CYP2C19在质子泵抑制剂个体化用药中的应用 质子泵抑制剂（proton pump-inhibitor, PPI）是一类抑制胃酸特异性高、作用强的新型抗消化性溃疡药，可保护胃黏膜、抗幽门螺杆菌感染，是目前临床治疗和预防酸相关性疾病的首选药物，广泛用于治疗急、慢性消化系统酸相关疾病，包括胃食管反流病、消化性溃疡、上消化道出血及相关疾病，根除幽门螺杆菌感染及预防和治疗应激性胃黏膜病变等。现临床常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、艾司奥美拉唑、埃索美拉唑等。 大部分的PPI通过肝脏CYP2C19（主要，~80%）与CYP3A4（次要）酶代谢为无活性化合物，CYP2C19活性（即表型）可通过基因型预测，是确定药物暴露与治疗反应性的重要因素。如对不同表型的患者给予同一确定剂量的PPI，UMs可能会更快代谢药物而具有更低的药物浓度，导致治疗失败的风险增加；而PMs可能会具有更高的药物暴露从而增加治疗应答的反应性，但同时这些患者会面临毒性更高的风险（图2）。此外，药物间的相互作用也会影响表型，导致基因型影响的结果更为复杂。 证据表明第一代PPIs（奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑）的血药浓度与有效性之间的变化与CYP2C19基因型有关，且其证据级别较高，具体的用药剂量建议见表6。 其中奥美拉唑作为目前临床适应症最广泛、使用较多的PPI，有以下基于CYP2C19基因表型的剂量调整建议： (1) UM/RM型患者暂无与疗效相关的证据； (2) IM型幽门螺杆菌感染患者服用奥美拉唑（同时联用阿莫西林和克拉霉素）治疗，细菌根除率低于PM型患者，但高于NM型患者； (3) IM型患者对奥美拉唑的治疗应答（以胃内pH<4持续时间以及24h内胃内pH改善程度为标准）低于PM型患者，但优于NM型患者。DPWG对于奥美拉唑使用的剂量调整建议见表7。 即使前期已有许多文献广泛讨论和提倡利用CYP2C19基因型指导剂量，但目前大部分临床医师仍严重依赖标准化的“一个剂量适用于所有患者”的剂量选择标准。而评估PPI的不良反应需要大规模样本量来支持种群研究，目前大部分研究仅针对单一的研究群体会无法满足高混杂的CYP2C19活性间的个体差异，而CYP2C19的活性会直接导致在给予一个确定的PPI剂量时全身暴露量的不同。此外仅检测CYP2C19基因型亦有局限性，因CYP2C19的表型也可能受到年龄等因素的影响。基于目前的证据，特定的年龄组（儿童及老年患者）发生不良反应的风险会增加。在儿科患者中发生上呼吸道感染/症状的不良反应风险至少一部分与CYP2C19基因型和代谢物有关状态相关。后期研究中将患者基于年龄与CYP2C19基因型/表型进行分层，可能会引出CYP2C19活性对于不良反应发生的影响更明晰的证据。 此外，针对长期使用PPI是否影响正常代谢尚存争议，意大利的一项病例对照研究调查了长期使用PPI是否会增加患2型糖尿病的风险。该研究结果发现PPI使用疗程越长，糖尿病患病风险越高。与PPI使用小于8周的患者相比，患者使用8周-6个月PPI后患糖尿病的风险增加了19%；使用6个月至2年的患者患糖尿病的风险增加了43%；使用2年以上的患糖尿病的风险增加了56%。根据性别、年龄、临床特征分层分析时，结论是一致的，且在年轻患者和病情复杂患者中的风险比更高。因此经常或长期使用PPI可能会增加患糖尿病风险，故医生应避免不必要的处方，尤其是长期使用此类药物时。 目前临床应用的难点在于PPI说明书中未提及基于CYP2C19基因型的指导，若直接按照CPIC或DPWG的指南对其进行剂量增加可能会涉及超说明书用药的问题，而如不考虑CYP2C19基因型的影响则可能会延长治疗时间从而引发诸如上述提及的增加罹患糖尿病风险的几率，因此目前还未有公认的较好解决方案，后期还需根据最新的研究成果对CYP2C19在PPI使用中的应用情况进行进一步评估及调整。 3.4 CYP2C19在抗抑郁症药物个体化用药中的应用 抗抑郁症药主要通过提高中枢单胺递质功能或降低受体敏感性而达到治疗目的，可分为6类：三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressant，TCA）、单胺氧化酶抑制剂、去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）再摄取抑制剂、选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI）、5HT及NA再摄取抑制剂、NA和特异性5-HT能抗抑郁药。 研究表明，大约一半的主要疾病为抑郁症的成年人都无法在初期药物治疗中达到有效应答。利用药物基因组学检测结果来指导抗抑郁治疗可能能够帮助提高治疗应答、减少不良反应发生。 创新药、改良新药品种推荐 联系电话：13057627553（微信同号） TCAs属于第一代抗抑郁药，包括丙米嗪、阿米替林、氯丙米嗪、多塞平等，可用于各种原因引起的抑郁症。叔胺（如阿米替林）主要经CYP2C19代谢为去甲基代谢产物—仲胺（如去甲替林）。需注意的是阿米替林、丙米嗪的代谢产物去甲替林与地昔帕明同样存在药理学活性，其抗抑郁作用与母药具有不同的临床特征。叔胺与仲胺均由CYP2D6代谢为更少活性的羟基代谢物。CYP2C19影响叔胺向仲胺的血药浓度的比例，但是比CYP2D6可能更少影响其全药的清除。虽然一些临床实例表明对于UM及PM型患者而言，阿米替林、去甲替林的总体浓度可能未发生改变，但是血清素能与去甲肾上腺素能的影响会产生不平衡，从而影响患者的临床应答及毒性发生，有一些证据表明血清素能/去甲肾上腺素能的不平衡会影响预后，因此导致了表8中一些可供选择的建议。因母体叔胺向其各自代谢产物的转化降低可能会导致在CYP2C19PM型患者中存在更显著的血清素摄取抑制。 仿制药品种推荐 联系电话：13057627553（微信同号） 除TCAs以外，SSRI（包括帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明、氟西汀等）作为抗抑郁症治疗中最常用的一线药物，其药动学参数及药效也与CYP2C19等基因的多态性相关。 在2023年更新的关于SSRI的CPIC指南中，相较只关注了CYP2D6与CYP2C19基因型对SSRI剂量的影响的2015版指南，其更新并拓展到了CYP2D6、CYP2C19、CYP2B6、SLC6A4与HTR2A基因型对抗抑郁症药物的剂量选择、有效性及耐受性的影响。CYP2D6、CYP2C19、CYP2B6的基因变异会影响该类许多抗抑郁症药物的代谢，可能会影响剂量选择、有效性与耐受性。此外，影响药效学的SLC6A4与HTR2A基因也被验证与这些药物的有效性及不良反应发生相关。因西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林会被CYP2C19大量代谢，因此基因变异导致的CYP2C19活性改变可能会改变药物暴露。CYP2C19可将西酞普兰、艾司西酞普兰代谢成为更低药效的代谢产物，故具有CYP2C19基因变异的患者会通过改变其生物转化而可能引发较差的治疗效果。 舍曲林由CYP2C19、CYP2D6、CYP2B6及其他CYP酶代谢，药动力学研究表明CYP2C19是其主要代谢途径。表10是基于CYP2C19基因型/表型对舍曲林的剂量建议。 抗抑郁症药物受基因的影响因素较多，本文只重点分析了CYP2C19基因型对抗抑郁症药物个体化治疗的建议。作为影响最大的两个基因，已知的CYP2C19基因型结果可能提供识别患者是否会增加发生毒副作用或治疗失败的可能性的潜在获益，与CYP2D6的基因型结果结合可以给出更准确的用药建议。患者个体的CYP2C19和/或CYP2D6代谢情况可能也与其他因素包括表型、饮食、共病或联合用药相关。 在选择替代疗法的时候也应考虑药物间的相互作用及患者的其他个体情况（如年龄、肾功能、肝功能）。因存在QT延长，FDA警告针对CYP2C19PM型的肝损伤患者、使用CYP2C19抑制剂以及年龄超过60岁的患者，西酞普兰最大的推荐剂量为20mg·d-1。 存在上述所提出的基因变异的患者会改变抗抑郁症药物的生物转化从而可能引发较差的治疗预后。多样的药物代谢途径、活性代谢物导致基因型决定的代谢类型分组与药物暴露或预后之间复杂且不明晰的关系。已知的CYP2D6、CYP2C19和/或CYP2B6基因型结果可能会有益于识别患者在使用SSRI抗抑郁症药物时可能出现严重药物不良反应或药物暴露不足的风险增加。而个体的CYP2D6、CYP2C19和/或CYP2B6代谢状态也可能取决于其他因素，包括表观遗传变异、年龄、饮食、并发症、吸烟、怀孕或合并用药等。需注意我们应对基因检测进行适当的应用而避免滥用。当患者在进行抗抑郁症治疗时已获得了稳定且有效的治疗而不存在显著的耐受性问题时，患者可能不会从基于CYP2D6、CYP2C19、CYP2B6基因检测结果提示的剂量建议中获益。须知药物基因检测结果仅仅是优化药物治疗过程中需考虑的许多临床因素中的一个方面。 4 讨论 CYP2C19基因型已在众多文献研究及临床实践中被证明能有效为多种药物的个体化用药提供支持，合理地对其进行应用可为临床调整给药方案、达到较好预后缩短试错时间。但基因检测也存在一些局限性，靶向基因分型检测的重点在于已被研究定性的多种星（*）等位基因，无法检测新型变异。此外，所使用的基因型检测试剂可能不会涵盖罕见的等位基因CYP2C19变体，且携带这些罕见变异的患者可能会被默认为CYP2C19*1型。因此标注的CYP2C19*1等位基因有可能含有未被发现的遗传变异（如罕见的无功能等位基因*4-*8）从而可能会导致代谢和药物暴露发生改变，而大多数临床实验室目前不能检测该CYP2C19功能缺失等位基因或其他结构变体。因此，临床需要了解靶向基因分型检测的局限性，知悉检测的代表性CYP2C19变异等位基因进行基因分型来解释结果。总之，医学实验室的检测报告一般仅针对试剂盒所覆盖的基因突变位点进行分析，并未涵盖其它基因突变位点。因此当检测结果为野生型时，并不能完全排除被检测者携带有其它基因突变位点。 CYP2C19基因型只是临床医生在进行剂量调整时应考虑的其中一个因素。同其他实验检测一样，可能存在的患者基因型或表型预测错误可能会对患者带来长期的不良风险，如上述罕见的变异会被默认为野生型。但从临床实际情况以及药物经济学的角度出发，罕见的变异出现概率极低，而这些变异率过低的等位基因没有检测的必要性，针对该罕见变异的研究亦有限，针对绝大部分患者而言，这些罕见的基因变异或变异率较低的等位基因对其影响较小，常规情况下本文所提出的主要等位基因变异（*2、*3、*17）已可涵盖绝大部分情况，因此其他基因变异对患者用药方案的指导意义有限，从某种程度上而言对中国人群使用相关药物的影响应该不大。 此外还需注意CPIC、DPWG及其他指南是基于目前的临床证据及前期的文献研究反映的专家共识，仅旨在协助临床医生做出决策制定，并确定进一步研究的问题。而在提交发表以来可能会出现新的证据及研究。指南的范围有限，且不能适用于未具体确定的干预措施或疾病。指南无法覆盖患者间的所有个体变异且不能包含所有合适的护理方法或排除其他治疗。而针对肝移植或造血干细胞移植的患者，需注意保证用于基因检测的组织能够代表该患者本人肝脏中酶的活性情况。 因我国的个体化用药领域起步较迟，在目前的临床应用中尚面临着一些应用难点。随着药物基因组学的迅猛发展，越来越多的临床证据表明了临床药物基因检测的有效性，但临床医师的实际认可度依然有限，其部分原因在于目前许多指南是针对国外人群的临床应用，是否能完全贴合中国人群的个体情况尚需实践证明。在未来的发展过程中，希望能有更多类似于氯吡格雷在中国人群的大规模研究能够证实CYP2C19基因检测的有效性，并在不断实践的过程中研究总结出适宜中国人群的剂量调整方案，临床研究与实践相辅相成才能共同提高药物基因检测的实操性。而除了与临床建立合作推进基因检测的应用以外，药物研发企业也可考虑在最初的临床研究过程中纳入相关基因检测的考量并在药品说明书中进行提示，也能从实际应用层面给临床医生以更明确的指导意见。其次，目前药物基因检测的检测费用稍高，部分患者无法对相关基因检测充分了解，在未来推动试剂研发企业降低检测成本的同时，也应在公众层面提高科普认知程度，相信能够从一定程度上推动CYP2C19基因检测的实际应用。 对基于CYP2C19基因多态性的多种药物的精准用药模式进行探索，能对上述药物在临床的个体化用药提供切实的帮助，确保用药的有效性并规避不良反应发生，保障临床合理用药，更加高效、节约、合理地利用医疗资源，减少患者的经济负担，推动精准医学的发展。相信未来随着相关法律法规与管理规范的逐步完善，我国的个体化用药领域必将取得更加规范、全面的瞩目发展。 来源：凡默谷 免责声明： 本文信息部分内容来自网络文章，不保证所有信息、文本、图形、链接及其他项目的绝对准确性和完整性，故仅供访问者参照使用。如您（单位或个人）认为本文某部分内容有侵权嫌疑，敬请立即通知我们，我们将在第一时间予以更正或删除。以上声明之解释权归本公众号所有。法律上有相关解释的，以中国法律之解释为基准。如有争议限在我方所在地司法部门解决。谢谢。

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，遗传易感性、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群紊乱、免疫失调等因素参与其发病。世界范围内儿童AD患病率为15% ~ 20%，成人为6% ~ 10%。2019年我国AD相关疾病负担在369种疾病中排名第24位。 AD的治疗药物既往包括外用糖皮质激素（topical corticosteroids，TCS）、外用钙调磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors，TCI）、口服抗组胺药、系统性免疫抑制剂和糖皮质激素等。近年来，生物制剂及多种小分子药物陆续获批用于治疗AD，为临床提供了更多选择，也给患者的个体化管理带来更多挑战。 为加强临床医生对AD治疗药物的认识，优化治疗方案，中国医师协会皮肤科医师分会、中华医学会皮肤性病学分会、中国医疗保健国际交流促进会皮肤医学分会、疑难重症及罕见病国家重点实验室和国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心组织相关专家，基于大量参考文献及国内外相关指南/共识，结合专家临床经验，对AD治疗药物的临床应用策略、不良反应监测及管理、特殊人群用药管理等内容进行讨论，最终形成本共识，供皮肤科及其他相关学科医师在临床工作中参考使用。 一、AD外用药物的应用管理 （一）TCS TCS可作用于T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞等多种免疫细胞，干扰抗原加工并抑制促炎细胞因子的释放，从而发挥抗炎作用，还可作用于角质形成细胞、成纤维细胞等非免疫细胞。根据作用强度不同，TCS可分为超强效、强效、中效和弱效4级。 1．临床应用策略： TCS是目前AD的一线治疗方法，合理使用可迅速控制病情，减轻炎症和瘙痒，需根据患者年龄、皮损部位及病情严重程度选择不同剂型和强度的TCS。皮肤薄嫩部位首选弱效或中效，掌跖首选中效或强效，但不宜长期大面积使用，一般超强效和强效TCS连续使用不超过2 ~ 3周，中效TCS连续使用不超过4 ~ 6周，皮肤薄嫩部位酌情缩短疗程。 大多数TCS治疗AD时建议每天使用2次，但有证据表明，某些强效TCS每天使用1次可能与使用2次疗效大致相同，如0.05%丙酸氟替卡松乳膏、0.1%哈西奈德乳膏、0.1%氟轻松乳膏等。急性发作期患者在炎症减轻后可考虑改为每天使用1次以减少不良反应。中重度或反复发作的AD患者在皮损控制后可每周使用2次TCS或TCI主动维持治疗以减少复发。不推荐TCS与保湿剂混合使用，建议二者间隔15 ~ 20 min使用，若TCS为软膏剂型，则先使用霜剂/乳膏剂型的保湿剂、后使用TCS，以免涂抹软膏后影响保湿剂渗透。 2．不良反应监测及管理： 若长期连续应用激素，可能造成的皮肤不良反应包括皮肤萎缩变薄、屏障功能破坏、萎缩纹、玫瑰痤疮、口周皮炎、痤疮、紫癜、多毛症、色素沉着、伤口愈合延迟、皮肤感染加重、接触性皮炎等。应定期评估TCS的皮肤不良反应，尤其是长期使用强效TCS或皮肤薄嫩部位使用TCS的患者。 皮肤不良反应大部分可在停药数月后消退，而萎缩纹发生后不可逆转。可通过以下方法降低不良反应风险：①联合使用非激素类外用药物；②改用强度更弱的TCS；③减少给药频次，选择TCS/TCI进行主动维持治疗；④联合适当的系统治疗以减少TCS剂量。 长期大剂量使用强效TCS可能引起系统性不良反应，如下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、高血压、高脂血症、糖尿病和库欣综合征等，建议长期大剂量使用TCS或将TCS应用于屏障功能受损的皮损时定期监测系统性不良反应。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：有研究表明，TCS与出生缺陷、早产、胎儿死亡等不良妊娠结局之间无显著关联。若妊娠期强效或超强效TCS总用量超过300 g，新生儿低出生体重的风险增加，故建议妊娠期/哺乳期把TCS尽可能作为二线治疗，且尽量使用弱效/中效TCS。乳房部位用药后避免立即哺乳，哺乳前注意清洁乳房。目前0.1%糠酸莫米松乳膏、0.1%丁酸氢化可的松乳膏、0.05%丙酸氟替卡松乳膏均为妊娠C级，尚无妊娠A/B级TCS。 儿童患者：外用药物更容易经皮吸收，故不良反应风险增加。尽可能选择弱效TCS，尤其是面部、生殖器及褶皱部位；12岁以下的儿童连续使用中效TCS一般不超过2周，不应长期大面积使用；超强效和强效TCS尽量不用于12岁以下的儿童。 老年患者：发生皮肤不良反应的可能性更高，使用时应注意监测。 （二）TCI 通过阻断T细胞、巨噬细胞、肥大细胞产生和释放炎症细胞因子及介质而发挥抗炎作用。目前获批用于治疗AD的TCI类药物包括他克莫司软膏和吡美莫司乳膏。0.03%及0.1%他克莫司软膏批准用于不宜使用传统疗法或对传统疗法反应不充分或无法耐受的中度至重度AD患者，1%吡美莫司乳膏批准用于无免疫受损的3月龄及以上的轻度至中度AD患者。 1．临床应用策略： TCI的经皮吸收率低于TCS，长期使用安全性良好，不会引起皮肤屏障破坏、萎缩等不良反应，可作为面颈、褶皱部位及乳房、肛门、外生殖器等敏感部位AD的一线治疗，或用于其他皮肤部位，单独或与TCS序贯使用，也可用于长期主动维持治疗。不建议1%吡美莫司乳膏用于黏膜部位或封包治疗。 2．不良反应监测及管理： 最常见的不良反应为用药部位烧灼感，多为轻至中度，持续治疗后皮肤屏障得到改善，通常烧灼感在1周内逐渐减弱。使用前冷藏药物，或先外用保湿剂，间隔15 ~ 20 min后再应用TCI，可以减轻灼烧感。若急性期患者不能耐受TCI的局部刺激反应，建议先用TCS控制急性症状后再转换为TCI维持治疗。其他常见不良反应包括用药部位瘙痒、红斑等。目前尚无临床证据表明TCI会增加恶性肿瘤风险。尚无确切证据表明TCI具有潜在的光致癌性，但仍建议使用TCI的患者进行紫外线防护，避免TCI和光疗联合使用。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：尚无相关临床研究，建议妊娠期/哺乳期患者慎用。避免用药后立即哺乳，且哺乳前注意清洁乳房。 儿童患者：1%吡美莫司乳膏已批准用于3月龄及以上儿童患者，0.03%及0.1%他克莫司软膏在1岁以上儿童中的安全性亦被证实。3个月以下儿童应用TCI的安全性尚未明确。 老年患者：TCI在老年患者中的用药管理与其他成年患者一致。 （三）磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE-4）抑制剂 通过抑制炎症细胞中PDE-4的活性而减少促炎介质产生，发挥抗炎作用。2%克立硼罗软膏是首个获批用于治疗AD的外用PDE-4抑制剂，在我国批准用于2岁及以上儿童和成人轻中度AD患者。0.3%地法米司特（difamilast）软膏于2021年在日本获批用于2岁及以上儿童和成人AD的局部治疗，在我国尚未获批。 1．临床应用策略： 可用于包括皮肤薄嫩部位和褶皱部位的所有部位皮损。初始可与TCS联合使用，如应用TCS的间歇期应用PDE-4抑制剂，皮损改善后使用PDE-4抑制剂维持治疗。尽量避免用于感染部位和溃疡、糜烂部位及黏膜。 2．不良反应监测及管理： 克立硼罗的常见不良反应为用药部位灼痛或刺痛感，发生率约4%，大多可自行缓解，使用前冷敷可减轻不适感；其他不良反应包括皮肤感染、感觉异常、瘙痒和原有皮损加重等，多为轻至中度，可自行缓解，长期应用无严重不良反应。地法米司特软膏的不良反应包括皮肤色素沉着、瘙痒、感染、痤疮、接触性皮炎等，使用期间应监测不良反应发生情况。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：缺乏临床数据，安全性尚不明确。动物研究显示，高剂量地法米司特具有胎儿毒性，可经乳汁分泌，哺乳期患者若使用需充分权衡利弊。 儿童患者：2%克立硼罗在国内尚未获批用于2岁以下轻中度AD患儿，在国外已获批用于3个月至2岁的轻中度AD患儿。地法米司特软膏在2岁以下儿童患者中的疗效和安全性尚不明确。 老年患者：尚缺乏临床数据。 （四）Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂 JAK抑制剂的作用靶点为Janus激酶的结构域部分，通过抑制激酶结构域从而抑制JAK-STAT信号通路。1.5%鲁索替尼（ruxolitinib）乳膏于2021年在美国被批准用于12岁以上经其他外用药治疗未得到充分控制的非免疫功能低下的轻中度AD患者的短期和非连续性长期治疗。0.25%迪高替尼（delgocitinib）软膏于2020年在日本被批准用于6月龄以上AD患者，具有良好的疗效及安全性。上述两种外用药在国内尚未获批。 1．临床应用策略： 鲁索替尼乳膏每天使用2次，每次使用面积不超过体表面积的20%，总用量不超过60 g/周或100 g/2周。当AD症状和体征消退时则停用，若使用8周无改善则停用。避免用于局部/全身活动性感染或严重感染的患者。不建议鲁索替尼与生物制剂、其他JAK抑制剂或免疫抑制剂（如硫唑嘌呤或环孢素）联合使用。 迪高替尼软膏每天使用2次，每次使用面积不超过体表面积的30%，每次总用量不超过5 g。避免应用于皮肤感染部位、黏膜、糜烂面，避免封包。若使用4周无改善则停用。 2．不良反应监测及管理： 鲁索替尼乳膏不良反应发生率≥ 1%，包括鼻咽炎、支气管炎、扁桃体炎、毛囊炎、嗜酸性粒细胞计数增加、荨麻疹、腹泻等。使用期间建议防晒，定期复查血常规。 迪高替尼的不良反应主要包括涂抹部位红斑或刺激或瘙痒、毛囊炎、痤疮、Kaposi水痘样疹、单纯疱疹、带状疱疹、脓疱疮、接触性皮炎等，大多不良反应较轻微。使用期间若出现毛囊炎、痤疮及疱疹病毒感染等，则停止在相应部位用药并酌情进行抗感染治疗。 3．特殊人群用药管理 妊娠期或哺乳期患者：缺乏临床数据，建议在使用鲁索替尼乳膏治疗期间及停用4周内避免哺乳。动物研究显示，迪高替尼具有生殖毒性，可经乳汁分泌，妊娠期或哺乳期患者若使用需充分权衡利弊。 儿童患者：鲁索替尼乳膏在12岁以下儿童AD患者中的安全性和有效性尚不明确，迪高替尼软膏在6月龄以下婴儿AD患者中的疗效和安全性尚不明确。 老年患者：鲁索替尼乳膏的应用同成人患者，迪高替尼软膏尚无临床数据。 二、AD系统药物的应用管理 （一）抗组胺药 口服抗组胺药常被用作AD瘙痒的辅助治疗，尤其合并过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹的患者，其作用可能与改善瘙痒-搔抓循环、抗炎及促进睡眠等相关。 1．临床应用策略： 单独使用抗组胺药治疗AD疗效尚不明确，常与TCS等外用药物联合使用，但尚无一致证据表明在局部治疗基础上联合应用抗组胺药可进一步获益。第一代抗组胺药可能透过血脑屏障产生中枢抑制，不建议长期使用；第二代抗组胺药不易透过血脑屏障，中枢抑制效应低，可在控制症状的前提下小剂量用药，病情缓解后采用间歇给药维持，直至停用。 2．不良反应监测及管理： 第一代抗组胺药的常见不良反应包括嗜睡、眼压升高、视物模糊、口干、便秘、勃起功能障碍、排尿困难等。第二代抗组胺药不良反应较少，但应注意部分药物可能引起严重的不良反应，如咪唑斯汀、依巴斯汀可引起Q-T间期延长等。乙醇、镇痛药、催眠药等可加重第一代及某些第二代抗组胺药的中枢抑制作用，应避免同时服用。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：不建议妊娠期患者常规使用抗组胺药，尤其避免妊娠前3个月内使用。根据FDA妊娠分级，第一代抗组胺药中苯海拉明、氯苯那敏和第二代抗组胺药中氯雷他定、西替利嗪均为B级。苯海拉明有导致子宫收缩的风险，若确需使用，可优先选择氯苯那敏、氯雷他定或西替利嗪。用药期间建议停止哺乳。 儿童患者：第一代及某些第二代抗组胺药的中枢抑制作用可对学习能力产生影响，建议选择无中枢抑制作用的二代抗组胺药。 老年患者：由于第一代抗组胺药的中枢抑制作用导致老人跌倒风险升高，且抗胆碱作用会加重青光眼、排尿困难、便秘、心律失常等不良反应，故尽量避免使用第一代抗组胺药。 肝肾功能不全患者：肝功能不全者首选西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定，无需调整剂量。第一代和部分第二代抗组胺药如依巴斯汀、咪唑斯汀、氯雷他定、地氯雷他定，肝功能不全者在使用时应减低剂量，严重肝功能不全者禁用咪唑斯汀。轻度肾功能不全者首选依巴斯汀、非索非那定，无需调整剂量。其他药物在肾功能不全者中应用均需根据肾功能调整剂量，严重肾功能不全者禁用西替利嗪。 （二）免疫抑制剂 免疫抑制剂适用于常规疗法不易控制的重度AD患者。临床上常用于AD的免疫抑制剂包括环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，目前仅环孢素获批AD适应证。 1．环孢素： 通过抑制T淋巴细胞增殖活化和细胞因子转录、表达发挥免疫抑制作用。可较快降低AD严重程度，短期使用耐受性良好，在我国获批用于16岁以上常规疗法无效或不适用的重度AD患者。 （1）临床应用策略：推荐起始剂量为2.5 ~ 5 mg·kg-1·d-1，分2次口服，病情控制后每2周减少1 mg·kg-1·d-1，逐渐减至最小剂量（0.5 ~ 1 mg·kg-1·d-1）维持。 疗程建议不超过1 ~ 2年，疗程结束后可考虑间隔3 ~ 6个月后开始新的疗程。 （2）不良反应监测及管理：常见不良反应为高血压和肾毒性，包括血清肌酐和尿素氮水平增高，其他不良反应包括胃肠反应、牙龈炎、齿龈增生、震颤无力、头痛、感觉异常、惊厥、多毛等，罕见不良反应包括淋巴瘤等。治疗前及治疗期间需监测血清肌酐、尿素氮、钾、镁、胆红素、转氨酶、尿酸、血脂、血常规和尿常规等，并定期监测血压。治疗前需筛查乙型/丙型肝炎和HIV感染，并在治疗期间对高危患者进行持续临床监测。治疗期间不建议联合光疗。与抑制或诱导细胞色素P450酶活性的药物同时应用可影响环孢素血药浓度，故治疗前需了解患者的合并用药情况。 （3）特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：尚无妊娠期临床数据，使用前应充分权衡利弊。需长期系统治疗的重度AD孕妇，环孢素是一线选择。环孢素可进入乳汁，用药期间不宜哺乳。 儿童患者：超适应证应用，应充分权衡利弊，慎重使用。 老年患者：发生恶性肿瘤和器官毒性的风险增加，不建议使用。 肝肾功能不全患者：不建议使用。 疫苗接种者：建议接种疫苗至少4周后再开始环孢素治疗，环孢素治疗停止后3个月内避免接种活疫苗。 2．其他免疫抑制剂： 硫唑嘌呤、甲氨蝶呤也被用于治疗重度AD，但均属于超适应证使用，二者疗效类似。使用硫唑嘌呤前建议进行巯基嘌呤甲基转移酶基因分型检测，使用期间严密监测血象，若有白细胞及血红蛋白减少，应立即停药。甲氨蝶呤用药前应询问肝病史、血液病史及饮酒史等，使用前及使用期间严密监测血常规、肝肾功能。 （三）系统应用激素 1．临床应用策略： 仅用于病情严重、其他药物难以控制的急性发作期AD患者，建议短期应用。推荐剂量为0.5 mg·kg-1·d-1（以泼尼松计），病情控制后应尽快减量或停药。不能用于诱导病情长期缓解。 2．不良反应监测及管理： 使用前建议进行感染筛查，尤其细菌、真菌、结核分枝杆菌活动性感染，注意有无高血压、应激性胃溃疡出血、血糖升高及眼损害等。使用期间监测感染、睡眠障碍、情绪变化、高血压、类固醇性糖尿病、消化道溃疡、青光眼、白内障、骨质疏松、股骨头坏死、库欣综合征、肾上腺皮质功能不全等不良反应。不良反应与激素剂量和疗程相关。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：尽量避免使用，特殊情况需充分权衡利弊后方可使用，常用泼尼松或泼尼松龙，避免使用长效激素。 儿童患者：风险高，需充分权衡利弊，谨慎使用。 老年患者：发生高血压、糖尿病、骨质疏松风险均升高，应谨慎使用。 肝肾功能不全患者：泼尼松及可的松需经肝脏活化，肝功能不全者优先选择无需经肝脏活化的泼尼松龙及氢化可的松，倍他米松、地塞米松、甲泼尼龙均可用于肝功能不全者。肾功能不全者现有指南无明确推荐，激素可用于治疗多种肾脏病，但激素引起血压升高、水钠潴留可能影响肾功能，需慎重使用。 （四）生物制剂 1．度普利尤单抗（dupilumab）： 是白细胞介素4（interleukin 4，IL-4）受体α链的全人源单克隆抗体，可靶向阻断IL-4和IL-13信号传导，在国内被批准用于外用药控制不佳或不建议使用外用药的6个月及以上儿童和成人中重度AD的治疗。一项荟萃分析共纳入6项针对成人中重度AD患者的随机双盲对照临床试验，结果显示，皮下注射度普利尤单抗4 ~ 52周（300 mg每周1次或2周1次），与安慰剂相比，度普利尤单抗显著改善了湿疹面积和严重程度指数（eczema area and severity index，EASI）评分[标准化均数差（SMD）= -0.89；95%置信区间（ CI）：-1.0，-0.78]、体表面积（BSA）百分比（SMD = -0.183；95% CI：-0.90，-0.75）、瘙痒数值评定量表（NRS）评分（SMD = -0.81；95% CI：-0.16，-0.66）和皮肤病学生活质量指数（DLQI）评分（SMD = -0.78；95% CI：-0.89，-0.66），并显著增加研究者整体评分法（investigator′s global assessment，IGA）评分达到0/1的患者比例（ RR = 3.82；95% CI：3.23，4.51）。 （1）临床应用策略：成人初始剂量600 mg，后续300 mg每2周1次，皮下注射给药。可单用或与TCS、TCI及光疗联合应用。除用于诱导中重度AD缓解，也可用于维持治疗，治疗4年疗效持久，安全性良好。 （2）不良反应监测及管理：常见不良反应包括眼部不良反应、注射部位反应、口腔疱疹、头痛等。其中眼部不良反应较为常见，包括结膜炎、角膜炎、睑缘炎等，可表现为结膜充血、刺痛、瘙痒、分泌物增多、光敏感等。治疗期间可使用人工泪液预防眼部不良反应。若出现结膜充血、流泪、眼干、眼部异物感及瘙痒等症状，可使用热敷、人工泪液、滋润类眼膏或眼用凝胶对症治疗。若患者本身合并变应性结膜炎，可使用局部抗组胺滴眼液或口服抗组胺药。若1 ~ 2周内症状未缓解，可使用他克莫司滴眼液或双氯芬酸钠滴眼液。若应用以上处理方法1 ~ 2周症状仍未好转，或患者出现视力下降、眼部疼痛明显、化脓性分泌物、角膜受累、结膜瘢痕等表现，或佩戴隐形眼镜的患者出现眼部症状，建议眼科医师评估。眼科医师可根据病情选择渗透率相对较低的激素滴眼液治疗，如氟米龙滴眼液，使用期间密切监测眼压；若2 ~ 3周症状仍未改善，可考虑外用环孢素滴眼液（1 mg/ml）或利非斯特（lifitegrast）滴眼液（50 mg/ml）。 此外，有报道注射度普利尤单抗后AD显著改善，但出现面颈部皮炎，伴瘙痒或疼痛，称为"度普利尤单抗面部红斑"（dupilumab facial redness，DFR），需与过敏性接触性皮炎、激素依赖性皮炎、玫瑰痤疮、口周皮炎、头颈部皮炎、脂溢性皮炎及结缔组织病鉴别，根据病因酌情使用TCI、抗真菌剂、抗生素等，避免使用强效TCS或长期使用TCS，严重者需停用度普利尤单抗。 （3）特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：动物研究未显示对妊娠有害，临床数据有限，病例报告显示无不良影响。不建议妊娠期/哺乳期患者使用，仅当潜在获益大于潜在风险时方可使用。 儿童患者： 6个月至5岁儿童推荐剂量： 体重5 ~ < 15 kg，初始剂量200 mg，后续200 mg每4周1次； 15 ~ < 30 kg，初始剂量300 mg，后续300 mg每4周1次。 6 ~ 17岁儿童推荐剂量： 体重15 ~ < 30 kg，初始剂量600 mg，后续300 mg每4周1次； 30 ~ < 60 kg，初始剂量400 mg，后续200 mg每2周1次； ≥ 60 kg，初始剂量600 mg，后续300 mg每2周1次。 在儿童/青少年中的长期安全性与成人患者一致。 老年患者：同成人患者，无需调整剂量。 肝肾功能不全患者：在肝功能不全者中尚无数据；轻/中度肾功能不全者无需调整剂量，严重肾功能不全者中的数据有限。 疫苗接种者：治疗期间可接种灭活或非活疫苗。活疫苗和减毒活疫苗与度普利尤单抗同时应用的临床安全性和有效性尚未确定，不建议同时应用，若必须接种，应在度普利尤单抗治疗前4周或停止治疗后10周接种。 2．曲罗芦单抗（tralokinumab）： 是一种全人源IgG4单克隆抗体，可靶向阻断IL-13，于2021年首先在欧盟获批用于治疗12岁及以上青少年和成人中重度AD，在国内尚未获批。一项荟萃分析共纳入8项针对12岁及以上青少年和成人中重度AD患者的随机对照临床试验，结果显示，皮下注射曲罗芦单抗治疗12至16周（初始剂量600 mg，后续300 mg每2周1次），与安慰剂相比，曲罗芦单抗显著降低SCORAD评分（SMD = -0.53；95% CI：-0.62，-0.44； P<0.000 01），EASI75应答率（ OR = 2.44；95% CI：2.00，29.97； P<0.000 01）和IGA评分达到0/1患者数量均显著增加（ OR = 2.12；95% CI：1.71 ~ 2.63； P<0.000 01）。 （1）临床应用策略：初始剂量600 mg，后续300 mg每2周1次，皮下注射。治疗16周后若皮损清除或几乎清除，可考虑每4周给药1次。治疗16周无应答的患者应停止治疗。 （2）不良反应监测及管理：安全性和耐受性良好，治疗期间无需常规监测。最常见的不良反应为上呼吸道感染、注射部位反应和结膜炎，大多为轻至中度 [ 46 ]。眼部症状的处理同度普利尤单抗。 （3）特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：数据有限，建议妊娠期避免使用，哺乳期若使用需充分权衡利弊。 儿童患者：尚无在12岁以下儿童AD患者中的安全性和有效性数据。 老年患者：在75岁以上AD患者中的数据有限，不建议调整剂量。 肝/肾功能不全患者：轻度肝功能不全者无需调整剂量，在中/重度肝功能不全者中数据有限。轻/中度肾功能不全者无需调整剂量，在重度肾功能不全者中数据有限。 疫苗接种者：治疗期间可接种灭活或非活疫苗；活疫苗和减毒活疫苗与曲罗芦单抗同时应用的临床安全性和有效性尚未确定。 （五）JAK抑制剂 目前在国内获批用于治疗AD的口服JAK抑制剂包括乌帕替尼、阿布昔替尼，巴瑞替尼在国外获批AD适应证，在国内尚未获批。乌帕替尼获批用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的成人和12岁及以上青少年的难治性、中重度AD患者。乌帕替尼治疗12岁及以上青少年和成人中重度AD的两项Ⅲ期随机双盲安慰剂对照试验（Measure Up 1及Measure Up 2研究）显示，治疗16周，与安慰剂相比，乌帕替尼15 mg组和30 mg组EASI75应答率显著更高（Measure Up 1研究：15 mg组70%，30 mg组80%，安慰剂组16%；Measure Up 2研究：15 mg组60%，30 mg组73%，安慰剂组13%），乌帕替尼组IGA评分达到0/1患者比例也显著更高（Measure Up 1研究：15 mg组48%，30 mg组62%，安慰剂组8%；Measure Up 2研究：15 mg组39%，30 mg组52%，安慰剂组5%），治疗52周疗效稳定。阿布昔替尼获批用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度成人AD患者。一项纳入4项针对成人中重度AD患者的随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂相比，12周时阿布昔替尼（100 mg或200 mg）显著提高了IGA应答（评分较基线降低2分以上）率（ RR = 3.52，95% CI：2.78 ~ 4.46， P<0.000 01））、EASI 75应答率（ RR = 3.35，95% CI：2.54 ~ 4.41， P<0.000 01）和峰值瘙痒NRS应答（评分较基线改善4分以上）率（ RR = 2.54，95% CI：1.95 ~ 3.30， P<0.000 01）。 1．临床应用策略： 乌帕替尼在≥ 12岁且体重≥ 40 kg的青少年和<65岁的成人中，推荐起始剂量为15 mg每日1次口服，重度患者或应答不佳者可调整至30 mg每日1次，单独使用或与外用药物联合使用。 阿布昔替尼推荐剂量为100 mg每日1次口服，重度患者或未充分应答者可调整至200 mg每日1次（短期使用，≤ 12周），若仍未充分应答则停用。充分应答的患者可使用最低有效剂量维持治疗，通常为100 mg每日1次，细胞色素（cytochrome，CY）P2C19弱代谢者或服用强效CYP2C19抑制剂者50 mg每日1次，后续可根据疗效和耐受性增加或降低维持剂量，减少皮损复发。 2．不良反应监测及管理： 常见的不良反应包括上呼吸道感染、恶心、痤疮、鼻咽炎、单纯疱疹、带状疱疹、头痛、血肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CK）升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、贫血、中性粒细胞减少等。治疗前应筛查血常规、肝肾功能、血脂、CK、结核、乙型/丙型病毒性肝炎，治疗后1个月及之后的每3个月应复查血常规、肝肾功能、血脂、CK。有血栓风险因素者，如老龄、肥胖、既往深静脉血栓/肺栓塞病史、使用避孕药或激素替代治疗、大型外科手术、长期制动、长期口服激素者，治疗前需同时筛查D-二聚体和凝血功能，必要时完善下肢静脉超声。淋巴细胞绝对计数< 0.5 × 109/L、中性粒细胞绝对计数< 1 × 109/L或血红蛋白< 80 g/L的患者避免使用。 合并活动性结核病、活动性乙型/丙型病毒性肝炎患者避免使用，非活动期患者谨慎使用，至少需在JAK抑制剂治疗前4周开始预防性抗结核/肝炎治疗。 合并严重感染的患者避免使用，若治疗期间发生严重感染应停用JAK抑制剂，感染控制后方可恢复治疗。 ≥ 65岁、长期吸烟和心血管疾病风险增加的人群若长期使用，需警惕严重感染、恶性肿瘤、主要心血管不良事件及血栓形成等严重不良事件的风险，并降低剂量。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：妊娠期禁用，哺乳期不建议使用。育龄期患者在末次乌帕替尼治疗结束4周后方可妊娠。 儿童患者：乌帕替尼在12岁以下儿童患者中的安全性和疗效尚不明确。阿布昔替尼在18岁以下儿童和青少年中的安全性和疗效尚不明确。 老年患者：乌帕替尼在≥ 65岁患者中推荐剂量为不超过15 mg每日1次，在有其他治疗选择的情况下不建议首选乌帕替尼。阿布昔替尼对老年患者淋巴细胞和血小板的影响较为明显，在有其他治疗选择的情况下不建议将阿布昔替尼用于老年AD患者的长期治疗。 肝肾功能不全患者： 轻/中度肝功能不全者均无需调整剂量，重度肝功能不全者不建议使用。 乌帕替尼在轻/中度肾功能不全者中无需调整剂量，重度肾功能不全者应谨慎使用。 阿布昔替尼在轻度肾功能不全者中无需调整剂量，中度肾功能不全者推荐剂量减半，重度肾功能不全者避免使用。 疫苗接种者：不建议JAK抑制剂治疗开始前4周内、治疗期间和停药后1周内接种活疫苗和减毒活疫苗。 （六）其他 生物制剂中，正在研发或临床试验中的药物包括白细胞介素13（IL-13）特异性拮抗剂来瑞珠单抗（lebrikizumab）、靶向IL-33的IgG1单克隆抗体艾托奇单抗（etokimab）、OX40人源化单克隆抗体GBR 830、靶向IL-31α受体的人源化单克隆抗体奈莫利珠单抗（nemolizumab）等，已在临床研究中显示出良好疗效。小分子药物方面，系统性PDE-4抑制剂阿普米司特目前未获批AD适应证，但陆续有应用阿普米司特治疗AD有效的病例报道。 传统药物中，雷公藤多苷、复方甘草酸苷、白芍总苷等治疗AD未获批适应证。雷公藤多苷具有抗炎及抑制细胞免疫和体液免疫等作用，可单独应用或与其他疗法联用治疗AD；常见不良反应包括转氨酶升高、白细胞或血小板下降、女性月经紊乱、生殖毒性等；严重不良反应包括急性中毒性肝损伤、胃出血、粒细胞缺乏、全血细胞减少、急性肾功能衰竭等。育龄期有妊娠计划者、妊娠/哺乳期、严重贫血、白细胞和血小板显著低于正常值的患者禁用。用药期间应定期监测血尿常规及肝肾功能。 复方甘草酸苷具有较强的抗炎、抗变态反应等激素样作用和一定的免疫调节作用，与其他药物联合应用疗效更优。不良反应为假性醛固酮增多症（低血钾症、血压升高、钠及液体潴留、浮肿、尿量减少、体重增加等）以及横纹肌溶解症症状（肌痛、肌无力、四肢痉挛、麻痹等），在使用过程中应注意监测。高龄者服用有易发低血钾不良反应倾向，应慎用。 白芍总苷具有抗炎、调节免疫、保护肝脏和保护血管内皮的作用，不良反应较少，应用于慢性炎症性疾病和自身免疫性疾病的辅助治疗，常见不良反应包括软便、腹泻，可酌情调整药物剂量。 三、AD患者药物治疗的全病程管理 AD的慢性和复发性特征决定了临床医师需要对患者进行长期管理，治疗及管理策略主要为基于严重程度进行的阶梯治疗及达标治疗。根据AD评分（SCORing atopic dermatitis，SCORAD），AD分为轻度（0 ~ 24分）、中度（25 ~ 50分）、重度（>50分）。针对AD患者药物治疗的全病程管理，本共识提出以下建议。 （一）局部治疗及系统治疗的时机 在保湿润肤基础上，根据患者及皮损特征选择合适强度和剂型的TCS是轻度患者的一线疗法，不适合TCS的患者可使用TCI或PDE-4抑制剂代替。面颈部、褶皱部位及乳房、肛门、外生殖器等敏感部位首选TCI。急性渗出性皮疹湿敷治疗，亚急性期皮疹可外用氧化锌糊等，继发细菌感染时外用抗生素软膏，头皮皮疹可外用搽剂或洗剂。皮损控制后转换为弱效TCS或TCI/PDE-4抑制剂进行主动维持治疗，在预防复发的同时降低不良反应风险。瘙痒严重者可辅以抗组胺药治疗。 中重度患者应启动系统治疗。在药物可及的情况下，生物制剂可作为外用药控制不佳或不建议使用外用药的中重度患者的一线系统用药。病情程度偏重或经其他系统治疗控制不佳的难治性中重度患者，若年龄<65岁且无心血管或恶性肿瘤危险因素，可考虑JAK抑制剂治疗。免疫抑制剂适用于常规疗法（如局部治疗、抗组胺药等）无效或不适用的重度患者。系统应用激素不能诱导长期缓解，仅考虑用于病情严重、其他药物难以控制的急性发作期患者，且只能短期应用。 （二）达标治疗 需系统治疗的中重度患者可采用达标治疗（treatment to target，T2T）策略进行管理。短期目标是快速诱导缓解，长期目标是维持缓解和预防复发。可接受的短期目标是3个月瘙痒缓解、皮损改善、生活质量改善；优化的短期目标是6个月瘙痒持续控制、皮损持续改善、生活质量显著改善。长期治疗（6~12个月）的目标是瘙痒持续控制、皮损持续改善、生活质量显著改善、疾病长期控制（具体指标见 图1 ）。急性期诱导缓解治疗时，选择系统药物应遵循三项基本原则：尽早起始，在平衡获益与风险的前提下选择可快速控制炎症及瘙痒的治疗方案，足程治疗。同时，以外用药物作为基础治疗利于更快应答，并可延长缓解时间，降低复发风险。 （三）联合治疗 对于采用单一系统疗法未获得满意效果的患者，可考虑联合其他疗法，如治疗AD的生物制剂联合激素、环孢素、甲氨蝶呤或窄谱中波紫外线。JAK抑制剂与其他系统疗法联合应用的安全性及疗效尚未得到评估，目前不建议与生物制剂或其他免疫抑制剂联合使用。部分患者在使用新型系统治疗药物时可能出现疗效衰减，在确保良好依从性及充分局部治疗的基础上，可考虑酌情增加单次给药剂量或缩短给药间隔，也可联用传统系统治疗药物，或改用其他系统治疗药物。 （四）治疗转换 接受系统治疗的患者若出现疗效不足或安全性问题，可考虑转换为其他系统治疗药物。从一种系统治疗药物转换为另一种系统治疗药物时，根据患者对新药物的临床反应逐渐减停先前所用药物，避免病情加重。如系统免疫抑制剂转换为度普利尤单抗，建议在度普利尤单抗治疗的前8周内系统免疫抑制剂保持原来的剂量，第8周后若疾病控制，再逐渐减少免疫抑制剂剂量：使用环孢素的患者将剂量减少至75%，若反应良好则在第10周后减少至50%，第12周后减少至25%，第14周后停用；使用其他免疫抑制剂的患者将剂量减少至50%，反应良好者第12周后停止使用。由环孢素转换为小分子药物时，第1周时可将环孢素剂量减少至50%，第2周时减少至25%，第4周时停用。巴瑞替尼治疗8周无效、乌帕替尼/阿布昔替尼治疗12周无效、生物制剂治疗16周无效的患者可考虑转换治疗。从生物制剂转换为小分子药物无需逐渐减停，如接受度普利尤单抗的患者转换为JAK抑制剂时，可在末次注射度普利尤单抗后立即开始使用JAK抑制剂。若因安全性或耐受性问题换药，则可考虑直接停用先前的药物。 （五）维持治疗 皮损控制后应过渡到长期主动维持治疗，即逐渐调整系统治疗药物的使用剂量和间隔，同时在易复发的原有皮损区间歇性使用外用药物，配合全身外用保湿润肤剂。接受度普利尤单抗治疗的患者，推荐进行3 ~ 6个月的标准治疗，在达EASI90或IGA0/1后，可尝试逐步延长给药间隔，如每3 ~ 4周1次。建议中度AD维持治疗3 ~ 6个月，重度AD维持治疗1年。经系统治疗缓解者若停药后复发，在综合评估病情后可考虑重新使用原来的治疗方案。 （六）瘙痒的管理 AD患者通常伴有剧烈瘙痒，严重影响生活质量，控制瘙痒是AD治疗的主要目标之一。润肤剂、TCS及TCI、口服抗组胺药、系统性免疫抑制剂及激素、光疗、生物制剂、JAK抑制剂对于缓解瘙痒均有一定疗效，其中JAK抑制剂控制瘙痒速度更快。对于上述药物难以控制的慢性顽固性瘙痒，可尝试米氮平、普瑞巴林、帕罗西汀、纳屈酮等系统止痒药治疗，但要注意监测其不良反应。 四、结语 AD治疗药物发展迅速，临床医生将面临更多选择与挑战，遂需不断更新知识，优化治疗方案。本共识的制定，为皮肤科及其他相关学科医师在临床工作中选择治疗AD的药物提供一定参考。随着临床应用的不断积累和新型药物的问世，本共识未来将定期修订、更新。