Paroxetine Mesylate

摘  要 背景     双相情感障碍患者常接受多药治疗，面临临床显著药物相互作用(DDI)风险。虽然在线药物相互作用数据库可用于预警医生，但目前缺乏国际统一的DDI判定标准。本研究比较了6种商用药物相互作用数据库对双相障碍常用药物组合的潜在DDI风险分级。 方法     选取125组药物组合（涉及103种药物，包括38种精神科药物和65种非精神科药物），其中88组为精神科-非精神科药物组合，37组为两种精神科药物组合。所有组合均包含至少1种心境稳定剂或抗抑郁药。通过6种药物相互作用数据库程序（3种付费版本，3种开源版本）获取潜在DDI风险分级，采用一致率百分比和Fleiss Kappa评分进行组间一致性比较。 结果     对125组药物组合的分析显示，6个数据库的总体一致率为60%，Fleiss Kappa一致性评级为"轻微"（slight）。在包含"禁忌（严重）"风险评级的药物组合中，Kappa一致性达"中等"（moderate）水平；而对于包含"主要"风险评级的组合，Kappa一致性仅为"轻微"。 结论     现有药物相互作用数据库对精神科药物潜在DDI的风险分级存在显著差异。尽管这些数据库能提供有价值的参考信息，但其结果的不一致性应被视为重要局限。建议临床医师在实际工作中需核查多个数据库以获得更全面的评估。 引  言     药物相互作用（DDI）是导致急诊就诊、住院率增加、住院时间延长及社会医疗成本上升的重要因素[1]。多数DDI的后果虽不致命，但常被误判为疗效不足，成为精神科实践中持续存在的挑战[2,3]。药物相互作用数据库虽被公认为预防DDI的主要工具，但其局限性仍需警惕[4]。目前国际上缺乏统一的DDI风险判定标准[5,6]，各数据库采用不同的风险检索、识别与分级方法[7-9]。     DDI风险增加的因素包括高龄、多药联用、药物药理特性、基因多态性、共病及多地点处方等[10-14]。这些因素常见于双相情感障碍患者的治疗中。该疾病具有反复发作、异质性等特点，常需长期复杂治疗方案[15]。门诊患者（含老年群体）多药治疗（定义为联用≥2种精神药物）现象普遍[16-21]，18%-36%的患者同时使用≥4种精神药物[16,17,21,22]。锂盐[24,25]、部分抗癫痫药[26,27]、抗精神病药[28,29]及抗抑郁药[28]等常用药物的药理特性可能引发严重DDI。此外，该群体共病率高[30,31]进一步加剧风险。     我们前期研究发现，不同数据库对含精神药物的DDI风险分级存在显著差异[32]。基于双相障碍患者的高DDI风险，本研究扩展比较6种数据库（3种付费版、3种开源版）对含心境稳定剂/抗抑郁药的药物组合（包括精神-非精神药物组合及精神药物间组合）的潜在DDI分级结果。 方  法 药物相互作用数据库程序及其分类     本研究比较的6种药物相互作用数据库程序包括3种付费程序：爱思唯尔旗下的Clinical Pharmacology [33]、威科集团旗下纳入UpToDate的Lexicomp [34]，以及IBM旗下的Micromedex [35]；3种开源程序包括：Drugsite Trust运营的drugs.com [36]、WebMD旗下的Medscape [37]，以及Athenahealth公司旗下的Epocrates [38]。这6种产品均为临床医生常用工具。     当输入药物组合后，各数据库会返回潜在DDI风险分级类别，并附有不同形式的解释说明和证据支持。各数据库的风险分类名称相似但不完全相同。本研究将其统一归为6类：严重（禁忌）、主要、中度、轻微、无相互作用及数据缺失（▶表1）。若某数据库对同一药物组合返回多个风险等级，则选取最严重的等级作为结果。所有数据检索均在2019年10月10日至10月20日期间完成。 药物组合设置     125组待检测药物组合涉及103种药物（38种精神科药物，65种非精神科药物）。其中88组为精神科与非精神科药物组合，37组为两种精神科药物组合。所有组合均包含至少1种心境稳定剂（锂盐、抗癫痫药或抗精神病药）或抗抑郁药。精神科药物定义为精神科医生常规处方药物（部分药物虽获FDA批准用于非精神科适应症仍纳入）。     125组药物组合的筛选基于多源依据：各类医疗场景中DDI相关研究[11,39-44]、精神药物DDI综述[23,27,28,45-47]、既往数据库测试采用的严重相互作用列表[48-50]以及高频处方药数据[51,52]。所有组合至少在1个数据库中曾被评定为"主要"及以上风险等级。 评分者一致性与信度检验     采用两种方法评估6个数据库风险分级的一致性：一致率百分比与Fleiss Kappa统计量。对每组药物组合计算6个数据库评级的一致率（一致评级数量/总评级数6）[53]，最终取125组组合的平均值作为总体一致率。     本研究还采用Fleiss kappa统计量来评估6个药物相互作用数据库程序之间的一致性。针对每个潜在DDI类别计算了Fleiss kappa统计量，并计算了所有类别评分的总体统计量。Fleiss kappa统计量衡量的是评分者之间超出偶然预期水平的一致性程度，适用于3个及以上评分者的情况[54]。Fleiss kappa值范围从-1.0（完全不一致）到0（偶然预期的一致性）再到1.0（完全一致）。采用Landis和Koch标准解释Fleiss kappa值的一致性强度：kappa值<0.00表示一致性极差，0.00–0.20为轻微一致，0.21–0.40为一般一致，0.41–0.60为中度一致，0.61–0.80为高度一致，0.81–1.00为几乎完全一致[55]。计算了Fleiss kappa的P值，统计学显著性（p < 0.05）表示评分者的一致性并非完全由偶然因素导致。尽管Fleiss kappa是衡量评分者间一致性的指标，但高度一致并不总意味着答案正确，低度一致也不总意味着答案错误。所有Fleiss kappa统计量计算均使用R软件包"irr"0.84.1版本进行[56]。 结  果     6个药物相互作用程序对125组药物相互作用对所提供类别的总体一致率为60%。包含一种精神科药物和一种非精神科药物的药物相互作用对（60%）与包含两种精神科药物的药物对（59%）之间的一致率没有差异。对于这125组药物相互作用对，返回的类别结果范围（从最不严重到最严重）如图▶1所示。6个药物相互作用程序返回的类别范围最广的药物相互作用对显示在▶表2和▶表3中。▶表2显示了至少有一个"严重"评级且范围相差2个或更多类别（无相互作用-严重、轻微-严重、中度-严重）的药物相互作用对。▶表3显示了至少有一个"主要"评级且范围相差2个或更多类别（无相互作用-主要、轻微-主要、缺失-主要）的药物相互作用对。     对于125组药物相互作用对，总体Fleiss kappa统计量为0.142（轻微一致），如▶表4所示。对于有任何类别评级为"严重"的药物相互作用对，Fleiss kappa统计量为0.426（中度一致）；对于有任何类别评级为"主要"的药物对，kappa值为0.068（轻微一致）。     即使在已有充分文献记载的DDI中，例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和单胺氧化酶抑制剂（MAOI）之间的相互作用[57]，也出现了潜在DDI类别的不一致情况。西酞普兰+司来吉兰组合的一致率为83%（5个严重，1个主要），舍曲林+雷沙吉兰组合的一致率为67%（2个严重，4个主要），艾司西酞普兰+反苯环丙胺组合的一致率为100%（6个严重）。     药物相互作用数据库程序会定期更新。在125组药物相互作用对中，有33组曾用于我们2018年的先前分析[32]。对于这33组药物相互作用对，发现6个药物相互作用数据库程序共有21处（11%）类别发生了变化。在这21处变化中，8处（38%）评级严重程度增加，13处（62%）严重程度降低。     所有6个药物相互作用数据库程序的网站都包含详细的免责声明和使用条款声明，规定所提供的信息旨在补充和协助医生，不能替代专业知识和判断。所有6家公司均以"按原样"基础提供信息，不承担任何责任或义务。 图1 六种药物相互作用数据库程序对125组药物相互作用对返回的潜在DDI最大类别范围 讨  论     6种药物相互作用数据库对125组（均至少获评一次"主要"风险）药物组合返回的潜在DDI风险分级常不一致。评分者间总体信度仅为轻微一致，仅在"严重（禁忌）"类别达到中等一致。数据库间一致性差的现象早有文献记载[58-60]，包括针对精神药物和抗癫痫药的主要/严重DDI研究[32,61-64]。     潜在DDI的界定与检测本身存在挑战[5-7,14]，多药联用和生物制剂更增加方法学复杂度[65-67]。专家对证据检索策略、证据等级划分及DDI分类标准存在分歧[7,9]。各数据库采用不同信息来源和严重度判定标准[5-9,59,68]，这种证据与分类标准的不一致可能导致DDI分级显著差异[63,68]。在建立标准化证据评估体系前，临床医生应预期不同产品会给出不同结果。必须认识到数据库的此局限，并如既往研究建议[32,63,69]，需咨询多个信息源。     对长期多药治疗的双相障碍等患者，临床显著DDI风险持续存在。尽管面临挑战，医生仍须借助数据库为个体患者解读DDI风险。电子病历（EMR）信息常存在错误：药物清单准确性存疑[70,71]，精神科门诊438例患者中85%存在至少1处用药差异[72]；临床与心理健康数据（含诊断）可能缺失[73-75]，导致精神科医生和全科医生在未完全了解病史情况下处方。     多药治疗相关挑战包括：患者用药方案独特，可能组合远超临床研究范围[67]；一项双相障碍稳定期研究显示，353例患者中231例精神药物方案唯一[16]；用药种类多与心境稳定剂/抗抑郁药依从性差相关[76,77]；部分依从者血药浓度可能低于治疗窗[78]——一项对精神科门诊115例高依从性（服用≥5种药物）患者的研究显示，41%的药物浓度低于参考范围，6%超标，13%检测出的药物未录入EMR[79]。     精神药物间DDI易被误判为毒性反应或疗效不足[2,80]。例如：联用药物可能缓慢升高在用药物的血药浓度，其DDI表现被误判为不良反应；或通过降低血药浓度被误判为耐药。超说明书用药与不良事件相关[81]，且精神药物在精神科和初级保健中超说明书使用普遍[82,83]。     数据库实施层面存在挑战：处方工作流程改动繁琐[84,85]；警报疲劳现象突出（多数DDI警报被忽略）[86-88]；部分医生认为警报无需干预或临床意义有限，或个体风险低于提示[87,88]；有调查显示半数精神科医生认为数据库信息不准确[89]——本研究中共18条SSRI与MAOI组合的DDI评级中，27.8%评为"主要"而非"严重"。警报忽略可能成为习惯性行为[90]，自动化偏见也可能导致过度依赖数据库而忽视临床判断[91]。     药物相互作用数据库提供海量信息，是重要辅助工具。专科医生知识面有限[92,93]，现实中难以精准识别所有潜在严重DDI（2019年FDA橙皮书收录3959种药物[94]，紫皮书收录29种生物制剂[95]）。且DDI分类持续更新，如一年前研究的组合中有11%分类发生变化[32]。但本研究与既往多项结果证实，数据库结果缺乏一致性是其重要技术局限。需评估DDI时，应核查多个数据库。鉴于网络普及，医生可便捷获取多源信息。若仍存疑，应咨询人类专家。数据库的常规使用更凸显临床判断与专业知识的重要性，处方者须明确何时需寻求人工辅助。     本研究存在局限：数据库更新或更换药物组合可能改变结果；未评估DDI分级准确性或其方法学；未考察数据库易用性、信息展示质量、EMR整合度及对工作流影响；未考虑补充剂[96]、酒精、食物、吸烟及非法药物的相互作用；未讨论DDI相关法律问题[97]及网络非法药房购药问题[98,99]。     医生应理解技术产品的优势与局限。最终需结合个体情况综合判断：所有医生皆知药物有不良反应和DDI等局限，同理亦应知技术存在局限——数据库缺乏一致性正是其重要局限。需要数据库辅助时，请务必核查多个产品。 附录1 双相情感障碍治疗药物的潜在相互作用：六种药物相互作用数据库程序比较 精神科药物与非精神科药物组合 阿米替林 + 可乐定 阿米替林 + 氯化钾 阿立哌唑 + 酮康唑 阿立哌唑 + 托吡酯 阿立哌唑 + 可待因 阿塞那平 + 多非利特 阿塞那平 + 唑尼沙胺 阿塞那平 + 索他洛尔 安非他酮 + 茶碱 卡马西平 + 阿哌沙班 卡马西平 + 阿托伐他汀 卡马西平 + 地塞米松 卡马西平 + 地尔硫䓬 卡马西平 + 去氧孕烯/炔雌醇 卡马西平 + 他克莫司 卡利拉嗪 + 博赛泼维 卡利拉嗪 + 碘海醇 卡利拉嗪 + 托吡酯 西酞普兰 + 胺碘酮 西酞普兰 + 阿司匹林 西酞普兰 + 双氯芬酸 西酞普兰 + 依非韦伦 西酞普兰 + 芬戈莫德 西酞普兰 + 布洛芬 西酞普兰 + 甲氧氯普胺 西酞普兰 + 司来吉兰 西酞普兰 + 多非利特 西酞普兰 + 昂丹司琼 氯氮平 + 环磷酰胺 氯氮平 + 阿达木单抗 氯氮平 + 来那度胺 去甲文拉法辛 + 利奈唑胺 双丙戊酸钠 + 托吡酯 双丙戊酸钠 + 来辛尿酸 艾司西酞普兰 + 依诺肝素 艾司西酞普兰 + 氟康唑 艾司西酞普兰 + 莫西沙星 艾司西酞普兰 + 曲马多 艾司西酞普兰 + 缬苯那嗪 艾司西酞普兰 + 舒马普坦 氟西汀 + 多奈哌齐 氟西汀 + 丙卡巴肼 氟西汀 + 华法林 氟哌啶醇 + 氯化钾 氟哌啶醇 + 缬苯那嗪 拉莫三嗪 + 多非利特 锂盐 + 胺碘酮 锂盐 + 塞来昔布 锂盐 + 布洛芬 锂盐 + 氢氯噻嗪/氨苯蝶啶 锂盐 + 赖诺普利 锂盐 + 雷米普利 锂盐 + 舒马普坦 锂盐 + 吲哚美辛 鲁拉西酮 + 氟康唑 鲁拉西酮 + 地尔硫䓬 鲁拉西酮 + 阿扎那韦 鲁拉西酮 + 红霉素 鲁拉西酮 + 甲氧氯普胺 奥氮平 + 环丙沙星 奥氮平 + 多奈哌齐 奥氮平 + 氯化钾 帕罗西汀 + 美托洛尔 帕罗西汀 + 曲马多 帕罗西汀 + 利奈唑胺 喹硫平 + 环丙沙星 喹硫平 + 利福平 喹硫平 + 伏立康唑 喹硫平 + 苯妥英 喹硫平 + 决奈达隆 喹硫平 + 瑞维芬那辛 喹硫平 + 索他洛尔 喹硫平 + 唑吡坦 利培酮 + 昂丹司琼 利培酮 + 苯妥英 舍曲林 + 阿司匹林 舍曲林 + 克拉霉素 舍曲林 + 利伐沙班 舍曲林 + 华法林 舍曲林 + 雷沙吉兰 文拉法辛 + 奎尼丁 文拉法辛 + 维莫非尼 齐拉西酮 + 羟嗪 齐拉西酮 + 他莫昔芬 齐拉西酮 + 呋塞米 齐拉西酮 + 普拉克索 齐拉西酮 + 唑尼沙胺 齐拉西酮 + 氢氯噻嗪 精神科药物间组合 阿立哌唑 + 艾司西酞普兰 阿塞那平 + 氟伏沙明 阿塞那平 + 帕罗西汀 卡马西平 + 地西泮 卡马西平 + 氟西汀 卡利拉嗪 + 安非他酮 西酞普兰 + 阿托莫西汀 西酞普兰 + 安非他酮 西酞普兰 + 氟西汀 氯氮平 + 安非他酮 氯氮平 + 锂盐 度洛西汀 + 文拉法辛 艾司西酞普兰 + 匹莫范色林 艾司西酞普兰 + 反苯环丙胺 氟西汀 + 曲唑酮 氟伏沙明 + 阿米替林 拉莫三嗪 + 丁丙诺啡 拉莫三嗪 + 双丙戊酸钠 锂盐 + 舍曲林 锂盐 + 喹硫平 奥氮平 + 阿普唑仑 奥氮平 + 艾司西酞普兰 奥氮平 + 氟伏沙明 奥氮平 + 劳拉西泮 帕罗西汀 + 依匹哌唑 奋乃静 + 安非他酮 苯乙肼 + 多塞平 喹硫平 + 艾司西酞普兰 喹硫平 + 氟伏沙明 喹硫平 + 氟哌啶醇 喹硫平 + 齐拉西酮 利培酮 + 卡马西平 利培酮 + 氟西汀 舍曲林 + 双硫仑 文拉法辛 + 安非他酮 齐拉西酮 + 阿米替林 齐拉西酮 + 阿托莫西汀

药物反应性代谢物的代谢途径、致毒机制及其检测方法研究进展来源《中国新药杂志》 2025年 第34卷第22期作者冯伟莉，刘莉，邓轶方先导物成药性研究全国重点实验室；上海市生物物质成药性评价技术服务平台摘要药物反应性代谢物是指药物经代谢酶催化形成的反应性中间产物，此代谢产物具有亲电性，可与DNA或蛋白质等生物大分子中的亲核基团共价结合产生毒性。详细了解药物反应性代谢物的致毒机制和易活化位点在反应性代谢物筛查、候选药物结构设计以及降低药物毒性中具有的重要意义。本文综述了一些在体内或体外检测到反应性代谢物的药物，按照靶点及产生的反应性代谢物类型分类讨论了其致毒机制，定位易代谢活化位点，并简述了检测反应性代谢物的方法。关键词反应性代谢物; 蛋白质共价结合; DNA共价结合; 药物毒性机制; 检测方法 _ 正文 _ 反应性代谢物是指药物经代谢酶催化后形成的反应性中间产物，通常具有亲电性，可与体内的亲核试剂如谷胱甘肽(glutathione，GSH)，或生物大分子如蛋白质和DNA结合产生毒性反应(见图1)[1]。美国FDA发布的“药物性肝损伤(drug-induced-liver injury，DILI)生物标志物支持函”中提到反应性代谢物是药物产生肝毒性的机制之一[2]。例如: 很早就报道的对乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)可经CYP450酶代谢激活为N-乙酰基对苯醌亚胺，该代谢物具有高度的活性，能够迅速耗尽细胞内的GSH，当GSH水平下降时，此活性代谢物便能够与细胞内的蛋白质发生共价结合，导致蛋白质功能受损。这是APAP引起严重肝损伤的重要原因[3]。许多上市药物因生物活化为反应性代谢物产生各种毒性而被停用或撤市[4]。近些年报道了越来越多的药物毒性与反应性代谢物有关。本文综述了一些在体内或体外实验中检测到反应性代谢物的药物，按照结合靶点分类讨论了其致毒机制，定位了易代谢活化位点，简述了检测反应性代谢物的方法，有助于药物反应性代谢物致毒机制的研究、降低药物毒性及提高药物研发成功率。1药物反应性代谢物本文分析了PubMed，Science Direct，SCI-HUB，Crossref和中国知网5个数据库中共67篇文献/报道，共整理了27个药物的反应性代谢物，见表1。并进一步按照反应性代谢物的损伤靶点分为损伤蛋白质、损伤DNA这2类进行分类讨论。1.1 产生损伤蛋白质的反应性代谢物的药物药物反应性代谢物主要是亲电性物质，少部分是自由基，反应性代谢物与蛋白质结合是常见的致毒机制，本文中损伤蛋白质的药物占比81%左右，药物罗列见表1。反应性代谢物含有一些相同的警报结构，如苯醌、亚胺、环氧、酰基葡萄糖醛酸苷等，并按照结构进行分类讨论。亲电性反应性代谢物常与蛋白质中的亲核基团，如半胱氨酸、酪氨酸和丝氨酸等以共价结合的形式结合导致蛋白质功能异常[1，57]，自由基产生的活性氧过量可导致氧化应激，可能会使蛋白质氧化损伤[8]。1.1.1 产生苯醌亚胺类反应性代谢物的药物药物结构中含有苯酚、对苯二酚或儿茶酚和含N化合物等结构的药物易经代谢产生苯醌亚胺类代谢产物。苯醌亚胺结构具有α，β-不饱和性，作为Michael受体可以与蛋白质中的亲核基团(如巯基、氨基和羟基)发生Michael加成反应，形成共价键。这种共价结合反应导致蛋白质的结构和功能发生改变，影响细胞的正常生理功能[58]。有些药物在体内代谢产生具有苯醌亚胺结构的反应性代谢物，而有些药物反应性代谢物单独具有苯醌或亚胺结构。1.1.1.1 双氯芬酸双氯芬酸经CYP2C9催化生成双氯芬酸-1'，4'-苯醌亚胺，也可在CYP3A4的作用下先羟基化为5-羟基双氯芬酸，随后由CYP2C9催化产生双氯芬酸-2，5-苯醌亚胺，这些苯醌亚胺类反应性代谢物作为Michael受体与蛋白质共价结合(见图2)，产生药物性肝损伤及胃肠毒性[5-6]。1.1.1.2 卡马西平卡马西平在体内被CYP450氧化生成2-羟基-卡马西平，2-羟基-卡马西平在失去异氰酸酯的情况下可进一步氧化成活性苯醌亚胺类反应性代谢物，其可与蛋白质硫醇基团(半胱氨酸)反应或被还原为2-羟基亚氨基二苯乙烯(见图3)，前者会导致肝肾毒性的产生，后者可以激活炎症小体[8-9]。炎症小体的激活可能会激活免疫系统，这可能会导致某些患者发生过敏反应[9]。1.1.1.3 吉非替尼吉非替尼的吗啉基团经CYP3A4代谢活化产生2种苯醌亚胺和1种亚胺，这些反应性代谢物中的苯醌或亚胺结构可与蛋白质中的亲核基团共价结合，这可能与吉非替尼的肝毒性有关(见图4)[10-11]。还有研究表明吉非替尼-苯醌亚胺2可以引起肝细胞释放损伤相关的分子模式，激活炎性小体，产生免疫反应，导致免疫相关的不良事件[12]。1.1.1.4 曲唑酮曲唑酮中的3-氯苯基哌嗪环还可以经CYP3A4催化产生对羟基曲唑酮和间氯苯基哌嗪，前者经氧化可能产生亲电性的苯醌亚胺[14]，后者在CYP2D6作用下也可产生苯醌亚胺类反应性代谢物[15]。这些代谢物具有与蛋白质中亲核基团共价结合导致毒性的潜力。1.1.1.5 阿莫地喹阿莫地喹进入体内后的主要代谢物是由CYP2C8催化产生的N-脱乙基阿莫地喹[16]。此代谢物由CYP3A4，CYP2D6，CYP2C8和CYP2C9进一步催化产生N-脱乙基阿莫地喹-苯醌亚胺[17-18]。阿莫地喹在体内也可直接在CYP3A4，CYP2D6，CYP2C8的催化下产生阿莫地喹-苯醌亚胺[18]。这2种反应性代谢物中的亲电性苯醌亚胺结构均可在体内与蛋白质的硫醇基团(半胱氨酸)共价结合(见图5)[16]，这是产生毒性的重要原因之一。1.1.1.6 罗美昔布罗美昔布在体内经CYP450催化主要的代谢物为4-羟基罗美昔布，又在CYP450的作用下主要代谢活化为苯醌亚胺，苯醌亚胺与GSH结合导致GSH耗竭后与蛋白质结合是罗美昔布致肝损伤的机制之一[19-20]。1.1.1.7 拉帕替尼拉帕替尼在体内通过CYP3A4和CYP3A5作用进行C-羟基化产生反应性苯醌亚胺，此亲电性反应性代谢物可能会共价修饰蛋白质，导致细胞应激和/或免疫激活，是拉帕替尼产生肝毒性的重要原因[22]。1.1.1.8 萘法唑酮在羟基亲核试剂存在下，奈法唑酮与微粒体或重组CYP3A4孵育后，其结构中的3-氯苯基哌嗪环上发生了羟基化和巯基共轭反应，先生成对羟基奈法唑酮，然后将其两电子氧化为反应性苯醌亚胺中间产物[23-24]。此外，萘法唑酮N-脱芳基的副产物是2-氯-1，4-苯醌[23]，这些结构具有高亲电性，常与蛋白质共价结合致肝毒性(见图6)。1.1.1.9 阿派立唑阿派立唑结构中含有芳基哌嗪基和乙酰苯胺基团，前者经CYP3A4介导羟基化后产生对羟基阿立哌唑代谢物，并进一步活化为苯醌亚胺，后者邻位或对位芳香族羟基化，然后氧化成苯醌亚胺[24]。此外，阿立哌唑中的哌嗪环可以进行α-碳氧化，形成反应性的亚胺离子中间产物[24]。这些反应性代谢物均具有与蛋白质共价结合产生毒性的潜力。1.1.1.10 帕罗西汀帕罗西汀在CYP2D6的催化下氧化产生帕罗西汀-儿茶酚，随后氧化产生邻苯醌[26]。活性醌类代谢物可与蛋白质共价结合致各种毒性，解毒途径是与GSH或S-腺苷蛋氨酸的亲核取代[58]。1.1.1.11 雷洛昔芬雷洛昔芬的苯并噻吩结构由CYP3A4催化氧化为7-羟基雷洛昔芬，其可进一步被催化产生雷洛昔芬-6，7-邻苯醌，此代谢物是CYP450的抑制剂[27-28]。雷洛昔芬也可以经CYP3A4催化直接产生苯醌类代谢物[29]。这些具有亲电活性和氧化还原活性的醌类代谢物可与蛋白质共价结合(见图7)，这可能是雷洛昔芬产生细胞毒性的原因[30]。1.1.1.12 诺米芬辛诺米芬辛的苯胺结构在CYP450作用下氧化形成对苯醌类代谢物[31]，反应性苯醌类代谢物能够与蛋白质发生共价结合，形成稳定的蛋白质-代谢物加合物，从而引发一系列的毒性反应。1.1.1.13 塞卡替尼塞卡替尼的化学结构中含有N-甲基哌嗪基团和亚甲二氧基苯基团，在CYP3A4催化作用下，前者生物活化形成亚胺中间产物，后者代谢活化为邻苯醌中间产物(见图8)[32-33]。反应性苯醌和亚胺代谢物具有与蛋白质共价结合的潜力，这可能是导致塞卡替尼中毒的主要原因。1.1.1.14 酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔的氨基丙醇侧链的间位在体内经CYP450作用羟化生成苯酚代谢物，此代谢物被氧化为反应性邻亚甲基苯醌，邻亚甲基苯醌是一种亲电物质，可与蛋白质共价结合，这可能与酒石酸美托洛尔的肝毒性有关[34]。1.1.1.15 坦度替尼坦度替尼结构中含有哌啶环和哌嗪环，哌啶环和哌嗪环经CYP450作用羟化后脱水生成亚胺代谢产物(见图9)，这些产物与蛋白质共价结合被预测为坦度替尼产生毒性的原因[35]。1.1.2 产生环氧化物类反应性代谢物的药物烯烃类化合物可以形成相应的环氧化物，而环氧具有高反应性，易开环并与蛋白质中的亲核基团共价结合，影响蛋白质的结构与功能[59]，这是能产生此类代谢物的药物产生毒性的主要原因之一。1.1.2.1 卡马西平卡马西平含有烯烃结构，在体内可被CYP450氧化生成10，11-环氧化物，其可与蛋白质共价结合致毒副反应(见图10)[9]。1.1.2.2 苯溴马隆苯溴马隆结构中的苯环结构可先经过生物活化形成烯类化合物，烯烃结构经CYP3A介导代谢激活产生环氧化物，该环氧化物与蛋白质的半胱氨酸残基共价结合(见图11)，这是苯溴马隆诱导的肝毒性的原因[36-37]。1.1.2.3 阿派立唑阿派立唑经CYP3A4催化产生脱氢阿派立唑，这是一种α，β-不饱和羰基化合物，易在双键上发生氧化，形成可与还原型谷胱甘肽反应的亲电环氧化物[25]。1.1.2.4 拉莫三嗪拉莫三嗪由CYP2A6催化可以代谢活化为活性环氧芳烃中间产物，邻二氯苯基部分是活化的潜在部位，此环氧类反应性代谢物具有与蛋白质共价结合致毒的潜力[38-39]。1.1.2.5 曲唑酮曲唑酮中的烯烃结构在CYP3A4的作用下氧化为亲电性的环氧化物，此氧化产物可消耗GSH，也可与蛋白质的亲核基团共价结合产生毒性[14]。1.1.3 产生酰基葡萄糖醛酸苷类反应性代谢物的药物如果药物结构中包含羧酸、醇羟基等可能与葡萄糖醛酸结合的位点，就可能活化为酰基葡萄糖醛酸苷，酰基葡萄糖醛酸苷开环形成链状醛基结构，此结构可与蛋白质氨基酸残基结构中的NH2形成亚胺结构并重排形成稳定的蛋白加合物，诱发毒性反应的发生。这是能产生此类代谢物的药物产生毒性的主要原因之一。1.1.3.1 MK-8666MK-8666结构中的羧酸可在体内经二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶(uridine diphosphate glucuronic acid transferase，UGT)催化产生酰基葡萄糖醛酸苷类代谢物，此代谢物重排为开环醛，进一步与蛋白质的赖氨酸残基共价结合(见图12)，这是MK-8666产生肝损伤的机制[40]。1.1.3.2 丙戊酸丙戊酸在CYP450作用下产生4烯-丙戊酸，并进一步代谢为2，4-二烯-丙戊酸，丙戊酸和2，4-二烯-丙戊酸中都含有羧酸结构，前者结构中的羧酸可经葡萄糖醛酸化反应生成丙戊酸酰基葡糖苷酸，在体外可抑制微管蛋白组装并与微管蛋白共价结合，这可能与丙戊酸具有神经管毒性有关[43]，后者结构中的羧酸结构活化为可与蛋白质共价结合的酰基葡萄糖醛酸苷类反应性代谢物(见图13)，这可能是丙戊酸具有肝脏毒性和致畸的原因[41-42]。1.1.3.3 罗美昔布罗美昔布在体内经CYP450催化代谢为4-羟基罗美昔布，此代谢物与罗美昔布原型药中都含有羧酸结构，经葡萄糖醛酸化均可生成酰基葡萄糖醛酸苷类反应性代谢物(罗美昔布-1O-酰基葡萄糖醛酸苷和4'-羟基-罗美昔布-1-O-酰基葡萄糖醛酸苷)，这2种物质都易与GSH通过转酰化反应生成药物-S-酰基-GSH加合物[21]，耗竭GSH后与蛋白质共价结合导致严重的肝损伤。1.1.3.4 双氯芬酸双氯芬酸中含羧基结构，可以在体内由UGT催化下代谢活化产生双氯芬酸酰基-D-葡萄糖醛酸苷，参与肝蛋白修饰，产生药物性肝损伤[5，7]。1.1.4 其他除了上述几种常见的致毒反应性代谢物警戒结构，还有其他损伤蛋白质的反应性代谢物类型，如亚硝基、自由基和亲电阳离子等结构也具有损伤蛋白质产生各种毒性的潜力。1.1.4.1 白消安白消安在体内与谷胱甘肽结合，在谷胱甘肽S-转移酶α1(glutathione S-transferaseα1，GSTA1)的作用下分子内重排成谷氨酰甘氨酸类似物γ-谷氨酰-脱氢丙氨基-甘氨酸(γ-glutamylde-hydroalanylglycine，EdAG)[44]。EdAG结构上是GSH的脱氢丙氨酸类似物，含有α，β-不饱和键，其高亲电性使它可以与蛋白质的亲核基团反应，特别是与谷氧还蛋白等具有GSH结合位点的蛋白质反应并破坏其生物学功能[44-45]，这可能是白消安具有细胞毒性的原因。1.1.4.2 MK-8666MK-8666由酰基辅酶A合成酶(acetyl-CoA synthetase，ACS)催化产生酰基辅酶A硫酯类代谢物[40]。酰基辅酶A硫酯具有亲电羰基碳，且能够与生物亲核试剂进行非酶催化的转酰反应，导致与蛋白质的共价结合和药物-蛋白质加合物的形成[60]。MK-8666产生的酰基辅酶A硫酯类反应性代谢物可与蛋白质中赖氨酸、丝氨酸或半胱氨酸共价结合(见图14)，这可能是药物性肝损伤的致病机制[40]。1.1.4.3 艾德拉尼艾德拉尼在肝脏中的主要代谢物是氧化代谢产物，此代谢物被鉴定为一种CYP3A抑制剂，CYP3A抑制剂通常会产生反应性代谢产物，以共价修饰细胞色素蛋白或血红素部分[46-47]，这可能就是艾德拉尼引起肝脏毒性的原因。1.1.4.4 卡马西平卡马西平在体内经髓过氧化物酶催化产生2-羟基-卡马西平和3-羟基-卡马西平，随后在N-乙酰酪氨酸的存在下产生自由基，自由基常会产生活性氧，若自由基产生过量可导致氧化应激，可能会产生蛋白质氧化损伤[8]。1.1.4.5 3-n-丁基苯酞3-n-丁基苯酞首先被氧化为3-羟基-(3-n-丁基苯酞)，并在磺基转移酶(sulfo-transferase，SULT)的作用下进一步进行磺化形成3-羟基-(3-n-丁基苯酞)硫酸盐，硫酸盐会自发分离，产生高活性的亲电阳离子(见图15)，这些亲电阳离子具有高度亲电性，易通过亲电取代反应与肝细胞蛋白氨基酸残基共价结合产生肝毒性[48]。1.1.4.6 吉非替尼吉非替尼的吗啉基团经CYP3A4代谢活化产生2种醛类代谢物，此类醛类反应性代谢物属于硬亲电体，具有与蛋白质共价结合的潜力，这可能与吉非替尼的肝毒性有关[10-11]。1.1.4.7 诺米芬辛诺米芬辛含有苯胺结构，苯胺在CYP2B6催化下的生物活化涉及伯胺氮的N-羟基化，形成N-羟胺中间产物[27，31]。N-羟胺中的羟基(-COOH)和氨基(-NH2)是主要的活性官能团。羟基可以与蛋白质中的羧基或氨基发生酯化或酰胺化反应，形成共价键。1.2 产生损伤DNA的反应性代谢物的药物反应性代谢物损伤DNA也是药物常见的致毒机制，本文中损伤DNA的药物占比19%，药物罗列见表1。损伤DNA的药物反应性代谢物常见的是苯醌类、自由基等。1.2.1 地昔帕明、氯丙咪嗪在辣根过氧化物酶(horseradish peroxidase，HRP)和H2O2存在下，地昔帕明和氯丙咪嗪都形成了较宽的紫外吸收光谱，表明氧化反应生成了具有损伤DNA潜力的自由基阳离子活性中间产物[50]。使用小牛胸腺DNA和琼脂糖凝胶电泳法检测了地昔帕明和氯丙咪嗪的潜在DNA损伤，结果表明在HRP/H2O2存在下，地昔帕明和氯丙咪嗪的反应性代谢物均能降解DNA[50]。1.2.2 阿霉素阿霉素可导致DNA断裂并形成双链断裂，导致细胞死亡[51]。阿霉素与DNA的虚拟交联如图16B所示，阿霉素的一条链上以源自甲醛的亚甲基在鸟嘌呤N2氨基处共价结合DNA，在另一条链上通过2个氢键非共价结合在DNA的鸟嘌呤上[51]。此外，阿霉素及其还原产生的半醌也可使DNA烷化[52](见图16A)。1.2.3 氯霉素使用分离的DNA检测氯霉素及其代谢产物亚硝基-氯霉素和N-羟基氯霉素对DNA的损伤机制。发现N-羟基氯霉素可自氧化为氢氮氧化物自由基，并进一步自氧化为亚硝基形式，同时生成超氧自由基阴离子(O2·-)，部分O2·-发生突变生成H2O2，剩余的O2·-被自氧化成O2，同时Cu(II)被还原成Cu(I)，Cu(I)与H2O2参与了DNA的损伤[53](见图17)。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NADH)的加入有效地增强了N-羟基氯霉素对DNA的氧化损伤[53]。1.2.4 他莫昔芬他莫昔芬在体内的代谢与多种酶相关。经CYP3A4，CYP1A1，CYP2D6代谢产生α-羟基-二甲2418中基他莫昔芬酯; 经CYP3A4代谢产生α-羟基他莫昔芬酯; 经CYP3A4，CYP2B6，CYP2C19代谢产生4-羟基他莫昔芬-苯醌，这3种代谢物都具有较高的亲电性，可与DNA中的碱基如鸟嘌呤通过亲电取代反应共价结合(见图18)，这种结合可能会损伤DNA，从而导致细胞功能障碍和细胞死亡，这与子宫内膜的变化及致癌相关[54-56]。返回搜狐，查看更多