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NSP14：新冠病毒复制与免疫逃逸的双功能酶 SARS-CoV-2 非结构蛋白 NSP14 是一种具备双重催化活性的病毒双功能酶，其 N 端为 3′–5′ 外切核酸酶结构域，负责在病毒 RNA 复制过程中进行纠错，以维持遗传准确性；C 端则具有 N7-甲基转移酶功能，可在病毒 RNA 的 5′ 帽结构上进行 N7 位点甲基化，使其模拟宿主细胞的 mRNA 结构，从而有效逃避天然免疫识别并提升翻译效率。研究表明，NSP14 的两个结构域功能协同，任一活性丧失均会导致病毒复制能力显著下降，因此被视为抗病毒药物开发的潜力靶点。与已广泛研究的病毒主蛋白酶和 RNA 聚合酶相比，NSP14 的抑制剂研发仍处于初步探索阶段。现有报道的核苷类似物在细胞水平活性较弱，非核苷类小分子则常存在选择性低或毒性大等问题。因此，开发一类兼具高效力、高选择性以及良好类药性质的 NSP14 抑制剂成为当前研究的关键目标。随着 SARS-CoV-2 变异株的不断出现，针对新机制的抗病毒策略愈发重要。 2025年11月3日，浙江大学药学院谢伟/董晓武课题组、复旦大学基础医学院张荣课题组等团队联合在Nature Communications在线发表了题为“SARS-CoV-2 NSP14 inhibitor exhibits potent antiviral activity and reverses NSP14-driven host modulation” 的研究论文。报道了一种新型非核苷类 NSP14 甲基转移酶抑制剂C10。该化合物不仅展现出显著的病毒抑制效果，还首次揭示 NSP14 可通过影响宿主转录过程进而调控免疫反应，为广谱抗冠状病毒药物的设计提供了新方向与先导结构。 发现高效非核苷类NSP14抑制剂C10 研究团队基于结构的药物设计与优化，成功开发非核苷类化合物C10能够精准占据NSP14蛋白的S-腺苷甲硫氨酸结合位点，进而高效抑制其甲基转移酶功能。在细胞模型中，C10对包括多种关切变异株在内的SARS-CoV-2病毒表现出广泛且强烈的抗病毒活性，其EC50值在64.0–301.9 nM范围内，抗病毒效果与已获批药物瑞德西韦相当。 抑制病毒复制并调控宿主应答 机制研究表明，C10通过竞争性占据NSP14的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）结合口袋，有效阻断了病毒RNA帽结构的甲基化过程，从而显著抑制了病毒的复制与基因翻译。此外，该化合物还能激活宿主的天然免疫通路，并逆转由NSP14介导的细胞周期停滞与转录组变化。最终，在转基因小鼠模型中，C10展现出显著的体内抗病毒效果，能有效降低肺部病毒载量并缓解相关病理损伤。 该研究由浙江大学药学院谢伟研究员、董晓武教授与复旦大学基础医学院/上海市重大传染病和生物安全研究院张荣研究员为共同通讯作者，浙江大学药学院博士研究生罗梦鑫/莫俊、复旦大学基础医学院博士研究生王子樵为共同第一作者。 供稿 | 药理毒理研究所 修稿 | 金成庆 编辑 | 司   远 审稿 | 翁勤洁 点击名片，关注我们

一：整体介绍——以科学为名的生命“神盾局” 吉利德科学公司，这家成立于1987年的生物制药巨头，其名字“Gilead”源自《圣经》中的一种珍贵树脂，象征着“治愈”与“希望”。在超过三十年的发展历程中，吉利德完美地诠释了这一名字的深意。它并非一家传统的、依靠庞大销售团队和广泛产品线驱动的制药公司，而更像生物科技领域的“苹果”或“特斯拉”——凭借颠覆性的技术和产品，在特定领域实现绝对统治，并深刻改变了全球数百万患者的命运。 吉利德的核心身份是一家以研发为基础的生物制药公司，其战略焦点集中于病毒学、肿瘤学和炎症性疾病三大领域。尤其是在病毒学方面，吉利德几乎成为了一个时代的代名词：它成功将人类历史上最致命的流行病之一——艾滋病，从一种致死性疾病转变为可控的慢性病；它更是开创了历史，推出了首个能够彻底治愈慢性丙型肝炎的口服药物，实现了医学界的重大突破。 截至今日，吉利德已从一个仅有数名科学家的初创企业，成长为市值近千亿美元、员工过万的全球生物制药领导者。其成功并非一帆风顺，其间充满了科学上的豪赌、财务上的绝境、商业上的争议与管理上的考验。剖析吉利德的历程，不仅是在阅读一家公司的传记，更是在解读一种独特的创新哲学、一种敢于“All-in”的商业模式，以及一种在资本、科学与人性交织的复杂图景中寻找平衡的领导力智慧。 二：商业模式与成功逻辑——高风险、高回报的“颠覆式创新”引擎 吉利德的商业模式可以概括为：“前沿科学驱动 + 精准并购整合 + 价值最大化定价” 的三位一体模式。这是一种极具侵略性且高效的商业逻辑，其成功建立在以下几个核心支柱之上： 1. 科学驱动，聚焦未竟需求： 吉利德从不追逐“me-too”药物（模仿性创新）。它的目标始终是那些存在巨大未满足医疗需求的领域，尤其是那些致命或严重影响生活质量的病毒性疾病。在艾滋病领域，当主流药物仍副作用巨大、服药繁琐时，吉利德致力于开发单片复方制剂，极大提升了患者的生活质量和用药依从性。在丙肝领域，它直接瞄准“治愈”这一终极目标，而非仅仅控制病情。这种对科学前沿的敏锐嗅觉和对患者需求的深刻理解，是其所有行动的出发点。 2. “研发+并购”双轮驱动，构建技术护城河： 这是吉利德模式中最具特色的一环。公司自身拥有强大的基础研发能力，但其更擅长的是通过战略性并购，将外部最前沿的科学技术迅速内化，并凭借自身卓越的开发和商业化能力，将其价值放大到极致。 内部研发：奠定基础和方向，如在HIV领域早期自主研发的核苷类似物逆转录酶抑制剂。 战略性并购：这是吉利德实现跨越式发展的关键。它不像一些大药企那样进行大规模多元化并购，而是进行“精准狙击”，收购那些拥有突破性技术或临近商业化阶段重磅产品的生物科技公司。最经典的案例包括收购Pharmasset获得丙肝神药索磷布韦的基石，以及收购Kite Pharma一举进入CAR-T细胞治疗这一前沿肿瘤免疫领域。这种模式大大缩短了研发周期，降低了自身早期研发的不确定性风险，但同时也伴随着巨大的财务风险和整合挑战。 3. 价值导向的颠覆性定价策略： 吉利德的产品定价策略是其商业模式中争议最大，但也最体现其逻辑的一点。其丙肝治愈药物“吉三代”上市时定价高达8.4万美元一个疗程，引发了全球范围内的定价伦理大讨论。从商业角度看，这是一种典型的“价值定价”。对于一个能够避免肝移植、肝癌等后续巨额医疗开支，并彻底将患者从疾病中解放的“治愈性”疗法，吉利德认为其定价反映了其为患者和社会创造的巨大价值。这种定价策略确保了公司在短期内回收天价研发和并购成本，并为下一轮创新积累巨额资本，形成了一个“高投入-高回报-再投入”的创新循环。 4. 高效执行与专业化推广： 一旦获得重磅产品，吉利德展现出惊人的商业化效率。其销售团队精干而专业，专注于特定的治疗领域（如艾滋病专科医生、肝病专家）。他们不需要像传统药企那样推广几十种产品，而是集中火力于少数几个“明星产品”，通过提供深厚的科学数据和专业的医学支持，迅速占领市场。 成功逻辑总结： 吉利德的成功，本质上是一场基于深度行业洞察的、连续的高风险赌博。它精准地识别出技术拐点即将到来的领域，然后不惜一切代价（包括背负巨额债务）押注于最具潜力的平台或产品，再通过其卓越的开发和商业化能力，将其迅速转化为商业上的巨大成功，从而建立起几乎无法逾越的竞争壁垒。这是一种“要么全赢，要么全输”的极致逻辑，而吉利德，至今为止，赌赢了好几次关键局。 三：成长阶段——从筚路蓝缕到王者之路 吉利德的成长史，是一部清晰的、由重大并购和产品突破驱动的四幕剧。 第一阶段：创业与生存期（1987年 - 1999年） 描述：1987年，迈克尔·L·里奥丹在旧金山湾区的一个仓库里创立了吉利德。公司早期聚焦于核苷类似物抗病毒药物研发，这是一个高风险、长周期的探索过程。在近十年的时间里，公司没有产品上市，完全依靠风险投资和公开市场融资来维持运营，多次濒临资金链断裂的边缘。1996年，其首个抗巨细胞病毒药物Vistide获批，但由于给药方式（静脉注射）和副作用问题，商业上并不成功。 分析：这一阶段是典型的生物科技创业公司写照——在黑暗中摸索，为生存而挣扎。然而，正是这段时期奠定了公司的科学基因和文化：坚韧、专注，以及对科学创新的执着追求。它学会了在资源极度匮乏的情况下进行战略抉择。 第二阶段：立足与崛起期（2000年 - 2010年） 描述：新世纪伊始，吉利德迎来了转机。其自主研发的抗艾滋病药物Viread获批上市。这款药物疗效显著且安全性更好，迅速成为艾滋病鸡尾酒疗法的骨干药物之一。以此为基础，吉利德开始展现其“复方制剂”的战略智慧，先后推出了Atripla、Truvada等单片复方制剂。这些产品极大地简化了艾滋病患者的服药方案，迅速成为全球标准疗法，为公司带来了稳定且持续增长的现金流。 分析：Viread的成功是吉利德的“立身之战”。它不仅解决了公司的生存问题，更重要的是，它让吉利德在竞争激烈的HIV领域站稳了脚跟，并建立了强大的品牌声誉和医生关系。稳定的现金流为公司后续的“豪赌”提供了最初的资本。这一阶段，吉利德从一家研发型生物科技公司，成功转型为一家具备商业化能力的生物制药公司。 第三阶段：颠覆与巅峰期（2011年 - 2017年） 描述：这是吉利德历史上最辉煌、最富戏剧性的阶段。2011年，吉利德做出了一个震惊华尔街的决定：以110亿美元的天价收购几乎没有任何收入的生物科技公司Pharmasset。后者正在开发一款名为索磷布韦的丙肝药物。这笔交易让吉利德背负了巨额债务，被市场广泛质疑。然而，随着索磷布韦及其后续复方药物（如“吉一代”至“吉四代”）的上市，奇迹发生了。这些药物能以超过95%的治愈率、几乎无副作用的方式治愈丙肝。吉利德迅速垄断了全球丙肝市场，年销售额峰值超过300亿美元，公司在短短几年内市值翻了好几倍。 分析：收购Pharmasset是商业史上最成功的战略性并购案例之一。它完美体现了吉利德商业模式的核心：敢于在技术拐点进行“世纪豪赌”。这一阶段的成功，将吉利德推上了全球制药界的顶峰，但也埋下了未来的隐患——丙肝业务因其“治愈”特性，市场必然会随着患者的治愈而不断萎缩，即“自我消耗型市场”。公司面临着寻找下一个增长引擎的紧迫压力。 第四阶段：转型与探索期（2018年 - 至今） 描述：面对丙肝市场的萎缩，吉利德再次祭出并购法宝。2017年，它以119亿美元收购Kite Pharma，高调进军CAR-T细胞治疗领域。Yescarta和Tecartus等CAR-T产品的上市，标志着公司正式向肿瘤学领域转型。同时，公司在HIV领域持续创新，推出了长效注射疗法，摆脱了每日口服的束缚；在乙肝领域寻求功能性治愈；并凭借Veklury在新冠疫情中扮演了重要角色。然而，CAR-T领域的竞争异常激烈，且面临生产复杂、价格高昂等挑战，其增长未能完全抵消丙肝业务的下滑。公司进入了“二次创业”的阵痛期。 分析：这一阶段是吉利德的“中年考验”。它证明了公司依然保有通过并购寻找新增长点的勇气和能力，但同时也暴露出，找到并整合像丙肝那样具有颠覆性的技术平台并非易事。公司需要平衡短期业绩压力与长期战略投入，需要在肿瘤学这个更为广阔的战场上，复制其在病毒学领域的成功。这是一个从单一颠覆性产品驱动，向多元化、平台化驱动转型的关键阶段。 四：重大事件与领导力——舵手们的抉择与担当 重大事件及其影响： 收购Pharmasset（2011年）： 影响：这是吉利德的“封神”之战。它不仅带来了前所未有的财务成功，彻底改变了公司的规模和行业地位，更深远的是，它强化了公司“敢于下注”的文化自信，并将其“并购+整合”的模式固化为核心战略。 丙肝药物定价争议（2014年起）： 影响：将吉利德推向了社会舆论和医保支付方的风口浪尖。这迫使公司更加注重市场准入策略、患者援助计划以及与支付方的谈判。它也使得整个制药行业开始重新审视药品定价的伦理边界，对吉利德的品牌形象构成了短期挑战，但并未动摇其市场地位。 收购Kite Pharma（2017年）： 影响：标志着吉利德战略转型的正式开启。它为公司打开了肿瘤学这片万亿市场的大门，但同时也带来了全新的技术挑战（复杂的细胞生产工艺）和商业环境（肿瘤领域的激烈竞争）。此次收购的成功与否，直接关系到吉利德下一个十年的命运。 COVID-19与瑞德西韦（2020年）： 影响：尽管瑞德西韦的疗效存在争议，但它的推出极大地提升了吉利德的全球公众知名度。公司在极短时间内扩大生产，满足了全球需求，展现了其强大的执行力和在公共卫生危机中的责任感，同时也带来了一笔意外的收入，为其转型提供了资金支持。 历任领导及其特点与应对： 迈克尔·L·里奥丹（创始人，1987-1996年任CEO） 特点：典型的科学家和梦想家。他具有远见卓识，为公司注入了创新的基因和不畏艰难的创业精神。 应对挑战：在公司最艰难的初创期，他最大的挑战是“活下去”。他的解决方案是不断讲述一个关于“治愈”的动人故事，以此吸引顶尖科学家和风险资本的支持。他的领导力体现在愿景领导力上，在几乎一无所有的情况下，为团队描绘了一个值得奋斗的未来。 约翰·马丁（1996-2016年任CEO） 特点：冷静、果敢的战略家和“赌徒”。他是一位药物化学家出身，但具备非凡的商业洞察力和决断力。在他的任期内，吉利德完成了从立足到巅峰的跨越。 应对挑战：他面临的最大挑战是决策收购Pharmasset。面对市场的普遍质疑和巨大的财务风险，他的应对方式是基于深厚科学知识的坚定信念。他顶住了巨大压力，完成了交易。这展现了战略型领导力和危机决策力——在信息不完全的情况下，敢于为巨大的潜在回报承担巨大的风险。 约翰·米利根（2016-2019年任CEO） 特点：稳健的运营者和过渡者。作为公司的老将，他擅长内部管理和运营效率提升。 应对挑战：他的任期恰逢丙肝业务峰值下滑的开始。他的主要挑战是“管理下滑”并为转型做准备。他的解决方案是严格控制成本，提升HIV业务的盈利能力，并启动了收购Kite的交易。他的领导力是运营型领导力，确保这艘巨轮在风浪中保持稳定，为下一阶段的冲刺积蓄力量。 丹尼尔·奥戴（2019年至今任CEO） 特点：兼具学术背景（医生出身）和商业经验的转型掌舵人。他亲和力强，善于沟通。 应对挑战：他面临的是公司最复杂的“二次创业”挑战：如何让CAR-T业务成功起飞，如何布局下一代HIV疗法，如何在肿瘤和炎症领域建立持久的竞争力。他的解决方案是“双线作战”：一方面继续强化病毒学核心业务的“现金牛”作用，另一方面积极寻求外部合作与并购，拓宽肿瘤产品管线（如与ADC巨头Immunomedics的交易）。他展现的是一种整合型与联盟型领导力，在不确定性中寻找方向，通过构建生态系统来驱动未来增长。 五：AI时代的发展规划与未来成就 吉利德已经明确将数据科学和数字化作为其未来的核心能力之一。 AI时代的发展规划： 加速药物发现：利用AI和机器学习分析海量的基因组学、蛋白质组学和临床数据，用于识别新的药物靶点、设计优化候选分子，大幅缩短临床前研究时间。 优化临床开发：通过AI分析真实世界数据，更精准地设计临床试验方案，筛选出最可能受益的患者人群，提高临床试验的成功率和效率。利用数字生物标志物（如可穿戴设备数据）进行更客观的疗效评估。 变革生产制造：尤其在CAR-T等细胞治疗领域，AI可以用于优化复杂、个性化的制造流程，提高产量和一致性，降低成本。预测性维护可以确保生产设施的稳定运行。 赋能精准医疗：通过AI模型，整合患者的基因信息、病史和治疗反应数据，为医生提供更个性化的治疗建议，实现“对因治疗”和“对人治疗”。 提升商业效率：利用数据分析更精准地识别和触达目标患者和医生群体，优化市场策略和患者支持项目。 未来可能取得的成就： 功能性治愈HIV：通过AI辅助设计能够激活并清除潜伏病毒库的创新疗法，实现艾滋病的功能性治愈，这将是继丙肝之后又一个诺贝尔奖级别的突破。 攻克更多癌症：将CAR-T技术从血液肿瘤成功扩展到实体瘤，并通过AI设计更聪明、更安全的下一代细胞疗法，让更多癌症成为可控制甚至可治愈的疾病。 引领神经退行性疾病治疗：利用其在小分子药物和生物技术上的积累，结合AI在靶点发现上的优势，可能在阿尔茨海默症、帕金森病等难题上取得重大进展。 成为“平台型”公司：超越单一产品公司的范畴，建立起一个由AI驱动的、覆盖从发现到商业化全链条的创新型生物制药平台，持续不断地输出突破性疗法。 六：对初创企业的借鉴与启示 吉利德的历程为初创企业，尤其是科技和生物科技领域的创业者，提供了宝贵的教科书式的启示： 极致聚焦，深耕核心：不要试图解决所有问题。找到一个存在巨大痛点、且你具备独特优势的细分领域，然后倾尽全力做到世界第一。吉利德在近20年的时间里几乎只专注于抗病毒领域。 敢于下注，拥抱风险：真正的颠覆性创新必然伴随着巨大的不确定性。企业家需要具备在关键时刻“All-in”的勇气和魄力。谨慎是必要的，但过度规避风险将永远与伟大无缘。 构建“战略并购”能力：并非所有增长都要靠自己从零开始。要有一双慧眼，能够识别并整合外部最前沿的技术，并与自身优势形成合力。这对于技术迭代飞快的行业至关重要。 价值创造是定价的基石：你的产品/服务必须为用户创造清晰、巨大、可衡量的价值。只要价值足够大，市场会接受与之匹配的价格。但同时，也需要有策略地管理因定价带来的社会和伦理期待。 文化是穿越周期的压舱石：建立一种坚韧、以使命为导向、崇尚科学的文化。这种文化能在公司顺境时凝聚人心，在逆境时（如多次濒临破产时）成为坚持下去的精神支柱。 领导力的适时演变：创始人的愿景领导力对于从0到1至关重要；但当公司发展到一定规模，需要具有战略眼光和强大执行力的职业经理人来完成从1到N的跨越。创始人要懂得适时交棒，或者自身完成角色蜕变。