Remdesivir

药物-靶点结合亲和力（DTA, Drug-Target Binding Affinity）预测是药物研发中的重要课题之一。它不仅决定了药物与靶点之间的相互作用强度，还对药物筛选、优化和临床应用具有重要指导意义。然而，由于药物化合物和潜在靶点数量庞大，通过生物实验全面测量DTA既费时又费力。因此，开发高效准确的计算方法来预测DTA值成为当务之急。 2025年1月10日，ACS Omega上发表的文章Deep Drug–Target Binding Affinity Prediction Based on Multiple Feature Extraction and Fusion，提出了一种名为BTDHDTA的深度学习模型，创新性地结合多特征提取模块和高效的特征融合机制，在多个数据集上的性能显著优于现有方法。 本文将结合文献内容，从研究背景、模型原理、实验结果和应用前景等方面对该研究进行详细解读。 研究背景 1 DTA预测的意义 药物开发的核心在于找到特定靶点与化合物之间的高亲和性相互作用。通过精准预测DTA，可以：提高药物开发效率，减少实验筛选所需的化合物数量；优化药物设计：为后续分子优化提供数据支持；促进精准医疗，为个性化治疗选择潜在有效的药物。 2 现有方法的局限性 现有的DTA预测方法大致分为基于序列的模型和基于图结构的模型。 基于序列的模型直接将药物和靶点表示为一维序列输入模型，例如DeepDTA和AttentionDTA。这些方法虽然简单高效，但在捕获全局和局部特征方面仍有不足。 基于图结构的模型通过将化合物和蛋白质结构转换为图形式，利用图神经网络（GNN）学习特征，例如GraphDTA和DGraphDTA。然而，图结构方法需要复杂的预处理过程，计算成本较高。 此外，现有方法在以下两方面存在显著问题：特征提取不足，无法有效整合长程信息与局部特征；交互学习有限，药物与靶点特征的简单拼接未能深入挖掘复杂交互关系。 BTDHDTA模型概述 图1: BTDHDTA模型示意图 1 模型结构 BTDHDTA是一个端到端的深度学习模型，主要由四个模块组成： 数据处理模块：将药物和靶点序列分别表示为SMILES和FASTA格式，并通过双向门控循环单元（BiGRU）捕获时序关系。 特征提取模块：结合Trans块和Dilated-CNN块分别提取全局和局部特征。 特征融合模块：利用Highway网络和卷积神经网络（CNN）融合药物与靶点特征，构建其交互关系。 预测模块：通过全连接层解码融合特征，预测DTA值。 2 特征提取机制 Trans块：基于改进的Transformer编码器，采用多头注意力机制捕获序列的全局特征。 Dilated-CNN块：通过膨胀卷积扩展感受野，在绑定位点提取多尺度局部特征。 多特征组合：将全局和局部特征进行拼接，形成更为丰富的信息表示。 3 特征融合与交互 现有模型普遍采用特征拼接进行交互建模，忽略了药物与靶点的复杂关系。BTDHDTA引入Highway网络，通过门控机制过滤和融合全局与局部特征，同时引入一维卷积捕获药物和靶点间的细粒度交互。 研究成果与分析 图2: 预测亲和力值的散点图和频率直方图 图3: 预测亲和力值的核密度估计图 1 数据集与评估指标 研究团队选取了三个公开数据集（Davis、KIBA和Metz）进行模型验证，并采用以下评估指标：MSE，衡量预测值与真实值的均方误差；CI，评估预测值与真实值排序的一致性；Rm²，衡量模型对新数据的预测能力。 实验结果显示，BTDHDTA在所有数据集上的关键指标均优于当前最先进模型。 2 实验结果分析 全局与局部特征提取的贡献 Trans块捕获的全局特征提升了模型的预测一致性，而Dilated-CNN块通过多尺度局部特征提取进一步改善了模型的精度。例如，在Davis数据集中，引入Dilated-CNN后，模型的CI值从0.902提升至0.905。 特征融合模块的效果 与简单拼接方法相比，Highway网络显著提升了模型的性能。在KIBA数据集中，BTDHDTA的融合模块相比其他注意力机制，CI值从0.894提升至0.898。 与其他模型的比较 TDHDTA在所有数据集上的预测精度均超越其他方法。例如，在Davis数据集中，BTDHDTA的MSE为0.201，显著低于DeepDTA的0.261和DeepCDA的0.248。 3 案例研究：新冠病毒相关药物筛选 研究团队利用BTDHDTA预测了3137种FDA批准药物与新冠病毒六种复制相关蛋白的结合亲和力，筛选出潜在有效的抗病毒药物。例如，BTDHDTA成功预测出已被批准用于新冠治疗的瑞德西韦（Remdesivir），进一步验证了模型的实际应用价值。 应用前景与挑战 药物研发中的应用。BTDHDTA的高精度预测能力适用于高通量药物筛选，可加速药物开发流程，降低研发成本。 跨领域应用。模型的设计思想还可推广至其他生物医学领域，例如非编码RNA与小分子药物的相互作用预测。 挑战与未来方向：1）数据不平衡问题：现有数据集中结合位点数据量较少，影响模型的泛化能力；2）模型解释性：深度学习模型的“黑箱”特性限制了其在实际应用中的可信度；3）结构信息的整合：未来可将BTDHDTA与三维结构信息结合，进一步提升预测性能。 总结 BTDHDTA通过创新性的多特征提取和融合机制，为DTA预测提供了高效解决方案。其在多个数据集上的优异表现，展示了该模型在药物研发中的潜力和前景。同时，通过真实场景中的案例验证，进一步证明了其在新药发现中的应用价值。未来，随着模型的不断优化和扩展，BTDHDTA有望在精准医疗和新药开发领域发挥更大的作用。 参考资料： Li, Z., Zeng, Y., Jiang, M., & Wei, B. (2025). Deep Drug–Target Binding Affinity Prediction Based on Multiple Feature Extraction and Fusion. ACS Omega.  https://doi.org/10.1021/acsomega.4c08048 --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 美国FDA有关药品紧急授权的做法与启示 来源 《药学实践与服务》 2024年12月 第42卷第12期 作者 韩丹，高文，王璐暖，孙蕊，郭明明，舒丽芯 海军军医大学药学系军队药材保障论证中心； 武警甘肃省总队医院 摘要 目的：本文旨在通过深入分析美国食品药品监督管理局（FDA）在药品紧急使用授权方面的实践，为我国药品特别审批制度的完善提供有益参考。 方法：回顾性分析了美国FDA在2020年1月至2023年6月期间新型冠状病毒感染肺炎（COVID-19）治疗药物的紧急使用授权决策过程。 结果：在COVID-19流行期间，FDA共批准了15个COVID-19治疗药物和4个COVID-19疫苗的紧急使用授权，包括上市药品扩大适应证、试验药物紧急使用授权、紧急使用授权后撤销、紧急使用授权后上市等情形。FDA采取了一系列加快药物审批的措施，包括利用已有的临床试验数据、省略动物药效实验、合并临床试验阶段、采用替代性终点指标等。 结论：FDA在药品紧急使用授权方面的一些做法，特别是将监管科学方法引入紧急使用授权中，并对紧急使用授权的药品制定主动监测机制等，值得我国借鉴。建议参考FDA在药品紧急使用授权制度方面的经验，进一步优化和完善我国的药品特别审批制度。 关键词 美国食品药品监督管理局；COVID-19；紧急使用授权；药品特别审批 _ 正文 _ 2020年3月11日，世界卫生组织宣布新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成为全球大流行病。由于在应对之初没有针对性治疗药物，各国均出现了不同程度的恐慌，面对COVID-19疫情的紧急情况，迫切需要找到预防和治疗的药物来应对疫情的发展。鉴于传统的临床治疗药物注册审批流程所需要的时间较长，因此，在紧急情况下批准使用有限证据的药物已经成为全球各个国家监管机构控制疾病流行的重要举措。然而，面对突发公共卫生事件，如何在确保药品安全、有效的基础上实现快速审批，是全球药品监管机构共同面临的挑战。 药品监管科学作为一门新兴学科，是药品监管部门推进药品监管科学理论和实践的重要引领和指导，现已被美国FDA确定为21世纪发展的重点学科。药品科学监管要求监管部门提供严格的临床试验设计和评估标准，以确保批准的药品符合质量安全性和有效性的要求。在COVID-19大流行期间，美国FDA引入监管科学工具，紧急授权了一批COVID-19的治疗药物，对疫情防控和疾病诊疗发挥了积极作用。本文从监管科学的视角，回顾性分析美国FDA紧急使用授权（EUA）的经验做法，旨在为我国药品监管机构建立紧急使用授权制度提供参考。 1 资料与方法 收集美国FDA官方网站2020年1月至2023年6月期间发布的有关获得紧急使用授权的COVID-19治疗药物和疫苗相关信息。在此基础上，对美国FDA紧急使用授权的药品情况进行分类和归纳，分析探讨快速审批的原因。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 美国FDA紧急使用授权的实践 在COVID-19流行期间，美国FDA加快了COVID-19相关疫苗和药物的审批流程，截止2023年6月，FDA共批准了15个COVID-19治疗药物（表1）和4个疫苗（表2）的紧急使用授权。这些紧急使用授权的药品，涵盖了已上市药品扩大适应证、试验药物紧急使用授权、紧急使用授权后撤销、紧急使用授权后上市4种情形。 2020年1月22日，我国国家基因科学数据中心发布了2019新型冠状病毒数据库，收录了全球范围内已公开发表的新型冠状病毒基因序列数据。以此为时间起点，本文记录了美国FDA紧急使用授权了15个COVID-19药物的申请情况，审评时间中位数80d，最短32d，最长271d。此外，4个疫苗也向美国FDA提交了EUA申请，审评时间中位数56d，最短18d，最长163d。目前有1个药品通过完整的上市许可（瑞德西韦），注册审评耗时76d，还有2个疫苗通过完整的上市许可，注册审评耗时93~244d不等，中位数169d。 3 讨论 为应对COVID-19疫情，全球多个国家启动了药品应急审批程序，仅2年左右的时间就有多个COVID-19药品获批紧急使用。以往药品从研发到上市大致需要8~15年，甚至更长时间，例如麻疹疫苗的上市耗时9年，脊髓灰质炎疫苗的上市耗时20年。下面对美国FDA紧急使用授权药品快速获批的原因进行探讨。 3.1 利用已有临床试验数据 瑞德西韦是一种广谱抗病毒药物，在治疗埃博拉病毒感染方面已经进行了多项临床试验，FDA将这些数据与COVID-19临床试验结果相结合，更快地评估瑞德西韦在COVID-19治疗中的有效性和安全性。在COVID-19流行之前，血浆治疗已经被广泛应用于治疗其他病毒感染，如甲型流感、严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）等，这些疾病的临床试验已经探究了血浆治疗的有效性和安全性，临床试验数据可以为评估血浆治疗COVID-19的效果和安全性提供参考。需要注意的是，借鉴临床试验数据仅适用于具有相似特征、风险因素和结果的疾病，美国FDA仍需要根据临床试验中的具体细节和数据质量来评估数据是否有效，决定是否应该将其纳入决策过程中。 3.2 省略动物药效实验步骤 mRNA-1273疫苗是莫德纳公司开发的创新型mRNA疫苗，其研发、注册和生产方式与传统疫苗有显著的区别。传统疫苗通常使用减毒或灭活的病原体或抗原，激活免疫系统产生抗体。mRNA疫苗通过基因序列的设计指导细胞产生特定蛋白质，从而激活免疫反应。一旦mRNA被利用，其分解和清除过程消除了对人体的安全隐患。由于不需要进行繁琐的菌株筛选，且感染路径明确、设计过程简单，mRNA-1273疫苗省略了临床前动物实验，从研发启动到进入人体临床试验，只用了不到十周的时间，缩短了开发周期。莫德纳公司在mRNA疫苗领域拥有成熟的技术平台和评价体系，尽管mRNA-1273疫苗省略了动物药效学试验，但其在临床前仍进行了动物安全性评价试验，并未完全跳过动物试验阶段，而是根据疫苗的特点和研发进度，合理地选择了试验内容和阶段。 3.3 合并临床试验阶段 在COVID-19流行期间，美国FDA在特定情况下允许将第Ⅰ期和第Ⅱ期临床试验结合在一起进行，以便更快地收集有效性和安全性数据，做出是否继续进行更大规模第Ⅲ期临床试验的决策。巴瑞替尼是一种治疗风湿性关节炎和其他自身免疫疾病的药物，在COVID-19流行期间，该药物被重新利用，评估其在COVID-19患者中的有效性和安全性，确定是否需要调整剂量或使用方式。FDA允许巴瑞替尼的开发商将第Ⅰ期和第Ⅱ期临床试验结合在一起进行，以在短时间内收集更多的临床试验数据，更快地决定是否需要进行更大规模的第Ⅲ期临床试验。 3.4 采用替代性终点指标 疫苗主要通过在体内引发免疫反应来发挥保护作用，免疫学替代终点可作为评价疫苗效力的替代终点，与临床终点（感染或发病）相关的可以预测疫苗效力的疾病中间指标也可作为评价疫苗效力的替代终点。目前，针对COVID-19的疫苗的关键Ⅲ期临床试验主要终点是COVID-19的发生率，即评估疫苗在减少感染方面的效力，次要终点包括疫苗的免疫原性，即评估疫苗在引发免疫反应方面的效果。这些终点主要基于疫苗的保护能力和安全性进行评估。根据美国FDA发布的《预防新冠肺炎疫苗的紧急使用授权》行业指南，确定了评估临床试验免疫原性终点的检测方法。尽管到目前为止还没有发现预测COVID-19疫苗保护效力的免疫标志物，但根据疫苗结构，中和抗体可能是免疫原性的相关指标。 4 对我国药品特别审批的启示 4.1 建立紧急使用授权制度 我国由于缺少相应的药品紧急使用法规，一些包括治疗新型冠状病毒在内的药物只能扩大使用范围或滞留在申报阶段，未能及时有效地惠及大众。2022年5月公布的《中华人民共和国药品管理法实施条例》修订草案征求意见稿第一百零一条提及药物紧急使用问题，但现行的《中华人民共和国药品管理法》及《中华人民共和国药品管理法实施条例》没有涉及该问题。这种情况导致我国在药品紧急使用审批上与一些发达国家和地区存在一定差距，因此，亟需借鉴美国FDA的经验，结合我国国情，建立起一套完善的紧急使用授权制度。首先，完善药品紧急使用的上位法，目前只有疫苗被列入紧急使用授权药品清单中，建议扩大紧急使用授权药物类型，在《药品管理法》中纳入治疗性药品紧急使用授权条款。其次，在《传染病防治法》《突发事件应对法》《药品管理法》和《疫苗管理法》中明确规定紧急使用授权的启动程序。再次，在我国现行药品特别审批制度的基础上，制定药品紧急使用授权制度程序，建议简化程序，加快授权进程。 4.2 将监管科学工具引入到紧急使用授权决策过程 美国FDA紧急使用授权药品的快速批准部分得益于药品监管科学的方法。为应对突发公共卫生事件所带来的药物研发模式及制药产业发展模式的变化，药品评价和监管的工具和标准也在不断创新。在安全性评价工具和标准方面，出现了新的生物标志物或替代终点、临床试验网络和主方案等证明疗效的工具和方法。采用替代终点加速疫苗研发上市属于监管科学的范畴，也是一种研发和审评策略。我国应从动物模型资格认定、临床试验设计、临床试验富集、临床结局指标认定、药品的安全性和有效性评价等多方面借鉴“新工具”，结合我国药品特别审批制度和实际情况，作为监管科学框架中的“创新部件”，组装进入我国的紧急使用授权制度中。 4.3 实施紧急使用授权药品主动监测机制 美国FDA紧急使用授权的药品旨在满足突发公共卫生事件的药品可及性需求，但同时也可能使公众在安全性研究不充分的情况下面临风险。以2021年3月欧洲多国停用阿斯利康公司生产的COVID-19疫苗为例，有报道称少数接种者出现了血栓事件。因此对于紧急使用授权产品，FDA发布面向医疗专业人员的产品说明，确保医务人员获知产品适应证、禁忌证、剂量和不良事件联系等信息，同时还应发布面向使用者的产品说明，确保使用者充分了解该产品的已知和潜在的风险和效益。对于我国的紧急使用授权的药品，应制定类似的主动监测机制，确保紧急使用授权药品的安全性和有效性得到及时跟踪和评估，并定期向公众发布相关数据和信息。 参考文献 详见《药学实践与服务》 2024年12月 第42卷第12期 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读