Remdesivir

摘要：在过去十年中，人工智能（AI）和机器学习（ML）已成为最被期待对药物研究与开发（R&D）产生变革性影响的突破性技术。这在一定程度上是由计算技术的革命性进步和之前对大量数据收集/处理的限制的并行消散所驱动的。与此同时，将新药推向市场并提供给患者的费用已变得令人望而却步。认识到这些逆风，AI/ML技术因其自动化特性、预测能力以及随之而来的预期效率提升而受到制药行业的欢迎。在过去的15-20年中，ML方法已被用于药物发现，其复杂性不断增加。AI/ML在药物开发中开始产生积极干扰的最新方面是在临床试验的设计、执行和分析中。COVID-19大流行可能会进一步加速临床试验中AI/ML的利用，因为临床试验执行中对数字技术的依赖增加了。随着我们走向一个日益将AI/ML整合到R&D的世界，重要的是要超越相关的流行词和噪音。认识到科学方法在对数据进行推断时并未过时同样重要。这样做将有助于区分希望与炒作，并导致对AI/ML在药物开发中最佳使用的明智决策。本文旨在阐明关键概念，呈现用例，并最终提供洞察力和对AI/ML方法在R&D中最佳使用的平衡观点。 1.引言 人工智能（AI）和机器学习（ML）在过去十年中蓬勃发展，得益于计算技术的革命性进步。这使得在收集和处理大量数据方面的能力有了变革性的提高。与此同时，将新药推向市场并提供给患者的成本已变得令人望而却步。在本文的其余部分，我们使用“R&D”一词来一般性地描述与药物开发相关的研究、科学和流程，从药物发现到临床开发和执行，最后是生命周期管理阶段。开发新药是一个漫长而昂贵的过程，成功率很低，如下估计所示：平均每种药物的研发投资为13亿美元；每种药物的中位开发时间为非肿瘤药物5.9至7.2年，肿瘤药物为13.1年；所有药物开发项目最终获得批准的比例为13.8%。认识到这些逆风，AI/ML技术因其自动化特性、预测能力以及随之而来的预期效率提升而受到药物开发行业的欢迎。显然，从患者和商业的角度来看，需要使药物开发更加高效，从而降低成本，缩短开发时间，并增加成功率（POS）。在过去的15-20年中，ML方法已被用于药物发现，其复杂性不断增加。AI/ML在药物开发中开始产生积极干扰的最新方面是在临床试验的设计、运营和分析中。COVID-19大流行可能会进一步加速临床试验中AI/ML的使用，因为患者数据收集中对数字技术的依赖增加了。通过本文，我们尝试对AI/ML在药物开发中的当前状态进行一般性回顾，并展示可能产生重大影响的新领域。我们希望本文能提供一个平衡的观点，有助于区分希望与炒作，并最终通知和促进AI/ML的最佳使用。我们首先概述与AI/ML相关的基本概念和术语。然后，我们尝试提供关于何时、何地以及如何最佳使用AI/ML技术的见解，强调临床试验数据分析，我们将与传统的基于推断的统计方法进行比较。这之后是AI/ML在R&D中的当前状态总结，包括正在进行的临床试验运营中的用例说明。最后，我们提出未来的视角和挑战。 2.AI和ML：关键概念和术语 在这一部分，我们提供了与AI和ML及其相互依赖性相关的主要概念和术语的概述（见图1和表I）。AI是一种用于创建具有类似人类行为的系统的技术。ML是AI的应用，其中AI是通过使用数据训练的算法实现的。深度学习（DL）是一种ML类型，其灵感模糊地来自人脑的结构，称为人工神经网络。 图1 人工智能与机器学习的年表 人类智能与大脑观察、理解和对不断变化的外部环境做出反应的能力有关。AI领域不仅试图了解人脑的工作原理，还试图构建能够以安全有效的方式对不断变化的外部环境做出反应的智能系统（见图2，AI的简要概述）。研究人员通过专注于人类行为的忠实度或理性（做正确的事情）在思想和行动上，追求了不同版本的AI。AI的子领域可以是一般的，专注于感知、学习、推理，或者是特定的，如下棋。包括哲学、数学和神经科学在内的众多学科为AI技术的发展做出了贡献。作为AI应用的ML，使用统计方法在数据中寻找模式，数据可以是文本、图像或任何数字存储的东西。ML方法通常被分类为监督学习、无监督学习和强化学习。（见图3，监督学习和无监督学习的简要概述。） 图2 人工智能简介 图3 监督学习和无监督学习的简要概述 3.当前状态 AI/ML技术有潜力通过在R&D的多个领域带来显著改进，增加药物开发的成功可能性：新目标识别、理解目标-疾病关联、药物候选选择、蛋白质结构预测、分子化合物设计和优化、了解疾病机制、开发新的预后和预测生物标志物、生物测量数据从可穿戴设备、成像、精准医疗，以及最近的临床试验设计、执行和分析。COVID-19大流行对临床试验执行的影响可能会加速AI和ML在临床试验执行中的使用，因为对数字技术用于数据收集和现场监测的依赖增加了。在临床前领域，自然语言处理（NLP）被用来帮助从生物医学文献、非结构化电子病历（EMR）和保险索赔中提取科学见解，最终帮助识别新目标；预测建模被用来预测蛋白质结构，并促进分子化合物设计和优化，以实现选择具有更高成功概率的药物候选。来自基因组学、成像和使用数字可穿戴设备的高维数据的增加量，导致了ML方法在处理“大p，小n”问题上的快速进步，其中变量数量（“p”）大于样本数量（“n”）。这种方法还为使用来自真实世界数据源的“大数据”进行研究提供了好处，以（i）丰富对药物受益风险概况的理解；（ii）更好地理解治疗序列模式；以及（iii）识别可能从一种治疗中受益更多的患者亚组（精准医疗）。 虽然AI/ML在过去二十年中在药物发现、转化研究和临床前阶段的使用日益复杂，但它们在临床试验运营和数据分析方面的应用却较为缓慢。我们使用“临床试验运营”来指代执行和开展临床试验所涉及的流程，包括选址选择、患者招募、试验监测和数据收集。临床试验数据分析指的是对从试验中收集的参与者临床数据进行数据管理、统计编程和统计分析。在试验运营方面，患者招募一直是一个特别的挑战，估计有80%的试验未能达到入组时间线，大约30%的3期试验因入组挑战而提前终止。试验现场监测（涉及亲自前往现场）是一个重要且昂贵的质量控制步骤，由监管机构强制执行。此外，随着多中心全球试验的开展，临床试验监测已变得劳动密集、耗时且成本高昂。此外，从“最后一个受试者最后访问”的试验里程碑到最后一阶段3试验分析结果提交给监管机构批准的数据包的持续时间，在过去的二十年中基本没有变化，这为AI/ML的积极干扰提供了巨大的机会。缩短这段时间将对我们更快地将药物提供给患者同时降低成本产生巨大影响。中间的步骤包括清洗和锁定试验数据库、生成最后阶段3试验分析结果（通常涉及数百个汇总表、数据列表和图表）、编写临床研究报告、完成疗效和安全性的综合摘要，以及最终创建数据提交包。COVID-19的影响可能会进一步加速将AI/ML整合到临床试验运营中，由于对100%或部分虚拟（或“分散的”）试验的推动增加，以及增加使用数字技术收集患者数据。AI/ML方法可以用来增强患者招募和项目入组，并且还允许实时自动化和“智能”监测临床数据质量和试验现场性能监测。我们相信AI/ML在临床试验运营和临床试验数据分析方面具有潜在的变革性影响，特别是在试验数据分析、临床研究报告的创建和监管提交数据包方面。 4.案例研究 下面，我们提供一些用例来说明AI/ML方法如何被使用或正在改进R&D中的现有方法。 4.1.案例研究1（药物发现）—用于蛋白质结构预测和药物再利用的深度学习 蛋白质的生物学机制由其三维（3D）结构决定，该结构编码在其一维（1D）氨基酸序列中。对蛋白质结构的了解被应用于理解它们的生物学机制，并帮助发现可以抑制或激活蛋白质以治疗目标疾病新疗法。蛋白质错误折叠已被知道在许多疾病中很重要，包括2型糖尿病以及阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病。鉴于蛋白质1D氨基酸序列与其3D结构之间的知识差距，开发能够准确预测3D蛋白质结构以协助新药发现和理解蛋白质折叠疾病的方法具有重大价值。DeepMind（谷歌）开发的AlphaFold是一种AI网络，用于根据其氨基酸序列确定蛋白质的3D形状。它应用了深度学习方法来预测蛋白质的结构。AlphaFold的核心是一个卷积神经网络，该网络在蛋白质数据银行结构上进行了训练，以预测蛋白质序列中每一对残基之间的距离，给出64×64区域的距离图的概率估计。然后将这些区域拼接在一起，以产生整个蛋白质的距离预测，生成符合距离预测的蛋白质结构。2020年，AlphaFold发布了五个研究不足的SARS-CoV-2靶标的结构预测，包括SARS-CoV-2膜蛋白、Nsp2、Nsp4、Nsp6和木瓜样蛋白酶（C末端域），这将有助于加深对研究不足的生物系统的理解。Beck等人开发了一种基于深度学习的药靶相互作用预测模型，称为分子变换器-药物靶标相互作用（MT-DTI），以基于化学序列和目标蛋白的氨基酸序列预测结合亲和力，而无需它们的结构信息，这可以用来识别可能抑制SARS-CoV-2核心蛋白功能的强效FDA批准药物。Beck等人计算鉴定了几种已知抗病毒药物，如阿扎那韦、瑞德西韦、依法韦、利托那韦和多鲁特格拉韦，预计它们对SARS-CoV-2 3C样蛋白酶表现出抑制效力，并可能作为SARS-CoV-2感染临床试验的候选治疗药物。 4.2.案例研究2（转化研究/精准医疗）—用于开发预测生物标志物的机器学习 现在已经发表了几个成功的案例研究，表明由ML预测模型衍生的生物标志物被用于临床开发中的患者分层。开发了预测模型，以测试从细胞系筛选数据中衍生的模型是否可以用来预测患者对厄洛替尼（非小细胞肺癌和胰腺癌治疗）和索拉非尼（肾癌、肝癌和甲状腺癌治疗）的反应。预测模型以IC50值作为因变量，未处理细胞的基因表达数据作为自变量。整个细胞系面板被用作训练数据集，使用相同药物治疗的患者肿瘤样本生成的基因表达数据被用作测试数据集。测试数据集中的任何信息都没有用于训练药物敏感性预测模型。BATTLE临床试验数据被用作独立测试数据集，以评估通过细胞系数据训练的药物敏感性预测模型的性能。选择并使用了最佳模型来预测IC50值，定义模型预测的药物敏感和耐药组。Li等人将预测模型应用于BATTLE试验中厄洛替尼组的患者分层。模型预测的厄洛替尼敏感患者组的中位无进展生存期（PFS）为3.84个月，而模型预测的厄洛替尼耐药患者的PFS为1.84个月，这表明模型预测的厄洛替尼敏感患者的PFS益处是厄洛替尼耐药患者的两倍以上。同样，模型预测的索拉非尼敏感组的中位PFS益处为2.66个月，超过索拉非尼耐药组，p值为0.006，风险比为0.32（95%CI，0.15至0.72）。模型预测的索拉非尼敏感和模型预测的索拉非尼耐药组的中位PFS分别为4.53和1.87个月。 4.3.案例研究3—非参数贝叶斯学习用于临床试验设计和分析 许多现有的ML方法专注于使用适当的训练数据学习模型类别中的一组参数，这通常被称为模型选择。然而，在实践中遇到的一个重要问题是潜在的模型过拟合或欠拟合，以及发现潜在的数据结构和相关原因。例子包括但不限于：选择聚类问题中的聚类数量、隐马尔可夫模型中的隐藏状态数量、潜在变量模型中的潜在变量数量，或非线性回归中使用的复杂特征。因此，适当地训练ML方法以在真实世界条件下可靠地执行并提供值得信赖的预测是很重要的。交叉验证通常被用作一种有效的方法，以评估ML方法在调整参数选择方面的表现如何。 非参数贝叶斯学习已成为现代机器学习框架中的强大工具，因其灵活性而受到青睐，为模型选择提供了一个非参数的贝叶斯框架。更具体地说，贝叶斯非参数模型允许我们使用无限维参数空间，并仅涉及给定样本集上可用参数的有限子集。其中，狄利克雷过程是目前常用的贝叶斯非参数模型，特别是在狄利克雷过程混合模型（也称为无限混合模型）中。狄利克雷过程混合提供了一种非参数方法来建模密度并在观察到的变量中识别潜在的簇，而无需预先指定混合模型中的组件数量。随着马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）技术的进步，可以从无限混合中直接采样或使用有限截断。 在临床试验设计中有许多此类贝叶斯非参数模型的应用。例如，在肿瘤剂量寻找临床试验中，非参数贝叶斯学习可以提供高效有效的剂量选择。在首次人体肿瘤试验中，通常会招募患有多种癌症类型的患者，这会导致异质性。在免疫肿瘤学和细胞疗法中，这种问题可能更加突出。忽视不同肿瘤类型在安全性或有效性方面的异质性的设计可能导致剂量选择不精确和未来目标人群的识别效率低下。Li等人提出了基于非参数贝叶斯学习的自适应剂量寻找设计，这些设计基于贝叶斯逻辑回归模型（BLRM），允许跨多个人群的数据驱动信息借用，同时考虑到异质性，从而提高剂量搜索的效率和最佳剂量水平估计的准确性。Liu等人将另一种常用的剂量寻找设计，改进的毒性概率区间（mTPI）设计，扩展到BNP-mTPI和fBNP-mTPI，通过在不同适应症中使用贝叶斯非参数学习。这些设计使用狄利克雷过程，这在先验近似中更加灵活，并且可以根据新兴数据的学习自动将患者分组到相似的簇中。 非参数贝叶斯学习也可以应用于主协议，包括篮子、伞形和平台试验，这些试验允许在单一试验中调查多种疗法、多种疾病或两者兼有。使用非参数贝叶斯学习，这些试验有增强的潜力，通过自适应决策加速生成有效性和安全性数据。这可以影响在重大未满足的医疗需求领域减少药物开发时间线。例如，在评估潜在的COVID-19疗法时，自适应平台试验迅速出现为一个关键工具，例如，在自适应COVID-19治疗试验（ACTT）和RECOVERY试验中，使用这种方法证明了瑞德西韦和地塞米松的临床效益。 主协议中的一个关键问题是是否适合跨不同治疗或适应症借用。例如，在理想情况下，篮子试验中的每种肿瘤亚型应该分别进行测试；然而，由于罕见的遗传突变，这通常是不可行的。由于小样本量和变异性，以及如果对亚组信息进行天真的汇总，可能会有潜在的偏差和I型错误膨胀。不同的贝叶斯层次模型（BHMs）已经被开发出来，以克服使用独立测试或天真汇总方法的限制，例如贝叶斯层次混合模型（BHMM）和可交换性-非可交换性（EXNEX）模型。然而，所有这些模型都高度依赖于预先指定的混合参数。当对不同疾病亚型之间的异质性有限的先验信息时，参数的误指定可能是一个问题。为了克服现有参数借用方法的潜在限制，贝叶斯非参数学习正在成为一种强大的工具，允许灵活的收缩建模，用于个体亚组之间的异质性，并自动捕获额外的聚类。Bunn等人表明，这些模型比其他更常用的方法需要的假设更少，并允许在篮子试验中进行更可靠的数据驱动决策。Hupf等人进一步将这些灵活的贝叶斯借用策略扩展到纳入历史或现实世界数据。 4.4.案例研究4—机器学习在精准医疗中的应用 根据最近的估计，在具有新颖疗法的3期试验中，有54%在临床开发中失败，其中57%的失败是由于疗效不足，一个主要因素是未能识别适当的目标患者人群和正确的剂量方案，包括正确的剂量水平和联合伙伴。因此，精准医疗已成为制药行业药物开发的优先事项。一种可能的方法是系统地应用ML模型（a）构建一个预测成功概率的概率模型；（b）识别具有更高治疗益处概率的患者亚组。这将实现患者与正确治疗的最佳匹配，并最大化资源和患者受益。训练数据集可以包括所有正在进行的早期阶段数据、已发布数据和现实世界证据，但限于同一类药物。 建立概率模型的一个主要挑战是定义可以最好地衡量治疗效果的终点。早期临床试验（特别是在肿瘤学中）经常采用与关键性试验不同的主要疗效终点，因为相对更短的随访时间和需要更快的决策。例如，常见的肿瘤学终点是I/II期的总响应率或完全响应率，以及关键性III期试验中的无进展生存期（PFS）和/或总生存期（两者都衡量长期效益）。在肿瘤学中，I/II期试验通常使用单臂设置来建立概念验证并产生治疗益处的假设，而在关键性试验中，特别是在具有对照臂的随机III期试验中，目的是展示优于现有疗法的治疗益处。从早期阶段到晚期阶段的目标终点的变化使得使用早期阶段数据预测关键性试验中的POS非常具有挑战性。使用具有相似机制和/或适应症的药物的先前试验的训练数据集可以帮助建立短期终点和长期终点之间的关系，这最终决定了药物开发的成功。 此外，可以使用无监督学习对患者进行聚类。例如，使用狄利克雷过程的非参数贝叶斯层次模型可以对患者进行分组（无需预先指定的簇数量），具有关键的预测或预后因素，以代表不同水平的治疗益处。这种深度学习方法将为精准医疗临床开发带来效率。 4.5.案例研究5—AI/ML辅助工具用于临床试验监督 由赞助商对试验进行监督是一项关键的质量控制措施，由监管机构强制执行，以确保试验的科学完整性和受试者的安全。随着数据收集的复杂性增加（体积、种类和速度的增加），以及合同研究组织（CRO）/供应商的使用，赞助商对试验现场表现和临床数据的监督变得具有挑战性、耗时且极其昂贵。在所有研究阶段（不包括估计的现场间接成本和赞助商监督研究的成本），试验现场监督是临床试验支出的前三个成本驱动因素之一（占总成本的9-14%）。 对于试验现场表现的监督，基于风险的监督（RBM）最近作为一种潜在的成本节约和有效的替代传统监督的方法出现（赞助商派遣研究监督员按预先指定的时间表访问现场，进行100%源数据验证（SDV））。虽然RBM改进了传统监督，但CRO使用的不一致的RBM方法以及当前操作/临床试验数据审查的前瞻性质—意味着赞助商检测现场表现关键问题的能力可能被延迟或损害（特别是在精益组织中，由于资源有限，CRO的监督具有挑战性）。 对于临床数据质量的监督，目前常用的方法主要依赖于基于已知风险因素的审查传统受试者和/或汇总数据列表和汇总统计数据。缺乏实时数据和广泛可用的自动化工具限制了赞助商前瞻性风险缓解的能力。这种延迟审查可能对试验结果产生重大影响，例如，在急性环境中，主要终点使用电子患者报告结果（ePRO）数据—月度传输可能为时已晚，无法防止不完整或不正确的数据输入。更大的影响是研究团队监督的系统性差距，可能导致关键数据质量问题。 一个潜在的解决方案是使用AI/ML辅助工具来监督试验现场表现和临床数据质量。这样的工具可以提供一个总体框架，覆盖在CRO系统之上，用于监督临床数据质量和现场。在AI/ML的协助下，研究团队可能能够使用高级形式的RBM（风险和信号检测阈值的改进预测）和实时临床数据监督，以提高效率/质量，并在资源有限的环境中降低成本。这种工具可以应用ML和预测分析到当前的RBM和数据质量监督—有效地将当前的研究监督转移到下一代RBM。利用正在进行的试验的累积数据和类似试验的可用数据，不断改进数据质量和现场表现检查，可能对赞助商保护患者安全、缩短试验持续时间和试验成本的能力产生变革性影响。 在数据质量审查方面，研究团队将通过研究团队确定影响试验结果的关键终点的数据字段和组成部分。对于临床数据监督，AI/ML辅助工具可以利用预测分析和R Shiny可视化跨数据库检查和实时“智能监督”进行临床数据质量监督。通过“智能监督”，我们指的是使用AI/ML技术，这些技术不断从累积的试验数据中学习，并改进数据质量检查，包括编辑检查。同样，对于试验现场表现监督，AI/ML工具可以从Transcelerate（一个非营利的跨制药联盟）的关键风险指标（KRIs）库和团队指定的阈值开始，以识别基于运营数据的问题现场。此外，AI/ML工具的“智能”特性可以使用累积数据不断改进构成RBM的目标现场监督的精度。本文的作者目前正在与麻省理工学院的研究团队合作，推进贝叶斯概率编程方法的研究，这可能有助于开发具有上述特征的AI/ML工具，用于监督临床试验数据质量和试验现场表现。 5.总结 AI/ML作为研究与开发（R&D）领域的一个分支，拥有巨大的增长潜力。与大多数技术进步一样，这既带来了挑战，也带来了希望。由于数字技术的使用，现代数据收集的数据量和维度将持续显著增加。这将增加AI/ML技术深化对生物系统的理解、为新适应症重新利用药物以及在药物开发中指导临床试验的研究设计和分析的机会。 尽管最近ML/AI方法的发展代表了重大的技术进步，但如果我们不能区分混杂因素、使用可靠的算法、查看正确的数据，并且完全理解终点和数据收集背后的临床问题，得出的结论可能是误导性的。正确训练ML算法以在实践中使用各种数据场景是至关重要的。此外，并非每个研究问题都可以利用AI/ML来解答，特别是当存在高变异性、数据有限、数据收集质量差、患者人群代表性不足或试验设计有缺陷时。患者人群代表性不足的问题特别令人关注，因为它可能导致系统性偏差。此外，与其他AI/ML被使用的空间一样，需要谨慎行事，解决患者隐私和生物伦理问题。 了解在R&D中DL/AI与ML与传统基于推断的统计方法最有效的时候也很重要。在下面的图4中，我们尝试根据数据集的维度提供建议。在图5中，我们尝试提供类似的建议，这次是基于药物开发的不同方面。尽管许多ML算法能够处理具有“大p，小n”问题的高维数据，但变量/预测因子的数量增加，特别是那些与响应无关的，仍然是一个挑战。随着不相关变量/预测因子的数量增加，噪声的体积变得更大，导致大多数ML算法的预测性能降低。 图4. 根据数据维度的ML/AI应用 图5. 基于药物开发的不同方面的ML/AI应用 总之，适当理解R&D和高级ML/AI技术的结合可以为药物开发和患者提供巨大的好处。AI/ML工具的实施和可视化可以提供用户友好的平台，以最大化效率并促进在R&D中使用突破性技术。然而，对因果关系和相关性之间差异的清晰理解至关重要，同样重要的是认识到，复杂的预测能力的发展并没有使科学方法过时。可信的推断仍然需要健全的统计判断，这在药物开发中尤其关键，因为直接关系到患者的健康和安全。这进一步强调了对ML/AI技术以及R&D中适当的特定领域知识的全面理解对于其在药物开发中的最佳使用至关重要。 为促进抗体行业的交流与创新，2024年10月16-17日第七届金秋十月抗体产业发展大会如约而至。会议旨在为研究人员提供一个互动交流的平台，有助于推动抗体产业的进一步发展。 会议内容 时间：2024年10月16-17日 地点：上海张江（酒店定向通知） 规模：600-800人 主办单位：生物制品圈、抗体圈 演讲支持：Entegris、瑞孚迪、AS ONE CORPORATION 会议费用：免费FREE!（仅收取100元报名定金，含参会学习、茶歇、会议手册，定金概不退还），先到先得，报完即止！ 报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，承担一定工作，请慎重考虑，免交定金）！ 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请。最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 日程安排 更多嘉宾正在邀请中 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

JUPITER, Fla.--( BUSINESS WIRE )--Ligand Pharmaceuticals Incorporated (Nasdaq: LGND) today announced that its partner Travere Therapeutics, Inc. (Nasdaq: TVTX) has received full approval from the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for FILSPARI® (sparsentan) to slow kidney function decline in adults with primary IgAN who are at risk of disease progression. Ligand is entitled to milestone payments and a 9% royalty on worldwide net sales of FILSPARI. FILSPARI was granted accelerated approval in February 2023 based on the surrogate marker of proteinuria. Full approval is based on positive long-term confirmatory results from the PROTECT Study demonstrating that FILSPARI significantly slowed kidney function decline over two years compared to irbesartan. “This announcement is a momentous milestone for Travere and a positive development for people living with this rare kidney disease,” said Todd Davis, CEO of Ligand. “We are encouraged by Travere’s progress to drive adoption of FILSPARI in the U.S. and look forward to the European launch over the coming months. FILSPARI is a core part of Ligand’s commercial-stage royalty portfolio, and we believe this treatment will be a significant driver of revenue for us over the next several years.” FILSPARI is the only oral, once-daily, non-immunosuppressive medication that directly targets glomerular injury in the kidney by blocking two critical pathways of IgAN disease progression (endothelin-1 and angiotensin II). The two-year efficacy data contained in the FDA-approved label is a modified intention to treat (ITT) analysis, and as preferred by the FDA, evaluates data from all patients regardless of treatment discontinuation. In the final analysis of the 404 randomized patients, FILSPARI significantly reduced the rate of decline in kidney function from baseline to Week 110 compared to irbesartan. In the ITT analysis included in the label, the mean eGFR slope from baseline to Week 110 was -3.0 mL/min/1.73 m2/year for FILSPARI and -4.2 mL/min/1.73 m2/year for irbesartan, corresponding to a statistically significant treatment effect of 1.2 mL/ min/1.73 m2/year (p=0.0168). The positive treatment effects on proteinuria compared to the active control irbesartan that were observed at Week 36 were durable out to the two-year measurement period. Additional results from the PROTECT Study demonstrated the benefit of FILSPARI on absolute eGFR accrued over time and by Week 110 resulted in a 3.8 mL/min/1.73 m2 difference in the mean change from baseline between FILSPARI and irbesartan. Results from the PROTECT Study showed that FILSPARI was well tolerated with a clearly defined safety profile that has been consistent across all clinical trials conducted to date. Following engagement with the FDA, the Company expects to submit an sNDA for a potential modification to the liver-monitoring REMS. About IgA Nephropathy IgA nephropathy (IgAN), also called Berger's disease, is a rare progressive kidney disease characterized by the buildup of immunoglobulin A (IgA), a protein that helps the body fight infections, in the kidneys. The deposits of IgA cause a breakdown of the normal filtering mechanisms in the kidney, leading to blood in the urine (hematuria), protein in the urine (proteinuria) and a progressive loss of kidney function. Other symptoms of IgAN may include swelling (edema) and high blood pressure. IgAN is the most common type of primary glomerulonephritis worldwide and a leading cause of kidney failure due to glomerular disease. IgAN is estimated to affect up to 150,000 people in the U.S. and is one of the most common glomerular diseases in Europe and Japan. About the PROTECT Study The PROTECT Study is one of the largest interventional studies to date in IgA nephropathy (IgAN) and the only Phase 3 head-to-head trial in this rare kidney disease. It is a global, randomized, multicenter, double-blind, parallel-arm, active-controlled clinical trial evaluating the safety and efficacy of 400 mg of FILSPARI (sparsentan), compared to 300 mg of irbesartan, in 404 patients ages 18 years and up with IgAN and persistent proteinuria despite receiving at least 50% of max label dose and maximally tolerated ACE or ARB therapy. The primary efficacy endpoint for the interim analysis was the change from baseline in urine protein/creatinine ratio at Week 36. The key secondary efficacy endpoint for the final analysis was the rate of change in eGFR over a 110-week period following initiation of randomized therapy. The trial met the pre-specified primary endpoint which showed that after 36 weeks patients receiving FILSPARI achieved a mean reduction in proteinuria from baseline of 49.8%, compared to a mean reduction in proteinuria from baseline of 15.1% for irbesartan-treated patients (p<0.0001). The two-year efficacy data contained in the FDA-approved label is a modified intention to treat (ITT) analysis, and as preferred by the FDA, evaluates data from all patients regardless of treatment discontinuation. In the final analysis of 404 randomized patients, FILSPARI reduced the rate of decline in kidney function from baseline to Week 110 compared to irbesartan. The mean eGFR slope from baseline to Week 110 was -3.0 mL/min/1.73 m2/year for FILSPARI and -4.2 mL/min/1.73 m2/year for irbesartan, corresponding to a statistically significant treatment effect of 1.2 mL/ min/1.73 m2/year (p=0.0168). Additional results from the PROTECT Study demonstrated the benefit of FILSPARI on absolute eGFR accrued over time and by Week 110 resulted in a 3.8 mL/min/1.73 m2 difference in the mean change from baseline between FILSPARI and irbesartan. Patients who completed the PROTECT double-blind portion of the study on treatment were eligible to participate in the open-label extension of the trial. About Ligand Pharmaceuticals Ligand is a biopharmaceutical company enabling scientific advancement through supporting the clinical development of high-value medicines. Ligand does this by providing financing, licensing our technologies or both. Its business model seeks to generate value for stockholders by creating a diversified portfolio of biopharmaceutical product revenue streams that are supported by an efficient and low corporate cost structure. Ligand’s goal is to offer investors an opportunity to participate in the promise of the biotech industry in a profitable and diversified manner. Its business model focuses on funding programs in mid- to late-stage drug development in return for economic rights, purchasing royalty rights in development stage or commercial biopharmaceutical products and licensing its technology to help partners discover and develop medicines. Ligand partners with other pharmaceutical companies to leverage what they do best (late-stage development, regulatory management and commercialization) in order to generate its revenue. Ligand’s Captisol® platform technology is a chemically modified cyclodextrin with a structure designed to optimize the solubility and stability of drugs. Ligand has established multiple alliances, licenses and other business relationships with the world’s leading biopharmaceutical companies including Amgen, Merck, Pfizer, Jazz, Takeda, Gilead Sciences, and Baxter International. For more information, please visit at www.ligand.com . Follow Ligand on X @Ligand_LGND. We use our investor relations website and X as a means of disclosing material non-public information and for complying with our disclosure obligations under Regulation FD. Investors should monitor our website and our X account, in addition to following our press releases, SEC filings, public conference calls and webcasts. Forward-Looking Statements This news release contains forward-looking statements by Ligand that involve risks and uncertainties and reflect Ligand's judgment as of the date of this release. Words such as “plans,” “believes,” “expects,” “anticipates,” “potential,” “will” and similar expressions are intended to identify forward-looking statements. These forward-looking statements include, without limitation, statements regarding: the timing of the commercial launch of FILSPARI by Travere and the potential contribution it is expected to bring to Ligand; the timing and amount of milestone payments in connection with FILSPARI that Ligand expects; and the potential royalties to be paid on sales of FILSPARI by Travere. Actual events or results may differ from Ligand’s or its partner’s expectations due to risks and uncertainties inherent in Ligand’s and its partner’s business, including, without limitation: Travere may not be able to successfully commercialize FILSPARI which will depend on a number of factors including coverage and reimbursement levels from governmental authorities and health insurers as well as market acceptance by healthcare providers; the market size for FILSPARI may be smaller than estimated; Ligand is dependent on Travere for the commercialization of FILSPARI; and other risks described in Ligand’s prior press releases and filings with the Securities and Exchange Commission available at www.sec.gov . The failure to meet expectations with respect to any of the foregoing matters may reduce Ligand’s stock price. Ligand disclaims any intent or obligation to update these forward-looking statements beyond the date of this release. This caution is made under the safe harbor provisions of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995.