Daunorubicin Citrate Liposomal

经过近10年的调整，我国从大局出发，彻底明确了为医保护航，对我国医药研发整体布局进行了医药研发行业的结构性调整。政策刚性介入下，医药研发行业除了生物医药和小分子药物研发分配比例的变化，最引人注目的就是企业研发管线被迫“全面升级”，各种资本、体量、背景的企业均涌现出大量的1类创新药。另一个更为显著的趋势是：从2024年起，我国大批的自研品种授权出海，金额巨大，极为诱人，成为我国药企发展的新驱动力。 无论是被动的环境压迫，还是主动的趋势利好，都迫使资金链有问题的各级药企不计知识、经验、资本积累，争相跳入创新药领域，希望在这个风口上吃一块肉、喝一口汤。 然而，我们也有不得不面对的现实。虽然中国的创新药自主研发能力从数据上达到我国历史的一个高峰，但不得不面对多年以来“源头创新羸弱+临床效果不佳”的尴尬局面。毕竟，缺少药理机制的创新，极少是开拓“新天地”的广阔，更多是跳入“鱼群”的相互夺食。多数企业研发管线的布局，更多着眼的是赚“过程和风口”的红利，实际上难以产生医学上期待的临床效果和药品上市后企业的爆发性成长。“出海热”的风口不是中国原创能力的彰显，更加是药企掏空家底，被迫提早明牌以求生存和发展的窘境。 即使是非源头创新，我国研发耗费相对较少的客观条件下，进入1类创新药战场也不是大多数企业能够做到的。资本较弱的企业经不起失败和资金耗损，资本较强的企业不一定具备符合全新药物研发的人才、经验和固定资产配制，也经不起失败。所以很多企业选择借用CRO已有成果，也间接把企业的命运转手了出去。 经过在这种大环境下各个企业的生存/发展策略讨论和研发实践探索，越来越多的企业开始关注2类改良型品种这个战场。其实，自有药物研发以来，改良型品种就一直是企业追捧的一定热点方向。改良型品种既能降低研发风险与投入，又有市场差异，是符合我国绝大部分企业发展方向的。 自CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）2020年至2024年先后发布《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》、《改良型新药调释制剂临床药代动力学研究技术指导原则》、《化学药改良型新药临床药理学研究技术指导原则（试行）》多个改良型新药研发指导原则以来，明确提出了改良型新药“优效、安全、依从”的研发要求，增大了改良型新药的研发难度。但是这种要求的“升级”，也提升了新改良型品种的药品质量，使新一代改良型品种更加能够取得针对原研品种甚至现有疗法的临床优势，取得真真切切使患者获益的效果，也更加接近实现市场替代的可能性。从另一个角度，无论新药还是改良型，切实的临床效果对于医生和患者才是刚性需求，不在乎上市早晚、销售渠道、营销方式等。临床效果才是检验药品成色的最终标准，这点上是不分新药、改良型的。 改良型新药 目前在国际上已经被上市品种论证的改良型技术有很多种，但绝大部分技术旨在解决“安全性”和“依从性”，鲜有平台化技术对“优效性”有绝对的改良优势。很多目前经临床和市场证明有优效性的品种是具有品种特殊性的。比较常见的一种是通过降低不良事件或严重不良事件的发生来拓宽给药窗口，从而突破剂量限制，通过增大给药量获得优势效果。 所以，作为医药企业，我们更需要一种平台化的技术能够给已有上市品种带来“优效性”的突破。至此，回溯制剂的基础和原理，才能找到“有效性”改良的契机。 首先需要确认的是，市场上绝大部分药物是有改良空间的。原研品种本身是有缺陷的，药物在临床上的不良反应就是这些缺陷的外化表现。这些缺陷造成的临床风险，有相当大的一部分是可以通过制剂技术消除或降低的。这种缺陷不是原研企业不清楚，而是原研药物为了最大化商业价值，上市后需要留下足够的核心专利期。所以他们来不及在活性成分或制剂上过多研究，只以最为简单的口服固体、注射剂和局部外用制剂（如软膏、乳膏和凝胶剂）快速进入临床并上市。原研获得商业利益后，会根据产品市场盈利和同领域新药进展速度来评估是否进行制剂技术的迭代升级。所以，原研产品开发策略为大多数品种留下了改良的空间，成为了原研自身和其他企业进行改良的基础。 其次，制剂能够解决的问题是明确的。无可争议，药物发挥药效主要依靠活性成分本身的药理活性，制剂只是作为赋型用，并不能主动发挥药效。但是高级别的复杂制剂技术能够在赋型过程中改变药物的溶解性、渗透性和靶向性（这里我们没有考虑缓释技术，因为较为普遍，大部分缓释改良也并非针对活性成分缺陷进行的改良），从而能够改变药物在体内或局部的药代动力学特征，解决活性成分在临床上难以克服的问题。经过长期改良型实践，我们能从基础上明确，针对溶解性和渗透性的改良，更多是安全性和依从性的改良。而针对“靶向性”的改良，是最能产生临床优效的，也最有希望实现原研替代。这也是各企业争相追逐的目标。 可平台化的“优效性”改良型技术在上市品种中并不多见，其中脂质体，是目前最常用的代表性技术。其他以“靶向”为目标的改良技术还在院校、科研机构或临床早期，这些改良型的平台技术和品种更加关注的是从优效机制上能够产生的爆发性研究成果，而忽略了改良型药物研发的瓶颈：可商业化辅料和大批量产线。这对于目前需要即时应用开发出可上市产品的市场需求，显然还有难以跨越障碍。 脂质体递送系统 脂质体应用最为广泛的是肿瘤的治疗。高效的肿瘤药物递送是癌症治疗的关键挑战之一，它常常限制治疗的成功率和患者的预后。药物递送系统有望通过提高药物浓度和停留时间，并最大限度地减少副作用来提高治疗指数。这些系统必须克服肿瘤微环境（TME）中的诸多挑战，例如致密的基质或升高的间质液压力会阻碍治疗药物到达靶点。由于药物从循环中快速清除或生物转化导致的生物利用度低是常见的障碍，而高效的递送系统可以显著改善这一问题。 药物递送纳米载体包含多种不同类型的纳米颗粒：脂质体，例如胶束或脂质体；金属纳米颗粒，包括纳米壳和量子点；多种不同类型的聚合物体系，例如树状聚合物；病毒纳米载体；碳纳米管；以及其他纳米载体。然而，这些体系中只有少数获得了FDA的批准，而更多的体系正在进行临床试验[1]。其中最有前景且研究最深入的体系之一是脂质体--由一层或多层脂质双层构成的球形脂质囊泡。脂质体最早由Alec Bangham于1961年描述，此后已成为靶向药物递送领域应用最广泛的纳米载体[2]。其成功归功于其诸多优良特性：高生物相容性、生物降解性、易于功能化、低毒性和低免疫原性。此外，它们还可以将亲水性药物封装到其水性内部，而亲脂性化合物可以掺入脂质双层中。 脂质体药物递送系统已成功应用于临床。首个获得FDA批准的药物是Doxil® ，一种用于治疗卵巢癌的脂质体阿霉素，于1995年上市。此后几年，更多脂质体抗癌药物相继问世，一些脂质体制剂也用于治疗其他疾病，例如真菌感染。脂质体也已成为疫苗研发的重要载体系统，例如用于肝炎疫苗和流感疫苗的脂质体。最近，基于脂质体的递送系统——脂质纳米颗粒，也被用于开发COVID-19的mRNA疫苗[3]。 脂质体药物递送系统 脂质体是纳米级的脂质球体，由脂质双层构成，这与含有脂质单层的纳米结构胶束不同。脂质双层显著影响脂质体的许多特性，而这些特性对于其作为药物递送载体的有效性至关重要。脂质体膜主要由磷脂构成，磷脂可以是天然的，也可以是合成的；一般来说，由天然磷脂构成的脂质体稳定性低于由合成磷脂构成的脂质体。脂质组成高度影响脂质体的特性，例如粒径、刚性、流动性、稳定性和电荷。磷脂分子是双极性的，由疏水性的脂肪酰链、甘油或鞘氨醇骨架以及亲水性的头部基团组成。双层的另一个关键成分是甾醇--脂质体制备中常用的甾醇是胆固醇，它可以提高脂质体的刚性和稳定性。 根据脂质体大小和双层数，脂质体可分为不同的类别：多层脂质体（MLV）包含多个双层，直径通常大于500 nm；单层脂质体由一个脂质双层构成，可进一步分为大单层脂质体（LUV，直径大于100 nm）和小单层脂质体（SUV，直径小于100 nm）。另一类脂质体是多囊泡脂质体（MVV），其内部包含许多单层脂质体。MVV的直径范围为1至100 µm。囊泡的大小是决定系统循环半衰期和吸收以及包封效率的重要因素。药物递送系统中使用的脂质体通常是单层脂质体，尺寸范围为 50 至 150 nm。 脂质体的类型 传统脂质体（也称第一代脂质体），仅由天然或合成磷脂构成。随后，研究人员在脂质体中加入胆固醇，以此增强其膜结构的刚性。这类脂质体虽展现出出色的肿瘤渗透性和抗肿瘤活性，但受限于易被单核吞噬细胞系统清除的短板，不仅血液循环时间较短，体外稳定性也相对有限[4]。 与传统中性脂质体相比，带电荷的脂质体在储存期间更具稳定性——因其表面电荷相互排斥，不易发生聚集。其中，阳离子脂质体因能高效包裹核酸，被广泛应用于基因治疗领域；同时，它也被认为是潜在的脑部药物递送工具，核心优势在于可穿透血脑屏障。而阴离子脂质体虽在血液中的稳定性不及中性和阳离子脂质体，但在透皮给药中独具优势，研究证实其能有效提升药物的皮肤渗透性。 为解决传统脂质体药物快速从循环系统清除的痛点，第二代脂质体应运而生。通过在脂质体表面修饰聚乙二醇（PEG），可增强其空间位阻效应，从而抑制单核吞噬细胞系统的识别与清除。这种经PEG修饰的脂质体被称为“隐形”脂质体，与传统脂质体相比，其血液循环时间显著延长，靶组织蓄积能力也大幅提升。 隐形脂质体主要通过被动靶向方式在靶组织蓄积，其核心原理是利用肿瘤组织的特殊生理特征--异常渗漏的血管的和缺乏功能性淋巴管，即血管增强通透性和滞留（EPR）效应[5]。延长的血液循环时间，能进一步强化这种被动靶向效果。但需注意的是，仅依靠EPR效应，无法彻底降低细胞毒性药物的副作用，且该方式仅适用于实体瘤。这些局限性，也推动了主动靶向脂质体技术的研发与突破。 触发式脂质体 触发式脂质体旨在解决“循环中稳定、靶组织释药”的核心需求，主要分为远程触发（热、超声、光）和局部触发（酶、pH变化）两类，衍生出热敏、光敏、pH敏感等多种类型。 热敏脂质体是第一代触发式脂质体，通过调节脂质双层成分，使其在约41℃（转变温度Tm）时从凝胶相变为液晶相，触发药物释放，后续引入热敏聚合物进一步提升可调控性。其中，ThermoDox®（溶酶体热敏性脂质体阿霉素）已进入III期临床试验，但两项试验均未达到主要终点[8]，不过也为热激活递送系统的优化提供了宝贵经验。 光敏脂质体含光响应组分，光照后可引发膜不稳定释药，具有无创、时空可控的优势，但存在组织穿透性低、紫外线光毒性等问题，且与其他远程触发系统一样，仅能靶向原发肿瘤，无法应对转移灶。 pH敏感脂质体利用肿瘤细胞外pH降低的特性释药，常加入PEG包覆层延长循环时间，还能提升细胞内化效率，助力规避肿瘤耐药性。酶响应脂质体则依托肿瘤组织过表达的磷脂酶、MMPs等触发释药，通过选用特定脂质或脂肽实现精准激活。 多功能脂质体 多功能脂质体是将脂质体多种特性结合的先进载体，其中诊疗一体化脂质体应用最广泛，兼具诊断与治疗功能，可实时监测药物递送、评估治疗反应。其核心是整合成像方式（荧光、MRI、CT等）与抗癌药物，常搭配靶向分子。 例如载氧化铁的铁脂质体（MRI、磁靶向+阿霉素）[6]、肿瘤微环境靶向脂质体（MRI+阿霉素）[7]、金基脂质体（PET成像+光热疗法）[9]等，均体现了脂质体平台的通用性。此外，掺入荧光脂质可实现脂质体膜融合及运输过程的荧光成像[10]。 图1 不同类型的脂质体，其脂质组成或表面修饰有所不同[11] 临床应用 已批准的脂质体疗法 1995年，首个脂质体制剂Doxil®（欧洲名为Caelyx®）获批临床应用[7]，其主要成分为细胞抑制剂盐酸阿霉素，脂质体由氢化大豆磷脂酰胆碱（HSPC）、胆固醇和脂化聚乙二醇（PEG）组成，较高的相变温度使其在37℃时形成非柔性双层，PEG修饰则延长了血液循环时间[12]。该制剂最初获批用于治疗艾滋病相关卡波西肉瘤，后拓展至复发性卵巢癌、转移性乳腺癌和多发性骨髓瘤。与游离阿霉素相比，Doxil®能更选择性地在肿瘤组织中蓄积（蓄积水平高出4至16倍，给药后3-7天达药物浓度峰值[13]），显著降低心脏毒性，但存在掌跖红斑感觉异常（PPE）和补体激活相关性假性过敏反应（CARPA）两种特殊副作用。 此后，多款包裹抗癌药物的脂质体制剂相继获批。1996年，DaunoXome®获批用于治疗HIV相关卡波西肉瘤，其为非聚乙二醇化脂质体，包裹蒽环类药物柔红霉素，虽降低了心脏毒性、提升了疗效，但有效率低于Doxil®，推测与缺乏PEG修饰、循环时间较短相关。2000年，欧洲批准Myocet®用于治疗转移性乳腺癌，其将阿霉素包裹于非聚乙二醇化脂质体中，虽降低了术后并发症发生率，但加快了脂质体清除速度。 表1 部分已批准的脂质体疗法 临床试验中的部分脂质体制剂 目前，多款基于新型脂质体制剂的癌症治疗方案正在开展临床试验，涵盖化疗、免疫疗法、放射疗法等领域，聚焦安全性、剂量和有效性评估。 已获批的Doxil®/Caelyx®目前仍在多个II期、III期临床试验中，用于治疗三阴性乳腺癌（NCT03971409）、复发性卵巢癌（NCT06014528等），并与avelumab、卡铂等药物联合使用。多年来，阿霉素脂质体制剂不断优化，在脂质组成、粒径、电荷等方面改进，进一步提升包封率、储存稳定性和循环时间，降低重要器官摄取[117]。例如，Talidox®作为新型脂质体阿霉素制剂，粒径仅为传统制剂的一半，可更深入渗透肿瘤组织，目前正开展晚期实体瘤临床试验（NCT03387917）[118]。 除阿霉素外，其他化疗药物的脂质体制剂包括拓扑替康脂质体、伊立替康脂质体、CPX-351、脂质体纳米颗粒、包裹反义寡核苷酸（ASO）也在推进临床试验。 这些临床试验表明，脂质体疗法在增强药物递送、减少副作用、提升实体瘤和血液恶性肿瘤治疗疗效方面，仍具有广阔的探索空间和应用潜力。 表2 临床试验中的部分脂质体制剂 新阳唯康 新阳唯康，作为一家以创新驱动发展的企业，新阳唯康始终以解决药物研发中稳定和递送这两大“卡脖子”问题为己任。公司在药物晶型研究和高端制剂开发领域深耕，致力于为全球客户提供高效、精准的CRO+CDMO一站式服务，以创新技术赋能医药研发。 参考文献： [1]Perez-Herrero E, Fernandez-Medarde A. 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