Ifosamide

欢迎关注凯莱英药闻 B7-H3（又称CD276）是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于B7超家族中的一员，在单核细胞和粒细胞及人体正常组织中均无表达，而在一些树突状细胞、T 细胞、自然杀伤（NK） 细胞和B 细胞上有表达是近年来新发现的免疫检查点。该靶点不仅可通过抑制免疫系统促成肿瘤细胞的免疫逃逸，还可通过一些非免疫途径介导肿瘤的转移、耐药、血管生成从而促进癌症进展。 研究发现，B7-H3在非小细胞肺癌、胰腺癌、原发性肝癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、咽喉癌、黑色素瘤等多种肿瘤组织中有异常大量表达，且在肿瘤微环境（TME）中的基质细胞、纤维原细胞、上皮细胞等表面也有表达，其在肿瘤组织中的过量表达往往伴随患者不良预后与较短的总生存期和无进展生存期。      B7H3药物研发现状 据不完全统计，目前在研的靶向B7-H3的在研药物约百余种，药物类型涵盖单抗、双抗、抗体偶联药物（ADC）、抗体偶联核素、细胞疗法、融合蛋白等；尚未有产品获批。 然而，B7-H3的开发并非一帆风顺，其中多个临床试验叫停和试验患者死亡为该靶点的开发增添了障碍；其中，FDA曾于2019年1月叫停了靶向CD3/B7H3双抗MGD009针对B7H3阳性实体瘤的I期试验，由于出现了肝脏不良事件。其次是在2022年，天境生物/MacroGenics开发的靶向B7H3单抗enoblituzumab（MGA271），也因发生了患者死亡试验，针对头颈鳞癌的II期临床试验被叫停。此外，由于Macrogenics的靶向B7H3 ADC药物vobramitamab duocarmazine（MGC-018）在治疗前列腺癌的II期临床中发生患者死亡及3级以上不良事件，其试验同样被叫停。       B7H3的交易情况 然而，针对B7-H3药物的交易并未因为上述事件而发生缩减，据不完全统计，目前发生针对B7H3靶点的交易共18笔。 以近两年来为例： 2024年7月，百奥赛图与IDEAYA Biosciences就靶向B7H3/PTK7 双特异性抗体偶联药物（BsADC）项目达成了一项选择权和许可协议；潜在交易总额达4.065亿美元，其中包括1亿美元的临床开发和监管里程碑付款。 2024年7月，诗健生物与英诺湖医药就诗健生物新型ADC技术平台EZWi-Fit®运用于英诺湖针对特定靶点研发ADC产品达成全球独占授权合作。同时，英诺湖从头设计的使用诗健生物EZWi-Fit®技术平台的全球首创双抗ADC产品ILB-3103已经成功完成PCC（临床前候选产品）的药效学验证；该产品同时靶向DLL-3和B7H3两个极富潜力的肿瘤相关靶点 2023年12月，翰森制药与葛兰素史克（“GSK”）就翰森制药自主研发的靶向B7H3 ADC新药HS-20093达成独家许可协议。翰森制药将授予葛兰素史克开发、生产及商业化HS-20093全球独占许可权利（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）。根据协议条款，翰森制药将获得1.85亿美元首付款，并有资格获得最多15.25亿美元的成功里程碑付款。该产品商业化后，葛兰素史克还将就中国大陆、香港、澳门及台湾地区以外的全球净销售额支付分级特许权使用费。 2023年10月，第一三共和默沙东就第一三共的三款ADC候选药物：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）达成了全球开发和商业化协议，将在全球范围内共同开发和潜在商业化这些候选ADC疗法。第一三共将保留日本的独家权利，将全权负责产品生产和供应。三个项目的潜在交易总价值高达220亿美元，其中ifinatamab deruxtecan是一款靶向B7H3 ADC药物。 2023年4月，BioNTech和映恩生物曾就两款ADC管线DB-1303及DB-1311达成独家许可和合作协议。根据协议条款，映恩生物将获得总计1.7亿美元的首付款，并有望获得总金额超过15亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款，以及未来潜在销售净额的单位数至双位数比例的提成作为特许权使用费。其中DB-1311是一款靶向B7-H3抗体偶联药物。 …… 这些靶向B7H3 ADC药物究竟具有哪些优势，值得药企斥重资买进，我们将对一些代表性药物做简单的剖析。   B7H3 ADC的最新进展 据不完全统计，目前在研的B7H3 ADC药物约33种，有约14款药物进入临床在研阶段。 1、Ifinatamab deruxtecan Ifinatamab deruxtecan (I-DXd，DS-7300a)是一款靶向B7-H3的ADC，采用第一三共独有的DXd ADC技术设计，由人源化抗B7-H3 IgG1单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成，目前处于III期临床阶段。根据IASLC 2023 世界肺癌大会上公布的数据，ifinatamab deruxtecan 治疗SCLC 的1/2 期试验亚组分析数据显示，I-DXd的客观缓解率达52.4%，中位无进展生存期为5.6 个月，中位总生存期达12.2 个月。 2024年7月，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，公司已登记了DS-7300a 的 Ⅲ 期临床试验，旨在复发性小细胞肺癌（SCLC）受试者中比较 DS-7300a 与医生所选治疗的安全性和有效性。 2、HS-20093 HS-20093是翰森制药开发的一种靶向B7-H3的新型ADC，由人源化的抗B7-H3单克隆抗体共价连接拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）有效载荷组成。目前正在中国进行多项用于治疗肺癌、肉瘤、头颈癌及其他实体瘤的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。 在2024 ASCO上，展示了HS-20093在小细胞肺癌和骨肉瘤方面的治疗潜力。 1、首先，公司披露了治疗复发/难治性骨肉瘤患者的2期试验ARTEMIS-002的研究数据，在2023年6月至12月期间，共有34名复发/难治性骨肉瘤患者入组，接受HS-20093剂量为8.0mg/kg（N=15）或12.0mg/kg（N=19）的治疗。在基线时，大多数患者的评估结果为临床IV期疾病和肺转移。其中，22名患者（64.7%）曾接受过≥3种既往治疗。26名患者（76.5%）接受了4种标准化疗，包括铂类、蒽环类、异环磷酰胺和甲氨蝶呤。 截止2023年12月25日，接受12.0 mg/kg HS-20093治疗的患者（共10例）ORR为20.0%；12.0mg/kg组的患者中观察到2例确认的部分缓解，长的缓解持续时间为4.0个月。接受8 mg/kg HS-20093治疗组的患者的疾病控制率为81.8%（9/11），接受12.0 mg/kg HS-20093治疗组的患者的疾病控制率为100%（10/10）。所有21名患者的中位无进展生存期尚未成熟。 在安全性上，33名患者发生治疗紧急不良事件(TEAE)；最常见的3/4级TEAE为：中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症和贫血。没有TEAE导致的死亡事件。 2、其次，公司披露了治疗 SCLC 患者扩展剂量部分的有效性和安全性结果，患者之前必须接受过含铂标准治疗。数据收集截止 2023 年 11 月 30 日，既往治疗中位数为 2.0（范围：1-6）。基线后扫描中，96.2% (50/52) 的患者出现目标病灶肿瘤缩小；44.2% (23/52) 的患者获得深度缓解，定义为肿瘤缩小≥50%；总体生存期中位数尚未达到；无论 B7-H3表达如何，在患者在都会观察到反应。药代动力学 (PK) 显示暴露量大约与剂量成比例增加，半衰期为 3-7 天。总抗体和 ADC 的 PK 曲线相似，且有效负载暴露量相当低。 安全性与之前的报告一致；最常见的≥3级治疗相关不良事件（≥10%）是中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和贫血。 3、vobramitamab duocarmazine Vobramitamab duocarmazine（MGC-018）是MacroGenics自主研发的一款ADC药物，由人源化B7-H3单克隆抗体、可切割连接子、毒性药物Duocarmycin(DUBA)偶联而成，可破坏分裂和非分裂细胞中的DNA，从而使得细胞死亡，拟用于治疗B7-H3阳性的实体瘤。 根据此前公布的数据，在I/II期剂量递增和队列扩展研究中：在剂量递增部分，9例前列腺癌患者中有5例在治疗中出现前列腺特异性抗原（PSA）水平下降≥50%，2例患者靶病灶缩小（1例缩小29%），II期推荐剂量（RP2D）为3mg/kg，IV，Q3W。在队列扩展部分，16例可评估患者中有4例（25%）靶病灶数减少超过30%（2例确认PR，2例未确认PR），39例可评估患者中21例（53.8%）的PSA降低超过50%。83名患者（96.5%）发生至少1次治疗中出现的不良事件。其中最常见的TRAEs（发生率至少为20%）是疲劳、中性粒细胞减少症、掌跖红斑综合征、胸腔积液、恶心和虚弱，未报告发热性中性粒细胞减少症。安全性可控。 4、YL201 YL201是靶向B7H3的ADC药物，采用宜联自主创新的TMALIN®技术平台，该靶点在食管癌上高表达，结合宜联TMALIN®技术平台肿瘤微环境和传统溶酶体胞外胞内双重裂解机制，能有效杀伤食管癌肿瘤细胞，在临床前和临床阶段的数据中均获得了验证。 目前，YL201项目正在中美开展多瘤种剂量扩展研究，也包括在食管癌适应症的进一步疗效探索，加速产品的注册和上市。该药物获得了FDA授予的孤儿药资格，用于治疗食管癌。 5、MHB088C MHB088C是一款靶向B7H3的ADC，由人源化抗B7H3单克隆抗体与一种高效的DNA拓扑异构酶I抑制剂（比DXd强5~10倍）偶联而成；临床前研究显示，MHB088C具有强大的结合亲和力、优异的内化率、强大的肿瘤杀伤活性；在CDX模型中比DS-7300a类似物强3~10倍。毒理研究显示，与其他B7H3 ADCs相比，采用MHB088C没有观察到特别的毒性，也没有发生间质性肺病（ILD）。 根据2024 ASCO披露的1/2期研究，该试验招募了复发/转移性实体瘤患者，分为剂量递增（D-esc）和剂量扩展（D-exp）两个阶段；在D-esc阶段，MHB088C以0.8、1.6、3.0mg/kg Q2W；3.0、4.0 mg/kg Q3W的剂量静脉注射。结果显示：截至2023年12月31日，在12名可评估反应的患者中，观察到5名部分缓解（PRs），ORR为41.7%；疾病控制率（DCR）为91.7%；在3名SCLC患者中，所有3名患者均达到PRs，即ORR为100.0%，其中1名达到完全缓解（CR），另1例患者的肿瘤体积减少近80%。2名SCLC患者的疗效是在1.6 mg/kg Q2W组中实现的。所有SCLC患者在第一次肿瘤评估中都出现缓解。 最常见的≥25%患者的TRAE为中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低和白细胞（WBC）计数降低；最常见的≥3级TRAEs（≥5%的患者）是中性粒细胞计数降低（33.3%）、淋巴细胞计数降低（30.0%）、WBC计数降低（26.7%）、血小板计数降低（23.3%）和贫血（15.0%）。没有报告ILD。 6、DB-1311 DB-1311是基于映恩生物独创的DITAC技术平台的第三代ADC产品，在多种肿瘤模型中显示出强大的抗肿瘤活性，且在临床前安全评估中展现出良好的安全性和良好的药代动力学特征。目前，公司正在开展一项评估DB-1311在晚期/转移性实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的I/IIa期、多中心、开放性、首次人体研究。2024年6月，FDA授予BNT324/ DB-1311快速通道认定，用于治疗标准全身治疗期间或之后出现疾病进展的晚期/不可切除或转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者。 7、7MW3711 7MW3711 是迈威基于新型抗体偶联技术平台 IDDC™ (Interchain-Disulfide Drug Conjugate) 开发；由创新抗体分子，新型连接子以及新型 Payload（拓扑异构酶 I 抑制剂）构成，具有完全知识产权。将7MW3711注射人体后，可与肿瘤细胞表面的抗原结合进入肿瘤细胞，通过特定酶解作用，定向释放小分子，从而实现对肿瘤的精准杀伤。 相较国内外同类型药物，7MW3711具有结构稳定、组分均一、纯度高、易于产业化放大等特点，在多种动物肿瘤模型中均显示出更好的肿瘤杀伤作用。 在食蟹猴等动物安全性评价模型中，7MW3711 的靶向相关毒性以及脱靶毒性均得到有效控制，显示其具有良好的药物安全性及药代特性，表明 7MW3711 具有临床差异化特性以及广阔的临床开发前景。 8、IBI3001 IBI3001是一款潜在全球首创针对B7-H3和EGFR的双特异性ADC，采用经临床验证的SYNtecanE®定点偶联平台，具有多重抗肿瘤的机制：（1）增强的EGFR信号阻断；（2）EGFR与B7-H3介导的药物内吞与细胞杀伤；（3）强效的ADC旁观效应。经过优化的B7-H3臂不但加强了EGFR信号阻断的效果，同时也降低了EGFR靶点的毒性。在多个实体瘤的体内外模型中，IBI3001都显示强效的肿瘤杀伤效果，且有高耐受性，治疗窗口高达40倍。 9、ILB-3101 ILB-3101是基于英诺湖自建的抗体和ADC两大平台开发的靶向B7H3的抗体偶联药物，拥有自主、完整的知识产权。该药物筛选优化后的B7H3抗体，与国际领先的对标ADC产品所用的B7H3抗体相比，在关键指标如内吞性、体内外药效测试方面均有显著优势。在连接子-有效载荷方面，英诺湖选择了非常独特的毒素作为有效载荷，比喜树碱类毒素（如Dxd）具有更高的效力和更好的安全性；其连接子经过特别设计，在血浆中非常稳定，并拥有自主知识产权。 在临床前CDX研究中，ILB-3101与两个国际领先的B7H3 ADC产品相比显示出更加优越的抗肿瘤效果；同时在食蟹猴的预毒理研究中，ILB-3101也展示出了更宽的治疗窗口。 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

本次以“突破瓶颈 打造健康产业新引擎”为主题，设一场主论坛和八场主题论坛，从前沿创新突破、临床应用拓展、工艺技术优化、商业化开发等多个全新视角推动CGT技术开发与应用，成就健康产业未来。 近日，一款新的细胞疗法点燃了投资者的热情。 在大洋彼岸，Adaptimmune的TCR-T疗法药物Tecelra获得FDA批准上市，成为全世界首款上市的TCR-T药物。在CAR-T还在血液瘤适应症中寻求突破时，该疗法直接被批准了实体瘤适应症——滑膜肉瘤。 而恰巧国内方面也来了新的消息，香雪制药的TCR-T药物TAEST16001注射液被CDE纳入突破性治疗品种名单，大大加快了临床和审批上市的进程。 而今日，又以该疗法的新消息传来：老树东北制药开出了新花——收购了在TCR-T疗法深耕的公司鼎成肽源。 该疗法的备受重视并不是偶然，由于对实体瘤的显著作用，它的适应症空间将要比CAR-T大非常多，未来随着靶点的拓展，它的商业化价值或许将远超现在的估量。 1 TCR-T——另辟蹊径的细胞疗法 TCR-T与CAR-T疗法步骤是看起来是大体相似的。基本思路都是提取患者的血液，在血液中分离和纯化T细胞。然后对T细胞进行在体外进行基因修饰使其能够特异性识别特定抗原，使其成为CAR-T或TCR-T细胞，然后再将成品细胞在体外进行培养扩增，最后注射进入患者体内。 但在疗法机制上，二者有较大差距。概括来说，CAR-T疗法中的T细胞靶向的是谁呢？是血液瘤细胞例如B细胞表面的抗原，最经典的抗原自然是CD19和BCMA。而这也造成了CAR-T的局限性，首先是实体瘤用的靶点基本都不是肿瘤特异性靶点，其在正常细胞上也会适当表达，这对其安全性造成了巨大的挑战，而血液瘤不同，虽然正常B细胞也会被攻击，但只要患者造血功能正常便能及时恢复。 此外，就是CAR-T细胞是识别肿瘤细胞表面抗原来杀灭肿瘤的，但实体瘤微环境相当复杂，其内部太多不规则的血管和细胞，大大影响了CAR-T与癌细胞的接触。 而TCR-T疗法具体杀灭肿瘤细胞的过程是如何的呢？核心在于TCR与MHC两个关键概念。组织相容性复合物-多肽综合体（MHC）是细胞表面的蛋白质，它可以呈递细胞内部的蛋白抗原片段到细胞表面。TCR是T细胞表面的特异性受体。其通过识别并结合特定细胞上的MHC呈递的抗原，从而激活T细胞。另外MHC可将细胞内的蛋白分解后的片段呈现在细胞表面，TCR通过与MHC相结合来判断靶细胞是否正常，如果T细胞发现MHC呈现出的蛋白片段是变异的，就会杀死靶细胞。 一般情况下人体内天然的TCR对肿瘤细胞特定抗原的亲和力相对较低，无法大规模识别和杀死肿瘤细胞。而TCR-T疗法设计的核心理念就是改造TCR，使其拥有特异性识别肿瘤细胞的能力，从而有效识别并杀伤肿瘤细胞。 CAR-T和TCR-T二者免疫过程的区别在于是否需要MHC分子的参与。TCR-T必须通过与MHC特别分子的有效相互作用来产生免疫杀灭肿瘤细胞。而MHC分子的优势在于其可以把胞内抗原传递到细胞分子表面，从而不用局限于肿瘤细胞表面的抗原，大大拓展了实体瘤相应的靶点。而CAR-T细胞识别肿瘤表面的特异性抗原不需要MHC处理，这样可以免去一些局限性，但也较大限制了靶点的想象力。 此外，在稳定性和安全性上，TCR-T均体现了相对CAR-T非常好的优越性。CAR-T由于CAR-T细胞的大量扩增，易于引发细胞因子释放综合征，这已经是老生常谈。而在临床试验中，TCR-T的副反应则明显发生率较低。此外，TCR-T的基因改造并不会导入人为改造的基因，免疫原性低，可以使得改造后的TCR-T细胞在人体内存活时间大大延长。 2 先驱者Adaptimmune 在TCR-T领域，Adaptimmune(ADAP)应该是第一个举起火把的人。 十年饮冰，难凉热血，这是biotech的常态，也是其创始人应该有的品质。ADAP成立于2008年，2014年入选Fierce15榜单，成为明星biotech之一。次年，其在美股上市，募资1.5亿美元。 值得注意的是，在2019年，ADAP购买了日本Noile-Immune公司的PRIME技术，用于T细胞的增殖诱导和迁移增强。而另一家购买该技术的biotech现在已经名扬四海，它的名字叫传奇生物。 其首发管线就是近期获批上市的FIC——Afami-cel，靶向MAGE-A4，适应症为滑膜肉瘤。 而TCR-T在首先寻求突破的适应症上，往往都会选择软组织肉瘤。在美国每年有13000例新发软组织肿瘤患者，其中5-10%为滑膜肉瘤，五年生存率仅为20%。也有说法，软组织肉瘤的真实发病率被低估，特别是在2001年之前，很大一部分胃肠道间质瘤（GIST）患者可能没有被纳入肿瘤登记数据库。 目前该领域的疗法也较为传统，除了一些化疗药物外，比较经典的药物是帕唑帕尼——一种多蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂，由葛兰史塔克研发，它的FDA获批时间已经要追溯到2009年了。而近年来，由其与PD-1单抗联合用药是比较主流的治疗策略。帕唑帕尼的销售峰值在2014年，为7.32亿美元左右。 这也从侧面折射出这次Afami-cel的获批，对该项适应症具有里程碑式的意义。其加速获批也主要是依赖于SPEARHEAD-1的实验结果。 SPEARHEAD-1是一项单臂、开放标签、2期试验，将16岁以上诊断为晚期滑膜肉瘤或黏液样脂肪肉瘤/黏液样圆细胞脂肪肉瘤的患者纳入试验1队列。患者基线上，必须既往接受过蒽环类药物或含异环磷酰胺方案的治疗。 结果显示，患者的ORR为43%，中位至缓解时间为4.9周，中位DOR为6个月，总生存期上，队列1患者的中位总生存期约为17个月。对afami- cell治疗有反应的患者在治疗后2年有70%的机会存活。 这个数据所弥补的，是目前该适应症后线治疗的稀缺性，目前仍然是上个时代的主流药物在苦苦支撑，前线药物无非是主流的化疗药物，而后线药物目前也只有帕唑帕尼和艾日布林等少数小分子药物可用，只有少数特殊情况才能用K药等抗体药物。如此情况之下，一款优异的后线疗法无疑是该适应症一支强大的生力军。 销售方面，该药的定价比市面上主流的CAR-T疗法还要高出许多，达到了72.7万美金/针。公司预计每年将会有数百例病人接受TECELRA®的治疗，其产品以目前的适应症来看，年销售额峰值可能将达4亿美元。 但笔者认为，该公司的后续管线和适应症拓展，远比这个这个FIC目前的适应症具有想象力空间。 其另一条同时正在开发的管线lete-cel 目前正处于临床II期阶段，靶向NY-ESO-1，其适应症为该靶点阳性的滑膜肉瘤和黏液样圆细胞脂肪肉瘤。根据其临床I期数据，在73例接受Lete-cel治疗的患者中，45例可评价疗效，其ORR率达到了40%，且中位缓解持续时间为10.6个月。对于I期来说，这已经是个不小的样本量，足以代表相对丰富的信息。 这两条管线的并行推进，目的则是对软组织肉瘤进行更加广泛的覆盖。据预测，lete-cel的销售峰值同样可以达到4亿美元。但TCR-T疗法的想象力，还可以得到更大拓展。 ADAP的第三条管线：uza-cel便着重在拓展适应症。其目前的铂耐药卵巢癌适应症已经进展到了临床II期阶段，而该适应症人群远大于前者。在美国，卵巢癌是妇科肿瘤首位的致死原因，在所有肿瘤中排第五位。根据美国癌症协会(ACS)的估计，2021年美国有超过2.1万例卵巢癌新发病例，超过1.3万人死于卵巢癌。 此外，uza-cel的另外两条早期前线治疗适应症的管线也推进到了临床I期阶段，其中一条管线是尿路上皮癌，另一条是头颈癌。这几个适应症Afami-cel的相对首发适应症而言，人数也得到了数倍的扩增 如果说前几天获批的Afami-cel只是开胃小菜与市场试验品，那么uza-cel才是真正横扫市场的TCR-T疗法的饕餮盛宴。 3 巧合发生——国内同时惊现Breaking News 就在ADAP获批的同时，国内的香雪制药也传来了TCR-T获得突破性进展的消息——TAEST16001被纳入突破性治疗品种名单。 香雪制药这家公司其实在二级市场名气并不大，因为它其实是做中药起家的公司，能够下定决心去跨界拓展如此前沿的疗法，决心令人感叹。 TAEST16001靶向NY-ESO-1，适应症为HLA-A*02:01阳性且表达NY-ESO-1抗原的晚期软组织肉瘤患者。该管线是中国首个获得IND批件的TCR-T产品，也是我国唯一进入II期临床的TCR-T管线。并且其临床进度，比起同靶点的lete-cel丝毫不差。 根据2024年ASCO大会上展出的II期临床数据，该II期临床有其局限性：受试者太少，仅有8名患者。由独立影像评估委员会（IRC）评估的最佳缓解率为50%（4/8）。由IRC和研究者评估的中位无进展生存期（mPFS）均为5.9个月。目前仍在随访状态。 这不是其第一次亮相该ASCO，事实上，其I期临床结果已经亮相过2022年ASCO。根据其I期临床数据，肿瘤客观缓解率(ORR)达到41.7%，与let-cel的数据相当。而I期研究结果也刊登在了IF约为17的期刊：《Cell Reports Medicine》上。 但该药的商业价值的催化真的值得目前香雪制药连续好几天20%的涨幅吗？目前来看值得商榷。因为目前let-cel与其具有非常相似的数据和进度，可比性较高，目前let-cel的销售峰值预估为4亿美元，并且美国的定价普遍比中国高，其定价可以达到70亿美元以上。 按照CAR-T的定价来看，美国的定价换算成人民币大约是中国定价的2.5-3倍左右，按照三倍来计算，该药在中国的定价大约为170万元。但中国的总人数比美国高，但中国肯定无法医保报销，且人均收入不如美国的情况下，如果按照治疗人数1.5倍来进行估算，那么该药的销售峰值大约为14-15亿元。 但如果再考虑CAR-T疗法在中国销售上不及预期的情况，目前中国市场对该药物的接受程度并不乐观。以药明巨诺的CAR-T贝诺达为例，它2021年9月上市，第二个完整年度的2023年开出的处方184张，整个公司营收仅仅1.74亿元。因此，TCR-T真正的销售峰值还需要继续再向下调低预期。 事实上，该药获批突破性疗法确实应该获得一定股价催化，但目前该公司也有一定的不利因素，最近三年累计亏损16亿元，2020年之前都处于盈利状态，2020年归母净利润为7200万元。所幸目前亏损正在同比缩窄，2023年亏损仅为2021年一半左右。 此外，目前该公司的现金储备也值得商榷，目前2023年其现金储备仅剩1.5亿左右，而在2020年其现金储备为6.1亿元。其负债率也处于逐步上升的趋势，从2020年9月底的57.07%到了2023年9月底的70.79%。 从这里也可以看到该公司All in TCR-T疗法的决心，就看其能否依靠自己独立跑出，熬到商业化放量夜尽天明的那天。 而今天，由于TCR-T居高不下的热度，东北制药也迎来了股价的大涨，原因是收购鼎成肽源而被投资者们发现且炒作，也从侧面印证了投资者对该药物的关注度。但收购如此前沿的疗法是一体两面的事情，同时也面临着风险。 鼎成肽源目前还没有TCR-T产品进入临床阶段，属于较为早期的biotech，其进展最快的DCTY1102目前走到IND申报阶段。不过它的靶点很有意思，为KRAS G12D，该靶点主要针对的适应症是胰腺癌和肠癌，。KRAS基因是人类癌症中最常见的突变癌基因之一，其突变频率在胰腺癌中为35%、结直肠癌为13%和非小细胞肺癌4%。 该靶点从前成药性较为困难，近期终于取得了突破。而走的最快的，是医药一哥恒瑞的HRS-4642。根据其在ESMO2023年会上公布的I期临床阶段性报告，已入组的18例受试者中（肺腺癌n=10，结直肠癌n=5，阑尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1例），1例达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）77.8%，53.8%的受试者靶病灶缩小。其中10例NSCLC患者中，1例达到PR，DCR高达90.0%，62.5%的患者靶病灶缩小。数据相当可观。 这可能也体现了老牌药企在收购优质项目上独到的眼光，DCTY1102在未来的TCR-T疗法的适应症拓展上，将起到的作用不可估量。但前沿疗法的背后，也存在有一定“赌”的成分，目前KRAS G12D这个靶点的TCR-T疗法大多只存在于学术文献的个例之中，真正商业化能不能成功，带有极大的不确定性。而东北制药在这点与香雪有相同之处，都在下一代疗法上愿意去冒风险，完成自身向创新药研发企业的转型。 结语：TCR-T疗法在近期频出热点，背后折射出的投资者们对细胞疗法由血液瘤到实体瘤拓展的期待，而如今这个期待距离变成现实，已经不再遥远。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓