HR-004

随着2022年10月18日恒润达生正式递表，国内首家冲刺科创板IPO的CAR-T细胞治疗企业浮出水面。根据招股书，恒润达生计划募资25.3948亿元，其中近一半用于细胞疗法研发。在更广阔的视野上，恒润达生之前，已有数家本土药企登陆二级市场，包括在港交所上市的永泰生物、科济药业、药明巨诺，以及在纳斯达克上市的传奇生物与亘喜生物。而与那些已有产品获批的同行相比，恒润达生手里的底牌，都处在“未完成”的开发阶段——聚焦恶性血液病和实体肿瘤治疗，包含10个产品的11个研发管线。后来者如何自证差异化价值？2022年11月11日，上交所发出问询函，从免疫细胞治疗的细分区别到行业方向，对恒润达生提出12个问题。换言之，想要顺利IPO，恒润达生势必有所回应。近期，恒润达生提交了完整回复。基于此，我们可以一窥这家药企布局。1免疫细胞疗法的价值卡位问询函中，上交所就免疫细胞疗法的概念，提出了很多细分问题，包括免疫细胞治疗和CAR-T的基本概念，与细胞治疗、基因治疗及免疫治疗等之间的联系和区别，以及异体细胞（通用型、现货型）疗法目前研发进展情况，CAR-T不同代际、种类的划分依据、优劣势比较和研发进展情况。关于几个概念之间的区别，恒润达生回复道：细胞治疗是应用人体来源的活细胞产品进行疾病治疗的方法。细胞治疗产品是经过适当的体外操作（如分离、培养、扩增、基因修饰等）而制备的人源活细胞产品，包括经过或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等。免疫细胞治疗属于免疫细胞来源的细胞治疗，隶属于细胞治疗。近年来，其他肿瘤治疗方式包括化疗、靶向治疗和免疫治疗也取得了很大的突破和进展。但恒润达生认为，肿瘤市场未满足临床需求大，其他肿瘤治疗方式的突破与进展可共同扩展抗肿瘤药物的市场空间、免疫细胞治疗疗效突出，末线治疗患者临床获益高，免疫细胞治疗在其它治疗方式失败的末线患者的治疗中疗效突出，临床获益明显，具有独特的竞争优势。综上，其他肿瘤治疗方式对免疫细胞治疗的竞争力影响较小，甚至未来可能通过联用扩展适用范围。CAR-T与其他类别细胞治疗在临床应用上主要在细胞来源、细胞获取方式、应用范围、细胞体内存续性、主要治疗副作用以及适应症领域等方面存在差异，其具体差异及优劣势对比情况如下：依据胞内结构域设计的不同，CAR-T可划分为五个代际，第二代CAR结构在恶性血液病领域的成药性已得到验证，第三、四、五代CAR结构的成药性有待进一步验证。目前已上市CAR-T产品均采用第二代CAR结构。全球处于临床阶段的CAR-T产品中，约70%采用第二代CAR结构，近30%采用第三代或第四代CAR结构16，不同代际CAR-T的具体情况如下：2恒润达生的主要在研产品在恒润达生的在研管线中，HR001是布局最广、走得最快的一个。根据回复，HR001治疗r/r B-NHL已完成II期临床试验，预计将在2023年三季度提交NDA；HR001治疗r/r CD19阳性B-ALL已处于I期临床试验阶段，预计将在2023年进入II期临床试验阶段。其中，HR001治疗r/r B-NHL适应症已显示出较明显疗效，有效性优于挽救治疗。2018年1月，CDE已将HR001治疗r/r B-NHL适应症纳入优先审评审批程序。HR001治疗r/r B-NHL适应症在境外及境内已有同类产品获批上市，但恒润达生认为，不同产品的数据系通过不同临床试验所得，并非来源于头对头临床试验。截至2023年5月30日，根据第三方CRO统计，HR001治疗r/r B-NHL适应症的疗效、安全性数据与同类产品相当，3个月时的ORR为48%，高于奕凯达，略低于Breyanzi，低于倍诺达；截至2023年5月24日，3级以上CRS为6%，低于Yescarta，略高于Breyanzi、奕凯达及倍诺达；3级以上NT为2%，低于Yescarta、Breyanzi、奕凯达及倍诺达。另一款进展较快的在研管线是HR003。已有临床数据表明，HR003对于r/r MM可能体现出较现有治疗手段显著的临床获益。2022年7月，CDE已将HR003治疗r/r MM适应症纳入“突破性治疗药物程序”。同样，尽管HR003治疗r/r MM适应症在境外及境内已有同类产品获批上市或申请NDA，恒润达生强调临床试验的设计差异，且HR003仍处于临床试验阶段，样本量相对较少。根据恒润达生与CDE的沟通共识，HR003治疗r/r MM适应症的II期临床试验以3个月时的ORR作为主要临床终点，3个月时的ORR数据将作为药物监管部门未来审批HR003治疗r/r MM适应症上市申请的主要审评指标。在同一适应症上，国内已有CT053、CT103A及LCAR-B38M传奇生物与强生合作开发，已获FDA批准上市，商品名为Carvykti提交NDA。根据规划，HR003治疗r/r MM适应症预计将在2024年三季度提交NDA。此外，HR004治疗r/r B-ALL已处于I期临床试验阶段，预计将在2024年进入II期临床试验阶段。3CAR-T疗法的收费模式根据灼识咨询数据，CAR-T治疗费用包括CAR-T产品费用和其他治疗费用，以CAR-T产品费用为主，其他治疗费用相对较低，其收费模式及流程如下：患者向DTP药房交付CAR-T产品的全部费用后进行单采，单采后进行CAR-T细胞制备。CAR-T产品制备完毕后对患者进行预处理治疗（清淋治疗等），预处理治疗耐受则可进行回输治疗。患者可参与惠民保等商业保险，需先交付全部CAR-T产品费用后再由保险公司进行赔付。其他治疗收费模式包括桥接治疗、清淋治疗和不良反应观察及处理。目前，国内已上市的同类产品奕凯达和倍诺达定价分别为120万元和129万元。针对其定价高昂的问题，支付方式创新是此类产品生产企业采取的解决措施，具体形式包括疗效险、分期付款或贷款、惠民保产品、商业保险等。其中，惠民保产品由于相较于商业保险产品保费低、不限投保年龄、不设健康告知的特点，已逐渐成为低收入、老年、重大疾病人群医疗保障的有力补充。2020年及2021年，全国惠民保覆盖率分别达到2.8%及7.2%。上海、湖南、北京、山西等30余个省市的惠民保产品将CAR-T产品列入报销目录。中国上市的两款CAR-T产品都已进入商保覆盖范围，已有50余家商业保险机构将其列入报销名录。CAR-T产品定价主要考虑的因素，包括产品生产成本、临床价值和中国市场创新药定价特点。目前，复星凯特的阿基仑赛注射液（奕凯达）定价为120万元/支，药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液（倍诺达）定价为129万元/支。恒润达生称，自主掌握全流程生产研发体系，在病毒载体生产、质量检测等方面可有效降低单剂CAR-T细胞治疗产品成本。恒润达生将基于成本优势，结合患者临床需求、实际负担能力、临床获益以及纳入医保目录的可能性等因素，采取灵活的定价方式，并结合多种创新支付方式，推动产品纳入“惠民保”、商业保险等的赔付目录，探索将产品纳入医保目录或商业保险覆盖范围的可能性，以满足更多患者的临床需求并减轻患者经济负担，提升产品的需求和有效支付能力。商业策略方面，恒润达生计划组建自有销售团队和营销团队，覆盖具有细胞治疗资质的医院或其他医疗机构，参加或举行学术会议，获得临床医生及患者的广泛认可，建立品牌知名度。4恒润达生的研发费用报告期内，恒润达生的研发费用主要投入于药物发现、临床前研究、临床试验、病毒载体生产、CAR-T细胞生产等环节，上述五个研发环节的投入金额占各期研发费用的比例分为94.31%、93.85%及95.75%，占比较高，随着研发进展不断深入，主要研发环节研发投入的费用占比整体呈上升趋势。临床试验费分别为1335.10万元、2379.95万元及5928.82万元，占研发费用的比例分别为15.78%、14.84%及24.50%。报告期各期，恒润达生剔除股份支付后的研发费用分别为7978.05万元、15047.48万元及23172.14万元，分研发项目归集及项目研发阶段情况如下：5恒润达生的合作项目1与CytoImmune合作2019年12月，恒润达生与CytoImmune签署协议，就靶点为FLT3的嵌合抗原受体T细胞产品开展合作，推动许可产品的开发、制造和商业化。报告期内，恒润达生未向Cytolmmune支付任何费用。截至报告期末，双方合作研发的靶向FLT3的CAR-T在研产品处于早期临床前研究阶段，计划2025年提交IND。2与上海科技大学合作2020年12月，恒润达生与上海科技大学签署《专利授权许可协议》《技术转让合同》，恒润达生获得上科大关于“一种泛素化缺失的嵌合抗原受体及其用途”相关的专利和技术的许可，以利用该许可技术进行产品的开发和商业化。报告期内，恒润达生于2021年4月支付前期预付款20万元，2022年11月支付第二笔预付款30万元，并于支付当期全额计入研发费用。3与镔铁生物合作2021年1月，恒润达生与镔铁生物签署《项目开发合作合同》，主要针对KRAS突变的TCR-T细胞治疗药品开展合作研发。2022年6月，恒润达生考虑自身研发承接能力、研发效率以及对研发进程的掌控力，希望后续自主开展TCR-T研发，节省研发成本并加快研发成效，恒润达生经与镔铁生物协商一致签署《补充协议》在接收镔铁生物交付的前期阶段性委托研发成果后结束了双方的研发合作。截至2022年6月9日，镔铁生物已完成交付上述成果，双方的研发合作已完成。