OBX-115

当CAR-T在血液瘤领域大杀四方时，实体瘤的攻坚战谁来打？答案是TIL细胞疗法。2024年FDA首款产品获批，2026年中国本土研发井喷，君赛生物、华赛伯曼等企业频频刷新数据。本文将深度解读TIL细胞疗法最新进展，剖析TIL疗法是什么治疗方法，以及它如何成为癌症患者的新希望。 一、什么是TIL细胞疗法？有哪些优势与挑战？ 在癌症治疗的浩瀚星空中，PD-1抑制剂是“解除封印的刹车”，CAR-T是“人工改造的导弹”，而TIL细胞疗法则是那支潜伏已久、最懂敌人的“天然特种兵”。 过去十年，免疫治疗彻底重塑了肿瘤治疗格局。但对于占癌症死亡人数绝大多数的实体瘤（如肺癌、肝癌、黑色素瘤），我们仍急需更强效、更持久的治疗手段。2026年的今天，随着上海君赛生物、华赛伯曼等中国企业的接连突破，TIL细胞疗法正从实验室的“贵族疗法”走向临床的“普惠方案”。 1. TIL疗法是什么治疗方法？ 那么，TIL疗法究竟是什么？TIL细胞疗法（Tumor-Infiltrating Lymphocytes Therapy，肿瘤浸润淋巴细胞疗法）是一种利用患者自身免疫细胞来对抗癌症的创新方法。 图片来源：NIH官网 治疗过程分为四个关键步骤： （1）采集“抗癌尖兵”：通过手术或活检从患者肿瘤组织中提取浸润的淋巴细胞（TILs）。这些细胞天然具备识别患者自身肿瘤独特抗原的能力，是身体内最了解“敌人”的“特种部队”。 （2）体外“扩军备战”：在实验室中，利用先进的细胞培养技术，将数量有限的TILs扩增数百甚至上千倍，形成一支规模庞大的“免疫军团”。 （3）回输“强化部队”：将扩增后的TIL细胞回输到患者体内。传统方案需要配合高剂量IL-2（白细胞介素-2）支持细胞生存，但新一代疗法已实现“免清淋、免IL-2”的重大突破。 （4）精准“围剿作战”：回输的TILs凭借其天然的多靶点识别能力，精准定位并持续杀伤肿瘤细胞，实现对癌细胞的针对性清除。 2. TIL细胞疗法的优势 （1）天然识别能力：TIL细胞天然存在于肿瘤组织中，能够识别多种肿瘤抗原，无需像CAR-T那样进行基因改造。 （2）高效性：在高突变负荷的肿瘤（如黑色素瘤、肺癌）中，TIL疗法表现出较高的疗效。 （3）个体化治疗：由于使用的是患者自身的细胞，减少了排斥反应的风险。 3. TIL细胞疗法的挑战 （1）依赖肿瘤突变负荷：TIL疗法的效果很大程度上取决于肿瘤的突变负荷。在突变较少的肿瘤（如胰腺癌、卵巢癌）中，疗效有限。 （2）体外扩增导致的免疫疲惫：长时间的体外培养可能导致TIL细胞的功能下降和多样性降低。 （3）肿瘤微环境的抑制：肿瘤组织内的抑制性因素（如PD-L1、IDO、ARG1等）会限制TIL细胞的功能。 （4）回输后的持久性问题：传统TIL疗法依赖高剂量IL-2维持细胞生存，但高剂量IL-2会引起严重的副作用。 4. 技术升级：基因工程技术的应用 为了克服上述挑战，研究人员正在尝试通过基因工程技术对TIL细胞进行改造，以提高其疗效和持久性。 （1）去除“刹车”基因：通过基因编辑技术去除抑制T细胞反应的基因（如PD-1、CISH等），可以使TIL细胞维持更长久的活性。 （2）增加“追踪导航”能力：通过外源基因表达趋化受体（如CXCR2、CCR5），使TIL细胞能够更好地迁移到肿瘤部位。 （3）自带“能量补给”：通过导入特定细胞因子基因，使TIL细胞能够在肿瘤内局部分泌因子，提高其耐久性和安全性。 （4）装上“外挂武器”：将TIL细胞与人工识别系统（如CAR）结合，形成复合型TIL细胞，兼具CAR-T的精准性和TIL的浸润优势。 （5）保留“年轻态”：通过激活干性转录因子（如TCF-1、FOXO1）和富集记忆干性T细胞亚群，延长TIL细胞的寿命和记忆性。 二、TIL细胞疗法的发展历程 TIL细胞疗法并非一蹴而就的创新，其背后凝聚了科研人员数十年的探索与努力。早在20世纪80年代，美国国家癌症研究所（NCI）的Steven A. Rosenberg博士及其同事开创了这一领域的先河。 1980年代初：Rosenberg博士团队率先尝试从癌症患者血液中分离淋巴细胞，并发现IL-2是激活和长期培养T细胞的关键因子。1983年，重组IL-2的成功开发，使得大规模生产IL-2成为可能，为T细胞疗法的临床应用铺平了道路。 1985年：团队进行了首个涉及淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）的临床试验，验证了自体细胞回输的安全性和可行性。 1987-1988年：Rosenberg博士团队将目光转向了更精准的TILs。他们开展了首个利用自体TIL治疗转移性黑色素瘤的临床试验，并于1988年发表了初步结果。试验表明，在经过环磷酰胺清淋预处理的患者中，回输TIL并辅以IL-2治疗是安全可行的。 1994年：团队对86名接受TIL治疗的转移性黑色素瘤患者数据进行了总结。令人振奋的是，在那个靶向药和免疫检查点抑制剂尚未问世的年代，这项“原始”的细胞疗法取得了34%的客观缓解率（ORR）‍。 2000–2010年代：随后研究重点转向提高扩增效率、简化流程并拓展适应证：从传统需长期培养和筛选的“经典TIL”，发展到无需肿瘤反应性筛选的“Young TIL”，显著缩短制备周期并提高细胞活性，在黑色素瘤中观察到持久缓解。临床前和早期临床研究逐渐将TIL用于宫颈癌、肺癌等多种实体瘤，为后续产业化奠定基础。 2010–2020年代：2010年代后，企业化开发推动TIL疗法走向成熟：以Iovance为代表的公司对TIL制备进行标准化和规模化，开发出 lifileucel 等产品，并在黑色素瘤、宫颈癌等适应证中开展关键临床试验。 2024年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了Iovance公司研发的 Lifileucel（商品名Amtagvi）用于经治的不可切除或转移性黑色素瘤，成为全球首个获批的TIL疗法，也是首款获批用于实体瘤的T细胞疗法，标志着TIL疗法正式进入临床应用时代。 Lifileucel基本信息查询 图源：摩熵医药-美国FDA批准药品数据库 三、TIL细胞疗法的竞争格局及最新进展 全球TIL疗法领域呈现出“一超多强、分化加剧”的局面。以Iovance为首的第一梯队已跨过商业化门槛，而以Obsidian、KSQ为代表的第二梯队正通过基因改造技术试图实现“弯道超车”。与此同时，中国企业凭借在工艺上的快速迭代和临床资源的优势，正在成为不可忽视的重要力量。 据摩熵医药数据库统计，截止目前全球已有超过120条TIL疗法管线，主要适应症涵盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌以及卵巢癌等。在国内，已有近20家企业布局TIL疗法，其中4条管线处于临床Ⅱ期，6条处于临床Ⅰ期，预计未来有望迎来新的突破。 KSQ Therapeutics：KSQ-001EX（KSQ-001）是一种由CRISPR/Cas9基因编辑技术进行工程改造的新型TIL疗法，目前处于2期临床试验阶段。KSQ-001EX 由TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）组成，通过CRISPR/Cas9基因编辑技术来抑制SOCS1。SOCS1（细胞因子信号转导抑制因子1）是T细胞内的一种“刹车”蛋白，敲除它相当于解除了T细胞的限制，使其对细胞因子更敏感，增殖能力更强，抗肿瘤活性更持久。 KSQ-001EX全球研发状态/进度查询 图源：摩熵医药全球药物研发数据库 Obsidian Therapeutics：OBX-115 是一款基于“cytoDRiVE”平台开发的基因工程化TIL，目前处于2期临床试验阶段。其核心在于转入了一个膜结合的白介素-15（mbIL-15）基因，且该基因的表达受一种小分子药物（乙酰唑胺）的调控。这种设计旨在利用IL-15替代高毒性的IL-2，实现T细胞的自我维持与增殖。 华赛伯曼：该公司自主研发的 FAST-TIL（HS-IT101，临床II期）在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上首次公布了I期临床试验数据。FAST-TIL 针对传统TIL疗法的痛点进行了突破性创新，具有IL-2依赖程度更低、肿瘤组织需求量更少、生产时间更短等多项优势。 君赛生物：其研发的 GC-101 是全球首款无需清淋、无需IL-2注射的天然TIL疗法。目前针对多种晚期实体瘤处于临床2期研究阶段，有望成为中国首个获批上市的TIL疗法。其最新公布的临床数据显示，GC101 在标准治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者中，客观缓解率达到41.7%，疾病控制率为66.7%。此外，君赛生物的另一款产品 GC-203（处于I期临床）是全球首创的非病毒载体基因修饰TIL疗法，在晚期卵巢癌患者中疾病控制率高达83.3%。 沙砾生物：该公司的 GT-101 是中国首个进入临床的TIL产品，用于治疗复发或转移性宫颈癌，目前处于2期临床阶段。I期临床试验结果显示，在11例宫颈癌患者中，客观缓解率为45.5%，疾病控制率高达90.9%。另一条管线 GT201，处于1期临床，属于第二代基因工程化TIL，表达膜结合IL-15。沙砾生物还开发了CRISPR双敲的TIL产品 GT-316，在多线治疗失败的妇科肿瘤患者中取得了超过32周的完全缓解。 蓝马医疗：其自主研发的TIL疗法 LM-103注射液 已进入关键性临床研究阶段，成为国内首个针对恶性黑色素瘤且无需联合PD-1等抗肿瘤药物就进入关键II期临床试验的TIL疗法。 LM-103注射液（CTR20254771）临床试验信息查询 图源：摩熵医药中国临床试验数据库 百吉生物：研发的 BST-02 是全球首款针对肝癌的TIL疗法，目前处于I期临床阶段，具有可冻存、无需高剂量IL-2等优势。I期临床试验中，一名受试者在接受 BST02 回输18周后，靶病灶完全消退。 卡替医疗：创新性地从外周血中分离类TIL细胞进行基因修饰，用于治疗胆道肿瘤。一项发表在《Cell Reports Medicine》上的概念验证研究显示，这种ScTIL疗法在晚期胆道肿瘤患者中取得了显著的疗效，治疗组和对照组的疾病控制率分别为100%和0%，中位总生存期分别为18.3个月和3.2个月。 四、从“天价药”到“普惠药”：成本、可及性与未来商业模式 任何一项创新疗法，最终能否惠及广大患者，关键在于其可及性，而成本是决定可及性的核心因素。全球首款TIL疗法 Lifileucel 定价高达数十万美元，这无疑为许多患者设置了很高的门槛。如何将TIL疗法从“天价药”变为“普惠药”，是整个行业面临的重大课题。 中国企业在这一方面正展现出巨大的潜力与决心： 本土化研发与生产：通过自主研发和规模化生产，国内企业有望大幅降低TIL疗法的制造成本。君赛生物和华赛伯曼均公开表示，其生产成本远低于海外同类产品，例如，华赛伯曼的 FAST-TIL 成本据称仅为 Amtagvi 的十分之一、Search Result 君赛生物的生产成本也不及Iovance的10%。 技术创新驱动成本下降： （1）自动化生产：引入自动化、封闭式的细胞制备系统和新型生物反应器，可以减少人力成本，提高生产效率和成功率，是降低成本的关键。有研究预测，自动化生产可使TIL制造成本降低30%，长期来看甚至有望降低三分之一。更有机构的目标是通过自动化将成本降低90%以上。 （2）简化治疗方案：如君赛生物的“免清淋、免IL-2”方案，不仅降低了药品本身的生产成本，更大幅削减了患者住院、ICU监护、以及处理严重不良反应等相关的巨额医疗费用，从整体上降低了治疗的总成本，让TIL疗法更易于在更广泛的医疗机构中推广。 （3）商业模式探索：未来，随着技术的成熟和成本的下降，TIL疗法的商业模式也可能更加灵活，例如探索按疗效付费、金融保险合作等模式，进一步提高患者的可及性。 可以预见，在技术创新和本土化生产的双重驱动下，中国将有望率先实现高性价比TIL疗法的普及，为中国乃至全球的实体瘤患者提供更可及的生命新希望。 结语： TIL疗法作为第三类免疫治疗的核心手段，正逐步从实验室走向临床。随着基因工程技术的持续进步，TIL疗法有望实现更高的疗效、安全性与可及性。未来，该疗法或将具备感知肿瘤微环境、智能释放治疗因子、自动调节活性与持久性的能力，为更多癌症患者带来新的希望。我们有理由相信，TIL疗法将与手术、放疗、化疗、靶向治疗等传统手段协同应用，为人类攻克癌症这一顽疾贡献更大力量。