Acetazolamide

摘要：周期性麻痹是一组以反复发作的骨骼肌弛缓性瘫痪为特征的罕见离子通道病，主要与骨骼肌电压门控钙、钠、钾通道及相关的膜兴奋性调节蛋白的基因突变有关。传统上根据血钾水平分为低钾型、高钾型和正常血钾型周期性麻痹，其本质是肌细胞膜兴奋性在特定条件下发生紊乱。本文旨在系统综述周期性麻痹的分子遗传学进展、病理生理机制、临床表现、诊断策略及治疗管理的最新理念，强调基因诊断在精准分型中的核心地位，并探讨生活方式干预与靶向治疗的前景。 一、 引言 周期性麻痹是一组具有显著临床异质性的遗传性骨骼肌疾病，其核心特征是反复发作的、波动性的肌无力或瘫痪，发作间期肌力通常恢复正常。作为离子通道病的经典代表，其研究历程完美诠释了从临床现象到分子机制的医学探索路径。自19世纪临床描述以来，尤其是近三十年分子遗传学的突破，彻底改变了我们对这类疾病的认识。过去基于血钾水平的分类虽具临床实用性，但已不足以涵盖其复杂的基因型-表型关系。本文将从现代神经病学和遗传学角度，对周期性麻痹进行系统性梳理，为临床实践和科研方向提供参考。 二、 分类与分子遗传学基础 周期性麻痹的现代分类主要基于致病基因，其突变导致肌纤维膜对钾离子的敏感性发生改变，从而影响膜静息电位和兴奋性。 1. 原发性（遗传性）周期性麻痹：    低钾型周期性麻痹：最常见，多为常染色体显性遗传。约70%的病例由CACNA1S基因突变引起，该基因编码骨骼肌L型电压门控钙通道的α1S亚基（二氢吡啶受体）。约10%的病例由SCN4A基因突变引起，该基因编码骨骼肌电压门控钠通道Nav1.4的α亚基。这些突变产生“漏电流”或改变通道的门控特性，导致发作性去极化阻滞和细胞外钾离子内流。    高钾型周期性麻痹与正常血钾型周期性麻痹：通常由不同的SCN4A基因功能获得性突变引起。高钾型中，突变导致钠通道失活异常，在血钾轻微升高时即可诱发持续钠内流和膜去极化。正常血钾型在遗传和功能上与高钾型有重叠，但临床表现和对钾离子的反应性不同。   Andersen-Tawil综合征：常染色体显性遗传，由KCNJ2基因突变（多数）引起，该基因编码内向整流钾通道Kir2.1。临床表现为典型的三联征：周期性麻痹、心律失常（尤其是QT间期延长）、特征性面部及骨骼发育异常。 2. 继发性周期性麻痹：需重点鉴别。可见于甲状腺功能亢进症（尤其亚洲男性）、原发性醛固酮增多症、肾小管酸中毒、药物（如利尿剂、泻药、β2受体激动剂）等因素导致的钾离子代谢紊乱。 三、 病理生理机制：膜兴奋性的失衡 骨骼肌的正常收缩依赖于动作电位的产生与传播，这一过程由离子通道精密调控。周期性麻痹的核心病理生理是肌膜持续去极化导致的兴奋性丧失。 低钾型：突变钙或钠通道在低血钾状态下（或劳累、高糖饮食后胰岛素分泌增多，促进钾离子入胞）产生异常的瞬时内向电流。这导致肌膜持续性轻度去极化，使大量正常电压门控钠通道处于失活状态，无法引发动作电位，即“去极化阻滞”。伴随的钾离子内流进一步降低血钾。 高钾型：突变钠通道失活不完全，在血钾轻度升高或运动后恢复期（钾从肌细胞释放），膜电位去极化，使突变通道更容易被激活，产生持续性钠内流和膜去极化，同样导致钠通道失活和兴奋性传导阻滞。 “钠通道病”谱系概念：SCN4A基因突变可导致一系列表型，从相对良性的高钾型周期性麻痹，到伴有肌强直表现的周期性麻痹，再到更严重的先天性副肌强直和钠通道肌强直，体现了等位基因异质性的特点。 四、 临床表现与诊断评估 （一）临床特征  发作诱因：低钾型常于饱餐（高碳水化合物）、剧烈运动后休息、寒冷、应激、感染或使用葡萄糖及胰岛素后发作。高钾型则常由饥饿、寒冷、休息后运动、情绪压力或摄钾诱发。  发作特点：无力通常从下肢近端开始，对称性上升，可累及躯干和上肢，极少影响呼吸肌和颅面部肌肉。发作持续数小时至数日不等（低钾型通常较长）。频率因人而异，从终身一次到频繁发作。部分患者随年龄增长发作减少，但可能在40-50岁后出现进行性肌病（常见于低钾型）。 间期体征：发作间期通常完全正常。部分高钾型患者可检出肌强直现象（如叩击性肌强直）。 （二）诊断流程 1. 临床怀疑：对发作性、弛缓性、对称性肢体无力的患者，需询问详细发作史、家族史、诱因及发作间期状态。 2. 实验室检查：    发作期血钾是关键初筛，但需注意血钾水平可能在发作期间波动，且正常不能完全排除。甲状腺功能必须检查以排除甲亢性周期性麻痹。肾素-醛固酮、血气分析怀疑继发性原因时进行。发作期肌酸激酶可轻度升高。 3. 激发试验与心电图：在严密监护下进行。低钾型可采用葡萄糖-胰岛素激发；高钾型可采用口服钾负荷试验。发作时心电图可显示相应低钾（U波、T波低平）或高钾（T波高尖）改变。因有风险，现多被基因检测替代。 4. 电生理检查：肌电图发作间期常规肌电图通常正常。运动诱发试验（如在缺血条件下重复神经电刺激或运动后）可能诱发出复合肌肉动作电位波幅的递减，具有辅助诊断价值。高频重复神经电刺激可见波幅递增现象（尤其在低钾型），提示突触前膜功能障碍。长时程运动试验：是评估膜兴奋性的敏感工具。 5. 基因检测：诊断的金标准。对疑似患者，应进行CACNA1S、SCN4A、KCNJ2等基因的靶向测序。阴性结果不能完全排除诊断，可能存在未知基因或检测局限性。 6. 肌肉活检：通常不必要。疑难病例活检可见肌空泡（尤其低钾型），电镜下可见肌浆网扩张或管状聚集。 五、 治疗与管理策略 管理目标是减少发作频率、缓解急性症状、预防并发症和改善长期预后。 （一）急性发作治疗  低钾型：口服或静脉补充氯化钾（需心电监护，避免过快纠正导致反跳性高钾）。静脉补钾浓度不宜过高，速度宜慢。同时去除诱因。  高钾型：轻度发作可通过轻度活动或摄入碳水化合物缓解。较重者可口服葡萄糖或使用β2受体激动剂（如沙丁胺醇吸入）促进钾离子向细胞内转移。必要时可使用葡萄糖酸钙拮抗膜去极化。 正常血钾型：大剂量生理盐水静脉滴注可能有效。 （二）预防性治疗 生活方式干预是基石。低钾型避免高糖、高盐、大量碳水化合物饮食；少食多餐；避免剧烈运动、寒冷和情绪波动；发作间期可适度补钾。高钾型规律进食，避免长时间饥饿；发作间期可食用高碳水化合物食物；避免高钾食物和剧烈运动。 药物预防：   · 碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺和双氯非那胺是预防各型发作的一线药物。其机制可能与诱导轻度代谢性酸中毒、降低血清钾水平波动有关。但需注意副作用（感觉异常、肾结石、乏力等）。部分高钾型患者服药后可能加重，需个体化评估。   · 保钾利尿剂：如螺内酯、氨苯蝶啶，对高钾型和部分低钾型患者有效。   · β2受体激动剂：如沙丁胺醇，可用于高钾型的急性处理和预防。 （三）并发症管理  永久性肌病：长期未控制的低钾型患者风险高。强调长期预防性治疗和规律随访肌力及功能。   心律失常：Andersen-Tawil综合征患者需定期心电监测，并由心内科医生共同管理，可能需使用β受体阻滞剂或植入式心脏复律除颤器。 特征 低钾型周期性麻痹 高钾型周期性麻痹 正常血钾型周期性麻痹(NormoPP) 遗传方式 常染色体显性遗传 常染色体显性遗传 常染色体显性遗传 主要致病基因 CACNA1S (占约70%)SCN4A (占约10%) SCN4A (绝大多数) SCN4A (与部分HyperPP等位基因重叠) 突变效应 功能缺失（钙/钠通道异常“漏”电流） 功能获得（钠通道失活障碍） 功能获得（钠通道失活障碍，但对钾敏感性不同） 发病年龄 青少年期（10-20岁） 儿童早期（<10岁） 儿童期 经典诱因 高碳水化合物饮食、剧烈运动后休息、清晨、寒冷、应激、感染、使用胰岛素/糖皮质激素 饥饿、休息后运动、寒冷、情绪压力、摄入高钾食物、疲劳 通常无明显高钾诱因，有时可由长时间休息、寒冷或饮酒诱发 发作持续时间 较长，数小时至数天 较短，数分钟至数小时 极长，常持续数天至数周 发作频率 较低（从每月数次到数年一次） 较高（可每日发作） 不定，可能较少 发作期血钾 降低 (通常<3.0 mmol/L) 升高或正常高限 (通常>5.0 mmol/L) 正常 伴随现象 罕见肌强直。随年龄增长可能出现固定性近端肌病。 常见肌强直（尤其在眼睑、面部、手部），可为临床表现一部分。 常无肌强直。发作时无力可能更严重。 病理生理核心 肌膜持续去极化→ 钠通道失活（去极化阻滞） → 兴奋性丧失。低钾是结果也是加重因素。 肌膜持续去极化→ 钠通道失活（去极化阻滞） → 兴奋性丧失。高钾诱发并加重去极化。 被认为与HyperPP类似，是SCN4A突变谱系的一部分，但突变对膜电位的影响在正常血钾范围内即引发去极化。 诊断金标准 基因检测 (CACNA1S, SCN4A) 基因检测 (SCN4A) 基因检测 (SCN4A)，并临床排除其他原因。 急性发作治疗 口服或缓慢静脉补钾（氯化钾）。避免葡萄糖液。 轻度活动、摄入碳水化合物。较重者可用β2激动剂（沙丁胺醇）吸入或葡萄糖酸钙静注。 静脉输注生理盐水或葡萄糖液可能有效。补钾无效甚至有害。 长期预防治疗 1. 生活方式： 低糖、低盐、低碳水化合物饮食；少食多餐；避免剧烈运动和寒冷。2. 药物： 乙酰唑胺/双氯非那胺（一线），补钾，螺内酯。 1. 生活方式： 规律进食，避免饥饿和寒冷；高碳水化合物饮食。2. 药物： 乙酰唑胺/双氯非那胺（一线，但需注意个体反应），氢氯噻嗪。 1. 生活方式： 规律饮食，避免诱发因素。2. 药物： 乙酰唑胺通常有效，可尝试碳酸酐酶抑制剂。 重要备注 需紧急排除甲亢性周期性麻痹（尤其亚洲男性）。长期未控制可致永久性肌病。 部分患者成年后发作减少。与先天性副肌强直等位基因疾病有重叠。 目前多被视为HyperPP的一种临床变异型，而非独立疾病实体。诊断需谨慎排除其他肌病。 六、 展望与未来方向 1. 精准医疗：随着基因检测普及和成本下降，基于基因型的个体化治疗将成为趋势。对特定突变功能的研究有助于预测疾病严重程度和药物反应。 2. 新药研发：针对突变离子通道功能的特异性调节剂是研究热点。例如，选择性钠通道阻滞剂（如美西律）对某些SCN4A突变相关的疾病有效。基因治疗和基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）为根治提供了长远愿景。 3. 疾病修饰治疗：探索如何预防或延缓永久性肌病的发生，是改善长期预后的关键。 4. 患者登记与自然史研究：建立国际患者登记系统，对于理解这种罕见病的全貌、评估治疗效果和推动临床研究至关重要。 七、 结论 周期性麻痹已从一种基于血钾水平的临床综合征，演变为在分子水平上被深入理解的离子通道疾病谱系。诊断已从依赖激发试验转向以基因检测为核心的综合评估。治疗策略强调生活方式干预与药物预防相结合，旨在实现发作控制和长期生活质量改善。未来，随着对疾病机制更深入的挖掘和靶向疗法的出现，周期性麻痹的管理必将步入更加精准和有效的新时代。临床医生需更新知识，提高对此病的识别能力，并实施以患者为中心的多学科综合管理。

高原睡眠障碍是高原低氧、高寒及低气压复合环境引发的典型地域性健康问题，其核心表现为睡眠结构紊乱、呼吸节律异常及深度睡眠减少。全球约有5亿人生活在高原地区，其中长期生活在青藏高原的超过1 000万人，每年在海拔2 500 m以上的高海拔地区旅行的人数超过1亿人[1]。流行病学数据显示，超过60%的高原常住居民及短期暴露人群存在入睡困难、夜间觉醒频率增加等睡眠问题，长期发展可导致认知功能减退、免疫力下降及心理障碍，严重威胁人民健康[2-3]。该病症的病理机制涉及低氧诱导的神经内分泌失衡、炎症介质激活及交感神经兴奋性增强等因素[4]，其中最典型的是缺氧刺激颈动脉体的外周化学感受器，影响呼吸频率和深度，从而导致睡眠障碍。 目前，专门治疗高原睡眠障碍的临床药物很少，其中乙酰唑胺、硝苯地平、地塞米松和苯二氮䓬类等主要用于防治高原病而兼具缓解睡眠障碍的作用，但易引起不良反应。如乙酰唑胺抑制肾碳酸酐酶促进肾中碳酸氢盐释放，缓解碱中毒，提高动脉氧分压而改善睡眠质量，但具有多尿、四肢麻木、造血系统障碍等不良反应[5]。青藏高原独特的地理气候催生了藏医药理论体系，并孕育出具有显著临床价值的高原特色药材，遵循民族医药理论挖掘特有的中藏药资源用以防治高原睡眠障碍治疗药物极具潜力。藏医理论认为睡眠障碍是由“隆、赤巴、培根”三因失衡所致[6]，与胃肠道功能密切相关；中医经典《黄帝内经》提出“胃不和则卧不安”理论，揭示胃肠功能紊乱与睡眠障碍存在病理关联[7]。从胃肠-睡眠角度探析改善高原睡眠障碍符合中藏药传统用药理论。 脑-肠轴作为中枢神经系统与胃肠道之间的双向传导通路，将微生物-脑-肠关联起来，为传统中藏药理论中“调胃肠以促睡眠”的经验提供了科学支撑。脑-肠轴功能紊乱是影响高原睡眠的重要因素，高原低氧环境可导致肠道菌群多样性降低，双歧杆菌等有益菌丰度显著下降，并伴随短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）合成减少及肠屏障完整性破坏[8]。这种“肠源性损伤”通过3条核心通路影响睡眠：（1）菌群代谢物经迷走神经传入中枢干扰褪黑素节律；（2）细菌内毒素易位诱发炎症反应激活脑内小胶质细胞；（3）5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）前体色氨酸代谢转向犬尿氨酸通路，导致神经递质失衡，因此，调控脑-肠轴可能成为突破性改善高原睡眠障碍的靶点[9-11]。 1  中/藏医药对高原睡眠障碍的防治理论 1.1  中医药 根据《素问·逆调论》：“阳明者，胃脉也，其气下行，逆则不得卧”的经典论述，及《下经》“胃不和则卧不安”的核心病机阐释，中医明确指出脾胃功能失调是导致失眠的重要病理基础。脾胃作为“气血生化之源”，其运化功能直接关系到水谷精微的输布与营卫之气的调和。脾胃虚则气血亏虚，营卫失和，上不能濡养心神，下难以温煦脏腑，最终导致“神不守舍”的睡眠障碍[12]。 高原低氧、昼夜温差及低气压等复合应激环境，对脾胃系统形成持续性损伤。研究表明，高原暴露人群脾胃虚弱[13]，其病理特征表现为低氧抑制消化酶活性，低温降低胃肠蠕动频率，导致“脾失健运”；同时交感神经亢进使胃肠血管收缩，加剧“胃气壅滞”，形成“升降失司”的恶性循环[14]。这种“高原性脾胃虚损”通过气血生化不足致心失所养，神不安藏；湿浊内生酿痰扰神；土虚木亢引发肝郁化火，终致阴阳失交而寤寐失常3种方式诱发失眠[15]。 从中医辨证角度，高原睡眠障碍的发生与外感关系密切，高原恶劣气候侵袭人体，正气不足，邪气入内，导致营卫阴阳不调，不得卧。针对此特点，中医治疗遵循“急则治标、缓则治本”原则，形成特色干预方案：对短期性高原睡眠障碍，采用“温养心脉、益气安神”法；对中期性高原睡眠障碍，则运用“健脾和胃、养血安神”法；对长期性高原睡眠障碍，采用“水火相济、润燥缓急”。通过“调脾胃-安心神”的序贯性治疗方案，有效缓解睡眠障碍[16]。 1.2  藏医药 根据藏医学理论，人体健康与睡眠质量依赖于“隆”（风）、“赤巴”（火）和“培根”（水）三因的动态平衡。高原睡眠障碍的核心病机被归因于“隆病”（风型失调），即外界低氧、寒冷及低气压环境打破三因平衡，导致“隆”气过盛，进而扰动神经系统功能，引发入睡困难、睡眠浅表及多梦等症状[17]。具体而言，“隆”主司呼吸、循环及神经传导功能，其异常亢盛会激发大脑皮层过度兴奋，表现为思维活跃、情绪焦躁及昼夜节律紊乱。高原寒冷气候进一步加剧“隆”气失衡，通过抑制脾胃运化功能，导致气血生化不足，形成“隆盛-脾虚”的恶性循环，最终引发睡眠障碍[18]。 此外，高原环境对脾胃功能有双重影响：一方面低氧直接抑制消化酶活性，导致“培根”失衡，湿浊内生；另一方面低压引起交感神经亢进引发胃肠血管收缩，加重“胃气壅滞”，形成“升降失司”的病理状态[19]。针对上述病机，藏医提出“调隆健脾、平衡三因”的治疗法则。如复方三味豆蔻汤、五味孜然芹、十三味达吉丸、二十味沉香丸均可治疗隆型失眠症[18]。 除藏药外，藏医中的特色疗法为防治高原睡眠障碍提供了丰富的选择。如外治法的藏药熏蒸、药浴等，通过药物蒸汽直接作用于人体表面，可改善血液循环，缓解交感神经兴奋性，促进深度睡眠。按摩疗法则通过刺激特定穴位，调节肠胃蠕动和神经功能，间接改善睡眠质量[19]；坛轮疗法通过在患者体表特定部位绘制象征性的坛城图案，强调人体与宇宙的和谐，结合药物敷贴、按摩等手法，治疗疾病；优杰疗法，通过特制的优杰工具，结合推、敲、揉、点等手法，将摩擦的热力刺激局部穴位，促进血液循环、活血化瘀、通经活络，以缓解疼痛，改善睡眠；脉泻杂炯疗法，通过在特定穴位进行放血，以调节体内的三因平衡，从而改善睡眠[20-21]。 中医药与藏医药在高原睡眠障碍的诊治上呈现理论相似性：中医以“胃不和则卧不安”为核心，强调脾胃为气机枢纽，通过健运中焦而改善睡眠；藏医则从“三因协同”视角，系统性调控神经-内分泌-免疫网络，提出“调隆健脾、平衡三因”的治疗法则。表明两者均重视胃肠道与睡眠交互作用（图1），为从脑-肠轴角度探讨防治高原睡眠障碍提供了理论依据。 2  脑-肠轴在高原睡眠障碍中的作用 2.1  高原环境影响睡眠的生理学机制 高原低氧环境是导致高原睡眠障碍最重要的因素之一。缺氧可直接导致脑血流量过性增高，刺激外周血管舒张，血压下降，脑氧饱和度也显著降低，造成脑组织氧供需失衡，影响神经功能与睡眠的正常节律[5]；缺氧诱导的氧分压降低，导致肺泡内氧分压和血管内氧分压下降，体内产生过量二氧化碳，过度激活呼吸中枢，引起代偿性抑制呼吸频率和呼吸深度而发生睡眠障碍[22]。 高原环境还能调节神经递质而影响睡眠稳态。如低氧低压条件下，会改变昼夜节律调节剂5-HT的水平。从平原移居高海拔地区，血清中5-HT显著降低；大鼠在模拟高原低压缺氧环境中，其脑部各组织的5-HT浓度也低于平原常氧大鼠。呼吸暂停引起的间歇性缺氧和高碳酸血症时可以影响食欲素的分泌，从而导致觉醒和片段式睡眠，但长时间缺氧可能会损伤食欲素神经元，影响食欲而导致难以从饮食改善睡眠；此外，低氧低压还会诱导去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺等兴奋性神经递质水平明显升高，致使入眠困难；酪氨酸羟化酶、胆碱乙酰转移酶和谷氨酸脱羧酶（glutamate decarboxylase，GAD）水平显著降低，从而打乱睡眠稳态[23]。 2.2  脑-肠轴对睡眠障碍的调节机制 脑-肠轴是连通中枢神经系统与肠神经系统的一种双向的复杂网络，通过肠道菌群经由神经通路、内分泌通路、免疫通路、代谢通路等途径与中枢神经系统相互作用，影响机体行为、情绪和睡眠。当其受到损伤时，可能导致睡眠节律不稳定或睡眠质量下降，且在高海拔地区缺氧、压力环境会导致肠道菌群失调，进一步加重失眠[24]。肠道菌群作为连接脑-肠轴的核心，能调节神经递质合成干扰大脑对睡眠的调控。肠道菌群调节神经递质的分泌，如γ-氨基丁酸（γ-amino butyric acid，GABA）及5-HT等。肠道菌群中乳酸菌和双歧杆菌因含有编码GAD的gadB和gadC基因，将摄入的L-谷氨酸脱羧产生大量的GABA，从而抑制神经系统的过度兴奋，保障睡眠。5-HT是睡眠相关神经递质，具有控制昼夜节律的作用[23]，肠道菌群通过色氨酸羟化酶将色氨酸转化为5-羟色氨酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP），再经L-氨基酸脱羧酶催化生成5-HT。5-HT乙酰化成N-乙酰基-5-羟基色胺，最终生成N-乙酰基5-甲氧基色胺（褪黑素），从而发挥调节生物钟和维持正常的昼夜节律的作用[25]。 肠道菌群代谢产生的SCFAs，如乙酸、丙酸和丁酸等，既是肠道上皮细胞的能量来源，又通过血液循环进入中枢神经系统，进一步影响神经递质和炎症水平。如SCFAs通过组蛋白乙酰化作用集中调节神经营养因子的水平，并且促进5-HT的生物合成，从而改善睡眠[26]；SCFAs也有助于抑制大脑中的炎症反应，抑制炎症因子过量引起的神经系统兴奋，恢复睡眠稳态；SCFAs还能直接作用于神经系统，促进睡眠，如丁酸盐可通过调节小鼠下丘脑外侧区食欲素神经元的活性来促进睡眠。SCFAs在睡眠中作为关键的脑-肠轴信号调节器发挥作用[27]。 肠道菌群通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA），控制激素水平而影响睡眠。HPA轴激活可促进促肾上腺皮质激素、皮质酮的合成和分泌，增强大脑兴奋性而失眠。肠道菌群对HPA轴为双重调节机制：失调的菌群会促进HPA轴激活，促进促肾上腺皮质激素释放激素和糖皮质激素的分泌，增加应激敏感性，同时激活脑部杏仁核区的糖皮质激素受体，增加觉醒而减少睡眠；而健康的菌群则有助于抑制HPA轴过度激活，促进褪黑素分泌及GABA释放，维持睡眠稳态[28-30]。 可见，缺氧、低压、低温的高原环境，通过影响神经递质的分泌是诱导睡眠障碍的重要因素，而脑-肠轴能通过肠道菌群的作用调节神经递质合成、SCFAs的生成、HPA轴的激活而调节睡眠节律，从而改善高原睡眠障碍表现出的入睡困难、频繁醒来、多梦及醒后疲劳感（图2）。 3  防治高原睡眠障碍中藏药的应用及作用机制 中医药在高原睡眠障碍的治疗中具有重要地位，通过健脾益气、消痰解郁、养心安神等治则，发挥综合调控作用。藏医药因地制宜，利于丰富的高原特色药用资源，为防治高原疾病做出杰出贡献。中华民族的丰富医药文化遗产中，中、藏医药均是重要的组成部分，在临床应用存在趋同性和相似性，是中华民族多元一体共性意识的展现[31]。将中藏药的方剂、药味及新制剂用于改善高原睡眠障碍的药效作用进行总结，着重从脑-肠轴角度分析改善高原睡眠障碍的作用机制，为高原睡眠障碍的诊治提供参考。 3.1  中藏药方剂 3.1.1  养胃安神方  养胃安神方由温胆汤化裁而来，处方包括炒酸枣仁、炒白术、姜半夏、鸡血藤等，具有补中益气、升清降浊，使中气充足、营血化源、宁脑安神的功效。养胃安神方能调节单胺类神经递质（5-HT、NE和多巴胺）的含量、5-HT受体1A蛋白表达、睡眠稳态因子（HPA轴激素、氧化应激、炎症因子等）水平，从而恢复睡眠节律，该方可作为防治高原睡眠障碍的候选方药[32]。其中的炒白术具有益气健脾的功效，为补脾气第一要药，为从脑-肠轴治失眠提供支撑。 3.1.2 酸枣仁汤酸枣仁汤由酸枣仁、茯苓、知母、川芎和甘草组成，具有养血安神、清热除烦的功效。酸枣仁汤可调节神经递质（5-HT、NE、多巴胺、GABA、谷氨酸）、调控肠道菌群（拟杆菌门、厚壁菌门、荚膜梭菌等）与免疫细胞发生交互作用，抑制HPA轴过度激活而降低内分泌激素水平（促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素和皮质酮），通过调节“肠-脑-菌轴”的综合靶点发挥改善原发性失眠的作用机制[33]。尽管目前尚无酸枣仁汤专用于改善高原睡眠障碍的研究，但其改善机制与高原睡眠障碍的病机契合，可作为高原睡眠障碍防治的候选药物。 3.1.3  天王补心丹  天王补心丹由生地黄、人参、丹参、玄参、茯苓、五味子、远志、桔梗、当归、天冬、麦冬、柏子仁、酸枣仁、朱砂组成，诸药合用，共奏滋阴养血补心神之功[32]。临床发现天王补心丹改善睡眠的有效率高达92.5%，显著降低匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、提高神经递质5-HT、NE的水平、降低丙二醛水平、提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的含量而改善高原睡眠障碍[34]。加味天王补心丹在原方的基础上将人参改为党参，朱砂改为珍珠粉，起到增强调和脾胃、降低毒性的作用。在模拟高原环境的大鼠失眠模型上，发现其可通过调控中枢核心时钟蛋白进而改善褪黑素和HPA轴激素水平，减少觉醒时间，增加睡眠总时间，发挥治疗高原睡眠障碍的作用[35-36]。 3.1.4  越鞠丸越鞠丸由香附、川芎、苍术、神曲、栀子组成。针对肝郁脾滞病机，采用行气解郁、神安自寐的治则[37]。越鞠丸中挥发油可用于缓解高原睡眠障碍的寒凝血郁之症，药理研究发现，越鞠丸挥发油能提高抑郁小鼠颈动脉血流速度，扩张颈动脉血管径，进而提高脑部血流量，还能调节谷氨酸、5-HT等神经递质、抑制细胞凋亡、缓解氧化应激，其抗抑郁作用强于越鞠丸，表明越鞠丸挥发油能有效地缓解高原睡眠障碍[38]。 3.1.5  丹栀方丹栀方由柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、甘草、生姜、薄荷、丹皮和栀子组成，为清心安神良方，于高原睡眠障碍患者亦有较好疗效。丹栀方结合颅脑脉冲刺激改善高原睡眠障碍的总有效率高达96.30%，能显著改善中医症状积分（失眠、头晕头痛、心悸、健忘、疲劳等）、PSQI、过度觉醒量表及睡前觉醒量表、焦虑自评量表及抑郁自评量表的评分[39]。 3.1.6  消痰解郁方  消痰解郁方由制半夏、制南星、柴胡、陈皮等药物组成，具有消痰解郁、健脾和胃、镇静安神等功效，临床发现中药消痰解郁方对改善急进西部高原军人睡眠质量的总有效率为91.49%，发现该方可以降低睡眠障碍军人PSQI总分，在为军人急性进入高原地区顺利执行任务提供健康保障[40]。 3.1.7  复方红景天  复方红景天由藏药中特色药味红景天、枸杞子、沙棘等组成，具有养肺清热、滋补元气的功效。长期居住高海拔的睡眠呼吸障碍人群，服药后缩短其非快动眼睡眠I、II期，延长III、IV期及快动眼睡眠时间，表明复方红景天能明显改善高原移居者的睡眠结构，抑制中枢性睡眠呼吸暂停以提高睡眠质量[41]。 3.1.8  七十味珍珠丸  七十味珍珠丸为藏药经典制剂，由珍珠、檀香、降香等70味药材组成，具有安神镇静、通经活络、调和气血、醒脑开窍等功效。临床研究证明具有严重睡眠障碍的人群，服药后症状均有效改善，有效率达87.5%[42]。七十味珍珠丸通过甘、酸、苦3种化味分别调节“隆”（风）、“赤巴”（火）和“培根”（水）治疗心脑血管和神经系统疾病，方中重用甘草，以治疗隆病引起的心神不宁，表明该方以调“隆”为核心缓解睡眠障碍，同时比值较高的甘化味和苦化味可促进消化系统平衡辅以缓解睡眠障碍[43]。 此外，西藏地方志记载的藏医经典复方如仁青芒觉、珊瑚七十味丸、仁青七十味等，由藏红花、朱砂、珍珠等大量药味制备而成，具有安神、镇痛、调和气血的作用，临床也用来改善高原睡眠障碍，但其临床疗效和作用机制有待进一步研究[44]。 3.2  中藏药单味药及其活性成分 3.2.1  枸杞及其活性成分  枸杞始载于《神农本草经》，有补养肝肾而明目的功效；枸杞在藏药中也应用广泛，其在青藏高原的甘南区资源丰富。枸杞富含多糖、氨基酸等抗氧化成分，对改善睡眠具有显著的效果。枸杞多糖作为良好的益生元，不仅丰富肠道菌群多样性，改善肠道生态失调，还能促使肠道菌群合成SCFAs。枸杞多糖还能通过激活大鼠磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路、抑制海马区NOD样受体热蛋白结构域3炎性通路、调节海马区5-HT及其受体含量、调节血液中T细胞亚型的数量、降低炎性因子、抑制海马区过度自噬而改善睡眠剥夺的大鼠相关症状，还能改善高原睡眠障碍的疲劳、记忆力下降症状[45-47]。 3.2.2  红景天及其活性成分  红景天生长在高海拔逆境，被认为是高原适应性中药，具有益气活血、通脉平喘的功效；藏药名“索罗玛布”，《晶珠本草》记载其具有“清肺热，治脉病”的功效[48]。红景天具有抗疲劳、防辐射、抗衰老等防治高原病的药理作用，对高原睡眠障碍也具有显著疗效。红景天与曲美他嗪、高压氧、莲子提取物联用均能显著改善进入高原人员的睡眠障碍[49-52]。红景天苷为改善睡眠的主要活性成分，能显著升高GABA、5-HT、NE、前列腺素和IL-1β的浓度，降低IL-6表达，并调节相关受体的表达[53]，表明红景天苷催眠作用与调节神经递质、HPA轴活性、免疫系统有关。此外，红景天苷还能通过抑制神经元凋亡改善睡眠剥夺模型大鼠的学习记忆，避免进一步的抑郁、焦虑等情绪[54]。 3.2.3  黄芪及其活性成分  黄芪为“补气要药”，具有补气升阳、利水消肿、生津养血的功效。而黄芪来源之一的膜荚黄芪，为青藏高原东缘的优势种[55]，在藏医药中应用广泛。黄芪有效成分主要包括黄芪多糖、皂苷、黄酮等。黄芪单用用于治疗睡眠障碍应用较少，常与其他药物组成复方，如参芪五味子、天贶汤、健脾宁心安神方、通脉安神法方等用于各种因素诱发的睡眠障碍。黄芪能够改善高原反应带来的失眠、食欲减退、疲倦等，如黄芪水提液能缓解缺氧导致的运动能力下降，黄芪注射液能显著缩短高原反应病程[56]。值得注意的是，黄芪能调控脑-肠轴实现肠-脑互动，从而干预脑卒中、脑缺血、胃肠动力障碍等疾病，为从脑-肠轴角度研究黄芪改善高海拔地区睡眠障碍提供实验基础。 3.2.4  冬虫夏草及其活性成分  冬虫夏草是我国传统的滋补性中药，具有补肾益肺、止血化痰功效。冬虫夏草的藏药名为“牙扎更布”，记载最早的藏文典籍为《千万舍利》，称其“去寒治胆而不增痰，生精补肾”[57]。因其抗缺氧、抗氧化的独特作用，在失眠的治疗中被广泛应用，如冬虫夏草菌饮品治疗原发性失眠有效率高达97.8%[58]。在高原鼠兔处于低氧环境，其内皮型前列腺素合酶1基因蛋白稳定性增加，在适应缺氧条件的同时也出现昼夜紊乱，而虫草素处理会破坏抑制性复合物的稳定性，从而恢复生物钟的正常运行[59]。 3.2.5  西红花及其活性成分  西红花又称藏红花，原产于地中海，最早是以香料经陆海丝绸之路传入中国，1985年起以“西红花”名收载于《中国药典》，具有活血化瘀、凉血解毒、解郁安神的功效[60]。西红花经西藏传入中原，西藏为其集散地，故称其为“藏红花”，《晶珠本草》中记载其具有降逆顺气、开结化瘀的功效。藏红花配伍人参，通过抗高原低氧，可用于预防急性高原反应，包括因缺氧导致的失眠、神经保护、心肌缺氧等症状[61]。西红花苷对急性高海拔低氧条件大鼠所导致的海马体神经元有保护作用，为高原病的防治提供理论依据[62]。 3.2.6  人参及其活性成分  人参为大补元气之品，《神农本草经》中就有记载并将其列为上品，谓人参“补五脏、安精神、定魂魄、止惊悸、除邪气、明目开心益智，久服轻身延年”[63]。人参也是通过抗高原低氧作用预防急性高原反应，包括失眠、头痛、记忆力减退等[61]。其活性成分人参皂苷Rd会干预高原环境下快速眼动睡眠剥夺带来的神经损伤，研究发现人参皂苷Rd干预组的大鼠海马中葡萄糖调控蛋78和半胱氨酸门冬氨酸特异性蛋白酶12水平与正常睡眠组无差别[64]。人参皂苷通过抑制缺氧诱导因子-1而发挥抗缺氧保护作用，在高原缺氧环境下，可使神经元兴奋性降低，从而减轻缺氧导致的神经元损伤[65]。人参对高原睡眠障碍的改善为其抗缺氧作用的众多症状之一。 此外，中药活性成分葛根素和丹参酮ⅡA等可通过调节相关信号通路，进而预防高原缺氧睡眠障碍[5]。 3.3  中藏药防治高原睡眠障碍的新制剂研发 3.3.1  水凝胶  鼠李糖乳杆菌与枸杞多糖制备的合生口服凝胶，以肠道菌群为靶点，通过调节菌群丰度、生成SCFAs以恢复肠道屏障完整性、调节免疫以降低炎症因子TNF-α、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）等水平，从而预防高原环境导致的睡眠障碍。该制剂借助脑-肠轴的双向调节机制，调控肠道微生物以充分发挥中药的治疗优势，以“调肠道而促睡眠”，为改善高原睡眠障碍提供新角度[66]。 3.3.2  微球  槲皮素微球，以反溶剂法用玉米醇溶蛋白制备槲皮素纳米粒，并使用静电喷雾技术，将槲皮素纳米粒载入海藻酸钙与壳聚糖混合而成的水凝胶微球中，该微球能防止槲皮素在胃肠道提取被破坏或吸收，将其精准递送至肠道并实现结肠黏附作用，以肠道菌群为释药响应机制，充分利用菌群分解载体释放槲皮素，调控以菌群为核心的脑-肠轴高效预防高原睡眠障碍[67]。槲皮素微球能延长因缺氧导致的睡眠时间缩短、降低缺氧引起的炎症损伤（iNOS、TNF-α）、恢复肠道菌群丰富度（拟杆菌属等有益菌增加、乳杆菌属等有害菌减少）、合成SCFAs，从而影响GABA、5-HT等神经递质的分泌，发挥缓解高原睡眠障碍的作用。因该制剂为结肠靶向制剂，避免了槲皮素小肠吸收入血对中枢神经系统的直接作用，探明了槲皮素经由肠道菌群调节睡眠的作用，证实了通过脑-肠轴作为改善高原睡眠障碍药物靶点的可行性。 调节脑-肠轴改善高原睡眠障碍的代表中藏药方剂、单味药及新制剂见图3。 4  结语与展望 随着我国旅游业的日渐发展，高原睡眠障碍作为急性高山病的症状之一，不仅困扰原本生活在高原地区的人群，也成为大量初到高原人员必将面临的困境，由于其发病体质的不可预知性，寻找安全有效地克服高原睡眠障碍的防治策略，成为初入高原人群首要选择。在高原睡眠障碍的研究中，从脑-肠轴论治提供了一个全新的视角。在高原低氧的特殊环境下，肠道菌群的变化与脑部的相互作用可能是通过神经递质、免疫调节、激素内分泌等途径影响睡眠。而目前改善睡眠障碍的一线药物包括苯二氮䓬类药、褪黑素受体激动剂、具有镇静作用的抗抑郁药、食欲素受体拮抗剂等药物，其作用机制与高原环境诱导的睡眠障碍有别，故药效作用有限且具有不可忽视的不良反应。如苯二氮䓬类药是非选择性激动GABA受体A上不同的γ亚基，增强GABA的抑制作用，具有镇静、催眠作用，但会导致次日困倦、头晕等。 中藏药经过多年的临床应用，具有“健脾安神”的理论和良好的临床疗效，但作用机制不明。本综述从现代脑-肠轴理论角度阐释传统医药理论认知中的“胃不和则卧不安”的科学内涵，从复方、单味药、活性成分、新制剂4个层面，以肠道菌群为药效靶点，梳理药物通过口服给药后，平衡菌群丰富度，调节神经递质、生成SCFAs、调节HPA轴而调节激素分泌的作用，为高原睡眠障碍的治疗理清作用机制。 尽管中藏药在传统医学中已经有数千年的应用历史，但目前中藏药用以防治高原睡眠障碍仍存在不足：（1）当前大多数中藏药的应用仍停留在传统经验和病例报告层面，缺乏现代药理机制的深入研究。采用多组学整合分析（如宏基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学）、分子对接及动力学模拟、蛋白组芯片技术、分子靶点“钩钓”技术、定点突变技术及靶蛋白共结晶技术等，寻找药物活性成分靶点，揭示中藏药的作用机制。同时还需完善评价体系，建立更符合高原睡眠障碍病理特征的动物模型与临床评价体系，为药效评价提供标准化平台。（2）防治高原睡眠障碍的创新药物研发不足，可在众多中/藏医院宝库中，遴选经典方，通过原方原型、原方改型、原方化裁等方式，结合现代制药新技术，如数字制药技术、智能制造技术、中药工业4.0技术等，推动其向中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药的4种新药转化，是推动中藏药发展的关键环节。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：夏温洁，郝佳睿，牛晴宇，田鹏兴，苟恺军，王  潇．基于脑-肠轴理论探讨中藏药防治高原睡眠障碍的研究进展  [J]. 中草药, 2026, 57(1): 322-331.