Acetazolamide

Single-barrel bypass guided by mean transit time improved symptoms in 80% of patients with chronic cerebral occlusion or moyamoya disease BEIJING, BEIJING, CHINA, December 12, 2025 / EINPresswire.com / -- Single-barrel bypass guided by mean transit time improved symptoms in 80% of patients with chronic cerebral occlusion or moyamoya disease Chronic cerebral arterial occlusion and moyamoya disease are significant causes of stroke, particularly in regions where advanced diagnostic tools are limited. This study from Rajavithi Hospital assessed a simple bypass protocol that uses mean transit time to identify candidates for single-barrel bypass surgery. Thirty patients were evaluated, and 80 percent showed postoperative improvement with high graft patency and minimal complications. The findings support mean transit time as an effective non-stress method for guiding surgical decision-making. Ischemic strokes represent a major health burden and are the leading cause of death in Thailand, with more than 250,000 new cases each year. Chronic cerebral arterial occlusion and moyamoya disease are important contributors to this problem and often require careful evaluation of cerebral blood flow. In many regions, advanced stress tests for cerebrovascular reserve assessment are unavailable, which makes simple and reliable alternatives important for patient care. A study from Rajavithi Hospital, College of Medicine, Rangsit University, led by Dr. Ittipon Gunnarut and Dr. Kritsada Buakate, evaluated whether a simple bypass protocol guided by mean transit time (MTT)—the average time taken by blood to travel through a specific part of the body—could reliably improve outcomes in patients with chronic cerebral arterial occlusion or moyamoya disease. The research, made available online on October 27, 2025 in Volume 11, Issue 27 of the Chinese Neurosurgical Journal . The research reviewed patients who underwent single-barrel bypass surgery between 2010 and 2024 and had complete preoperative perfusion imaging and postoperative follow-up records. MTT prolongation of more than six seconds was used as the indicator of hemodynamic compromise. A total of thirty patients were included in the study. Before surgery, 23.3 percent had MTT delay on both sides, and the average Modified Rankin Scale—a measure of the degree of disability after a stroke—score was 2.50. “Our results show that prolonged mean transit time is a practical indicator for selecting patients who can benefit from bypass surgery, especially in regions where stress tests are not available,” says Dr. Gunnarut. 80% of patients experienced symptom improvement with over 90% intraoperative graft patency (the ability of a blood vessel graft to remain open and allow unobstructed blood flow). Only one complication occurred—a brainstem infarction unrelated to the bypass site. The mean postoperative Modified Rankin Scale score improved to 2.0, indicating better functional outcomes. They presented two clinical examples. In the first case, a man with transient ischemic attacks and right eye blindness had right internal carotid artery occlusion with bilateral MTT prolongation. After a single-barrel superficial temporal artery to middle cerebral artery bypass, his symptoms improved, and postoperative imaging showed better perfusion. In the second case, a woman with left-side weakness experienced complete recovery of motor strength after surgery, and imaging also improved. The study highlights limitations of stress tests, such as acetazolamide or carbon dioxide challenges, which may provoke ischemic events and are unavailable in many countries. Non-stress MTT testing avoids these risks, making it suitable for resource-limited settings. These findings align with previous studies showing that MTT correlates with cerebrovascular reserve and can predict postoperative improvement. Dr. Buakate noted, “The simple bypass protocol provided good clinical outcomes with a very low complication rate and can be used in hospitals that do not have access to more complex testing.” These results support the usefulness of MTT in identifying candidates who may benefit from revascularization. The study acknowledges several limitations, including its retrospective design, potential missing postoperative imaging data, and the influence of comorbidities and variations in perioperative management. Despite these factors, the results demonstrate that the simple bypass protocol is effective for patients with chronic cerebral occlusion or moyamoya disease. It provides a practical yet cost-effective method for evaluating cerebrovascular reserve in settings where stress-based testing cannot be performed. Yi Lu Chinese Neurosurgical Journal 1059978478 ext. luyi617@sina.cn Legal Disclaimer: EIN Presswire provides this news content "as is" without warranty of any kind. We do not accept any responsibility or liability for the accuracy, content, images, videos, licenses, completeness, legality, or reliability of the information contained in this article. If you have any complaints or copyright issues related to this article, kindly contact the author above.

摘要 Glut1缺陷综合征（Glut1DS）已成为一种可治疗但复杂的疾病实体。关于其致病机制、表型、基因型和生酮饮食疗法（KDT）的数据日益增多，本篇综述对此进行了总结。然而，许多挑战依然存在：新的症状不断出现并随年龄变化。对于Glut1DS，妊娠期应用KDT、新生儿和成年患者的临床特征目前了解甚少。KDT对部分患者无效，原因尚未知。研究已超越了因GLUT1介导的葡萄糖通过血脑屏障转运受损而导致脑能量耗竭的概念。新的研究概念正在探索替代底物、转运机制以及不同脑细胞类型之间的代谢相互作用。未来尚无法实现但前景可期的方向包括：Glut1DS的新生儿筛查、可靠的生物标志物、预后预测因子以及KDT之外或辅助KDT的替代疗法。 1 | 引言 1991年，Darryl De Vivo描述了血脑屏障（BBB）葡萄糖转运缺陷是导致持续性低脑脊液葡萄糖症、癫痫和发育迟缓的原因，该病症现在被确认为Glut1缺陷综合征（Glut1DS）。葡萄糖通过血脑屏障的转运完全由GLUT1介导。由于葡萄糖是脑能量代谢的基本燃料，转运缺陷会导致难治性儿童癫痫、全面性发育迟滞以及运动障碍，后者包括共济失调、运动障碍和痉挛等持续性和阵发性表现。症状具有年龄特异性且高度可变。诊断基于临床特征、脑脊液（CSF）葡萄糖浓度低（低脑脊液葡萄糖症）和病理性SLC2A1变异。生酮饮食疗法（KDT）仍然是唯一有效的治疗方法，因为它模拟了禁食的代谢状态，并为大脑提供酮体作为替代燃料。 自最初描述以来已过去近30年，我们已经学习并总结了很多知识。Glut1DS诊断和治疗的当前建议已在国际共识中概述。本综述重点介绍迄今为止已阐明的病理机制以及医生和研究人员当前面临的挑战。目的是强调近年来关于Glut1DS讨论的众多思路，并为应对这一复杂实体提供新的途径。 缩写：3OHB，3-羟基丁酸；AED，抗癫痫药；BBB，血脑屏障；CSF，脑脊液；GLUT1，易化葡萄糖转运蛋白1型；Glut1DS，Glut1缺陷综合征；KDT，生酮饮食疗法。 2 | Glut1DS的病理机制 2.1 | 遗传学 Glut1DS描述了一种单倍体不足的状态——GLUT1介导的葡萄糖向大脑的完全丧失，将导致生命无法维持。约90%的患者携带编码GLUT1转运蛋白的病理性SLC2A1变异。遗传方式多为常染色体显性遗传新发突变，尽管我们和其他研究者已描述了家族性常染色体显性遗传以及近亲结婚家庭中的常染色体隐性遗传。Glut1DS也可能是1号染色体上更大缺失综合征的一部分，在缺失其他基因的同时也缺失了SLC2A1。 在SLC2A1基因内部，已发现多种变异，包括无义、错义、移码和剪接位点变异，分布于基因的不同位置(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=SLC2A1[all])。“热点”残基通常影响GLUT家族内保守的氨基酸基序，并产生各种病理机制（见图1）。下一代测序显著增加了全球范围内Glut1DS患者的数量。然而，常常会产生“意义不明确的变异（VUS）”——即没有足够信息来确定该变异是否与疾病相关——这是与许多遗传性疾病共有的普遍问题。在这种情况下，通过腰椎穿刺确定存在低脑脊液葡萄糖症，可在基因不确定时完成Glut1DS的诊断。新的遗传学工具，如基于基因组数据库的变异重新分类、随时间推移对变异致病性的重新评估、标准化指南、通过深度表型分析和祖先研究进行的临床表型-基因型关联、大规模数据库和生物信息学工具，将提高分子遗传学的准确性。三重外显子组分析（对患者及其父母进行测序）可提供额外信息，但在常染色体显性遗传病中，它不会将新发变异识别为致病性。最近，一项在HAP1细胞（其生长需要SLC2A1）中进行的生长测定被用于量化SLC2A1中单核苷酸变异的功能影响。该体外功能测定可可靠地区分无义变异和良性变异。将基因筛查扩展到非编码区，将在外显子组测序为阴性时，识别出更多具有低脑脊液葡萄糖症和GLUT1临床特征的患者。Liu等人显示，55名患者中有3人具有深部内含子SLC2A1变异。Willemsen等人鉴定出SLC2A1的一个de novo 5‘-UTR变异，产生了一个新的翻译起始密码子，严重损害了SLC2A1功能。 图1 2.2 | 替代基因 Glut1DS的替代基因已被讨论，但至今尚未确定——在一项对56名疑似Glut1DS患者的遗传学分析中，23.2%的患者在13个不同基因中有1个存在变异。在这项研究中，一名患有SLC9A6致病性变异的患者和三名未确定候选变异的患者中，SLC2A1 mRNA水平明显降低。因此，Glut1DS的鉴别诊断也可能包括其他遗传性癫痫性脑病： •   SLC9A6（Xq26.3）功能丧失变异编码内体Na+/H+交换蛋白6（NHE-6），导致Christianson综合征，这是一种影响X染色体的罕见遗传病，引起智力残疾、小头畸形、癫痫、共济失调和言语缺失。 •   已有关于编码神经元葡萄糖转运蛋白并参与神经发育残疾和癫痫的SLC45A1隐性突变的描述。 •   PURA综合征，一种由嘌呤丰富元件结合蛋白A（PURA）单倍体不足引起的神经发育障碍，与Glut1DS共享临床特征，如智力残疾和癫痫。最近，在一名患有PURA基因移码缺失的患者中观察到低脑脊液葡萄糖症，由此提出假设认为GLUT1可能被PURA下调。然而，在迄今为止报道的最大队列（32名PURA综合征个体）的报告中没有提及低脑脊液葡萄糖症。 2.3 | GLUT1结构 GLUT1蛋白具有12个跨膜区（TMs 1-12），氨基和羧基末端位于细胞内。GLUTs中的标志性基序包括高度保守的盐桥基序RXGRR以及GLUT家族独有的其他保守基序。 在Glut1DS中，这些保守基序内的致病性SLC2A1变异会损害葡萄糖转运。例如，羧基末端的30个氨基酸主要负责葡萄糖转运蛋白亚型GLUT1和GLUT4的差异靶向。SLC2A1在羧基末端内的变异可能影响甚至截短GLUT1，并可能将转运蛋白锁定在没有转运活性的内向构象。一个导致GLUT1蛋白羧基末端扩展的移码突变导致转运速度降低和底物亲和力改变，而底物特异性和GLUT1表达保持不变。 几个SLC2A1变异（G91D, R126H, T310I, G75W, S66F, R126C, T295M）的致病性已通过定点诱变和突变体GLUT1转运蛋白在非洲爪蟾卵母细胞系统中的体外表达得到证实。当将这些变异建模到GLUT1蛋白的3-D结构中时，显示它们大多位于转运通道的近旁以及相对流动性高的区域。 在多名患者中检测到的“热点变异”例子有N34, S66, G91, R126, R153, R212, R218, K256, T295, Y310和R333。2014年GLUT1晶体结构的描述，使得能够准确映射此类变异并可能进行机制性解释。Raja等人研究了N34S, S66F, G76D, G91D, R126H/L, E146K, L156R/N, R218H, L256V, T310I和R333W这些变异的机制学见解。作者表明，这些变异可能破坏天然相互作用、产生新的相互作用、引发蛋白质错误折叠并增强蛋白质聚集（图2）。 图2 体外研究确定了GLUT1中具有功能重要性的单个氨基酸残基和基序。在个体Glut1DS患者中，变异可以解释致病性，并可能鼓励研究。 2.4 | 天冬酰胺45（N45） GLUT1葡萄糖转运蛋白在N45位点的N-糖基化对于维持其细胞内靶向和蛋白质稳定性具有重要作用。值得注意的是，迄今为止尚未有Glut1DS中N45变异的描述。 2.5 | 甘氨酸75（G75） 该残基对GLUT1的转运功能至关重要。在一个患有Glut1DS的10岁女孩中鉴定出杂合G75W变异。计算机三维建模显示跨膜片段2的旋转半径较小，这可能是该患者的潜在致病机制。 2.6 | 甘氨酸91（G91） 在一个Glut1DS家族中鉴定出常染色体显性遗传的G91D变异，该变异位于89 RXGRR 93基序内。这个高度保守的基序存在于连接跨膜片段2-3和8-9的胞质环中的等效位置，是介导转运中催化构象变化所必需的。实验数据证实，将该基序内的三个精氨酸残基替换为甘氨酸，导致胞质环及其两侧的两个跨膜片段易位至胞外面，从而完全消除了非洲爪蟾卵母细胞中GLUT1介导的转运。 2.7 | 缬氨酸165（V165） 缬氨酸165位于胞外面底物结合位点附近或直接位于糖渗透途径中。V165I产生了一个侧链，该侧链位于跨膜螺旋5的中间并伸入GLUT1的水性渗透途径中，导致葡萄糖转运受损。 2.8 | 半胱氨酸207（C207） GLUT1在半胱氨酸207处被棕榈酰化，S-棕榈酰化是维持GLUT1质膜定位所必需的。体外研究表明，单一代换C207不会损害葡萄糖转运或GLUT1四聚化。然而，C207变异（尽管尚未被描述）可能导致GLUT1定位改变。 2.9 | 丝氨酸226（S226） 丝氨酸226被鉴定为蛋白激酶C磷酸化位点，是调节葡萄糖摄取和增强GLUT1细胞表面定位所必需的。Lee等人证明，破坏该位点的磷酸化会损害葡萄糖转运，并提出这种修饰在葡萄糖转运的生理调节中很重要。 2.10 | 苏氨酸310（T310） 苏氨酸310位于预测的葡萄糖通道的壁中。错义变异已被功能研究证实为Glut1DS的致病原因。 2.11 | 天冬酰胺317（N317） GLUT1的糖结合位点已被确定在这个GLUT家族独特且物种间高度保守的氨基酸残基上。 2.12 | 甘氨酸286/异亮氨酸435（G286/I435） 甘氨酸286/异亮氨酸435引起了Glut1DS中一种非常罕见的病理机制：stomatin缺乏症。Stomatin是一种完整的质膜蛋白，与Glut1密切相关，并在人红细胞质膜中高丰度存在。Stomatin缺陷型冷血细胞增多症的特征是红细胞在低温下钠和钾泄漏，导致假性高钾血症。涉及了残基G286和I435的两个自发新发突变。甘氨酸286在所有物种中完全保守，并作为推测的葡萄糖转运途径的一部分，位于推测的胞外面葡萄糖结合位点附近。G286D变异被认为可能通过在N末端的D286和L38之间形成新的盐桥，从而降低GLUT1的构象流动性。此后已有七例额外病例报道，表明这种病理机制在Glut1DS中可能诊断不足。 2.13 | 脯氨酸485（P485） 脯氨酸485变异损害细胞内GLUT1的运输。Meyer等人报告了一名患有P485L SLC2A1变异的患者，导致GLUT1错误定位到细胞内区室和葡萄糖转运受损。该变异产生了一个已知介导网格蛋白依赖性运输的双亮氨酸基序。突变体GLUT1在体外与衔接蛋白相互作用，敲低AP-2可逆转细胞的错误定位并恢复葡萄糖转运。 2.14 | PDZ结合基序 关于GLUT1及其相关蛋白在亚细胞区室之间转运的激素和能量水平控制知之甚少。GLUT1的细胞表面定位是一个细胞因子控制的过程。GLUT1 C末端最后四个氨基酸（天冬酰胺、丝氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸）代表一个I类PDZ结合基序。GLUT1中的这个PDZ结合基序能促进细胞因子刺激下最大程度的GLUT1细胞表面定位，并在缺乏生长因子时防止GLUT1的溶酶体降解。破坏这个PDZ结合序列会降低表面GLUT1水平和GLUT1在溶酶体中的降解，尤其是在生长因子剥夺的细胞中。PDZ域蛋白GIPC部分通过GLUT1 C末端PDZ结合基序与GLUT1结合。GIPC缺陷会损害GIPC/GLUT1相互作用，并降低GLUT1表面水平和葡萄糖摄取。 2.15 | ATP结合位点 ATP以变构方式抑制GLUT1。在葡萄糖可用性降低或需求高的情境下，如高胰岛素或低氧，GLUT1-ATP相互作用可逆地增加GLUT1活性。在长期低能量可用性的情况下，基因和蛋白质表达水平也会增加，从而增强血脑屏障的葡萄糖转运。GLUT1核苷酸结合位点位于GLUT1的胞质面，涉及胞质环8-9以及跨膜螺旋8和9，并关键地影响转运蛋白活性（图1）。葡萄糖转运的调节也涉及ATP依赖性的GLUT1 C末端和GLUT1胞质环6-7 C端半部分的构象变化。因此，这些功能域中的SLC2A1变异将显著损害葡萄糖转运。 2.16 | GLUT1抑制 已有报道称茶、咖啡因和红酒可抑制GLUT1。咖啡因结合位点最近被定位于氨基酸残基Q161和P385（见图1）。体外研究表明，乙醇和抗癫痫药（AEDs）如地西泮、水合氯醛和乙醇可抑制GLUT1介导的葡萄糖转运。 3 | 临床实践中的当前挑战 3.1 | 发病率 Glut1DS比之前认为的要常见得多：患病率估计范围从1:90000到1:24000，表明美国有数千例Glut1DS病例 (NORD: https://rarediseases.org/rare-diseases/glucose-transporter-type-1-deficiency-syndrome/)。苏格兰一项为期3年的前瞻性全国流行病学队列研究描述了幼儿最常见单基因癫痫的发病率和表型谱。对于SLC2A1变异，作者报告的发病率为每24300人中1例（4.13/100000；95%置信区间=1.07-7.19）。值得注意的是，Glut1DS是五种最常见的单基因癫痫之一，并且是唯一一种可通过KDT治疗的，这凸显了识别这些患者的必要性。 3.2 | 患者之声 通过倾听患者、父母和照顾者的声音，我们学到了很多。婴儿期阵发性眼球-头部运动是谷氨酸转运体1型障碍（Glut1DS）的一个特异性早期征兆，专家们在个别病例中已有所了解，但直到越来越多的家长报告和手机视频出现，才最终将其确认为该疾病的一个重要新特征。同样，患者和父母花了二十年时间才将构音障碍及其相关的显著生活质量损害带入临床医生的焦点，相关出版物直到最近才出现。家长支持团体通过支持国际会议、资助提案、主页和聊天群，显著加速了医学界对GlutDS的研究和认识。Glut1缺陷基金会集体之声项目旨在更广泛地了解患者和家庭在各个领域的经历， exempli体现了这些贡献对理解Glut1DS的重要性(https://www.g1dfoundation.org/collective-voices/)。此外，基于网络的全球患者登记系统也已可用，并且这些数据库的初步结果已经发表。 3.3 | 表型 Glut1DS的的临床表现谱系广泛，从严重功能障碍到无症状病例均有涉及。经典表型具有三个主要症状：癫痫、运动障碍和发育迟缓。随着患者数量的增加，人们逐渐认识到该疾病存在高度可变、有时非典型且与年龄相关的临床特征。阵发性眼球-头部运动通常是婴儿期Glut1DS的首发症状。癫痫主要发生于婴幼儿期，并在病程中趋于稳定。持续性或阵发性运动障碍和言语障碍（构音障碍）在青春期加重，导致青少年和成人Glut1DS患者的生活质量下降。如何定义和分类Glut1DS中的构音障碍，从而制定有效的言语治疗方案，仍然是一个挑战。同样重要的是要认识到新的症状、KDT 的长期不良影响以及改善生活质量的潜在方法。 近期受到关注的特定年龄组包括孕妇、婴幼儿和老年人。妊娠期生酮饮食疗法（KDT）仍是一个尚未解决的公共卫生问题，因为酮血症的影响会影响葡萄糖代谢异常1型障碍（Glut1DS）孕妇、糖尿病孕妇以及遵循低碳水化合物生活方式饮食的健康女性。由于母体代谢的变化，妊娠期酮症更为显著。糖尿病酮症酸中毒是糖尿病的一种罕见但可能危及生命的并发症。关于母体酮水平升高与儿童智商之间关系的研究结果尚不一致。目前，对于Glut1DS孕妇是否应继续进行KDT尚无建议。病例报告表明，如果胎儿携带相同的SLC2A1基因变异，则Glut1DS母亲的宫内酮症可能实际上具有保护作用。因此，产前或新生儿筛查对于早期诊断和治疗而言将是“颠覆性的”，尤其是在已证实即使是母乳喂养的婴儿，使用生酮饮食疗法（KDT）也安全有效的情况下。然而，目前无论是腰椎穿刺确定的低血糖程度，还是近期开发的GLUT1免疫测定或SLC2A1变异检测，均不适用于新生儿筛查。基因组新生儿筛查正在兴起。GLUT1DS有望成为可靶向治疗的疾病之一，但由于基因型-表型相关性差、GLUT1DS的复杂性、尽管接受KDT治疗但疗效仍不稳定，以及筛查项目本身的局限性，筛查方案的实施受到阻碍。例如，约5%–10%的Glut1DS患者缺乏SLC2A1变异，诊断主要依据临床表现和低血糖症——新生儿基因筛查会漏诊这一亚组。SLC2A1阴性患者的潜在机制包括翻译后修饰、GLUT1转运受损、激活障碍或从细胞内池向细胞膜的转位，但这些机制至今尚未阐明。 在成年Glut1DS中，关于临床表现和对KDT反应的数据有限。进入青春期后，癫痫常常减轻甚至消失，而阵发性运动障碍则出现或在持续时间和频率上增加。其他富含GLUT1的组织和器官，如视网膜，可能在成年Glut1DS中受累。认知能力在整个生命周期中似乎是稳定的。KDT可以在成年Glut1DS中成功应用，并且治疗成年Glut1DS的国际建议最近已经发布。没有关于在成年晚期或老年人中诊断的患者从KDT中获益的数据。 3.4 | 治疗 生酮饮食（KDT）在Glut1DS患者中的疗效显著，尤其是在儿童患者中，但其疗效主要体现在癫痫控制方面。癫痫发作通常是药物难治性的，并且没有足够数据推荐某种特定的AED优于其他药物。此外，关于AED与KDT相互作用的数据也有限。近期一个值得关注的问题是，部分Glut1DS癫痫患者对KDT无反应。对于这类患者，治疗只能是经验性的，并且需要个体化治疗，因为目前尚不清楚各种AED对Glut1DS相关癫痫的疗效。对于运动障碍，KDT的疗效似乎较差。对于阵发性运动诱发性肌张力障碍（PED）和构音障碍尤其如此。在这些情况下，医生除了尝试使用乙酰唑胺外，几乎没有其他选择。三庚酸甘油酯是一种奇数碳中链甘油三酯，可作为热量和脂肪酸的补充底物。多中心随机试验表明，三庚酸甘油酯对GLUT1DS患者的癫痫和阵发性运动诱发性肌张力障碍均无效。两篇报告描述了二氮嗪（n  =1）和左旋多巴（n  =1）可有效治疗GLUT1DS患者的运动障碍，但尚未得到其他研究的证实。用于增强GLUT1表达的蛋白质和基因替代疗法、小分子药物和生物制剂等新兴疗法在短期内尚无法应用，且超出本文讨论范围，相关内容已在其他文献中详细讨论。 4 | 研究中的当前挑战 1991 年，GLUT1 特异性葡萄糖跨血脑屏障转运受损最初被认为是 Glut1DS 的主要致病机制。迄今为止，不同脑细胞的代谢相互作用及其细胞特异性转运系统（用于转运对神经元功能至关重要的代谢物，如葡萄糖、糖原和乳酸）已成为研究重点。 4.1 | 脑转运系统和代谢物 在大脑中，一系列转运蛋白协同调节脑能量代谢底物的通量。未经治疗的Glut1DS患者低血糖水平对这些通路的影响尚不清楚。同样，在接受治疗的Glut1DS患者中，酮体（KDT）增加对脑能量代谢的影响也未得到研究。因此，不同细胞类型（主要是神经元和星形胶质细胞）之间的相互作用，以及对Glut1DS患者其他GLUT和MCT转运蛋白的影响尚不明确。近年来，脑能量代谢的研究重点已从神经元转向星形胶质细胞。星形胶质细胞由于与血脑屏障紧密相邻，可能在脑能量代谢中发挥关键作用。乳酸主要由星形胶质细胞利用葡萄糖或糖原生成，并被转运至神经元以生成ATP并维持神经元功能，这一过程被称为星形胶质细胞-乳酸穿梭（图 3）。近期，乳酸已安全地通过静脉注射应用于GLUT1DS患者。脑脊液中葡萄糖和乳酸的浓度以及脑脊液中血/葡萄糖比值已被证实是该疾病可靠的生物标志物。一项分析三名接受KDT治疗的GLUT1DS患者的脑脊液、血浆和尿液代谢物的研究表明，代谢组学未来可能为疾病机制的研究提供新的见解。近期，一项比较12名患者和116名健康对照者脑脊液特征的研究发现，葡萄糖酸+半乳糖酸、木糖-α1-3-葡萄糖和木糖-α1-3-木糖-α1-3-葡萄糖可能是GLUT1DS的潜在生物标志物，但仍需更多数据支持。 图3 揭示健康和疾病中的此类机制，可能会为 Glut1DS 的治疗干预提供机会。 其他能量代谢物，例如生糖氨基酸、脂质甚至糖原，也可能在Glut1DS中发挥重要作用。脑内的氨基酸对神经递质的合成和功能至关重要。理论上，生糖氨基酸可以提供葡萄糖，因为糖异生作用发生在星形胶质细胞中。中链脂肪酸在星形胶质细胞中代谢生成乳酸，但不影响酮体代谢。脑糖原是脑代谢的关键组成部分，它在星形胶质细胞中代谢。在Glut1DS中，葡萄糖生成糖原的正常过程受损，这已在Glut1DS缺陷小鼠的大脑中得到证实。简而言之，增加或添加这些代谢物作为辅助燃料到KDT中可能对Glut1DS有益。 GLUT1并非仅转运葡萄糖。1998年，我们描述了Glut1DS中维生素C氧化形式——脱氢抗坏血酸的转运缺陷。近期，有研究报道了GLUT1中参与葡萄糖和脱氢抗坏血酸转运的八个残基（即F26、Q161、I164、Q282、Y292和W412）。因此，大脑中这种抗氧化剂的积累可能受到影响，但这仍属推测，尚未进行体内研究。此外，GLUT1近期还被鉴定为一种L-岩藻糖转运蛋白，其与毫摩尔浓度的D-葡萄糖不竞争。在大脑中，岩藻糖与蛋白质结合（岩藻糖基化），据报道，这一过程会影响学习和记忆、神经突的生长和迁移、突触形成等。L-岩藻糖本身已被证实具有神经调节作用，能够增强突触传递和长时程增强作用。与岩藻糖相关的疾病包括岩藻糖苷贮积症（一种罕见的溶酶体贮积症），以及五种先天性糖基化障碍（CDG），这些疾病均与N-和O-聚糖的岩藻糖基化受损有关。此外，岩藻糖作为GLUT1底物的意义目前尚不明确，尤其考虑到约90%的GDP-岩藻糖来源于从头合成。 目前另一个研究重点是 Glut1DS 对血管的影响。Tang 等人发现，脑脊液低血糖会损害脑血管生成。脑脊液低血糖可能引发严重的神经炎症反应和脑源性神经营养因子 (BDNF) 的减少，这可能导致 Glut1DS 患者脑中的神经元数量减少 。 5 总结与结论 自De Vivo等人首次描述以来的34年间，Glut1DS取得了长足的进步——明确了其发病机制，建立了可靠的诊断工具，并开发了有效的治疗方法——KDT疗法。国际会议、共识指南和不断发展的研究网络提高了医学界对该疾病的认识，建立了患者登记系统，为患者及其家属提供教育和支持，开展了临床试验，并共享了相关信息，这些都促进了人们对Glut1DS的理解。Glut1DS也帮助KDT疗法获得了国际认可和接受。 5.1 需要做什么？ 本综述总结了目前关于这种复杂疾病的解答和“未解之谜”，旨在为理解和治疗 Glut1DS 提出新的思路。我们需要揭示底物和转运蛋白在细胞特异性相互作用的机制，这些机制会导致细胞水平的紊乱，而不仅仅局限于能量衰竭的概念。我们需要可靠的生物标志物和预测指标来预测患者对生酮饮食疗法 (KDT) 的疗效和反应。我们需要阐明SLC2A1变异与表型之间的复杂性，以及新生儿基因组筛查和基因治疗在 Glut1DS 治疗中的潜力。我们必须拓展对妊娠期和成人 Glut1DS 的认识。我们需要倾听患者及其父母的意见，了解新的症状、不良反应、其他富含 GLUT1 的组织可能受累的情况以及如何提高生活质量。最后，我们必须开发安全、持久且有效的疗法，以补充和超越 KDT。我们需要了解并识别 KDT 无反应者。其他挑战依然存在，但超出了本综述的范围。 Tang等人在一篇综述中概述了潜在的治疗策略，包括基因疗法。虽然我们已经了解了很多，但关于这种疾病还有很多需要学习的地方——我们需要做好准备。或者，借用描述Glut1DS的Darryl De Vivo和Louis Pasteur的话来说：“机会总是眷顾有准备的人。” 参考文献：https://doi.org/10.1002/jimd.70044