Etrolizumab

题目：Therapeutic Applications of Immunobiologics in Autoimmune and Inflammatory Diseases 杂志：Pharmaceutics 发表时间：2026.07.25 影响因子：6.9 由于文章篇幅太长，本篇综述分2次发布摘要 免疫生物制剂或生物制剂通过选择性靶向并调控失调的免疫通路，彻底改变了自身免疫性和炎症性疾病的治疗模式。与传统的广谱免疫抑制剂相比，生物制剂提供了一种更具特异性、基于作用机制的合理治疗策略，通常具有更好的疗效并可减少不良事件。本综述全面概述了治疗性生物制剂的种类、作用机制、关键临床试验及其临床应用。我们讨论了靶向T细胞活化、清除和黏附的生物制剂，以及中和促炎细胞因子的药物，包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-12、IL-17、IL-22和IL-23，同时还包括靶向B细胞的治疗药物和调节IgE的药物。随机临床试验和观察性研究的证据表明，这些药物对广泛的免疫介导性疾病具有显著的治疗作用，包括类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）、强直性脊柱炎、慢性自发性荨麻疹、哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩病以及其他类型的炎症性肠病（IBD）。药效学参数，包括受体结合亲和力和下游通路调控，是决定治疗效果的关键因素，而药物警戒对于监测免疫原性、机会性感染以及生产制造相关变异等风险仍然不可或缺。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）等监管机构持续开展监管，以保障药物安全性、有效性和质量标准。与此同时，生物类似药的不断发展为提高生物制剂的可负担性并扩大其在全球范围内的可及性提供了重要机遇。尽管临床治疗已取得显著进展，但仍然存在一些重要挑战，包括疾病异质性、治疗反应的个体差异、长期安全性问题以及成本效益问题。未来的发展方向强调精准医学策略，包括生物标志物指导的治疗、合理设计的生物制剂联合方案、下一代抗体工程以及高质量生物类似药的开发，以提高治疗效果的持久性、安全性和可及性的公平性。通过整合机制研究发现与临床结局，本综述强调了免疫生物制剂的变革性作用，并提出了优化其在自身免疫性和炎症性疾病管理中应用的策略。 关键词：自身免疫性疾病；生物制剂；细胞因子；炎症性疾病；白细胞介素；单克隆抗体；治疗。1. 引言 自身免疫性和炎症性疾病是一组多样且复杂的慢性、复发性且通常具有致残性的疾病，当免疫系统过度活跃或发生错误导向，攻击机体自身组织或对持续性炎症刺激产生不适当反应时，即可发生这些疾病[1,2]。类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、炎症性肠病和银屑病等疾病影响着全球数百万人，导致疾病负担增加、生活质量下降以及医疗支出不断增长[3,4]。尽管已经开展了大量研究，但这些疾病的基本病理生理过程仍仅得到部分阐明。然而，过去三十年来，药物递送、分子生物学和免疫学等领域的进展已经改变了治疗策略，使得能够开发选择性靶向免疫系统特定组分的干预措施，而不再仅仅依赖广谱免疫抑制剂[5,6]。 过去，自身免疫性和炎症性疾病的治疗主要依赖这些非特异性药物，例如糖皮质激素、非甾体抗炎药（NSAIDs）以及传统改善病情抗风湿药（DMARDs），如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环磷酰胺[7,8]。尽管这些治疗方法在控制症状和延缓疾病进展方面具有一定疗效，但其往往受到疾病控制不完全、不良反应和累积毒性的限制。更重要的是，其广泛的免疫抑制作用使患者更易发生机会性感染和恶性肿瘤，凸显了对更加精准和安全的治疗策略的需求[9]。随着对这些疾病潜在免疫通路认识的不断深入，研究人员开发了免疫生物制剂，即经过工程化设计的蛋白质，如单克隆抗体、可溶性受体和融合蛋白，旨在选择性靶向特定的免疫细胞、受体、细胞因子或信号分子。免疫生物制剂通常简称为生物制剂，通过实现更加靶向的免疫系统调控，在干预特定致病通路的同时保留机体整体防御功能，从而彻底改变了现代医学[10]。例如，肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂已经改变了类风湿关节炎、强直性脊柱炎和炎症性肠病的治疗，使这些过去较为严重的疾病转变为可管理的慢性疾病。同样，靶向白细胞介素（IL）-17或IL-23通路的生物制剂在银屑病中显示出前所未有的疗效，而利妥昔单抗等B细胞清除疗法则重新定义了狼疮性肾炎和血管炎等系统性自身免疫性疾病的治疗[11,12]。 生物制剂的出现不仅拓展了治疗选择，也为认识疾病异质性提供了重要见解。患者对抗TNF药物等生物制剂的反应存在差异，这表明具有相同临床诊断的个体可能存在不同的潜在疾病机制[13]。这一发现推动了对新型治疗靶点的研究，包括共刺激通路、黏附分子以及TNF以外的细胞因子网络。然而，生物制剂的广泛应用也引发了关于长期安全性、免疫原性和高昂治疗成本的重要问题。中和抗体的产生、感染易感性增加以及罕见但严重的不良事件等挑战，仍然是临床医生和患者共同关注的核心问题[14]。从科学角度来看，生物制剂代表了转化研究的一次范式转变，将基础研究发现与患者有效的临床治疗连接起来。治疗性单克隆抗体的开发目前已成为制药研发管线的基石[15]。基因工程、杂交瘤技术、抗体人源化以及重组蛋白设计方面的进展，加速了多种生物制剂获批用于临床[16]。与此同时，生物类似药这一快速发展的领域，即在结构和功能上与已获批生物制剂高度相似的生物制品，已成为提高患者药物可及性和降低治疗成本的重要策略，尤其是在低收入和中等收入国家[17]。 然而，免疫生物制剂领域仍在不断发展，以有效满足所有患者的治疗需求。针对下一代生物制剂和联合治疗方案开发的持续研究已经改善了药代动力学和药效学特征，尤其是通过将生物制剂与各种小分子药物和合成药物相结合[18]。这些进展旨在通过生物标志物指导实现生物制剂治疗的个体化；然而，目前仍难以可靠预测治疗反应和不良反应，需要开展长期研究。尽管存在这些挑战，个体化医疗策略有望根据患者个体免疫学特征制定治疗方案，从而在最大限度提高疗效的同时降低风险[19]。 本研究在PubMed、Scopus和Web of Science数据库中进行了全面的文献检索，并补充检索ClinicalTrials.gov以及FDA和EMA公共评估数据库和药品标签数据库中的监管及临床试验结局数据。检索时间范围为2000年1月至2025年11月，其中对于临床试验更新、生物类似药批准和安全性数据，优先纳入过去五年（2021–2025年）发表的文献，而基础机制研究和历史批准相关文献则从整个检索时间范围内选取。检索策略采用每种生物制剂的国际非专利药名（INN）及其研发代号，并与特定疾病术语（如类风湿关节炎、银屑病、炎症性肠病和系统性红斑狼疮）、作用机制靶点（如TNF-α、IL-17和IL-6受体）以及研究类型限定词（如随机对照试验、III期、生物类似药、免疫原性和药物警戒）进行组合检索。纳入范围仅限于经过同行评议的英文文献；无全文数据的会议摘要予以排除。关键临床试验的选择依据为其是否被FDA/EMA批准标签引用，或是否在药物监管历史中被确定为主要注册性II/III期研究；当存在多项研究时，则进一步选择入组人数最多或被引用频率最高的试验。 随着大量生物制剂已经获批以及许多其他生物制剂正在接受临床评估，有必要对其在自身免疫性和炎症性疾病中的治疗应用进行全面综述。目前大多数关于免疫生物制剂的综合性综述通常按照单一疾病（如仅针对类风湿关节炎或银屑病）或单一细胞因子家族进行组织。相比之下，本综述采用命名体系架构（单克隆抗体[mAb] vs. 融合蛋白 vs. 重组蛋白 vs. 工程化片段，即WHO INN命名体系层级），并将这一分析范式应用于七种不同的免疫通路策略和十五种以上的疾病适应证。该方法能够跨多种疾病比较作用机制相似的药物，而不是仅局限于单一诊断。本综述重点讨论生物制剂采用的主要免疫调节策略，包括靶向T细胞活化和黏附、细胞因子靶向治疗以及靶向B细胞和IgE的干预措施。同时，本综述还讨论其潜在作用机制、关键临床试验结果和商业化相关方面，并阐明下一代生物制剂开发的未来方向。2. 自身免疫性和炎症性疾病概述 自身免疫性和炎症性疾病是一组异质性疾病，其特征是针对自身抗原的异常免疫反应，或失调的炎症级联反应，从而导致慢性组织损伤。在自身免疫性疾病中，中枢和外周免疫耐受机制均受到破坏，导致机体错误地将自身抗原识别为非自身抗原，随后激活自身反应性T淋巴细胞和B淋巴细胞。炎症性疾病虽然具有与自身免疫性疾病重叠的病理生理特征，但也可能由机体对外源性抗原、病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）产生过度或调控不良的免疫反应所引起，其机制涉及先天免疫信号通路失调[20,21]。总体而言，这些病理状态影响全球5–10%的人口，并显著增加疾病负担、功能障碍以及社会经济和医疗支出。例如，类风湿关节炎（RA）影响全球约1%的人口，而系统性红斑狼疮（SLE）的患病率根据种族和地理区域不同约为每10万人20–150例[22]。炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，在新兴工业化国家的发病率呈上升趋势，反映了饮食模式、微生物组改变和城市化等环境因素的影响[23]。 其潜在的免疫发病机制涉及先天免疫和适应性免疫之间复杂的相互作用。先天免疫效应细胞，包括组织驻留巨噬细胞、循环中性粒细胞和抗原呈递树突状细胞，通过产生和分泌白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）等促炎介质，作为炎症反应的主要启动者发挥作用。随后，适应性免疫细胞，尤其是CD4+和CD8+ T淋巴细胞以及产生抗体的B淋巴细胞，通过抗原特异性识别和记忆反应维持并放大慢性免疫激活。细胞因子和趋化因子的协同释放以及细胞黏附分子的表达上调，共同调控效应免疫细胞向靶组织的募集、血管外渗和激活，最终导致持续性炎症损伤和进行性组织重塑[3,4,24,25]。 然而，自身免疫性和炎症性疾病的发病机制具有多因素特征，涉及遗传易感性、表观遗传调控、环境因素和免疫失调。这就需要采用更加精细的治疗策略，以精准且同时干预多条通路。传统治疗方法，包括糖皮质激素、改善病情抗风湿药（DMARDs）以及甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环磷酰胺等免疫抑制剂，仍被广泛用作一线治疗[26]。然而，作为广谱免疫抑制剂，这些治疗方式存在显著局限性。主要问题包括机会性感染和恶性肿瘤易感性增加，而长期使用糖皮质激素还可导致骨质疏松、糖尿病和心血管并发症。此外，治疗应答率不足以及停药后疾病复发，也进一步凸显了开发具有更高疗效和更好安全性的靶向治疗方法的必要性[27,28]。 针对这些局限性，参与炎症过程的细胞因子，包括白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ），越来越多地被视为炎症性肠病（IBD）和银屑病关节炎等自身免疫性和炎症性疾病的特异性治疗靶点[29,30]。现代治疗策略已经从糖皮质激素、甲氨蝶呤和他汀类药物等传统广谱免疫调节药物逐渐向精准医学策略发展。生物制剂，尤其是抗细胞因子单克隆抗体，以及Janus激酶（JAK）抑制剂和鞘氨醇-1-磷酸（S1P）调节剂等小分子抑制剂的出现，使得对炎症级联反应进行更加精准的调控成为可能。这些靶向治疗干预代表着向个体化、基于机制的治疗策略转变的范式转型，在最大限度减少全身性免疫抑制作用的同时，可改善治疗结局[31,32,33]。3. 自身免疫性和炎症性疾病的生物制剂 生物制剂（biologic agents或biologics）广义上是指来源于生物系统或通过重组技术生产的具有药理活性的蛋白质，它们从根本上改变了自身免疫性和炎症性疾病的治疗格局。重组DNA技术的出现使这些复杂分子能够实现大规模合成，与传统免疫抑制剂相比，不仅能够确保靶点特异性，还具有更好的安全性。现代生物技术的进步促进了“设计型生物制剂（designer biologics）”的开发，这些药物能够选择性靶向参与疾病发病机制的特定分子通路，例如通过选择性抑制致病性细胞因子或受体-配体相互作用来治疗相关疾病的新型疗法[34,35]。 根据其结构特征和作用机制，用于自身免疫性和炎症性疾病的生物制剂可分为三大类： * 单克隆抗体（mAb）：这些经过工程化设计的免疫球蛋白G（IgG）分子对靶抗原具有高度特异性，包括细胞表面标志物、可溶性介质和细胞因子受体。其命名反映了抗体的人源化程度：嵌合抗体由人源恒定区（Fc）与鼠源可变区（Fab）融合而成，而人源化抗体仅在抗原结合位点的互补决定区中保留极少量鼠源序列，从而降低免疫原性[35]。 * 融合蛋白（-cept）：这些工程化分子将不同蛋白质的功能结构域组合起来，从而形成新的治疗性分子。一种方法是将人源蛋白与细胞毒性基团融合，使其能够通过抗体介导的方式进入细胞，随后在细胞内发挥细胞毒性作用。另一种方法是构建可溶性受体，将人源受体的胞外结构域与免疫球蛋白Fc片段融合，使其有效发挥“细胞因子捕获器”的作用，通过捕获并中和可溶性配体，阻止配体-受体相互作用[36,37]。 * 重组人蛋白（-rh）：这类药物包括在原核或真核表达系统中生产的全长人源蛋白或具有生物活性的蛋白片段，其表达系统包括细菌、酵母或哺乳动物细胞培养系统。这些治疗性药物通常作为受体激动剂、拮抗剂或酶替代治疗药物发挥作用。 目前，由于生物制剂具有蛋白质性质且易在胃肠道中降解，大多数生物制剂需要通过皮下、肌内或静脉途径进行胃肠外给药。然而，为了提高患者用药便利性和治疗依从性，目前正在积极研究创新型药物递送技术，包括采用保护性载体的口服制剂以及用于局部疾病治疗的外用制剂[38,39]。 自身免疫性和炎症性疾病的生物制剂治疗策略旨在通过多种互补方式干预关键的免疫致病机制[10,40]： * T细胞活化抑制：靶向共刺激通路（CD28-B7、CD40-CD40L）或细胞因子信号级联通路（IL-2受体阻断），以阻止T细胞的启动和扩增。 * T细胞清除：通过直接细胞毒性、诱导细胞凋亡或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）机制清除活化的T淋巴细胞。 * 白细胞迁移抑制：通过靶向内皮跨膜迁移所必需的黏附分子（选择素、ICAM-1）或整合素（α4β7、α4β1），阻止T淋巴细胞的血管外渗和组织浸润。 * 细胞因子抑制/中和：通过特异性拮抗剂抑制或中和促炎介质，包括抗TNF-α、抗IL-1、抗IL-6、抗IL-17、抗IL-12/23抗体以及细胞因子捕获技术。 * 抗炎调节：给予重组抗炎细胞因子、受体拮抗剂或促进免疫反应由Th1/Th17表型向Th2/Treg表型偏移的药物。 * B细胞靶向治疗：采用B细胞清除策略或抑制B细胞存活因子，以减少自身抗体产生并降低抗原呈递能力。 * 过敏反应调节：采用抗IgE治疗阻断I型超敏反应以及过敏性炎症状态下的肥大细胞脱颗粒。 这些治疗策略能够在维持关键免疫功能的同时，选择性调节炎症级联反应。4. 生物制剂的结构及其国际非专利药名（INNs） 1953年，世界卫生组织（WHO）建立了国际非专利药名（International Nonproprietary Names，INNs）系统，旨在为包括生物制剂在内的药用物质提供标准化且全球公认的命名体系。这一系统化命名体系包含特定的词干（stems）和亚词干（substems），能够反映每种生物制剂的分子结构、免疫学来源和治疗靶点等关键信息，从而确保其在科学研究和临床应用中的一致性和明确性[41,42]（图1）。 4.1. 生物制剂的分类与命名 用于自身免疫性和炎症性疾病治疗的生物制剂根据其结构可分为四大类：单克隆抗体、融合蛋白、重组蛋白和工程化抗体片段。4.1.1. 单克隆抗体 单克隆抗体（mAbs）是生物制剂中最大的一类，通常由具有两条重链和两条轻链的免疫球蛋白G（IgG）分子组成，形成Y形四聚体结构。抗原结合片段（Fab）区域含有决定靶点特异性的可变结构域，而可结晶片段（Fc）区域介导效应功能，包括补体激活、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），以及通过与新生儿Fc受体（FcRn）结合延长血清半衰期。 国际非专利药名（INN）命名体系采用后缀系统表示抗体的来源及人源化程度：（a）-omab（鼠源单克隆抗体）：含有100%的鼠源序列。这类抗体具有较高的免疫原性，经常诱导产生人抗鼠抗体（HAMA），从而限制其治疗应用。（b）-ximab（嵌合单克隆抗体）：约由65–75%的人源序列和25–35%的鼠源序列组成，其中恒定区为人源，而可变区为鼠源。嵌合抗体的免疫原性有所降低，但仍可能诱导产生人抗嵌合抗体（HACA）。（c）-zumab（人源化单克隆抗体）：含有90–95%的人源序列，仅保留互补决定区（CDRs）或极少量鼠源框架序列。这类抗体通过CDR移植技术生成，可显著降低免疫原性。（d）-umab（全人源单克隆抗体）：完全由人源序列组成，通过转基因小鼠技术、噬菌体展示文库或人杂交瘤技术生成，其免疫原性降至最低[43,44]。 INN命名体系遵循以下模式：[前缀] + [靶点中缀] + [来源中缀] + [词干（-mab）]。靶点中缀表示药理学靶点类别，例如-li-（免疫系统）、-ki-（白细胞介素相关）、-ne-（神经系统）和-tu-（肿瘤）。来源中缀表示抗体的来源，例如-o-（鼠源）、-xi-（嵌合）、-zu-（人源化）和-u-（全人源）。词干“-mab”表示单克隆抗体[45]。4.1.2. 融合蛋白 融合蛋白是通过生物工程技术将不同蛋白质的功能结构域组合而成的分子，其命名采用词干-cept。这类蛋白通常包括：（a）受体-Ig融合构建体：将受体胞外结构域与IgG1 Fc区域融合，形成可溶性诱饵受体，从而捕获靶配体。例如，依那西普（etanercept）将TNFR2胞外结构域与IgG1 Fc融合，作为TNF-α/β捕获剂发挥作用；（b）共刺激分子-Ig构建体：阿巴西普（abatacept）将CTLA-4胞外结构域与经修饰的IgG1 Fc融合，通过结合抗原呈递细胞上的CD80/CD86，阻断CD28介导的T细胞共刺激；（c）免疫黏附分子构建体：阿法赛特（alefacept）将LFA-3与IgG1 Fc融合，通过结合T淋巴细胞上的CD2抑制其活化并诱导选择性细胞凋亡[46,47,48]。4.1.3. 重组蛋白 重组蛋白是利用重组DNA技术生产的天然存在的人源蛋白，可作为细胞因子受体拮抗剂或免疫调节介质发挥作用。例如，阿那白滞素（anakinra）是一种重组非糖基化人IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra），由153个氨基酸组成，并含有一个来源于大肠杆菌（Escherichia coli）表达系统的N端甲硫氨酸[49,50]。4.1.4. 工程化抗体片段 工程化抗体片段是经过修饰的抗体部分，其保留抗原结合区域（Fab），但缺失部分或全部Fc区域。这些片段可以是Fab（抗原结合片段）、scFv（单链可变片段）、F(ab’)2、纳米抗体或其他工程化构建体。培塞利珠单抗聚乙二醇（certolizumab pegol，CZP）是一种聚乙二醇化（与聚乙二醇偶联）的人源化单克隆抗体Fab’片段。由于缺乏Fc结构域，因此不会产生补体依赖性细胞毒性作用[51,52]。5. 生物制剂在自身免疫性和炎症性疾病管理中的应用5.1. 靶向T细胞活化的生物制剂（共刺激阻断或IL-2信号抑制） T细胞的活化不仅需要通过T细胞受体识别抗原，还需要由CD28与抗原呈递细胞上的CD80/CD86结合所介导的第二共刺激信号。这一共刺激通路在免疫耐受、免疫反应启动以及自身免疫性炎症的发病机制中发挥核心作用。持续性或异常的T细胞活化可维持类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）和皮肤银屑病等慢性炎症性疾病，因此，阻断CD28-CD80/86轴成为一种具有吸引力的治疗策略[53,54]（图2）（表1和表2）。 5.1.1. 阿巴西普（ABA） 阿巴西普是一种全重组人融合蛋白，由细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4/CD152）的胞外结构域与人IgG1的Fc部分连接而成。调控CD28/CD80/CTLA-4通路可以下调T细胞活化及其后续炎症反应。这一机制被用于治疗以T细胞介导炎症为特征的自身免疫性疾病[55]。通过竞争性结合CD80/CD86，阿巴西普可阻止CD28介导的T细胞共刺激，从而减弱下游T细胞活化、细胞因子释放以及导致组织损伤的炎症反应[56]。 美国食品药品监督管理局于2005年12月23日首次批准阿巴西普，商品名为Orencia（Bristol-Myers Squibb，New York，NY，USA），用于治疗对甲氨蝶呤或TNF抑制剂等改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗无效的中重度类风湿关节炎（RA）成人患者、幼年特发性关节炎（JIA）患者和银屑病关节炎（PsA）患者。现有证据还提示其可用于幼年皮肌炎（JDM）等较为罕见的炎症性疾病，JDM是一种累及皮肤和近端肌肉的罕见炎症性肌病。阿巴西普联合硫代硫酸钠已成功用于治疗难治性JDM，可减轻溃疡性肌肉和皮肤炎症，并延缓钙质沉着的进展[57]。除自身免疫性疾病外，共刺激阻断还可能影响心血管炎症。抗TNFα和抗IL-6R单克隆抗体已显示出心脏保护作用，而抗IL-1β治疗可显著减少冠状动脉疾病患者的主要心血管事件[58]。同样，临床前研究表明，阿巴西普可通过抑制MAPK活化并增强Nrf2/HO-1信号通路减轻心肌损伤，从而改善心肌梗死大鼠模型的心室功能[59]。在动脉粥样硬化中，阿巴西普介导的CD28-CD80/86阻断已被证实能够减少炎症激活和心血管风险[60]。 阿巴西普也已在过敏性疾病和肌病中进行了评估。在过敏性鼻炎小鼠模型中，阿巴西普降低了鼻组织中IL-4、IL-5、IL-13、IL-17A和IFN-γ水平，从而抑制Th2驱动的炎症反应[61]。临床和临床前数据进一步支持其对多发性肌炎、皮肌炎和包涵体肌炎等特发性炎症性肌病（IIMs）的治疗获益[62]。在心脏疾病小鼠模型中，阿巴西普可促进抗炎细胞因子IL-10的产生，并减少T细胞和巨噬细胞向心脏组织浸润，从而限制心肌损伤并改善功能结局[63]。 有趣的是，阿巴西普还可调节调节性T细胞（Treg）的活性。Nakachi等（2017）发现，阿巴西普治疗可提高LAG3+ Tregs的比例，而这类细胞富含产生IL-10的亚群，从而有助于免疫调节[64]。此外，阿巴西普还可抑制自身抗体驱动的细胞因子产生。在暴露于抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）和类风湿因子（RF）的单核细胞中，阿巴西普通过诱导吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），抑制TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和CCL2的上调，从而增强其在血清阳性自身免疫性疾病中的抗炎作用[65]。该药的免疫调节活性还延伸至骨骼和关节健康。在生理条件下，CTLA-4Ig有利于骨形成，而在病理状态下，过度免疫抑制可能损害骨再生[66]。为了优化疗效，研究人员还对联合治疗方案进行了评估：阿巴西普联合地塞米松，尤其是阿巴西普联合地塞米松和甲氨蝶呤，与单药治疗相比，对巨噬细胞细胞因子产生具有更强的抑制作用[67]。 尽管阿巴西普总体耐受性良好，但也有罕见不良反应的报道。Almogairen（2019）报道，在小鼠模型中，阿巴西普可诱导伴有结节病样肉芽肿病理改变的肉芽肿性过敏性肝炎，提示加强监测的重要性[68]。总体而言，阿巴西普体现了共刺激阻断在自身免疫性和炎症性疾病中的临床价值。通过靶向一个核心免疫检查点，它不仅能够改善RA、PsA和JIA患者的治疗结局，而且在心血管疾病、过敏性疾病和炎症性肌病中也显示出应用潜力。5.1.2. 巴利昔单抗（BAS） T细胞的活化和克隆扩增高度依赖IL-2信号。IL-2受体由三个亚基组成：α链（CD25，p55）、β链（CD122，p75）和共同γ链（CD132）。T细胞活化后，CD25会短暂上调，因此成为免疫调节的选择性靶点。巴利昔单抗是一种靶向IL-2受体α链（CD25；IL-2Rα）的鼠-人嵌合IgG1κ单克隆抗体。通过与CD25结合，巴利昔单抗可阻止IL-2与其受体相互作用，从而抑制活化T细胞增殖所必需的下游信号传导[69,70]。临床上，巴利昔单抗主要用于预防器官移植后的急性排斥反应，尤其是肾移植[71]。通过选择性阻断IL-2通路，它可以减少致病性T细胞活化，同时保留静息淋巴细胞，从而最大限度减少广泛的免疫抑制作用。巴利昔单抗以商品名Simulect®上市，由Novartis Pharmaceuticals开发，目前仍是移植医学诱导治疗的重要组成部分[72]。5.1.3. 达利珠单抗（DAC） 达利珠单抗是一种靶向IL-2受体α链（CD25）的人源化IgG1单克隆抗体，可阻止IL-2介导的T细胞活化，同时提高IL-2的生物利用度，促进CD56bright自然杀伤（NK）细胞扩增[73]。达利珠单抗最初经美国FDA批准用于预防肾移植后的急性排斥反应，此前以Zenapax®商品名上市，随后又对其在包括银屑病在内的自身免疫性疾病中的免疫调节潜力进行了探索。在一项针对银屑病的II期临床试验中，达利珠单抗的初始剂量为2 mg/kg，随后以1 mg/kg的剂量每两周输注一次。然而，其抗银屑病疗效有限，仅在部分活动性脓疱型银屑病患者中显示出获益[74]。除抑制T细胞外，达利珠单抗还表现出其他免疫调节作用，包括促进自然杀伤（NK）细胞扩增，这可能有助于其治疗作用。尽管具有一定治疗潜力，但由于存在严重的安全性问题，达利珠单抗于2018年退出市场。严重不良反应的相关报道，包括危及生命的炎症性脑部疾病（如脑炎和脑膜脑炎）、肝毒性以及淋巴结病等免疫介导反应，最终促使该药停止使用[75]。5.2. 靶向活化T细胞清除的生物制剂 清除活化T细胞的生物制剂通过直接细胞毒性、诱导细胞凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）或补体依赖性细胞毒性（CDC）等机制发挥作用。这些药物靶向T细胞上的特定表面标志物，以减少T细胞数量，从而减弱致病性免疫反应。这种治疗策略尤其适用于银屑病等自身免疫性疾病，因为T细胞介导的炎症在其疾病病理过程中发挥重要驱动作用[76,77]。下文讨论的生物制剂阿法赛特和siplizumab代表了调节或清除活化T细胞的不同策略，二者具有不同的作用机制和临床结局。阿法赛特和siplizumab均靶向CD2/LFA-3轴以调节T细胞活性，其中阿法赛特主要通过ADCC诱导T细胞清除，而siplizumab则将T细胞清除与共刺激阻断相结合[78,79]。二者均曾被开发用于治疗银屑病，以针对T细胞在银屑病发病机制中的核心作用（图2）（表1和表2）。5.2.1. 阿法赛特（ALE） 阿法赛特是一种融合蛋白，由淋巴细胞功能相关抗原-3（LFA-3）的胞外结构域与人IgG1的Fc部分连接而成。其主要靶向表达CD2的记忆效应T细胞，而这类细胞在银屑病等自身免疫性炎症性疾病中表达上调。通过竞争性结合CD2，阿法赛特可抑制LFA-3/CD2相互作用，从而抑制T细胞活化和增殖。此外，阿法赛特的Fc部分可与NK细胞上的FcγRIII相互作用，触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），从而选择性清除致病性T细胞[80,81]。 阿法赛特是首个获批用于治疗成人中重度慢性斑块型银屑病的生物制剂，于2003年2月获得FDA批准，商品名为Amevive®，由Astellas Pharma生产（此前由Biogen Idec，Cambridge，MA，USA开发）[82]。银屑病是一种T细胞介导的自身免疫性疾病，其特征包括角质形成细胞过度增殖、表皮增生、血管生成，以及产生IL-2、IL-8和TNF-α等炎症介质的CD4+和CD8+ T细胞浸润。阿法赛特治疗可减少真皮CD4+ T细胞和表皮CD8+ T细胞的活化，使角质形成细胞增殖恢复正常，并减轻皮肤炎症[83,84]。与其他用于治疗银屑病的生物制剂相比，阿法赛特起效较慢。大剂量阿法赛特达到临床改善所需时间约为15.4周，而英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普和乌司奴单抗约为3.5–6.6周[85]。由于临床使用减少和市场需求下降，该药于2011年停止供应。5.2.2. Siplizumab（SIP） Siplizumab是一种靶向CD2的人源化IgG1单克隆抗体，CD2是一种表达于T细胞和自然杀伤（NK）细胞表面的糖蛋白。通过靶向CD2，siplizumab可破坏CD2-LFA-3共刺激通路，从而减少T细胞活化，并选择性清除致病性T细胞群。在临床研究中，中重度银屑病患者接受0.04 mg/kg至7 mg剂量的siplizumab皮下或静脉给药后，外周血记忆T细胞和初始T细胞计数减少约50%。一项为期8周的开放标签剂量递增研究显示，50%的接受治疗患者平均银屑病面积和严重程度指数（PASI）降低75%，轻度不良反应包括淋巴细胞减少、寒战和头痛[86,87]。尽管siplizumab表现出具有前景的免疫调节活性，但由于与免疫抑制相关的安全性问题以及疗效不足以达到监管批准要求，其临床开发于2003年终止。5.3. 靶向T细胞黏附和血管外渗的生物制剂（整合素/黏附分子阻断） 抑制T细胞黏附和血管外渗的生物制剂通过靶向整合素和黏附分子，阻止T细胞迁移至炎症组织。通过破坏T细胞与内皮细胞或抗原呈递细胞（APCs）之间的关键相互作用，这些药物可减轻免疫驱动的炎症反应，尤其适用于银屑病等自身免疫性疾病[88,89]（图3）（表1和表2）。 5.3.1. 依法利珠单抗（EFA） 依法利珠单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，靶向T细胞上淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）的α-1亚基（CD11a）。LFA-1与表达于抗原呈递细胞（APCs）、血管内皮细胞和角质形成细胞上的细胞间黏附分子-1（ICAM-1）相互作用。这种相互作用不仅为T细胞活化提供共刺激信号，也是T细胞迁移至炎症组织的关键黏附机制。通过与CD11a结合，依法利珠单抗可破坏LFA-1/ICAM-1相互作用，从而抑制T细胞活化、黏附以及向银屑病皮肤等靶组织的血管外渗[90]。 依法利珠单抗于2003年获得FDA批准，用于皮下治疗中重度慢性斑块型银屑病。虽然该药能够有效减轻T细胞介导的皮肤炎症，但在治疗早期偶尔会出现短暂的流感样症状，包括发热、肌痛和全身不适。然而，随着应用时间延长，其长期安全性问题逐渐显现，尤其是进行性多灶性白质脑病（PML）风险增加。PML是一种由JC病毒再激活引起的罕见但严重的脑脱髓鞘性感染。由于这些严重的安全性问题，依法利珠单抗于2009年自愿退出美国市场[91]。因此，依法利珠单抗通过靶向T细胞黏附分子并阻断LFA-1/ICAM-1相互作用来控制自身免疫性炎症的治疗机制，能够有效减轻银屑病中T细胞驱动的病理改变。依法利珠单抗的撤市推动了银屑病治疗向具有更好安全性的其他生物制剂转变，例如靶向IL-17或IL-23通路的生物制剂[92,93]。5.3.2. Etrolizumab（ETR） Etrolizumab（rhuMAb Beta 7）是一种重组人源化IgG1κ单克隆抗体，可与α4β7和αEβ7整合素异二聚体的β7亚基结合。它是一种作为炎症性肠病（IBD），主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的肠道靶向治疗而开发的新一代抗黏附分子[94,95]。Etrolizumab是首个进入研究阶段的双重抗整合素生物制剂，旨在通过选择性抑制α4β7和αEβ7，靶向肠道炎症的两条关键通路。这种双重抑制不仅能够调节免疫细胞向肠道的迁移，还可调节其在肠黏膜内的滞留及促炎活性。α4β7通过与肠黏膜高内皮微静脉上表达的黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）相互作用，是介导白细胞归巢至胃肠道的关键分子[96,97,98]。α4β7表达于单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞祖细胞、巨噬细胞和滤泡树突状细胞，但不表达于中性粒细胞。相比之下，αEβ7整合素可选择性结合E-钙黏蛋白（E-cadherin），介导上皮内淋巴细胞（IELs）与肠上皮细胞的黏附[99]。值得注意的是，超过90%的IELs以及约50%的固有层T细胞表达αEβ7整合素，凸显了其在黏膜免疫中的独特作用。 通过靶向共同的β7亚基，etrolizumab可同时阻断两条互补通路：（i）抑制α4β7:MAdCAM-1相互作用，减少具有肠道归巢特性的T淋巴细胞从循环系统募集至肠道组织；（ii）抑制αEβ7:E-cadherin相互作用，减少淋巴细胞在上皮区室内的滞留。通过同时干扰细胞迁移和滞留的这种双重机制，etrolizumab被认为是一种肠道选择性的双重作用抗β7治疗药物[98]。在一项随机、双盲、安慰剂对照的I期临床试验中，etrolizumab在中重度UC患者中显示出可接受的安全性、耐受性和药效学活性[100]。随后开展的II期EUCALYPTUS研究显示，与安慰剂相比，etrolizumab可为中重度UC患者带来临床获益[101]。 III期临床开发计划旨在评估etrolizumab在对糖皮质激素、免疫抑制剂和/或抗TNF药物治疗无效或不耐受的中重度活动性UC或克罗恩病患者中的疗效和安全性。该计划包括6项多中心随机对照试验（RCTs）和2项开放标签扩展（OLE）研究。HIBISCUS I和II试验为多中心、随机、双盲、安慰剂及阳性药物对照研究，用于评估中重度UC患者的缓解诱导效果。在HIBISCUS I研究中，etrolizumab显示出优于安慰剂的疗效，并且总体耐受性良好[102]。针对克罗恩病的关键III期BERGAMOT试验已经启动，但随后被终止。2022年初，Roche/Genentech在获得疗效不一致的结果后宣布终止CD开发项目。尽管部分诱导治疗终点得以实现，但维持治疗结局并不一致，而且etrolizumab未显示出优于已有抗TNF治疗的疗效[102,103]。总体而言，尽管etrolizumab在部分患者群体中显示出一定的治疗潜力，但由于缺乏一致的长期疗效，其后期临床开发计划最终被终止。5.3.3. 那他珠单抗（NAT） 那他珠单抗是一种人源化IgG4κ单克隆抗体，可选择性靶向白细胞上整合素的α4亚基，从而抑制α4β1和α4β7整合素的相互作用。通过这一机制，那他珠单抗可阻止白细胞黏附以及活化淋巴细胞跨内皮迁移进入中枢神经系统（CNS）和胃肠道等靶组织，从而减轻组织炎症和病灶形成[104]。它是首个α4整合素拮抗剂，以商品名TYSABRI®（Biogen, Inc., Cambridge, MA, USA）获得美国FDA批准，用于治疗复发型多发性硬化（MS），随后又被批准用于某些克罗恩病（CD）患者。尽管那他珠单抗对复发型MS具有很高的疗效，但其存在进行性多灶性白质脑病（PML）的风险。PML是一种由John Cunningham（JC）病毒再激活引起的罕见机会性脱髓鞘性脑病。因此，需要进行严格的风险分层，并强制加入TOUCH安全管理计划[105]。 关键的III期AFFIRM单药治疗试验是一项针对复发型MS的随机、双盲、安慰剂对照研究，结果显示，治疗1年时年化复发率降低约68%，同时2年内MRI新发病灶的累积以及残疾进展风险均显著降低[104]。在III期SENTINEL试验中，那他珠单抗与干扰素β-1a联合使用，结果显示复发率进一步降低，并对残疾进展具有一定改善作用；然而，联合治疗组早期出现了2例PML病例，引发了严重的安全性担忧，并导致该药于2005年暂时撤市。随后，该药于2006年在严格限制的TOUCH计划下重新上市[106]。那他珠单抗于2004年获得FDA批准，并于2006年获得EMA批准用于治疗复发型MS。 在克罗恩病中，那他珠单抗在ENACT-1（诱导治疗）、ENACT-2（维持治疗）和ENCORE（特定亚组验证）II/III期试验中进行了评估。这些试验显示，在特定患者亚组中，那他珠单抗能够显著诱导并维持临床应答和缓解，但总体绝对缓解率相对有限。对于同时接受免疫抑制剂治疗的患者，其临床获益尤其明显。值得注意的是，那他珠单抗能够在抗TNF治疗无效的患者中诱导并维持治疗应答。然而，全身性α4阻断及其相关的PML风险限制了该药在CD中的广泛应用，此后临床上更加倾向于使用肠道选择性抗整合素药物[107]。那他珠单抗于2008年获得FDA批准用于治疗中重度CD，但EMA由于安全性问题拒绝批准该适应证。2023年8月，美国FDA批准由Sandoz Inc.（Basel, Switzerland）开发的Tyruko®（natalizumab-sztn），作为Tysabri的首个生物类似药，用于治疗成人复发型多发性硬化[108]。5.3.4. 维得利珠单抗（VDZ） 维得利珠单抗（MLN0002）是一种人源化IgG1单克隆抗体，可选择性靶向α4β7整合素，从而抑制其与表达于肠道内皮微静脉上的MAdCAM-1（黏膜地址素细胞黏附分子-1）相互作用。这种阻断可防止表达α4β7的肠道归巢T淋巴细胞黏附并血管外渗进入肠道组织，从而减轻肠道炎症[109]。与那他珠单抗不同，维得利珠单抗对α4β7具有高度特异性，既不与α4β1或αEβ7整合素结合，也不抑制其功能。因此，它可选择性干扰T细胞与MAdCAM-1的黏附，而不影响血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）介导的相互作用。维得利珠单抗已获批用于治疗中重度溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），商品名为Entyvio®（Takeda Pharmaceuticals, Cambridge, MA, USA），可通过静脉输注或皮下给药[110]。由于维得利珠单抗选择性阻断α4β7而非α4β1，因此不会广泛损害中枢神经系统（CNS）的免疫监视功能。与此一致，在维得利珠单抗的随机临床试验或上市后监测中，尚未证实其与进行性多灶性白质脑病（PML）存在因果关系，而PML风险主要与α4β1阻断相关[109]。 关键的II/III期GEMINI临床开发计划为监管批准提供了主要证据。在UC方面，III期GEMINI 1随机、安慰剂对照诱导和维持治疗试验显示，在中重度UC患者中，维得利珠单抗在诱导临床应答和缓解以及维持至第52周的临床缓解方面均显著优于安慰剂[110]。在CD方面，III期GEMINI 2试验显示，与安慰剂相比，维得利珠单抗在第52周获得了更高的临床缓解率。然而，总体而言，其在第6周的诱导治疗获益相对有限，在某些特定亚组中观察到更明显的疗效信号，例如既往未接受TNF抑制剂治疗的患者[111]。因此，GEMINI 2证实了维得利珠单抗用于CD维持治疗的疗效，但与UC相比，其诱导治疗作用似乎相对较弱且通常出现较晚。 在既往抗TNF治疗失败的难治性CD患者中，GEMINI 3试验是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照的诱导治疗研究，在总体难治性患者群体中未达到第6周临床缓解这一主要终点。然而，在之后的时间点可以观察到临床获益，提示维得利珠单抗在CD中的治疗作用可能更加缓慢地显现，尤其是在既往接受过TNF抑制剂治疗的患者中[112]。这些研究结果支持目前的临床指导意见，即对于某些CD患者，在判定治疗失败之前，可能有必要在早期诱导治疗阶段之后继续进行治疗。5.4. 靶向促炎细胞因子和介质的生物制剂 免疫介导性炎症性疾病的一个关键机制是TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17、IL-12/23和IL-22等细胞因子的过度产生。目前已经开发出多种生物制剂，用于中和这些介质并减弱病理性免疫反应。其中，TNF-α抑制剂是最早出现且研究最为广泛的一类[113,114]（表1和表2）。5.4.1. 作为生物制剂的抗TNF药物 TNF-α可促进核因子κB（NF-κB）活化，导致促炎细胞因子（IL-1、IL-6和IL-8）的产生，并上调内皮细胞上的黏附分子，从而促进白细胞迁移和组织炎症[115,116]。靶向肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的治疗是管理自身免疫性和炎症性疾病的一种已得到验证的治疗策略，尤其适用于类风湿关节炎（RA）、银屑病和炎症性肠病（IBD）。目前临床可用的药物包括英夫利昔单抗、阿达木单抗和戈利木单抗等完整IgG1单克隆抗体；聚乙二醇化Fab’片段培塞利珠单抗聚乙二醇；以及由肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）胞外结构域与IgG1-Fc融合形成的依那西普[117]（图4）。 阿达木单抗（ADA） 阿达木单抗是一种全人源化IgG1单克隆抗体，靶向全身性炎症中的关键细胞因子TNF-α[118]。通过与TNF-α结合，阿达木单抗可阻止其与TNF受体相互作用，从而减轻自身免疫性疾病中的炎症反应。阿达木单抗于2002年12月以Humira®商品名获得美国食品药品监督管理局批准，其半衰期为10–20天，适用于中重度RA、银屑病关节炎（PsA）、斑块型银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎和幼年特发性关节炎（JIA）。它可下调包括IL-6、IL-8和GM-CSF在内的促炎细胞因子，从而缓解RA中的关节肿胀、IBD中的肠道炎症以及银屑病中的皮肤病变等症状[119,120,121]。银屑病影响全球1–3%的人口，其中斑块型银屑病约占70–80%，阿达木单抗可显著降低疾病严重程度[122]。长期治疗（1年）可改善银屑病面积和严重程度指数（PASI）、皮肤病生活质量指数（DLQI）和甲银屑病严重程度指数（NAPSI）评分，从而提高生活质量。在IBD中，阿达木单抗能够诱导并维持克罗恩病和溃疡性结肠炎的缓解[123]。一个值得注意的病例显示，阿达木单抗成功治疗了盆腔副神经节瘤化疗后诱发的克罗恩病[124]。 阿达木单抗的应用范围还扩展至一些罕见疾病。在结节性多动脉炎（PAN）中，这是一种导致中小动脉坏死性炎症的血管炎，阿达木单抗可缓解乙型肝炎阴性PAN患者的症状[125]。对于鸟枪弹样脉络膜视网膜病变这一罕见的眼部自身免疫性疾病，每两周皮下注射40 mg阿达木单抗可改善视力[126]。在散发性Blau综合征中，该病由NOD2基因突变引起，以肉芽肿性关节炎、葡萄膜炎和皮肤病变为特征，阿达木单抗可使治疗抵抗性皮肤表现消退[127]。同样，在神经结节病中，阿达木单抗可减轻累及神经系统的肉芽肿性炎症[128]。在Vogt-Koyanagi-Harada（VKH）综合征中，这是一种累及眼、皮肤、耳和中枢神经系统的多系统自身免疫性疾病，阿达木单抗无需联合糖皮质激素即可有效控制炎症[129]。对于成人Still病（AOSD），这是一种以发热、关节炎和皮疹为特征的系统性炎症性疾病，阿达木单抗可作为一种有效的替代治疗方案[130]。在Rasmussen脑炎（RE）中，这是一种可导致癫痫和神经功能缺损的罕见慢性炎症性脑病，阿达木单抗可降低癫痫发作频率，且不会导致神经认知功能下降。 阿达木单抗在化脓性汗腺炎（HS）中也显示出治疗潜力。HS是一种以疼痛性结节和窦道形成为特征的慢性炎症性皮肤病。治疗12周后，抗炎性巨噬细胞（CD206+）增加，尽管血浆IL-6和超敏C反应蛋白（hsCRP）水平升高，但DLQI评分得到改善[131]。在日光性肉芽肿和多中心网状组织细胞增生症（MRH）中，后者是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症，阿达木单抗可使肉芽肿性炎症消退，并且通常与甲氨蝶呤和泼尼松龙联合应用[132]。在Takayasu动脉炎（TAK）中，阿达木单抗可控制难治性巩膜炎，而巩膜炎是这种累及主动脉、主动脉主要分支和肺动脉的大血管肉芽肿性血管炎的一种罕见眼部表现[133]。安全性方面的担忧包括罕见的急性自身免疫性白质脑病。在炎症生物标志物升高的重度抑郁障碍（MDD）患者中，阿达木单抗作为舍曲林的辅助治疗，可改善汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）评分并减轻炎症[134]。在增殖性玻璃体视网膜病变（PVR）中，阿达木单抗并未诱导视网膜色素上皮细胞中炎症或纤维化相关基因的表达，提示其用于眼部治疗具有一定安全性[135]。尽管阿达木单抗总体耐受性良好，但罕见不良事件包括自身免疫性脱髓鞘疾病，如急性白质脑病。阿达木单抗生物类似药的出现，例如由Cadila Healthcare（Zydus Cadila，India）开发的ZRC-3197，在结构和功能上与阿达木单抗高度相似，并显示出相当的临床结局，从而扩大了该治疗在全球范围内的可及性[136]。培塞利珠单抗聚乙二醇（CZP） 培塞利珠单抗聚乙二醇是一种人源化抗TNF-α单克隆抗体的聚乙二醇化Fab’片段[137]。与阿达木单抗和英夫利昔单抗不同，它缺乏IgG1 Fc区域，因此可避免Fc介导的功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）。与聚乙二醇（PEG）偶联可延长其血浆半衰期并改善药代动力学特征。培塞利珠单抗聚乙二醇已在克罗恩病、类风湿关节炎和银屑病关节炎中显示出疗效[138,139,140]。由于培塞利珠单抗聚乙二醇缺乏Fc区域，因此可最大限度降低Fc介导免疫激活的可能性，同时保留强效的抗炎活性。依那西普（ETN） 依那西普是一种重组可溶性TNF-α受体融合蛋白，由两个TNF受体胞外结构域与人IgG抗体的Fc部分融合而成。该药已获得美国FDA和EMA批准，用于治疗RA、银屑病关节炎、斑块型银屑病、多关节型幼年特发性关节炎和强直性脊柱炎[141]。2002年和2004年，FDA分别扩大了其批准适应证，将银屑病关节炎和银屑病纳入其中。依那西普通过与循环中的TNF-α结合，阻止其与细胞表面TNF受体相互作用。这可减少循环中的TNF，并减轻RA和银屑病等疾病中TNF介导的炎症反应。推荐剂量为25 mg，每周皮下注射2次[142]。 在一项针对银屑病患者的双盲剂量递增研究中，Leonardi等（2003）[143]报道，每周2次接受50 mg依那西普治疗的患者中，有44%的患者银屑病面积和严重程度指数（PASI）至少改善75%。由于中重度银屑病与全身性炎症相关，因此其构成心血管疾病的独立危险因素[143]。有研究认为，包括生物制剂在内的抗炎治疗可能降低心血管危险因素和炎症标志物。然而，阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、依法利珠单抗或阿法赛特等全身治疗联合紫外线（UV）B光疗，并未显著影响总体心血管风险[144]。 此外，一项在中重度化脓性汗腺炎（HS）患者中开展的依那西普II期临床试验（50 mg/周，皮下注射）显示，在这一剂量下，几乎没有证据表明其具有具有临床意义的疗效[145]。依那西普的不良反应与其他TNF-α抑制剂相似，包括感染易感性增加和注射部位反应[146]。此外，也有自身抗体形成的报道，包括抗核抗体和抗双链DNA（抗dsDNA）抗体，其临床表现包括药物诱导性狼疮、盘状红斑狼疮以及与冷球蛋白血症相关的坏死性血管炎。此外，在留置静脉导管并接受依那西普和糖皮质激素治疗的HS患者中，还曾报道念珠菌性败血症和双侧脉络膜视网膜炎病例[147,148]。戈利木单抗（GOL） 戈利木单抗是一种全人源IgG1κ单克隆抗体，可选择性靶向TNF-α。它能够以高亲和力和高特异性与可溶性及跨膜型TNF-α结合，通过阻止其与TNF-α受体相互作用来中和其生物活性。这种阻断可抑制下游炎症信号通路，从而减少免疫介导的组织损伤[140]。戈利木单抗以商品名Simponi®上市，由Janssen Biotech Inc.（Horsham, PA, USA）生产。该药已获得监管机构批准，用于治疗多种自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和溃疡性结肠炎[149]。英夫利昔单抗（IFX） 英夫利昔单抗是一种鼠-人嵌合IgG1单克隆抗体，可特异性靶向TNF-α，而TNF-α是参与多种自身免疫性和炎症性疾病发病机制的关键促炎细胞因子。英夫利昔单抗已获批用于治疗类风湿关节炎（RA）、克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）、强直性脊柱炎（AS）和银屑病关节炎。它还可有效治疗IBD的肠外表现，包括IBD相关关节病，后者属于脊柱关节病（SpA）的一个亚型[150]。腱生蛋白-C（Tenascin-C，TNC）是一种在炎症和组织损伤时表达的细胞外基质糖蛋白，参与IBD和克罗恩病的发生发展，并与英夫利昔单抗治疗应答相关。UC和CD患者血清及黏膜中腱生蛋白-C（TNC）水平升高与英夫利昔单抗治疗应答不佳相关，提示TNC可能作为一种潜在的生物标志物[151]。在儿童CD患者中，英夫利昔单抗治疗可增加循环脂联素水平。脂联素是一种具有抗炎作用的脂肪因子，可调节胰岛素敏感性并介导保护性代谢效应[152]。 英夫利昔单抗输注可改善克罗恩病患者的临床结局，并在急性坏死性胰腺炎中显示出疗效，可降低包括唾液酸、丙二醛、羰基含量和淀粉酶在内的血清氧化应激及炎症标志物，同时增强总抗氧化活性[153]。该药还被用于治疗难治性结节病[154]，并有助于改善Behçet病相关葡萄膜炎和周边溃疡性角膜炎（PUK）等炎症性眼病，不仅可改善视力结局，还可减轻眼部炎症[155,156]。在视网膜变性的离体猪模型中，英夫利昔单抗可减轻Zaprinast诱导的视网膜变性，而这种变性是由抑制降解cGMP的磷酸二酯酶6（PDE6）所引起，提示英夫利昔单抗具有潜在的神经保护作用[157]。 在中重度UC患者中，与单药治疗相比，英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤治疗可在第16周获得更高的无糖皮质激素缓解率和黏膜愈合率[158]。川崎病（KD）是一种急性血管炎症性疾病（血管炎），尤其累及冠状动脉。在静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗无效的川崎病（KD）患者中，英夫利昔单抗可有效减少冠状动脉病变[159]。在另一种情况下，对于不可切除或转移性疾病患者中由伊匹木单抗诱发且对糖皮质激素治疗抵抗的结肠炎，可采用英夫利昔单抗进行治疗，其通过抑制T细胞活化以及IL-1和IL-6等促炎细胞因子发挥治疗作用[160]。然而，也有间质性肺炎等罕见不良事件的报道[161]。 英夫利昔单抗不仅可通过直接中和TNF-α发挥抗炎作用，还可通过诱导宿主细胞凋亡发挥作用[162]。英夫利昔单抗的喷雾干燥制剂具有通过呼吸道局部给药的潜力，可通过抑制肺部产生的TNF-α来减轻肺部炎症[163]。临床和遗传标志物，如锌指蛋白ZNF133，与IBD患者对英夫利昔单抗治疗的不同应答相关，反映了其免疫调节作用[164]。在RA中，甲氨蝶呤联合英夫利昔单抗治疗可改善高密度脂蛋白（HDL）的功能，进一步表明TNF-α参与心血管风险调节[165]。在一项离体研究中，Gertel等（2024）[166]研究了IFX和MTX对炎症性关节炎患者外周血单个核细胞（PBMCs）和滑液单个核细胞（SFMCs）的影响。两种药物均能有效抑制PBMC增殖和IFN-γ产生。然而，只有英夫利昔单抗能够减少滑膜单核细胞并抑制SFMCs中促炎基因的表达[166]。首个英夫利昔单抗生物类似药CT-P13（Remsima®、Inflectra®）在结构、理化性质和生物学特征方面与原研药相当，为RA和IBD治疗提供了一种具有成本效益的替代选择[167,168]。SB2（Renflexis®，欧洲商品名Flixabi®）是由Samsung Bioepis Co., Ltd.（Incheon, Republic of Korea）开发的第二种生物类似药，于2016年获得EMA批准，并于2017年获得FDA批准用于RA治疗[169]。5.4.2. 靶向IL-1/IL-1通路的生物制剂 白细胞介素-1（IL-1）包括IL-1α和IL-1β，是协调先天免疫和适应性免疫反应的关键促炎细胞因子[170]。IL-1信号失调可通过促进白细胞募集、上调黏附分子以及诱导下游细胞因子和趋化因子，参与炎症的启动和放大。IL-1活性过度与多种自身免疫性和自身炎症性疾病的发病机制有关，包括类风湿关节炎、全身型幼年特发性关节炎、成人Still病以及冷吡啉相关周期性综合征[171,172]。 目前已经开发出靶向IL-1/IL-1受体轴的生物制剂，以拮抗这种致病性信号。这些药物包括重组受体拮抗剂、靶向IL-1亚型的单克隆抗体以及可溶性诱饵受体，它们通过中和IL-1活性或阻断受体介导的信号传导发挥作用。通过特异性抑制IL-1驱动的通路，这些生物制剂为控制慢性炎症以及限制多种炎症性和自身免疫性疾病中的免疫介导性组织损伤提供了有效的治疗策略。目前已有三种IL-1药理学抑制剂上市：阿那白滞素、卡那单抗和利纳西普[173]（图4）（表1和表2）。阿那白滞素（ANR） 阿那白滞素（Kineret®，Swedish Orphan Biovitrum，Stockholm，Sweden）是一种重组、非糖基化的人白细胞介素-1受体拮抗剂（rhIL-1ra）。它模拟内源性IL-1Ra，竞争性阻止IL-1α和IL-1β与IL-1受体结合，从而阻止IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP）的募集及随后的炎症信号传导。通过这一机制，它作为天然存在的IL-1Ra的抗炎细胞因子类似物发挥作用。阿那白滞素是首个获得美国FDA批准（2001年）的抗IL-1生物制剂，随后又获得欧盟和加拿大批准，适用于类风湿关节炎（RA）和冷吡啉相关周期性综合征等疾病[174,175,176,177]。 IL-1在RA的发病机制中发挥核心作用，在多种动物模型中可促进滑膜炎症、血管翳形成、软骨破坏和骨吸收。阿那白滞素已在传统改善病情抗风湿药（DMARD）治疗无效的中重度RA患者中显示出临床疗效，可显著降低氧化应激和血清IL-6水平[178,179,180]。在欧盟，阿那白滞素获批与DMARD甲氨蝶呤联合使用，用于缓解甲氨蝶呤单药治疗应答不足的RA患者的体征和症状[181]。IL-1在全身型幼年特发性关节炎（sJIA）中同样发挥关键作用。皮下注射阿那白滞素（2–10 mg/kg/天）已在患儿中显示出显著的临床获益[182]。在一项随机临床试验中，接受大剂量hr-ILRa（150 mg/天）治疗的RA患者，其滑膜内膜层和内膜下层的巨噬细胞数量减少，同时淋巴细胞浸润也有所下降。治疗还使滑膜血管内皮细胞上的E-选择素表达降低74%，并减少了上述两层中浸润单核细胞上的VCAM-1和ICAM-1表达[183]。 IL-1通过促进IL-6产生、血管炎症和促血栓活性，在心血管疾病（CVD）中发挥重要作用。在全身水平上，IL-1可刺激IL-6产生，并增强促炎和促凝血事件，从而形成促血栓环境，进一步加重不良心血管事件。Dewberry等（2000）的组织学研究发现，人动脉粥样硬化斑块中存在IL-1β，表明其在CVD中的重要作用[184]。此外，IL-1在腹主动脉瘤的发生和进展中也至关重要。使用阿那白滞素阻断1型IL-1受体（IL-1R1），可有效减轻小鼠模型中的动脉瘤形成[185]。此外，研究发现阿那白滞素可下调心肌梗死患者的C反应蛋白（CRP）和IL-6水平。该药还显示出改善缺血性卒中、出血性卒中、糖尿病和冠状动脉疾病（CAD）相关微血管功能障碍的疗效。在一项随机临床试验中，阿那白滞素治疗3个月后，冠状动脉血流储备（CFR）提高29%，整体纵向应变改善18.7%[186]。 除风湿病学和心脏病学领域外，阿那白滞素还在广泛的炎症性疾病中显示出治疗获益。在非风湿性继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（sHLH）中，皮下注射阿那白滞素（6–10 mg/kg/天）联合地塞米松可实现临床缓解，且未出现显著不良反应[187]。包括异维A酸诱导的暴发性痤疮以及滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎（SAPHO）综合征在内的皮肤病和自身炎症性表现，在采用阿那白滞素、双膦酸盐和糖皮质激素联合治疗后均可迅速改善[188]。Majeed综合征是一种与LPIN2基因突变相关的罕见常染色体隐性遗传病，该基因编码磷脂酸磷酸酶，其临床特征为慢性多灶性骨髓炎和先天性红细胞生成异常性贫血。阿那白滞素（1.5 mg/kg/天）被认为是治疗该病的一种有效抗炎干预措施[189,190]。 神经炎症可通过增加癫痫持续状态（SE）期间的神经元兴奋性，参与癫痫发作的起始和复发。SE的特征是终止癫痫发作的机制失效，或启动导致癫痫发作异常延长的通路。这种情况可能导致长期后果，包括神经元死亡、神经元损伤以及神经网络功能受损[191]。抗细胞因子治疗在SE和药物难治性癫痫的治疗中显示出潜力。具体而言，使用阿那白滞素阻断IL-1β信号，已显示能够减少炎症性难治性癫痫患者的癫痫复发和泛化[192]。此外，阿那白滞素作为一种强效抗炎药物，可通过降低C反应蛋白（CRP）、血清铁蛋白和血清D-二聚体水平，降低炎症生物标志物升高的COVID-19患者的死亡率[193]。卡那单抗（CAN） 卡那单抗（ACZ885，Ilaris；Novartis，Basel，Switzerland）是一种全人源化IgGκ单克隆抗体（mAb），可选择性中和IL-1β，同时还可靶向IL-1α的N端截短异构体（NotIL-1α）[194]。通过抑制IL-1β信号，卡那单抗可调节先天免疫反应并发挥强效抗炎作用。2009年，美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准卡那单抗作为孤儿药，用于治疗多种自身炎症性疾病，包括类风湿关节炎、冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）、Muckle-Wells综合征（MWS）、家族性寒冷自身炎症综合征（FCAS）、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（TRAPS）、高免疫球蛋白D综合征（HIDS）/甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）、家族性地中海热（FMF）和全身型幼年特发性关节炎（sJIA）[195]。CAPS是一组由NLRP3突变引起的罕见遗传性自身炎症性疾病谱，NLRP3突变可影响冷吡啉，而冷吡啉是一种在急性炎症反应中发挥核心作用的蛋白质[196]。 痛风是一种由高尿酸血症导致单钠尿酸盐（MSU）晶体沉积所引起的炎症性关节炎，在美国的患病率约为4%。MSU晶体可激活NLRP3炎症小体，导致caspase-1活化，继而促进IL-1β成熟，从而促进滑膜细胞和吞噬细胞募集，并驱动急性关节炎症[197,198]。传统治疗包括NSAIDs、秋水仙碱和糖皮质激素。然而，Schlesinger（2012）证实，在急性痛风治疗中，卡那单抗优于曲安奈德，而在预防痛风发作方面，其疗效优于秋水仙碱，可同时减轻疼痛并降低新发痛风发作的风险[199]。 卡那单抗具有较长的半衰期，因此成人可每4–8周皮下注射150–300 mg，儿童可每4–8周给予2–4 mg/kg。在具有里程碑意义的卡那单抗抗炎血栓形成结局研究（Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study，CANTOS）之前开展的一项II期先导研究显示，单次给予1.5 mg/kg卡那单抗可使血清CRP水平降低超过40%，且这一作用可持续长达12周[28,200]。CANTOS试验将心肌梗死后患者随机分组，每3个月接受50、150或300 mg卡那单抗治疗，结果显示CRP水平呈剂量依赖性下降，其主要终点为非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡[201]。同样，这项随机、安慰剂对照CANTOS试验表明，卡那单抗可有效治疗患者的动脉粥样硬化性血管病变，从而预防继发性心血管并发症[202]。进一步分析证实，在稳定性动脉粥样硬化性CVD患者中，使用卡那单抗阻断IL-1β可显著降低心血管事件复发风险[203]。Lorenzatti和Luz Servato（2018）进一步指出，这些获益是在不影响LDL胆固醇水平的情况下实现的，进一步强调了其作用机制主要是抗炎而非调脂[204]。 炎症在冠状动脉和外周动脉粥样硬化性疾病中均发挥核心作用，促炎细胞因子升高与心血管风险密切相关。卡那单抗作为一种靶向IL-1β的治疗药物，已被用于动脉粥样硬化性疾病的研究，包括外周动脉疾病。在随机、双盲试验中，卡那单抗可显著减轻全身性炎症，其表现为血浆IL-6和超敏C反应蛋白（hsCRP）水平下降，但并不降低LDL胆固醇水平，提示其可降低心肌梗死后患者心血管事件复发风险[58,201]。此外，卡那单抗在由嗜心性病毒引起的病毒性心包炎以及由炎症小体活化介导的非特异性心包炎中也显示出治疗潜力[205]。 高免疫球蛋白D综合征（HIDS）是另一种罕见的常染色体隐性遗传性自身炎症性疾病，由甲羟戊酸激酶（MVK）基因特定突变引起，传统治疗包括NSAIDs、糖皮质激素、秋水仙碱、TNF-α抑制剂和抗IL-1治疗。对于阿那白滞素治疗无效的患者，长期应用卡那单抗（300 mg，每4周1次，持续5年）可持续缓解发热和关节炎发作，并表现出良好的耐受性[206]。此外，每4周或8周给予2 mg/kg卡那单抗，可减轻Majeed综合征相关炎症[190]。胰岛素抵抗组织中的亚临床炎症以及胰腺β细胞胰岛素分泌受损，可促进2型糖尿病的发生和进展[207]。高血糖可激活NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体，导致IL-1β活化，并在胰岛内局部诱导IL-1自身产生[208]。临床研究显示，阻断IL-1可轻度降低糖化血红蛋白（HbA1c）[209]。在一项纳入既往有心肌梗死且hsCRP升高的糖尿病患者的随机试验中，每3个月皮下注射50–300 mg卡那单抗可预防主要心血管事件，并降低空腹血糖和HbA1c，同时在最初6–9个月内延缓2型糖尿病进展，但其长期代谢获益并不一致[210]。 在精神分裂症中，慢性炎症被认为参与疾病进展。近期一项在慢性精神分裂症患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照试验显示，皮下注射卡那单抗作为辅助治疗可降低血清hsCRP这一外周炎症标志物水平，同时改善症状严重程度[211]。除神经炎症外，CANTOS探索性分析发现，接受大剂量卡那单抗（300 mg）治疗的患者非小细胞肺癌（NSCLC）发生率和死亡率的相对风险分别显著降低67%和77%[212,213,214]。近期，Garon等（2024）开展了CANOPY-A试验，这是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，用于评估卡那单抗作为辅助治疗用于已接受完全切除并完成顺铂为基础辅助化疗的II–IIIA期或IIIB期可手术非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效[215]。卡那单抗治疗（200 mg，每3周1次，共18个周期）可降低CRP和IL-6水平，但并未改善无病生存期（DFS），也未显示这些炎症指标变化与临床结局存在相关性。利纳西普（RLC） 利纳西普（又称“IL-1捕获剂”）是一种新型二聚体融合蛋白，被设计为可溶性诱饵受体发挥作用。它由白细胞介素-1受体I型（IL-1R1）的胞外结构域和IL-1受体辅助蛋白（IL-1RacP）的胞外结构域与人IgG1的Fc部分融合而成。利纳西普可高亲和力结合IL-1α和IL-1β，从而有效中和其生物活性并抑制下游IL-1介导的炎症信号传导[216]。 利纳西普最初被开发用于治疗冷吡啉相关周期性综合征（CAPS），其疗效促使美国FDA以“孤儿药资格”批准该药[217]。临床研究表明，NSAIDs、糖皮质激素和抗组胺药可缓解CAPS相关症状，而阿那白滞素等IL-1抑制剂则可显著改善全身性炎症和临床结局。这些发现进一步支持了后续对利纳西普和卡那单抗用于长期疾病控制及预防慢性炎症并发症的研究[218]。在早期临床开发阶段，一项I期试验显示，近期起病的1型糖尿病患者接受利纳西普治疗6个月期间总体耐受性良好，但其并不能保护β细胞功能[219]。除CAPS外，利纳西普还在其他多种炎症性疾病中进行了研究。例如，在肩峰下滑囊炎中，这是一种发生于冈上肌腱与其上方喙肩韧带和肩峰之间滑囊的炎症性疾病，利纳西普联合糖皮质激素注射可有效减轻局部炎症[220]。此外，SURGE试验也对利纳西普进行了评估。该研究是一项双盲、阳性对照试验，急性痛风患者在症状出现48 h内被随机分配接受单独吲哚美辛、利纳西普联合吲哚美辛或单独利纳西普治疗。结果显示，利纳西普联合吲哚美辛以及利纳西普单药治疗均可显著改善持续存在的痛风相关疼痛和炎症[221]。 利纳西普的一项重要治疗进展是其用于复发性心包炎（RP）的治疗。RP是一种具有较大疾病负担的疾病，在首次急性心包炎发作后约15–30%的患者中发生。RP与心包持续性或复发性炎症有关，并可显著增加患者的疾病负担。抗细胞因子生物制剂已成为RP具有前景的抗炎治疗手段，一项II期试验对其在复发性或难治性疾病患者中的疗效进行了评估，并显示出良好的治疗结局[28]。在一例重度溃疡性结肠炎并发RP患者的病例报道中，使用IL-1抑制剂利纳西普进行长期抗炎治疗后，心包炎症显著减轻[222]。阿那白滞素阻断IL-1的应用及其良好的安全性特征，为利纳西普在秋水仙碱抵抗且依赖糖皮质激素的RP患者中的临床开发提供了支持。这最终促使美国FDA批准利纳西普用于治疗RP[223,224]。 Gupta等（2021）在RHAPSODY试验（Rilonacept Inhibition of Interleukin-1 Alpha and Beta for Recurrent Pericarditis: A Pivotal Symptomatology and Outcomes Study，利纳西普抑制白细胞介素-1α和β治疗复发性心包炎：关键症状学和结局研究）中进一步评估了利纳西普的疗效，结果表明，利纳西普是一种有效的治疗选择，可减少RP发作频率并促进糖皮质激素逐渐减量[225]。随后开展的一项III期试验显示，与安慰剂相比，利纳西普可显著降低心包炎复发风险，并促进复发性心包炎发作迅速缓解[226]。5.4.3. 靶向IL-17/IL-17受体的生物制剂 IL-17通路通过促进中性粒细胞募集以及促炎细胞因子、趋化因子和抗菌肽的产生，在多种自身免疫性和炎症性疾病的发病机制中发挥核心作用[227]。因此，靶向这一通路已成为治疗银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和非放射学中轴型脊柱关节炎等疾病的重要治疗策略。靶向IL-17或其受体的生物制剂，包括司库奇尤单抗和依奇珠单抗（IL-17A抑制剂）以及布罗利尤单抗（IL-17受体A拮抗剂），已在临床试验中显示出显著疗效，可迅速减轻炎症、降低疾病活动度并改善相关临床症状[228,229,230]。这些治疗通过特异性抑制关键的促炎轴，同时保留更广泛的免疫功能，代表了免疫调节治疗领域的一项重要进展（图5）（表1和表2）。 布罗利尤单抗（BRO） 布罗利尤单抗是一种全人源IgG2单克隆抗体，最初由Amgen开发，随后授权给Valeant Pharmaceuticals（现为Bausch Health）进行进一步开发和商业化。该药特异性靶向IL-17受体A（IL-17RA），从而阻断包括IL-17A、IL-17F和IL-17E在内的多种IL-17家族细胞因子的信号传导。通过抑制受体介导的信号传导，布罗利尤单抗可抑制参与自身免疫性和炎症性疾病的下游促炎通路[231,232]。布罗利尤单抗于2017年2月以商品名Siliq®获得美国FDA批准，用于治疗适合接受全身治疗或光疗的中重度斑块型银屑病成人患者。通过阻止IL-17细胞因子与其受体结合，布罗利尤单抗可有效减少银屑病皮损相关的角质形成细胞过度增殖和皮肤炎症[233]。依奇珠单抗（IXE） 依奇珠单抗是一种人源化IgG4单克隆抗体，可选择性结合IL-17A，中和其活性并阻止其与靶细胞上的受体结合。通过抑制IL-17A信号传导，依奇珠单抗可减轻Th17细胞及相关免疫通路介导的炎症反应。该药适用于治疗中重度斑块型银屑病，目前正在进行的临床试验还在评估其用于其他炎症性疾病的治疗效果。II期临床试验已证实，依奇珠单抗能够显著减轻IL-17驱动的炎症反应，支持其在银屑病治疗中的临床疗效[234,235,236]。司库奇尤单抗（SEC） 司库奇尤单抗是一种全人源重组IgG1κ单克隆抗体，可选择性中和IL-17A。它能够同时结合IL-17A同源二聚体（IL-17A/A）和IL-17A/F异源二聚体，阻止其与靶细胞上的IL-17受体复合物（IL-17RA/RC）相互作用。IL-17A主要由Th17 CD4+ T细胞产生，同时也可由CD8+ T细胞（Tc17）、中性粒细胞和肥大细胞产生，在驱动组织炎症和自身免疫反应中发挥核心作用[230,237,238]。一项II期临床试验对司库奇尤单抗进行了临床评估，结果显示其对斑块型银屑病具有显著疗效。单次给予3 mg/kg司库奇尤单抗可使银屑病面积和严重程度指数（PASI）降低63%，表明通过靶向IL-17A介导的通路，该药具有显著降低疾病活动度的潜力[239]。5.4.4. 靶向IL-12、IL-23、IL-23p19和IL-22的生物制剂 IL-12和IL-23细胞因子是免疫反应的关键调节因子，尤其在Th1和Th17介导的炎症反应中发挥重要作用[240]。IL-12是一种由p35和p40亚基组成的异源二聚体细胞因子，而IL-23与IL-12共享p40亚基，但具有独特的p19亚基。这些细胞因子分别驱动Th1和Th17细胞的分化和活化，从而促进干扰素-γ（IFN-γ）、IL-17和IL-22等下游炎症介质的产生，这些炎症介质参与银屑病、银屑病关节炎和炎症性肠病等自身免疫性及慢性炎症性疾病的发病机制。目前可通过单克隆抗体选择性中和IL-12、IL-22、IL-23或其特定亚基，从而对这些细胞因子进行治疗性靶向[241,242,243]。通过选择性干扰关键的细胞因子信号轴，这些生物制剂提供了一种更加精准的抗炎策略，在减弱自身免疫性和慢性炎症性疾病中致病性免疫反应的同时，最大限度减少广泛性免疫抑制（图6）（表1和表2）。 Briakinumab（BRI） Briakinumab是一种全人源重组IgG1单克隆抗体，靶向IL-12和IL-23共有的p40亚基。通过与该亚基结合，briakinumab可同时中和IL-12和IL-23，阻止其与T细胞上的IL-12Rβ1受体相互作用。这种阻断可抑制驱动Th1和Th17介导免疫反应的下游信号通路，最终减轻银屑病发病机制中的核心炎症过程[244]。 在一项双盲、安慰剂对照的II期临床试验中，180例中重度斑块型银屑病患者被随机分组，接受不同方案的ABT-874（briakinumab）或安慰剂治疗。第12周时，PASI 75应答率分别为63%（单次200 mg）、93%（100 mg，每隔1周1次）、90%（200 mg，每隔1周1次）、90%（200 mg，每周1次），而安慰剂组为3%。第24周时，维持PASI 75应答的患者比例分别为23%（单次200 mg）、60%（100 mg，每隔1周1次）、60%（200 mg，每周1次，共4次）、73%（200 mg，每隔1周1次）、83%（200 mg，每周1次），而安慰剂组为7%[116,245,246]。尽管这些结果令人鼓舞，但III期试验发现严重感染以及包括心肌梗死和卒中在内的心血管事件风险增加，因此briakinumab的开发于2011年终止。Fezakinumab（FEZ） Fezakinumab（ILV-094）是一种全人源单克隆抗体，可选择性靶向IL-22，而IL-22是一种参与表皮过度增殖和皮肤屏障功能障碍的细胞因子。Pfizer Inc.（New York, NY, USA）启动了ILV-094用于银屑病、特应性皮炎和类风湿关节炎等疾病的临床试验[247]。在II期研究中，fezakinumab联合甲氨蝶呤可显著改善重度特应性皮炎患者的特应性皮炎评分（SCORAD）指数，凸显了其调节IL-22驱动炎症的潜力。然而，根据目前可获得的最新信息，fezakinumab尚未获得监管机构批准，也尚未商业化上市[248]。替尔泊肽单抗（TIL） 替尔泊肽单抗是一种全人源化IgG1κ单克隆抗体，可选择性结合IL-23的p19亚基，阻止其与T细胞和树突状细胞上的IL-23受体相互作用。IL-23是驱动Th17细胞分化和增殖的关键因子，可导致IL-17等促炎细胞因子的分泌，而这些细胞因子参与银屑病及其他自身免疫性疾病的发生发展[249]。 替尔泊肽单抗适用于治疗成人中重度斑块型银屑病，尤其适用于适合接受全身治疗或光疗的患者，以及对其他全身治疗无应答或不耐受的患者。临床研究显示，皮下注射替尔泊肽单抗可降低疾病严重程度并改善皮肤病变。该药最初由Schering-Plough Corporation（Kenilworth, NJ, USA）开发，随后被Merck & Co.（Kenilworth, NJ, USA）收购。之后，Sun Pharmaceuticals（Mumbai, India）于2014年获得其全球商业化权利，并以Ilumya®商品名上市[250]。乌司奴单抗（UST） 乌司奴单抗是一种全人源单克隆抗体，靶向IL-12和IL-23共有的p40亚基，从而阻断这些促炎细胞因子的活性。通过同时抑制Th1和Th17免疫通路，乌司奴单抗为中重度斑块型银屑病患者提供了一种有效的治疗选择。该药已获得美国FDA批准，并以商品名Stelara®上市（Janssen Biotech, Inc.，Johnson & Johnson旗下子公司，总部位于Horsham, PA, USA）[251]. PHOENIX 2 III期试验是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究，共纳入1230例患者，分别在第0周和第4周皮下注射乌司奴单抗45 mg、90 mg或安慰剂，随后每12周给药1次，总治疗时间为28周。第12周时，45 mg组、90 mg组和安慰剂组达到PASI 75的患者比例分别为67%、76%和4%[252]。第12周时由安慰剂组转换为乌司奴单抗治疗的患者也表现出显著改善，并且PASI 90应答可持续至第28周[116]。乌司奴单抗的疗效进一步凸显了IL-23/Th17信号通路在银屑病发病机制中的关键作用，其中未分化辅助性T细胞在TGF-β和IL-6作用下分化为Th17细胞，随后产生IL-6和IL-17[253]。5.4.5. 靶向IL-6和IL-6受体的生物制剂 白细胞介素-6（IL-6）是一种多效性细胞因子，在炎症和免疫调节中发挥核心作用。IL-6可由多种细胞产生，包括巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和T细胞。IL-6介导急性期反应，促进B细胞分化，诱导T细胞增殖，并在转化生长因子-β（TGF-β）存在的情况下促进初始CD4+ T细胞向Th17细胞分化。IL-6信号失调可导致慢性炎症，并参与多种自身免疫性和炎症性疾病，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和巨细胞动脉炎[254]。 IL-6通过经典信号传导和反式信号传导发挥其生物学效应。经典信号传导发生于IL-6与膜结合型IL-6受体（mIL-6R）结合，并进一步与信号转导亚基gp130结合，从而激活包括JAK/STAT3、MAPK和PI3K/Akt在内的下游通路。反式信号传导则发生于可溶性IL-6受体（sIL-6R）与IL-6形成复合物，该复合物可激活不表达mIL-6R细胞上的gp130，从而扩大能够对IL-6产生应答的细胞范围[255]。 目前已经通过靶向IL-6本身或IL-6受体（IL-6R）的单克隆抗体实现了对IL-6信号的治疗性抑制。抗IL-6抗体，包括Clazakizumab、Elsilimomab、MED15117、Olokizumab、Sirukumab和Ziltivekimab，可与循环中的IL-6结合，并抑制其与mIL-6R和sIL-6R相互作用。相比之下，抗IL-6R抗体，包括托珠单抗、Sarilumab和Vobarilizumab，可阻止IL-6与其受体结合，从而同时抑制经典信号通路和反式信号通路[256]（表1和表2）。Clazakizumab（CLA） Clazakizumab（BMS-945429；ALD518）是一种靶向IL-6的人源化单克隆抗体，而IL-6是参与免疫调节和炎症反应的关键细胞因子。Clazakizumab最初由Alder Biopharmaceuticals（King of Prussia, PA, USA）开发，随后于2020年被CSL Behring收购，目前仍处于研究阶段，尚未获得监管机构批准。其作用机制是与IL-6结合，并阻止IL-6与可溶性和膜结合型IL-6受体相互作用，从而抑制介导炎症反应和组织损伤的下游信号级联。因此，该药可能成为IL-6驱动性疾病的一种潜在治疗选择，包括类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎和抗体介导的肾移植排斥反应[257]。 在一项随机、双盲IIb期临床试验中，对于TNF抑制剂应答不足的中重度RA患者，clazakizumab通过显著降低疾病活动度达到了主要终点。随后在银屑病关节炎中开展的其他II期试验证实了其对肌肉骨骼症状的改善作用，但并未显示出一致的剂量-反应关系。此外，clazakizumab在肾移植后慢性活动性抗体介导的排斥反应中也显示出一定的治疗前景。尽管这些结果令人鼓舞，但该药尚未进入监管批准阶段，目前仍在进行临床研究[258,259]。Elsilimomab（ELS） Elsilimomab（B-E8）是一种由Diaclone（France）开发的鼠源IgG1单克隆抗体，可中和可溶性IL-6。通过与IL-6结合，它可阻止IL-6与受体结合以及下游信号通路的激活，包括JAK/STAT、MEK/ERK和PI3K/Akt通路。这种阻断可干扰参与炎症性疾病和血液系统恶性肿瘤发病机制的IL-6介导机制。尽管临床前研究和早期临床研究已证实其具有生物学活性，但Elsilimomab并未进一步实现商业化，目前也没有获批的商品名[260]。Olokizumab（OLO） Olokizumab（CP6038；Artlegia®）是一种人源化IgG4κ单克隆抗体，通过与IL-6细胞因子的位点3结合，选择性中和IL-6，从而阻止其与gp130共受体相互作用。这种阻断可同时干扰经典信号通路（膜结合型IL-6R介导）和反式信号通路（可溶性IL-6R介导），从而减弱IL-6驱动的炎症反应以及RA等疾病相关的下游组织损伤[261]。 Olokizumab已在CREDO临床试验项目中得到广泛评估，该项目证实了其在RA患者中的疗效和安全性，尤其是在既往治疗应答不足的患者中与甲氨蝶呤联合应用时。2020年5月，olokizumab获得俄罗斯监管机构批准用于治疗RA，随后又在哈萨克斯坦、白俄罗斯、吉尔吉斯斯坦和阿塞拜疆获得批准。此外，该药还在俄罗斯获批用于COVID-19的治疗。然而，olokizumab尚未获得美国FDA或EMA批准[262]。Sarilumab（SAR） Sarilumab是一种靶向白细胞介素-6受体（IL-6R）的全人源单克隆抗体，可同时结合可溶性（sIL-6R）和膜结合型（mIL-6R）IL-6受体。通过阻断IL-6/IL-6R相互作用，sarilumab可阻止gp130信号亚基的募集，并抑制下游促炎信号通路，包括JAK/STAT、MAPK/ERK和PI3K/Akt级联反应，而这些通路在类风湿关节炎（RA）的发病机制中发挥核心作用。临床上，sarilumab已获批用于治疗对传统改善病情抗风湿药（DMARDs）应答不足或不耐受的成人中重度RA患者。其治疗作用包括抑制C反应蛋白（CRP）、抑制T细胞活化以及调节B细胞分化，从而减轻全身性炎症和关节损伤[263]。 Sarilumab（Kevzara®）由Sanofi（Paris, France）和Regeneron Pharmaceuticals Inc.（NY, USA）共同开发，并于2017年首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗成人中重度RA患者[264]。关键性TARGET试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，在对抗TNF治疗应答不足或不耐受的RA患者中评估了sarilumab的疗效。结果显示，疾病活动度的临床和实验室指标均得到显著改善，证实了sarilumab对生物制剂治疗难治性患者的疗效[265]。Sirukumab（SRK） Sirukumab是一种全人源IgG1κ单克隆抗体，可特异性靶向并结合IL-6，而IL-6是一种参与RA发病机制的细胞因子。通过与IL-6结合，sirukumab可阻止其与靶细胞上的可溶性和膜结合型IL-6受体相互作用，从而抑制参与炎症反应的下游信号通路。该药被用于中重度RA的治疗研究[266,267]。 Sirukumab曾开展多项针对RA的III期临床试验，包括SIRROUND-D、SIRROUND-H和SIRROUND-T研究，这些研究证实了其减轻RA体征和症状的疗效。尽管取得了这些进展，但2017年FDA咨询委员会并未建议批准sirukumab用于治疗中重度RA。在长期安全性和疗效研究中，SRK显示出一些安全性问题，包括主要不良心血管事件风险增加[268]。在FDA作出这一决定后，Johnson和GlaxoSmithKline（GSK）决定终止sirukumab用于RA的开发[269]。托珠单抗（TCZ） 托珠单抗是一种具有免疫调节作用的重组人源化IgG1单克隆抗体，可选择性靶向IL-6R。它能够以高亲和力同时结合可溶性IL-6R（sIL-6R）和膜结合型IL-6R（mIL-6R），从而竞争性抑制IL-6与其受体结合。这种抑制可阻止随后信号转导糖蛋白130（gp130）亚基的募集和二聚化，而这是激活包括JAK/STAT、MAPK/ERK和PI3K/Akt通路在内的下游信号级联反应所必需的关键步骤[267,270]。IL-6是一种多效性细胞因子，可协调免疫调节、造血和急性期反应。尽管IL-6对宿主防御至关重要，但IL-6过度产生可驱动致病性炎症和全身性过度活化综合征，包括细胞因子释放综合征以及RA、sJIA、多关节型JIA、巨细胞动脉炎（GCA）和系统性硬化症相关间质性肺疾病等自身免疫性疾病[271]。 托珠单抗的开发旨在通过同时靶向sIL-6R和mIL-6R，中和IL-6介导的病理作用。在结构上，它是一种具有典型H2L2多肽构型的人源化IgG1单克隆抗体，由两条相同的重链（H2）和两条相同的轻链（L2）组成。其治疗机制基于对IL-6信号传导的竞争性抑制，从而减轻炎症、调节骨重塑并减少免疫介导的组织损伤[272]。 临床试验表明，TCZ可改善RA患者的临床体征、降低疾病活动度并预防影像学进展[273,274]。托珠单抗单药治疗类风湿关节炎的安全性和耐受性（Safety and Tolerability of Tocilizumab Monotherapy for Rheumatoid Arthritis，STREAM）研究的长期数据表明，TCZ在5年期间具有持续的疗效和安全性，其中8 mg/kg剂量显示出更优的临床获益。TCZ可显著降低急性期反应指标（CRP、ESR），通过抑制铁调节激素铁调素改善血红蛋白水平，并使全身炎症活动趋于稳定[275]。然而，在不联合甲氨蝶呤的情况下使用较低剂量TCZ（4 mg/kg）时，与免疫原性相关的不良事件，包括过敏性休克和类过敏反应，发生频率更高，这可能与抗TCZ抗体的产生有关[276]。 除全身作用外，TCZ还可调节滑膜成纤维样滑膜细胞（FLS）的生物学行为，而FLS是介导RA病理过程的关键细胞。TCZ可上调长链非编码RNA MIR31HG的表达，同时下调微小RNA-214（miR-214），从而恢复PTEN活性，并抑制AKT驱动的细胞增殖、迁移以及基质金属蛋白酶（MMP）的释放[277]。此外，TCZ还可促进巨噬细胞向抗炎表型极化，并保护软骨细胞免受分解代谢和炎症性损伤。TCZ在糖皮质激素依赖性风湿性多肌痛中显示出疗效[278]，对于伴有高铁蛋白血症综合征和毛细血管渗漏综合征（CLS）等危及生命并发症的RA患者也具有治疗效果，尤其适用于糖皮质激素和大剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗无效的病例[279]。该药还可降低补体成分C3和C4，进一步凸显其在全身性炎症中的作用[280]。通常，糖皮质激素被认为是预防严重血管并发症的金标准治疗，但其使用与显著的发病率和死亡率相关。在一项纳入新发或复发性巨细胞动脉炎（GCA）患者的II期研究中，每4周静脉注射TCZ（8 mg/kg），持续52周，可有效诱导并维持疾病缓解。至第12周时，患者的红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）恢复正常，并且在泼尼松龙逐渐减量至0.1 mg/kg/天的情况下，大多数患者基本无症状[281,282,283]。 IL-6可通过激活促炎信号通路促进神经元过度兴奋和癫痫发生。TCZ已在难治性癫痫持续状态（RSE）和发热感染相关性癫痫综合征（FIRES）中显示出治疗效果，可降低NF-κB活性以及前列腺素E2（PGE2）和环氧合酶-2（COX-2）等下游炎症介质水平[192,284,285]。在一项针对RSE患者的前瞻性随机对照研究中，TCZ辅助治疗可显著降低血清NF-κB水平以及其他促炎细胞因子，而NF-κB参与炎症诱导的神经退行性变[284,286]。脑脊液（CSF）和血浆中IL-6表达升高均与惊厥性癫痫密切相关，IL-6在诱导神经元过度兴奋以及调节失神发作活动中发挥关键作用。实验数据进一步支持这一机制：在WAG/Rij大鼠中，使用TCZ阻断IL-6可降低失神发作的发生率，并改善抑郁样共病表现[287]。 此外，AA淀粉样变性是慢性炎症性疾病的一种严重并发症，由血清淀粉样蛋白A（SAA）衍生的淀粉样纤维沉积所致。因此，治疗策略主要集中于降低SAA水平，以防止进一步的淀粉样物质沉积。在治疗难治性慢性炎症性疾病患者中，包括并发AA淀粉样变性以及肾移植受者，TCZ治疗可在首次给药后10天内使SAA浓度迅速下降（从70 mg/L降至4 mg/L），并且这种抑制作用可维持长达23个月[288]。在RA患者中，TCZ还可调节血管生成，其表现为显著降低循环细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（EMMPRIN/CD147）水平，同时增加循环微小RNA miR-146a-5p和miR-150-5p的表达。与此同时，包括血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）在内的促血管生成介质也相应减少[289]。 细胞因子风暴可激活凝血级联反应，引起血管内皮细胞功能障碍，并损害心肌收缩功能[290]。在类风湿关节炎患者中，托珠单抗（TCZ）治疗可改善动脉僵硬度，在动脉粥样硬化模型中表现为脉搏波传导速度（PWV）降低和肱动脉血压下降[186]。此外，TCZ还显示出减缓动脉粥样硬化发生和进展的潜力，同时可促进动脉粥样硬化斑块稳定[291,292]。临床前和临床证据进一步表明，TCZ可能减轻缺血-再灌注损伤，并限制心肌梗死后的不良左心室重构[293,294]。在一项针对非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者的临床试验中，在冠状动脉造影前单次静脉给予TCZ，可显著降低住院最初3天内循环中超敏C反应蛋白（hsCRP）和高敏肌钙蛋白T（hsTnT）水平[295]。这些发现间接提示，使用TCZ阻断IL-6可能减轻NSTEMI患者的心肌炎症并发挥心脏保护作用[296]。 托珠单抗（TCZ）已在多种难治性皮肤病和自身免疫性疾病中显示出疗效，包括银屑病、银屑病关节炎、Behçet病、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、复发性多软骨炎、血管炎和特应性皮炎[297]。该药对非感染性葡萄膜炎也具有疗效，而这种葡萄膜炎是一种可能威胁视力的葡萄膜炎症[298]。在实验性牙周炎中，全身给予TCZ（2–8 mg/kg）可减轻牙槽骨吸收和附着丧失，减少炎症细胞浸润，并抑制Th17相关细胞因子和RANKL的表达[299]。此外，TCZ可通过上调PPARγ促进单核细胞/巨噬细胞向抗炎表型转变[300]。此外，在RA患者中，TCZ治疗与全身性炎症减轻以及慢性肾脏病（CKD）进展减缓相关[301]。在COVID-19大流行期间，由于TCZ能够减轻细胞因子释放综合征，因此获得紧急批准用于住院的重症成人和儿童患者[302,303]。联合糖皮质激素治疗可进一步提高危重症患者的生存率。接种过BCG疫苗的重症联合免疫缺陷病（SCID）患者在接受异基因造血干细胞移植（HSCT）过程中可发生BCG相关炎症综合征（BCG-IS），这种炎症综合征可通过IL-1和IL-6抑制剂得到控制[304]。Vobarilizumab（VOB） Vobarilizumab是一种人源化双特异性纳米抗体，可选择性靶向IL-6R的可溶性（sIL-6R）和膜结合型（mIL-6R）两种形式。通过与IL-6R结合，vobarilizumab可竞争性抑制IL-6与其受体相互作用，从而抑制包括JAK/STAT、MAPK/ERK和PI3K/Akt通路在内的下游促炎信号级联反应[305]。因此，vobarilizumab可减轻全身性和组织特异性炎症，从而减少RA和SLE等自身免疫性疾病中的免疫介导性组织损伤。IIb期临床试验显示，在RA患者中，vobarilizumab表现出与托珠单抗（Actemra）相当的疗效。尽管这些结果显示出其在自身免疫性疾病中的治疗潜力、疗效和安全性特征，但vobarilizumab尚未获得监管机构批准，目前也未实现商业化上市[306]。Ziltivekimab（ZIL） Ziltivekimab是一种靶向IL-6的全人源IgG1单克隆抗体，而IL-6是一种参与自身免疫性、炎症性和心血管疾病发病机制的多效性细胞因子。通过直接与可溶性IL-6结合，ziltivekimab可阻止其与膜结合型和可溶性IL-6受体相互作用，从而抑制包括JAK/STAT、MAPK/ERK和PI3K/Akt通路在内的下游促炎信号级联反应。通过这一机制，ziltivekimab可干扰IL-6介导的全身性炎症、免疫失调以及铁调素驱动的慢性病性贫血等过程[307]。 在其开发过程中，ziltivekimab曾使用多个不同的研发代号。该药最初由MedImmune/AstraZeneca（Gaithersburg, MD, USA）以MEDI5117的名称进行开发，随后在后续临床开发项目中被称为COR-001，在AbbVie Inc.（North Chicago, IL, USA）收购并继续开发后又被称为ABBV-181。最终，其国际非专利药名（INN）被确定为Ziltivekimab[308]。 作为MEDI5117（AstraZeneca/MedImmune），ziltivekimab曾在类风湿关节炎患者中开展首次人体随机、双盲、安慰剂对照I期临床试验。该研究评估了其安全性、耐受性、药代动力学、药效学和免疫原性，结果显示其具有可接受的安全性特征，并具有一定的生物学活性。尽管这些结果较为有利，但AstraZeneca在开展II/III期试验之前终止了该药的开发，因此MEDI5117并未进入监管申报或批准阶段[309]。