Etrolizumab

来源：小药说药 前言 人类基因组的破译加上生物技术的进步，特别是单克隆抗体（mAbs）的里程碑式发现，使得生物治疗极大地改善了病人的生存时间和生存状态。目前，已经有超过300种生物疗法获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，其中许多被批准用于治疗免疫和炎症性疾病。 2022年全球TOP100畅销药合计实现了4868亿美元的销售收入，自免疾病领域已经是仅次于肿瘤的第二大药物市场。跻身TOP100榜单的自免产品共18款，总金额达861.7亿美元。如今，自免领域已成为重磅炸弹的密集诞生地，也成为各大制药巨头业绩贡献的主要来源。 治疗靶点与开发药物 下表列出了经FDA批准用于自身免疫疾病适应症，以及处于关键3期临床试验或阳性的2期临床试验中的生物疗法。 白细胞介素-1 IL-1α和IL-1β定位于对无菌状态下和微生物介导的炎症反应的迅速响应。当上皮细胞、内皮细胞和血小板对组织损伤作出反应时，IL-1α作为一种报警素发挥作用。相反，髓系来源的亚型IL-1β是作为一种非活性蛋白合成的，需要炎症小体驱动的蛋白水解过程才能发挥活性。IL-1α/β属于较大的IL-1细胞因子家族，它利用IL-1受体辅蛋白（IL-1RAcP）与IL-1R1亚基配对产生MyD88依赖性信号。IL-1α/β功能也受天然拮抗剂IL-1Ra、sIL-1RAcp和诱饵受体IL-1R2的调控。IL-1α/β表达失调与以发热、皮疹、关节炎和器官特异性炎症为特征的多种全身性自身炎症性疾病（SAID）有关。 FDA已经批准了三种不同性质的生物疗法，但都是针对IL-1的。Anakinra是一种天然拮抗剂IL-1Ra的改良版本，它同时抑制IL-1α和IL-1β。Anakinra被批准用于治疗RA和CAPS，其半衰期短，为5-6小时，因此需要每天皮下注射。Anakinra对痛风也有效，尿酸单钠晶体刺激NLRP3激活和IL-1β产生。Canakinumab是一种IL-1β中和抗体，每4-8周皮下给药一次，被批准用于治疗全身性青少年特发性关节炎（SJIA）和SAIDs。Rilonacept编码IL-1R和IL-1AcP的胞外结构域，与IgG的Fc部分相连，优先中和IL-1β，批准用于SAIDs的每周皮下给药。 白细胞介素-6 IL-6是gp130细胞因子家族的一员，是许多稳态和炎症过程的中心组成部分。IL-6最初被鉴定为促进B细胞分化的T细胞衍生因子，现在因其在适应性免疫中的多效性活性而受到重视。它有助于Th17和T滤泡辅助细胞（Tfh）的分化，驱动髓样细胞分化，并与Th2细胞因子协同促进巨噬细胞极化为促纤维化表型。IL-6在肝脏急性期反应中起重要作用，增加包括C反应蛋白（CRP）在内的炎症蛋白，增强补体与病原体或死亡细胞的结合，对内皮细胞功能和上皮细胞完整性也有重要影响。 IL-6的广泛生物活性源于其调节多个细胞靶点的复杂性质。IL-6由多种细胞合成，并通过三种不同的细胞表面信号机制（即经典信号、反式信号和反式呈递）激活靶细胞，最终产生JAK/STAT信号。 Tocilizumab和sarilumab是FDA批准的两种IL-6R阻断性单抗，许多其他药物正在临床开发中。Tocilizumab和sarilumab被FDA批准用于治疗中重度RA，其中受影响关节滑液中IL-6水平升高，血清IL-6水平与疾病活动相关。这两种药物都能改善RA患者的炎症症状并减少影像学进展。 细胞因子释放综合征（CRS）是一种急性全身炎症性疾病，与许多基于抗体的治疗、化疗和T细胞参与的免疫治疗（如CAR-T细胞）以及严重感染相关。与T细胞参与疗法相关的CRS被认为是由活化的T细胞产生TNF-α，进而触发单核细胞和活化的巨噬细胞产生IL-6和IL-1β。CRS症状（例如发烧和低血压）的缓解通常在单剂量的Tocilizumab后实现。给药tocilizumab似乎并不影响T细胞参与疗法的抗肿瘤效果。 肿瘤坏死因子 TNF-α主要由免疫细胞和内皮细胞产生，并通过促炎信号和细菌产物显著上调；TNF-β(LTα)主要由淋巴细胞产生。TNF-α以三聚体膜结合形式（mTNF）表达并经历蛋白水解裂解产生可溶性三聚体sTNF。TNFR1广泛表达，而TNFR2主要表达于神经元、免疫细胞和内皮细胞。TNF-α具有多效性功能。TNF-α对病原体的最佳防御、淋巴器官的正常发育以及在神经元再髓鞘化、心脏重塑和软骨再生中的重要修复作用都是必需的。 目前有五种TNF抑制剂被FDA批准用于临床，全部都靶向TNF-α，其中依那西普另外抑制TNF-β。肿瘤坏死因子拮抗剂的分子类型反映了近二十年来生物治疗药物的发展。依那西普（TNFR2-Fc）是FDA批准的第一个Fc融合蛋白；infliximab是第一代嵌合单抗；adalimumab是来源于噬菌体展示的人源单抗；golimumab是来源于表达人IgG的转基因小鼠的人源单抗；certolizumab-pegol是一种从小鼠杂交瘤中分离的人源化Fab片段，经聚乙二醇化可延长其体内半衰期。 大多数肿瘤坏死因子拮抗剂显示出共同的临床疗效。然而，依那西普在克罗恩病（CD）的随机双盲安慰剂对照试验中无效，可能反映了TNF抑制剂治疗机制的差异。除了中和sTNF-α外，抗TNF抗体和certolizumab-pegol(而不是依那西普)可通过结合mTNF或阻断抗凋亡信号诱导固有层T细胞凋亡。此外，抗TNF单抗（而非依那西普或certolizumab-pegol）可通过Fc依赖机制诱导M2型创伤愈合巨噬细胞应答。因此，TNF拮抗剂之间的机制差异可能是导致其在CD中不同临床效果的原因。 CD20 CD20是一种B细胞标志物，其表达始于早期的前B细胞，但在向浆细胞的终末分化过程中丢失。它是一种四肽蛋白，是B细胞发挥最佳功能和免疫反应所必需的。 Rituximab是一种嵌合单抗，是FDA批准的第一种治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的抗CD20单抗。基于其在肿瘤学中令人惊讶的良好安全性，研究人员开始探索其在严重自身免疫性疾病患者中的应用。Rituximab目前被FDA批准用于治疗多种自身免疫性疾病。由于CD20既不在HSC上表达，也不在终末分化的浆细胞上表达，因此抗CD20单抗选择性靶向CD20+B细胞与先天性B细胞缺乏具有不同的免疫学后果。例如，用抗CD20抗体治疗后，血清IgG水平没有显著影响，而严重的X连锁无丙种球蛋白血症（其中B细胞不发育）则观察到缺乏免疫球蛋白。 最近的一项2期研究使用了obinutuzumab，一种具有增强ADCC和诱导B细胞凋亡能力的II型抗CD20单抗，已报道狼疮性肾炎患者的临床获益（NCT 02550652）。需要对obinutuzumab进行进一步的研究，以确认额外的B细胞消耗是否对狼疮性肾炎有益。 BAFF/APRIL肿瘤坏死因子超家族成员 BAFF和APRIL是TNF配体超家族的两种II型跨膜蛋白，它们的受体BAFFR、BCMA和TACI在B系细胞的存活和成熟以及功能中起着重要作用。 血清BAFF和APRIL水平在许多自身免疫性疾病中升高，包括SLE、Sjögren综合征和RA。Belimumab是一种人IgG1λ单抗，被批准用于治疗活动性自身抗体阳性的SLE。它抑制sBAFF三聚体，但不与mBAFF或APRIL结合。在关键的临床试验中，与SOC组相比，belimumab在SLE应答指数和健康相关生活质量终点方面有更大的改善。此外，belimumab降低了循环中原始B细胞、活化B细胞和浆细胞的数量；抗dsDNA水平降低，补体水平正常化。与对循环记忆B和T细胞缺乏影响一致，治疗一年后，先前存在的抗肺炎、破伤风和甲型流感抗体没有受到影响。 Atacicept是融合TACI胞外区的Fc融合蛋白，结合BAFF、APRIL和BAFF/APRIL异源聚体。在系统性红斑狼疮患者中应用Atacicept治疗后，血清IgM（∼70%）、IgG（∼30–40%）和IgA（∼50–60%）迅速下降，抗双链DNA抗体下降了∼40%。终止治疗后，抗体和自身抗体水平恢复到预处理水平。 整合素家族 整合素通过调节白细胞与血管的粘附来调节免疫细胞的运输，并促进白细胞向组织中的外渗。整合素异二聚体由18个α亚单位和8个β亚单位之间的配对组成，形成24种不同的受体复合物，它们在表达模式、配体特异性和功能上存在差异。 在MS中，α4β1（CD49d/CD29，VLA4）在T和B细胞上表达，并通过VCAM1与血脑屏障内皮细胞的结合促进淋巴细胞向中枢神经系统（CNS）的外渗。在胃肠道中，表达于T细胞上的α4β7可与Peyer氏斑高内皮小静脉和固有层小静脉上的MADCAM-1结合，促进炎症性肠病（IBD）致病性T细胞的外渗。 Natalizumab是一种α4阻断性单抗，被批准用于治疗CD和RMS患者。然而，RMS抑制淋巴细胞进入中枢神经系统的有效性的机制基础也为进展性多灶性白质脑病（PML）的罕见病例的发展提供了基础。第二代抗体，包括vedolizumab（对α4β7复合物有选择性）和etrolizumab（抗β7），通过针对IBD的肠道特异性整合素降低PML的可能性。Vedolizumab可诱导临床反应和缓解，FDA已批准用于溃疡性结肠炎（UC）和CD。除了阻断α4β7:MADCAM1相互作用外，etrolizumab还干扰E-钙粘蛋白+肠上皮细胞对αEβ7+IELs的保留。在一项2期临床试验中，与对照组相比，对UC患者使用etrolizumab治疗导致临床病情缓解的可能性更大。由于αEβ7+IELs是UC患者炎症细胞因子的重要贡献者，因此阻断α4β7和αEβ7整合素可能有额外的临床益处。 抗αL抗体Efalizumab阻断T细胞和B细胞表达的αLβ2（LFA1）与ICAM1的相互作用。除了阻断整合素外，Efalizumab还下调LFA-1的表达，LFA-1是T细胞与抗原呈递细胞（APC）形成突触所必需的。Efalizumab被FDA批准用于治疗中度至重度斑块型银屑病。然而，4名使用Efalizumab治疗3年以上的患者出现了PML，该药物已退出市场。 白细胞介素-12和-23及其下游效应物 IL-12和IL-23是两种密切相关的APC衍生的异二聚体细胞因子，分别由p35和p19亚单位组成，它们与一个共同的p40亚单位配对。这两种细胞因子，主要的应答细胞是T细胞和固有淋巴细胞（ILCs），在不同的细胞类型中，IL-12上调Th1主转录因子T-bet的表达并诱导IFN-γ的产生。以类似的方式，IL-23刺激诱导转录因子RORγt的表达和下游细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22和GM-CSF的表达。疾病的临床前模型和全基因组关联研究表明IL-12/23通路参与炎症性肠病和银屑病。 设计用于干扰IL-12/23通路各种成分的多种疗法已进入临床。两种单抗（ustekinumab和briakinumab）靶向p40亚单位，从而中和IL-12和IL-23。最近，效应细胞因子的IL-17家族引起了广泛关注，有5种单抗选择性中和IL-17A；2种单抗中和IL-17A和F；brodalumab靶向IL-17RA，一种IL-17A、B、C、E和F成员的共同受体。然而，虽然IL-17B-E的不同功能已被描述，但这些细胞因子不受IL-23的调节，它们在人类疾病中的作用仍未被充分研究。 此外，对阻断IL-22（fezakinumab）、IFN-γ（fontolizumab）和GM-CSF（namilumab和mavrilimumab）治疗的研究将提供进一步的见解，尽管它们还处于早期研究。 自免疾病的全球和中国市场 经统计，全球自身免疫疾病治疗药物处于稳定增长的趋势。弗若斯特沙利文数据显示，全球自身免疫疾病药物市场预计将由2021年的1,277亿美元，增长至2030年的1760亿美元，复合年增长率为3.6%。2021年，自身免疫疾病生物制剂市场规模为891亿美元，预计到2030年将增至1421亿美元，分别占2021年及2030年全球自身免疫疾病药物市场的69.8%及80.8%。 来源：弗若斯特沙利文报告 鉴于中国庞大的患者群体及自身免疫疾病创新疗法的进步，中国自身免疫疾病药物市场有望快速增长，由2017年的17亿美元增长至2021年的30亿美元，复合年增长率为15.2%，估计2030年将达到231亿美元，2021年至2030年复合年增长率为25.5%。估计生物药在中国自身免疫疾病中的份额将由2021年的32.9%增加至2030年的71.8%。 来源：弗若斯特沙利文报告 虽然中国的自免市场在快速增长，但潜力仍未完全发掘。一方面是由于中国自免药物市场仍以传统小分子为主导，而进口自免新药已进入中国，但众多的自免患者由于分布在经济欠发达地区，支付能力仍有限。另一方面，则由于自免疾病作为慢性病并不致死，导致患者认知程度不高，因此，该领域许多疾病的诊断和治疗率一直很低。 不过，随着治疗手段的升级，疗效更好的生物制剂逐渐将被医生和患者所接受。而中国创新药的崛起也将凭借价格优势覆盖更广泛的患者群体。此外，银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮等自免疾病主要影响年轻群体，这类新生代人群更注重个人生活品质的提高，对身体、形象的受损容忍度低，因此有更强的支付意愿。多种有利因素将促进中国自免市场规模的快速增长。 参考文献： 1.30 Years of Biotherapeutics Development-What Have We Learned? Annu Rev Immunol. 2020 Apr 26;38:249-287     2. 弗若斯特沙利文报告

根据《华尔街日报》近期报道，罗氏正在与Roivant Sciences洽谈，试图以超70亿美元买下后者的TL1A抗体RVT-3101，用于治疗溃疡性结肠炎。炎症性肠病（IBD）是热门领域之一。据统计，2021年美国IBD药物市场约为150亿美元，且仍在高速增长，而纵观Entyvio（武田）、Humira（艾伯维）和Stelara（强生）在IBD适应症上的表现，它们的总销售规模已达到120亿美元。罗氏未尝不“眼馋”该领域的蛋糕。但是，过去几年的希望却在临床III期猝然破灭，罗氏一度只好砍掉IBD管线。另一方面，新上任的CEO Thomas Schinecker正面临营收第三的免疫业务负增长困局——2022年，罗氏只有一款免疫药物实现正增长。如今，IBD赛道的现成果实垂在眼前，等待摘取，罗氏的跃跃欲试也就不难理解。默沙东在6月刚刚掷完108亿美元成功收购Prometheus，获得IBD领域唯二有II期结果的TL1A单抗PRA-023。另外一款能与之抗衡的TL1A抗体，便是RVT-3101，其开发者宣称后者为同类最佳产品。也因此，对RVT-3101虎视眈眈的不只有罗氏。目前罗氏尚未回应该报道。在交易未拍板之前，仍有变局——《华尔街日报》指出，消息人士称谈判仍有可能破裂，并且可能会出现另一个竞争者。至少，与默沙东角逐失败的买家们——艾伯维和BMS，以及更多感兴趣的潜在MNC仍然等位。不过如果一切顺利，罗氏和Roivant可能会在几天内签署协议。1备受追捧的IBD疗法 作为一种不易根治的慢性病，炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。在北美和欧洲，分别有超过150万人和200万人受其困扰。广泛的市场带来了强劲收入的可能性，据统计，仅在美国，针对IBD的先进疗法就有年近150亿美元的商业市场，并且规模还在持续增长。 IBD领域存在诸多重磅产品的身影，向来也受MNC青睐。艾伯维是其中的佼佼者，占比公司2022年近50%营收的免疫明星产品们——Humira净收入为35.41亿美元，Skyrizi净收入为13.60亿美元， Rinvoq净收入为6.86亿美元——均实现对IBD领域的覆盖。而回报也是丰厚的，援引Roivant的统计，2021年Humira在IBD领域的累积销售额就已达到70亿美元。 来源：Roivant 以Humira为代表的TNF-α疗法是主导IBD市场的一线经典生物制剂，在延长临床缓解、实现粘膜愈合和预防疾病相关并发症等方面，显著改善了IBD患者的预后，即使如此，仍有50%接受这类药物治疗的患者会出现原发性或继发性药物失效。高治疗失败率，等同于存在巨大的未满足临床需求：需要更加有效且安全的治疗方法。 在华创研究统计的已获批IBD疗法中，可以看到治疗选择变得多样化，甚至提供了联合治疗的潜力。但由于经典抗TNF生物制剂的缓解率和持久性局限，科学家们持续探索新的靶点与疗法——有证据表明，抗TL1A（TNF配体相关分子1A）抗体或有可能成为IBD市场的下一个“爆点”。 来源：华创新药 TL1A属于TNF超家族成员，在炎症和纤维疾病中具有广泛的应用潜力：TL1A独立地介导炎症和纤维化，与许多免疫和纤维化疾病有关，包括多种炎症性疾病如类风湿关节炎、系统红斑狼疮、哮喘、银屑病等，以及肠、肺、肝等器官纤维化。  可惜，目前还没有一款TL1A抗体正式接受市场的考验。这赛道虽然崭新，仍有不少药企重磅押注——2022年末，Roivant与辉瑞成立新公司Telavant，专注于开发以及商业化TL1A候选药物RVT-3101；2023年6月，默沙东以108亿美元淘汰掉竞争选手艾伯维和BMS成功收购Prometheus，获得了其主要候选产品TL1A单抗PRA-023。 身处舆论中心的RVT-3101和PRA-023，在临床II期试验结果陆续揭晓的背景下，已经成为TL1A抗体向IBD“投石问路”的领跑产品，毕竟其它在研产品多处于临床早期。也因此，大家习惯将这两款候选药物挂钩，讨论谁将夺得最终的FIC之名。270亿美元到底值不值？ 最先展露成功苗头的是PRA-023，积极的II期数据也让彼时的Prometheus的估值水涨船高，飙升至50亿美元，以至于默沙东最终以溢价75%的价格才拿下交易。而和IBD的百亿美元大市场，以及PRA-023成药潜力相比，高价似乎也没有那么让人难以接受。 Prometheus同时披露了两项实验结果：ARTEMIS-UC II期和APOLLO-CD IIa期。在UC方面，接受PRA-023治疗的患者在第12周时，有26.5%达到临床缓解的主要终点，安慰剂数据仅为1.5%；在CD方面，接受PRA-023治疗的患者有26%达到内镜缓解，49.1%达到缓解，远高于历史安慰剂组不足20%的预设数值。Prometheus一鸣惊人。 随后Roivant迅速反击——公布RVT-3101的IIb临床数据（TUSCANY-2），声称RVT-3101更优。TUSCANY-2主要用于评估UC，纳入了245名患有中度至重度溃疡性结肠炎成年患者——是该适应症有史以来进行的最大IIb期研究之一。 UC的治疗目标是活动期诱导缓解，缓解期维持治疗防止复发。在TUSCANY-2实验中，为期12周的诱导期结束时，RVT-3101治疗组（预期III期剂量）中有31%的患者达到临床缓解，安慰剂组仅为12%；当进一步将分析范围缩小到生物标志物阳性患者群中，RVT-3101的治疗效果提升至40%，内镜缓解也从40%提升到56%。 在中期分析中，Roivant将RVT-3101的数据与PRA-023进行对比，并看到了明显的差别。不过需要注意的是，这些数字并非来源于“头对头”研究，由于各自试验设计和受试者特征存在差异，还不能完全证明哪一款药物更优。但尽管如此，优秀的结果还是带给Roivant一些“膨胀”的信心。 来源：Roivant 在新公司Telavant成立的新闻稿上，辉瑞首席科学官兼全球研究、开发和医疗总裁Mikael Dolsten曾信誓旦旦说道，他们坚信RVT-3101将成为首个为IBD患者提供生物标志物选择的精准药物。 RVT-3101面临的对手不仅只是TL1A抗体竞争者PRA-023，在更广泛的UC领域，Roivant将RVT-3101与已获批的Rinvoq、Stelara、Zeposia以及在研的mirikizumab进行对比，结果似乎也支持了Mikael Dolsten的对外说法。 来源：Roivant 此外，TUSCANY-2还是首个具有皮下数据的研究。众所周知，医院环境中进行静脉注射的成本较高，患者的依从性大打折扣，皮下注射的选择无疑更具优势。 而除了继续加快UC的注册研究以外，Roivant还在推进RVT-3101在CD以及其他炎症适应症的临床试验。据悉，目前RVT-3101治疗CD的II期研究已经启动，预计将于2024年第4季度获得主要数据。3罗氏准备好了吗？有分析师预测，到2030年，IBD的市场规模将会超过490亿美元。仅这一个机会，就能使得PRA-023或RVT-3101成为“重磅炸弹”。但显然，现实能延展出更多可能性——TL1A抗体的特性赋予其在免疫领域，比如哮喘、银屑病、类风湿性关节炎等应用的可能性，它们也是潜力巨大的市场。 其实先前，罗氏曾尝试过IBD领域的药物开发。例如Etrolizumab，这是一款双效抗整合素疗法，选择性抑制α4β7和αEβ7、控制免疫细胞进入肠道及其对肠道的炎症作用。 当Etrolizumab已经步临床III期、只差临门一脚时，却变故横生——在针对先前没有接受过抗TNF疗法治疗的中重度活动性UC患者中开展的4项双盲、安慰剂对照III期研究中，2项评估该药物维持疗效的实验均失败，2项评估诱导疗法的研究结果好坏参半。 最终，2020年罗氏选择放弃相关UC适应症的继续开发，对于Etrolizumab在CD适应症的表现却仍抱有一丝希望。只是这希望，最终于今年2月正式宣告破灭。但现在，罗氏有计划投入70亿美元，通过引入RVT-3101，来获得在热门IBD赛道与默沙东挑战的可能机会。 如果该交易得以达成，这将成为Thomas Schinecker走马上任以来达成的规模最大交易之一。Thomas Schinecker的资历颇深，供职于罗氏20年，自2019年以来一直担任罗氏诊断部门的CEO。在他的领导下，罗氏斥资18亿美元收购了GenMark Diagnostics，后者是首批获得COVID-19检测监管许可的公司之一。大流行期间，COVID-19检测试剂盒收入有力推动罗氏诊断业务营收大幅增长。 来源：罗氏官网 免疫部门是罗氏药物创收的第三大板块。2022年，由于住院的新冠患者减少，抗炎药Actemra/RoActemra销售额下降了22%；在仿制药竞争下，用于治疗特发性肺纤维化的Esbriet的销售额也下降了31%……总体来看，罗氏的免疫管线中除了被慢性寻麻疹适应症推动的Xolair仍然呈正向增长趋势以外，其他免疫产品陷入了增长疲软的困境。 Thomas Schinecker试图唤醒免疫管线的增长引擎。至于罗氏能否真的拿下RVT-3101，或许只得等来自双方的正式信息披露。在此之前，罗氏的BD们可能还得继续在市场上奔走，为这家巨头寻找新的强劲候选药物。参考文献：1.Prometheus Biosciences Announces Positive Results for PRA023 in Both ARTEMIS-UC Phase 2 and APOLLO-CD Phase 2a Studies Enabling Pathway to Both First-in-Class and Best-in-Class Anti-TL1A mAb；GlobeNewswire2.Fresh from Pfizer deal, Roivant posts 'best-in-class' ulcerative colitis data on rival to Prometheus prospect；Fierce3.Roche lets go of etro, dumping phase 3 Crohn's prospect 18 months after posting weak colitis data；Fierce4.创新药周报20230716；华创新药