The goal of this clinical trial is to learn if combined therapy with infliximab and ustekinumab works better than using these drugs alone in adult patients with ulcerative colitis. It will also learn about the safety of this combination. The main questions it aims to answer are:
Does the combination therapy improve the symptoms and heal the intestine quicker and better than these drugs administered alone? Does the combination therapy improve the quality of life better than these drugs administered alone? What medical problems do participants have when taking the combination therapy?
Participants:
Patients diagnosed with UC will be qualified to biologic therapy (infliximab/ustekinumab/infliximab + ustekinumab).
Visit the clinic in stated periods for assessment and to apply medication. Take drugs based on the schedule.

开始日期2024-07-01

申办/合作机构

Medical University of Lodz

[+3]

NCT05823532 / Recruiting临床4期IIT

Targeting Inflammation-Induced Changes in Brain Reward Signaling and Motivational Deficits in Patients With Schizophrenia Using an Anti-Inflammatory Challenge.

This research project will explore negative symptoms of schizophrenia, such as motivational deficits, by examining the relationship between inflammation and reward-related brain regions. To accomplish this, we will administer a single infusion of either the anti-inflammatory medication infliximab or placebo (n=10 per group) to patients with high inflammation.
This study is important because schizophrenia can be a chronic and debilitating neuropsychiatric disorder and negative symptoms are some of the most difficult aspects of schizophrenia associated with worst functional outcomes. These symptoms do not typically respond to antipsychotic therapies, and as such, there are no current medications to treat negative symptoms.

开始日期2024-04-18

申办/合作机构

Emory University

[+1]

NCT06113913 / Active, not recruiting临床4期IIT

Subcutaneous Infliximab After A Previous Intravenous Dose Optimization

The goal of this clinical trial is to learn about the treatment with subcutaneous infliximab in patients with inflammatory bowel disease (IBD) that were previously treated with an optimized dose of intravenous infliximab.
The main question it aims to answer is:
- Is switching to a weekly dose of subcutaneous infliximab (120 mg) associated with a better outcome compared to the standard fortnightly administration of 120 mg subcutaneous infliximab in patients who received an optimized intravenous dosing schedule?
Participants will switch from intravenous infliximab to subcutaneous infliximab and will be randomized to the intervention arm (Subcutaneous infliximab weekly) or the interventional comparison arm (subcutaneous infliximab bi-weekly). Participants will follow daily clinical practice in the monitoring for clinical and biological remission.
The participants that are willing to switch to subcutaneous infliximab will be compared to a group of participants not willing to switch. These participants will continue to be treated with their optimized intravenous dose of infliximab.

开始日期2024-04-09

申办/合作机构

Celltrion, Inc.

100 项与英夫利西单抗相关的临床结果

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100 项与英夫利西单抗相关的转化医学

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100 项与英夫利西单抗相关的专利（医药）

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14,343

项与英夫利西单抗相关的文献（医药）

2024-06-01·Endocrine, metabolic & immune disorders drug targets

Identification of Diagnosis and Typological Characteristics Associated with Ferroptosis for Ulcerative Colitis via Bioinformatics and Machine Learning

Article

作者: Song, Xujiao ; Ma, Hao ; Ding, Shanshan ; Wang, Weihao

Objective::

To investigate and validate ferroptosis genes (FRGs) in ulcerative colitis (UC) for diagnostic, subtype, and biological agent reactivity, with the goal of providing a foundation for the identification of novel therapeutic targets and the rational use of infliximab in clinical practice.

Methods::

UC datasets and FRGs were selected from the Gene Expression Omnibus (GEO) and FerrDb databases. WGCNA was used to identify characteristic genes of UC. LASSO and SVM models were used to discover key FRGs in UC. A nomogram was constructed for diagnosing UC using logistic regression (LR), We performed internal and external validation for the model. Furthermore, we constructed a hub-gene-signature prediction model for the effectiveness of infliximab in treating UC and deployed it on the website. Finally, the hub gene-drug interaction networks were constructed.

Results::

Nineteen ferroptosis-related genes associated with UC were identified through bioinformatics analysis. FTH1 and GPX4 were two of the down-regulated genes.The seventeen upregulated genes consisted of DUOX1, DUOX2, SOCS1, LPIN1, QSOX1, TRIM21, IDO1, SLC7A11, MUC1, HSPA5, SCD, ACSL3, NOS2, PARP9, PARP14, LCN2, and TRIB2. Five hub genes, including LCN2, QSOX1, MUC1, IDO1, and TRIB2, were acquried via machine learning. The mean auc of internal validation was 0.964 and 0.965 respectively, after using cross-validation and bootstrap in the training set based on the 5 hub-gene diagnostic models. In the external validation set, the AUC reached 0.976 and 0.858. RF model performs best in predicting infliximab effectiveness. In addition, we identified two ferroptosis subtypes. Cluster A mostly overlaps with the high-risk score group, with a hyperinflammatory phenotype.

method::

UC datasets and FRGs were selected from the Gene Expression Omnibus (GEO) and FerrDb databases. WGCNA was used to identify characteristic genes of UC. LASSO and SVM models were used to discover key FRGs in UC. A nomogram was constructed for diagnosing UC using logistic regression (LR), We performed internal and external validation for the model. Furthermore, we constructed a 5 hub-gene-signature prediction model for the effectiveness of infliximab in treating UC and deployed it on the web site. Finally, 5 hub gene-drug interaction networks were constructed.

Conclusions::

This research indicated that five hub genes related to ferroptosis might be potential markers in diagnosing and predicting infliximab sensitivity for UC.

result::

A total of 362 genes were found to be closely associated with UC . These genes were enriched in immune response, response to stress, oxidoreductase activity, glycerolipid metabolism, ferroptosis, etc. Five ferroptosis-related hub genes were identified through machine learning, including LCN2, QSOX1, MUC1, IDO1, and TRIB2. The mean auc of internal validation was 0.964 and 0.965 respectively, after using cross-validation and booststrap in the training set. In the external validation set, the AUC of the diagnostic model reached 0.858. RF model performs best in predicting infliximab effectiveness. In addition, we identified two ferroptosis subtypes. ClusterA mostly overlaps with the highrisk score group, with a hyperinflammatory phenotype.

conclusion::

This research indicated that five hub genes related to ferroptosis might be potential markers in diagnosing and predicting infliximab sensitivity for UC.

2024-05-01·Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association

Switching From Intravenous to Subcutaneous Infliximab is Safe and Feasible in Patients With Inflammatory Bowel Disease Suffering From Obesity: A Post Hoc Analysis of the REMSWITCH Study

Article

作者: Buisson, Anthony ; Fumery, Mathurin ; Pereira, Bruno ; Nachury, Maria

The REMSWITCH study recently demonstrated that switching from intravenous (IV) to subcutaneous (SC) infliximab (IFX) is feasible and well-accepted leading to a low risk of relapse in patients with inflammatory bowel disease (IBD).¹ Because the doses of IV IFX depend on patients' weight contrary to SC IFX, whether the switch is also feasible in patients with IBD suffering from obesity remains questionable.

2024-05-01·Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver

Inflammatory mesenteric fat detected by Intestinal ultrasound is correlated with poor long-term clinical outcomes in patients with Crohn's disease

Article

作者: Guo, Qin ; Cheng, Wenjie ; Liang, Zhuohua ; Huang, Zicheng ; Liu, GuangJian ; Qin, Si ; Gao, Xiang

BACKGROUND:

Data on the correlation between inflammatory mesenteric fat (i-fat), detected by intestinal ultrasound (IUS), and the prognosis of Crohn's disease (CD) remains limited.

AIMS:

To investigate the impact of IUS-detected i-fat on long-term clinical outcomes.

METHODS:

We retrospectively enrolled 171 active CD patients who initiated infliximab. Clinical remission (CR), mucosal healing (MH) and transmural healing (TH) were assessed at week-14 and 1 year.

RESULTS:

Baseline i-fat was detected in 107 patients, while 64 without i-fat. At week-14 and 1 year, patients with i-fat showed lower rates of CR (61.7% vs. 87.5%; 62.3% vs. 86.7%), MH (20.6% vs. 46.9%; 38.6% vs. 65.0%) and TH (10.3% vs. 31.3%; 21.6% vs. 51.7%), compared to those without (all p<0.01). Multivariable analysis revealed that baseline i-fat was a negative predictor for CR (OR=0.212) and MH (OR=0.425) at week-14, and CR (OR=0.340) and TH (OR=0.364) at 1 year (all p<0.05). At week-14, 56 patients with baseline i-fat recovered to without i-fat. Patients with i-fat recovery had higher rates of CR (86.8% vs. 23.1%), MH (58.5% vs. 7.7%) and TH (34.0% vs. 2.6%) at 1 year than those with i-fat at week-14 (all p<0.001).

CONCLUSION:

IUS-detected i-fat correlated poor long-term clinical outcomes in CD with infliximab.

352

项与英夫利西单抗相关的新闻（医药）

2024-07-15

·医药魔方

制药巨头“围猎”炎症性肠病

制药巨头们似乎正在发起一场对炎症性肠病（IBD）项目的“围猎”。在诸多猎手中，艾伯维是出击动作最多的那一个，仅今年上半年就已经同4家公司达成IBD项目合作交易，包括2月份宣布与OSE Immunotherapeutics共同开发治疗结肠炎的临床前CMKLR1单抗药物OSE-230，3月份斥资超过2亿美元收购Landos进而获得口服NLRX1激动剂NX-13，6月中旬出资1.5亿美元首付款引进明济生物的TL1A抗体FG-M701，6月底又以2.5亿美元收购Celsius从而获得TREM1单抗CEL383。礼来也不甘示弱，继去年出资24亿美元收购DICE Therapeutics后，今年7月8日又以32亿美元现金收购位于波士顿的生物技术公司Morphic Therapeutics，获得了一款口服小分子α4β7抑制剂MORF-057。 IBD赛道上交易和收的购硝烟在2023年已经显露端倪。不止艾伯维和礼来，默沙东、罗氏也都先后下场收割具有竞争潜力的管线资产。在制药巨头们大步流星入场的助推下，IBD赛道未来也注定会演绎出不一样的竞技故事。推荐阅读：制药巨头新宠：炎症性肠病巨头的偏好：新靶点 vs 老靶点溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）是IBD最主要的两种类型。由于病因不明，缺乏确证的最具说服力的致病机理，IBD当前还是无法彻底根治的疾病。而且这类疾病复发率极高，大多患者在接受治疗后会出现复发或者耐药，用药周期很长，甚至需要终身使用，才能控制病情。 IBD之所以成为制药巨头们业务布局的标配，核心原因就在于庞大的IBD患者群体以及建立在慢病长期用药特性上的市场想象空间。目前，全球约有600万-800万IBD患者[1,2]。据Transparency Market Research预测，随着发病率的快速增长，到2030年IBD市场规模将达到490亿美元。对于药企而言，IBD显然是一个有着极大耕耘空间并且容易诞生超级重磅炸弹药物的赛道，它们躬身入局也就不足为怪了。细数获批用于治疗UC、CD的药物，年销售额数十亿美元以上的重磅产品屡见不鲜。当然，这其中大多数药物也覆盖有IBD之外的更多自身免疫疾病适应症，但IBD绝对是其销售增长的核心驱动力。获批IBD适应症的靶向药物（亿美元）注：维得利珠单抗的销售额为自然年收入。 IBD的研发竞争故事一直由制药巨头主导叙写。强生、艾伯维、武田等是最早一批吃到螃蟹的玩家，旗下产品英夫利昔单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗、维得利珠单抗、乌帕替尼、利生奇珠单抗等验证了TNF-α、IL-12、α4β7、JAK、IL-23p19等靶点的成药价值，也都取得了不俗的销售业绩。当老一代实力玩家在IBD赛道筑起高高的竞争壁垒，后入场的玩家们想要分一杯羹显然有不小的难度。不过，随着专利期的到来，IBD领域推陈出新的机会出现在大家面前。曾经的药王Humira专利到期后已经黯然退出舞台中央，乌司奴单抗于去年9月跌下了专利悬崖，维得利珠单抗也同样徘徊在专利保护到期的边缘，将在未来两年内遭遇这一困境。乌帕替尼和利生奇珠单抗作为新生代力量的代表，已经领衔拉开了IBD赛道新一轮竞赛的序幕。专利断崖是机遇也是挑战，倒逼着巨头们慎重考虑着各自的出路，也衍生出激烈的角逐。从靶点选择来看，主要可以分为两大阵营，一类是大胆尝试新兴靶点，错位竞争；另一类则聚焦成熟靶点做创新，穷尽其临床价值。新兴靶点虽然存在不确定性，但如果作用机理足够有说服力，开启一段更闪亮的篇章也不是没有可能。随着病理学研究的深入，与IBD相关的特异性靶点逐渐浮出水面。比如TL1A，它是TNF家族成员之一，通过结合其功能性受体DR3来转导下游信号参与免疫调节，维持肠道稳态。不过，TL1A/DR3信号系统若是过表达就会导致肠道粘膜炎症产生，促进慢性炎症、纤维化反应的发展和维持[3-4]。 TL1A清晰的作用机理吸引了不少巨头的目光。默沙东、罗氏、艾伯维都不约而同地通过收购进场。未曾在该领域有过笔墨的默沙东嗅觉十分敏锐，在2023年4月挥斥108亿美元大手笔收购Prometheus Biosciences，收获了一款已经进入III期临床阶段的TL1A抗体PRA023，一跃成为该靶点进展最快的选手；时隔半年，同样之前未染指过IBD业务的罗氏也以72.5亿美元收购了Telavant，获得了TL1A抗体RVT-3101（II期临床阶段），填补了这一业务上的空缺。艾伯维在新靶点的布局上也没有缺席，今年6月果断出资1.5亿美元首付款和近期里程碑付款，引进明济生物的临床前TL1A单抗FG-M701。据公开介绍，相较于第一代TL1A抗体，FG-M701经过独特的工程化改造，具有潜在的成为同类最佳的功能特性，有望为IBD治疗带来更佳的疗效并减少用药频率。除此以外，CMKLR1、NLRX1、TREM1等新靶标也成为IBD项目交易的焦点，成为License out标的。专注于经过验证的成熟靶点则是一种稳妥的布局策略，但珠玉在前，能否超越前辈也考验着企业的战略规划。在这一点上，不同企业已经给出不同的解题思路。这其中，有一个明显的趋势就是大家更加注重用药的依从性和便利性，着眼于从注射型生物制剂向口服小分子药物的演变。比如，礼来本次收购Morphic Therapeutics获得了一款口服小分子α4β7抑制剂MORF-057，同靶点抗体维得利珠单抗已经在IBD领域留下浓墨重彩的一笔；再往前追溯，BMS、辉瑞都围绕JAK1、TYK2、S1PR等靶点，启动了针对IBD适应症的小分子药物临床开发计划。这次为何是α4β7？在IBD领域，开发出一款疗效和安全性俱佳的小分子药物并不是一件容易事。虽说此前JAK抑制剂托法替布、非戈替尼、乌帕替尼以及S1PR调节剂奥扎莫德已经被批准上市用于治疗IBD，但奥扎莫德对比其他药物疗效欠缺，而萦绕在JAK抑制剂头上的安全性阴影也并未消散。因此，小分子药物仍然是后来者在IBD领域冲破突围的重要切入口。虽然具体病因不明，但多项研究表明，IBD本质上还是由于免疫异常导致的慢性肠道炎症疾病[5]。而肠道组织免疫功能的失控则是因为T细胞向肠道的过度迁移，这其中，α4β7整合素会控制T细胞特异性迁移至肠道[6]。也就是说，如果切断α4β7整合素与肠道组织受体结合这条路，就会阻止T细胞迁移至肠道，进而减少肠道组织的炎症性破坏。同时，由于α4β7整合素主要分布于聚焦在肠道的T细胞群中，并不影响全身的免疫调控，可以实现更强的肠道特异性应答。因此，α4β7被认为是IBD药物研发的关键靶点。实际来看，α4β7抑制剂确实凭借不错的疗效和安全性数据在IBD领域树立了极强的存在感。维得利珠单抗是全球首款获批上市的靶向α4β7的人源化单克隆抗体。不同于其他“身兼数职”的IBD治疗药物，维得利珠单抗仅获批用于UC和CD两个适应症，属于专职IBD药物，而在与阿达木单抗的UC适应症头对头较量中也占了上风，自上市以来累计创收超过241亿美元。这也是吸引礼来坚定不移进军靶向α4β7小分子药物的重要原因。回到礼来本次收购的对象--Morphic Therapeutics，其实也与维得利珠单抗有着千丝万缕的联系。 Morphic Therapeutics的创始人是Timothy Springer教授，而维得利珠单抗就是由他一手打造出来的。Timothy Springer教授于1993年创办了LeukoSite，并成功发现了维得利珠单抗。1999年，LeukoSite被Millennium收购；到了2008年，武田以88亿美元收购了Millennium。辗转多次，维得利珠单抗最终进入武田口袋，并于2014年在美国上市。虽说英雄不论出处，但若有如此可靠的先辈坐镇，或多或少可以增添礼来对于这个项目价值兑现的信心。 2023年4月，Morpic公布MORF-057（100mg，每日2次）治疗中重度UC的II期EMERALD-1研究（n=35）结果显示，患者接受12周的诱导期治疗后，Robarts组织病理学指数（RHI）评分显著下降（-6.4分，P=0.002），临床缓解率以及临床应答率分别为25.7%、45.7%。横向对比来看，MORF-057疗效数据似乎并没有展现出赶超的趋势。维得利珠单抗此前II期临床研究显示，治疗6周时0.5mg/kg、2.0mg/kg剂量组临床缓解率分别为33%、32%；而维得利珠单抗在头对头阿达木单抗的一项III期VARSITY研究中，治疗16周时，临床缓解率（26.6% vs. 21.2%）、临床应答率（67.1% vs. 45.9%）也有着更佳的疗效表现。由此可见，要想翻越维得利珠单抗这座高山，MORF-057还有一段很长的路程要走。MORF-057究竟能不能给礼来带来惊喜，需待样本量更大的III期研究结果来揭晓。总结从各类新靶点的大胆押注，到经典靶点的剂型优化，越来越多制药巨头抢滩布局IBD赛道，竞争之势愈演愈烈。不过，挑战与机遇往往并存，尤其在昔日自免领域的大单品因专利悬崖即将落下帷幕大背景下，整个IBD领域的竞争格局正酝酿着新一轮洗牌。这对于有实力的后来者而言，也是抢占市场的好时机。 - 上下滑动查看参考资料 - [1]Doi:10.1111/jgh.14872. [2]Doi:10.1038/s41575-020-00360-x. [3]Doi:10.3389/fimmu.2022.891328. [4]Doi:10.1080/1744666X.2022.2074401. [5]Guan Q.J Immunol Res.2019 Dec 1;2019:7247238. [6]Coskun M,et al.Trends Pharmacol Sci.2017 Feb;38(2):127-142. Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 —医药决策者们，请进 —

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2024-07-15

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自免药物赛道换「新天地」

自免药物赛道进入了「新天地」。近日，礼来宣布斥资 32 亿美元收购 Morphic Therapeutics，拿下治疗炎症性肠病（IBD）的口服 α4β7 整合素小分子抑制剂 MORF-057。这是礼来继去年 6 月以 24 亿美元收购 Dice Therapeutics获得口服 α4β7 项目后，再度强化 α4β7 靶点管线布局。从白介素（IL）、JAK 逐渐替代 TNF-α，再到新一代的 α4β7 崛起，自免药物靶点正经历着明显的代际更迭。紧追这一趋势的中国药企，即将迎来丰收的季节。 TNF-α 退场，白介素与 JAK 崛起靶点布局呈现明显代际，是自免药物赛道进入「新天地」的其中一大体现。从发展历程看，自免赛道大致可以被划分为两个阶段，其中第一阶段（2010 年之前）主要由阿达木单抗、英夫利西单抗等 TNF-α 抑制剂为市场主流，第二阶段（2010 年至今）则主要以 IL 和 JAK 靶向药物为热门布局方向。艾伯维的阿达木单抗，无疑是 TNF-α 抑制剂时代的典型代表，此药物凭借获批银屑病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等多个适应症，自 2020 年上市以来累计销售额超过 2000 亿美元，其中 2012-2022 年更是连续 10 年蝉联全球「药王」宝座。不过，随着专利到期、生物类似药的批量上市，2023 年阿达木单抗的销售额出现大幅下滑，且被默沙东的 K 药抢走了全球「药王」宝座。自免赛道靶点布局呈现明显代际资料来源：Insight、开源证券研究所长江后浪推前浪，一代新人胜旧人。近年来，IL 与 JAK 正逐渐替代 TNF-α。其中，全球已获批上市的白介素抑制剂类型，包括 IL-4R、IL-6R、IL-17、IL-23、IL-12/IL-23 等。例如，IL-4R 靶点有赛诺菲的度普利尤单抗，IL-6R 靶点有罗氏的托珠单抗，IL-17 靶点有诺华的司库奇尤单抗、礼来的依奇珠单抗，IL-23 靶点有强生的古塞奇尤单抗、艾伯维的瑞莎珠单抗，IL-12/IL-23 靶点有强生的乌司奴单抗。 2023 年，度普利尤单抗、乌司奴单抗销售额均超过百亿美元，瑞莎珠单抗、司库奇尤单抗、托珠单抗、依奇珠单抗的销售额也超过 20 亿美元。自免领域部分单抗类药物梳理资料来源：东海证券研报除白介素外，JAK 也是新一代自免药物布局的热门靶点。 JAK 属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族，包括 JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 四种亚型。不同的 JAK 家族成员能够传导不同的 STAT 通路，其中 JAK1 与 JAK3 与多种自免疾病密切相关，JAK2 与血液系统的疾病密切相关。截至目前，全球共有 17 款 JAK 抑制剂获批上市，包括诺华/Incyte 的芦可替尼、辉瑞的托法替尼、礼来的巴瑞替尼、艾伯维的乌帕替尼等。 2023 年，芦可替尼、乌帕替尼销售额分别达 43 亿美元、39.7 亿美元，巴瑞替尼销售额有望在今年突破十亿美元。此外，还有一些其他的自免类药物靶点验证了成药性，包括靶向 CD80 和 CD86 的阿巴西普，靶向 PDE-4 的阿普米司特、罗氟司特、克立硼罗，靶向 α4β7 的 Entyvio（维得利珠单抗），以及靶向 BAFF 的贝利尤单抗、泰它西普（BAFF/APRIL）等。自免药物新战场，巨头争霸 IBD、IgA 肾病自免药物赛道「换新天」，还体现在新适应症上。种类繁多，是自免疾病的显著特性。这是由于免疫系统错误地攻击人体不同的组织部位，从而诱发不同种类的自免疾病。目前，已发现的自免疾病共有 100 余种。过去，全球已获批上市的自免药物，多针对患者基数大且有效治疗药物较少的适应症，包括银屑病、类风湿性关节炎、强制性脊柱炎等。主要自身免疫疾病分类及其全球发病率数据来源：健康界、医脉通、国际免疫学杂志、东方证券研报这几年，海外制药巨头频繁布局患者人数不低且临床未满足需求较大的自免疾病，包括 IBD、IgA 肾病。 IBD 包括溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD），主要由肠道黏膜免疫系统异常导致，终生可复发，曾被称为「不死的癌症」。据流行病学数据显示，目前全球约有 600-800 万 IBD 患者，主要集中在欧美地区。在 IBD 领域，已经诞生了大药。武田制药的 α4β7 整合素抑制剂 Entyvio（维得利珠单抗）在 UC 的头对头试验中打败了阿达木单抗，2023 年销售额更是超过 50 亿美元。由此，IBD 成为了 MNC 巨头争霸的新战场，布局方向集中在 TL1A 和整合素α4β7。 2023 年 4 月，默沙东豪掷 108 亿美元收购 Prometheus Biosciences，拿下首发适应症为 UC 的核心管线 TL1A 单抗 PRA023；去年 10 月，罗氏以 71 亿美元收购 Telavant，获得用于治疗 IBD 的潜在首创新型 TL1A 抗体 RVT-3101，SVB 证券分析师预测该药有望在美国获取近 150 亿美元的商业机会。礼来更是频繁加码，继去年 6 月以 24 亿美元收购 Dice Therapeutics，获得 IL-17 小分子抑制剂和口服 α4β7 项目后，又在近日斥资 32 亿美元收购 Morphic Therapeutics，拿下口服 α4β7 整合素小分子抑制剂 MORF-057。 TL1A 在 IBD 治疗中的优势数据来源：Insight，中信建投证券研报 IgA 肾病同样是「必争之地」。去年 6 月，诺华以 35 亿美元收购 Chinook Therapeutics，获得两款处于临床后期的 ETA 受体抑制剂 Atrasentan 和抗 APRIL 单抗 Zigakibart；今年 4 月，Vertex Pharmaceuticals（福泰制药）以 49 亿美元收购 Alpine，拿下了高效 BAFF/APRIL 双重拮抗剂 Povetacicept。目前，全球已获批的专门用于治疗 IgA 肾病的药物不多，仅有 2021 年底获 FDA 批准的口服布地奈德缓释胶囊 Nefecon，以及去年 2 月获 FDA 批准的 AT1R 和 ETAR 双重抑制剂司帕生坦（Sparsentan）。此外，全球在研的针对 IgA 肾病的靶点还有 CFB、MASP-2、C5 等，涉及包括诺华的 CFB 抑制剂 Iptacopan、Omeros Corporation 的 MASP-2 单抗 Narsoplimab，以及阿斯利康通过收购 Alexion 获得的长效 C5 抗体药物 Ravulizumab 等。国产自免药物将迎收获期历史车轮滚滚向前，中国药企也紧跟自免赛道发展的趋势，布局多元化的自免药物。在 JAK 抑制剂领域，已有国产药企「修成正果」。迪哲医药的高选择性 JAK1 抑制剂戈利昔替尼，已于今年 6 月获批上市，用于治疗复发难治性外周 T 细胞淋巴瘤（r/r PTCL）。值得一提的是，PTCL 领域已有近 10 年没有创新药上市，戈利昔替尼是全球首个且唯一针对 PTCL 的 JAK1 抑制剂。另外，戈利昔替尼还计划开展实体瘤、免疫性疾病适应症。此外，恒瑞医药的艾玛昔替尼、泽璟制药的杰克替尼，已处于上市申请阶段；其他已处于临床阶段的，还有信达生物的伊他替尼（Itacitinib）、先声药业/凌科药业的 LNK01001 等。艾玛昔替尼属于第 2 代 JAK 抑制剂，目前已获得 NMPA 受理治疗强直性脊柱炎、中重度特应性皮炎、类风湿关节炎的上市申请。 2018 年 1 月，恒瑞医药与 Arcutis 公司达成合作，将艾玛昔替尼在美国、欧盟和日本的权益授予后者，可获得共 2.23 亿美元的首付款和里程碑款，外加销售提成。 JAK 抑制剂竞争格局（仅含临床 III 期以上产品）（截至 2024 年 5 月）资料来源：Insight、公司招股书、国海证券研究所在 IL 领域，进军的国产药企也不在少数。目前，已进入临床阶段的国产 IL-17A 单抗，包括智翔金泰的赛力奇单抗、恒瑞医药的夫那奇珠单抗、荃信生物 QX002N、君实生物 JS005、康方生物的古莫奇单抗、三生国健 SSGJ-608 和丽珠医药/信康合的 XKH004。其中，赛力奇单抗、夫那奇珠单抗已提交 NDA 申请，其余药物均已开展 Ⅲ 期临床。已进入临床阶段的国产 IL-4R 单抗，包括康乃德生物 CBP-201、康方生物的曼多奇单抗、三生国健 SSGJ-611、康诺亚的司普奇拜单抗（CM310）、智翔金泰 GR1802、恒瑞医药 SHR-1819、荃信生物 QX005N 等，多数药物已开展 Ⅱ 期或 Ⅲ 期临床。国内在研的 IL-23 靶向药物，包括信达生物 IBI112、荃信生物 QX004N、康方生物 IL12/23 单抗依若奇单抗（AK101）等，其中依若奇单抗已获 NMPA 受理治疗中度至重度斑块型银屑病的上市申请；信达也计划递交 IBI112 治疗银屑病的上市申请；翰森制药于今年 4 月斥资超 11 亿元引进 QX004N 在大中华区的权益。当前布局 IgA 肾病的国产药企也较多，包括云顶新耀引进的 Nefecon（耐赋康）、荣昌生物的泰它西普、康诺亚的 MASP-2 单抗 CM338、天境生物引进的 CD38 单抗 Felzartamab（菲泽妥单抗），以及恒瑞医药布局的 3 款 IgA 肾病新药（HR19042/SHR-2010/SHR-2173）等。相较之下，当前布局 IBD 领域的国内药企不多。今年 6 月，艾伯维斥资超 17 亿美元引进了明济生物研发的 TL1A 单抗 FG-M701，不知能否打开蓝海市场。结语作为仅次于肿瘤的第二大疾病市场，自免药物赛道正吸引着全球药企的目光。外资药企研发如火如荼，各个细分领域的国产自免药物也即将迎来密集收获期，预示着一场场激烈的竞争大战即将打响。参考文献： 1. 各家公司的财报、公告、官微； 2. 《20231228-生物制品行业深度报告：自免类疾病，大单品频出，国内产品将步入收获期》，开源证券； 3. 东海证券、东方证券、中信建投证券、国海证券研报；封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：耳东 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

并购上市批准专利到期生物类似药免疫疗法

2024-07-15

·药渡Daily

自免领域：口服小分子创新药崭露头角

目前，治疗自身免疫疾病的核心药物包括三大类：改善病情抗风湿药、非甾体抗炎药、甾体抗炎药等传统小分子药物；大分子生物制剂和小分子靶向药。生物制剂正在取代传统抗炎药物，成为自免疾病领域的主流治疗方案。表1 临床应用的自身免疫疾病治疗药物（列举）资料来源：公开资料整理然而，自免生物制剂仍存在诸多不足：生物制剂多采用静脉或皮下注射方式递送，降低了患者对治疗的顺应性和依从性；长期用药经济负担较大。在此背景下，口服小分子靶向药应用而生。目前，已有一批自免小分子候选药在临床后期阶段取得了积极的疗效数据，未来，口服小分子自免创新药有望凭借用药便利性和差异化疗效获得可观的市场份额。表2 口服小分子自免药物研发进度（列举）资料来源：作者整理，华创研究 TNF-α：共3款药物进入临床阶段肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）是一种多效性细胞因子，具有促炎和调节免疫的功能。TNF-α通过与细胞表面的TNF受体1和TNF受体2结合从而启动信号传导途径。肿瘤坏死因子-α信号传导的不适当或过度激活与慢性炎症类疾病的发生有关，并最终导致自身免疫类疾病的产生和发展。根据公开资料显示，全球已有45款TNF-α药物获批上市，且均为注射剂，因此，为了提高患者用药便利性，口服产品的开发有其必要性。目前，进入临床阶段的口服在研药物共有3款，分别为SAR441566（赛诺菲）、MYMD-1（MyMD Pharmaceuticals）和IA-14069（iLAb）。 SAR441566是赛诺菲“下一代口服药物”的成员之一，是一款TNF受体1信号通路抑制剂。TNF-α的活性形式为三聚体结构，SAR441566可以将可溶性TNF-α三聚体的构象扭曲变形，从而阻断TNF-α和TNF受体1之间的信号传导。图1赛诺菲下一代口服药物概览资料来源：Sanofi R&D Day 2023 图2 SAR441566作用机制资料来源：Sanofi R&D Day 2023 SAR441566治疗轻度至中度银屑病的Ib期临床试验结果显示，SAR441566能够有效地改善银屑病面积严重指数（PASI）和目标皮损严重程度（TLSS），此外，相关生物标志物（IL-22、IL-17F）血清水平明显降低。在改善症状的同时，还表现出了良好的安全性和耐受性。图3 SAR441566 Ib期临床实验结果资料来源：Sanofi R&D Day 2023 目前，赛诺菲正在全球开展针对类风湿性关节炎、银屑病两项适应症的II期临床，预计将在2025年公布临床试验数据结果。此外，赛诺菲还计划将SAR441566的治疗适应症扩展至炎症性肠病。赛诺菲预计SAR441566潜在的销售峰值为50亿欧元。 MyMD Pharmaceuticals公司的在研药物MYMD-1可通过调节免疫代谢系统以减少TNF-α和其他促炎细胞信号因子，MYMD-1正在开发用于治疗肌肉衰减症（衰老相关）、类风湿性关节炎、桥本甲状腺炎等自身免疫类疾病。图4 MyMD公司在研产品管线情况资料来源：公司官网 2023年，MyMD Pharmaceuticals公司公布了MYMD-1治疗肌肉减少症或虚弱导致的慢性炎症的II期临床试验结果。数据显示，MYMD-1显著降低了三种促炎细胞因子TNF-α（P=0.008）、sTNFR1（P=0.02）和IL-6（P=0.03）的血清水平。基于II期临床的积极疗效，MyMD Pharmaceuticals正计划与FDA就启动MYMD-1治疗肌肉减少症的III期临床试验进行讨论。此外，2023年12月，MYMD-1治疗类风湿性关节炎的2期临床试验申请也已获得FDA的批准。 iLab公司的 IA-14069治疗胶原诱导性关节炎处于临床I期阶段， IA-14069通过直接结合TNF-受体1，阻断TNF-受体1触发的信号活性，有效抑制TNF-α诱导的细胞毒性。相关研究数据显示，IA-14069在预防和治疗类风湿性关节炎上具有明显作用。图5 IA-14069治疗效果相关研究资料来源：参考资料【6】 IL17，IL23，强生、礼来布局 IL-17和IL-23作为炎症传导的关键因子，已经成为治疗自身免免疫类疾病重要的靶点。自身免疫领域一直是强生的核心支柱之一，2023年，强生自身免疫领域的四款重磅药物乌司奴单抗、古赛奇尤单抗、戈利木单抗和英夫利昔单抗分别实现销售额109亿美元、32亿美元、22亿美元、18亿美元，合计销售182亿美元，占集团总销售额的21%。未来，强生持续保持自免领域领先优势的战略举措之一则是推动IL-17和IL-23抑制剂产品的研发，根据强生预计，到2035年左右，IL-17和IL-23抑制剂在美国银屑病和相关共患病银屑病关节炎中的市场份额均将超过50%。而其中，将重点围绕IL-17和IL-23两个靶点开发口服小分子创新药JNJ1459和JNJ-2113，通过不断优化药物依从性，从而进一步扩大市场份额。资料来源：Johnson & Johnson Enterprise Business Review JNJ-2113（IL-23）和JNJ1459（IL-17）在二期临床结果中表现出极强的斑块清除效率，以及更好的PK效应。强生预计，JNJ-2113销售峰值有望达到50亿美元以上。图6 JNJ-2113和JNJ1459临床数据资料来源：Johnson & Johnson Enterprise Business Review DC-806是DICE Therapeutics公司基于DELSCAPE技术平台研发的一款可口服的IL-17小分子拮抗剂，用于治疗银屑病等IL-17介导的自免类疾病。目前处于临床2期阶段。 2023年10月，DICE Therapeutics公布了DC-806的I期临床顶线数据结果：治疗4周后，800mg每天两次口服给药组的银屑病面积严重指数（PASI）相较基线减少的平均百分比为43.7%，安慰剂组仅为13.3%。在管线积极临床数据吸引之下，DICE Therapeutics公司得到了MNC的青睐。2023年，DICE Therapeutics公司被礼来以24亿美元收购，溢价40%。图7 DC-806的I期临床顶线数据结果资料来源：公司官网礼来：α4β7整合素小分子抑制剂赛道 2024年7月，礼来宣布将收购Morphic公司，Morphic的核心产品管线MORF-057是一款选择性口服α4β7整合素小分子抑制剂，用于治疗炎症性肠病。目前，MORF-057正在一项溃疡性结肠炎的II期研究和一项克罗恩病的II期研究中进行评估。 MORF-057的EMERALD-1 IIa期临床研究结果显示，针对中重度溃疡性结肠炎患者，在第12周，Robarts组织病理学指数（RHI）较基线显着降低6.4分（p=0.002），通过改良的梅奥诊所评分（mMCS）测定的临床缓解率达到25.7%。图8 EMERALD-1疗效数资料来源：EMERALD-1 Full Data Presentation 除了MORF-057外，礼来此前收购的DICE Therapeutics公司旗下也有一款口服α4β7整合素小分子抑制剂，目前尚处于临床前研究阶段，用于治疗炎症性肠病。礼来通过收购不断获得口服小分子整合素抑制剂相关产品，由此可见，礼来对这一赛道的重视程度。整体来看，口服小分子自免药物已蓄势待发，头部跨国药企重视并持续布局这一赛道。未来，口服小分子自免药物的市场前景值得期待。资料来源药物临床试验登记与信息公示平台 2024年创新药手册，华创医药 Sanofi R&D Day 2023 MYMD Corporate Overview MyMD Pharmaceuticals to Present Updated Statistically Significant Phase 2 Data for MYMD-1, Potential TNF-α Market Disrupter, at BioFuture 2023 Sung-Dong Park, Hyung Gun Maeng, et al. IA-14069, A NOVEL SMALL-MOLECULE INHIBITOR DIRECT-TARGETING TUMOR NECROSIS FACTO-α ATTENUATES COLLAGEN INDUCED ARTHRITIS. Annals of the Rheumatic Diseases 2019,78,291 强生23年财报分析，药渡公众号，2024年1月 Johnson & Johnson Enterprise Business Review 2023 32亿美元，礼来收购Morphic布局口服α4β7整合素小分子抑制剂，华创医药公众号，2024年7月 EMERALD-1 Full Data Presentation: https://investor.morphictx.com/static-files/0862d93c-8101-4fdd-9b09-5913f3567a61

临床2期引进/卖出临床1期申请上市临床3期

100 项与英夫利西单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D02598	英夫利西单抗	L04AB02	DB00065

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
粘膜皮肤淋巴结综合征	日本	Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.	2015-12-21
白塞氏葡萄膜炎	日本	Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.	2007-01-26
红皮病性银屑病	日本	Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.	2002-01-17
寻常性银屑病	日本	Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.	2002-01-17
脓疱型银屑病	日本	Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.	2002-01-17
强直性脊柱炎	欧盟	Janssen Biologics BV	1999-08-13
强直性脊柱炎	冰岛	Janssen Biologics BV	1999-08-13
强直性脊柱炎	列支敦士登	Janssen Biologics BV	1999-08-13
强直性脊柱炎	挪威	Janssen Biologics BV	1999-08-13
银屑病关节炎	欧盟	Janssen Biologics BV	1999-08-13
银屑病关节炎	冰岛	Janssen Biologics BV	1999-08-13
银屑病关节炎	列支敦士登	Janssen Biologics BV	1999-08-13
银屑病关节炎	挪威	Janssen Biologics BV	1999-08-13
溃疡性结肠炎	欧盟	Janssen Biologics BV	1999-08-13
溃疡性结肠炎	冰岛	Janssen Biologics BV	1999-08-13
溃疡性结肠炎	列支敦士登	Janssen Biologics BV	1999-08-13
溃疡性结肠炎	挪威	Janssen Biologics BV	1999-08-13
活动性中度克罗恩病	欧盟	Janssen Biologics BV	1999-08-13
活动性中度克罗恩病	冰岛	Janssen Biologics BV	1999-08-13
活动性中度克罗恩病	列支敦士登	Janssen Biologics BV	1999-08-13

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
白塞病/贝赫切特综合征	临床3期	日本	Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.	2012-01-01
中轴性脊柱关节炎	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2009-09-01
风湿性多肌痛	临床3期	西班牙	Schering-Plough Corp.	2007-06-01
肌炎	临床3期	-	Schering-Plough Corp.	2007-03-05
副银屑病	临床3期	-	Centocor, Inc.	2003-01-01
脊椎关节病	临床3期	墨西哥	Schering-Plough Corp.	2002-06-01
胰腺炎	临床2期	英国	Merck Sharp & Dohme LLC	2019-05-01
少关节关节炎	临床2期	英国	Centocor, Inc.	2010-09-01
丙型肝炎	临床2期	美国	Centocor, Inc.	2007-07-01
铍中毒	临床2期	美国	Centocor, Inc.	2005-02-01

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04438382 (CTgov)	临床2期	恶性实体肿瘤 \| 血液肿瘤 \| 肺炎	1	Methylprednisolone+Infliximab+Prednisone (Arm A (Infliximab))	淵夢網憲衊膚窪鬱夢築(窪淵築糧網鹹糧餘願膚) = 鹹範糧淵餘鹽壓糧膚鏇構範窪襯鏇憲襯憲夢積 (鬱廠醖蓋觸糧構襯餘壓, 壓願鏇鑰範願衊鬱鑰艱 ~ 鏇選簾鏇網鹹築醖廠顧) 更多	-	2024-03-26
				Methylprednisolone+Prednisone+Intravenous Immunoglobulin Therapy (Arm B (Intravenous Immunoglobulin Therapy))	淵夢網憲衊膚窪鬱夢築(窪淵築糧網鹹糧餘願膚) = 醖襯膚鏇醖膚簾衊醖構構範窪襯鏇憲襯憲夢積 (鬱廠醖蓋觸糧構襯餘壓, 壓願願襯夢鑰膚衊餘觸 ~ 鬱遞鹹膚繭鬱齋網餘艱) 更多
ACR2023	N/A	强直性脊柱炎 anti-infliximab antibodies	60	Infliximab	糧艱願膚製鏇獵餘選壓(壓鏇願鬱範簾構選構構) = 衊構範網糧構鑰餘鹽艱製鹽鑰選製積鏇衊製憲 (壓襯觸餘選齋構廠選範, 26.3 ~ 83.4) 更多	积极	2023-11-14
				Methotrexate	糧艱願膚製鏇獵餘選壓(壓鏇願鬱範簾構選構構) = 膚艱窪餘齋築鬱願膚鏇製鹽鑰選製積鏇衊製憲 (壓襯觸餘選齋構廠選範, 123.5 ~ 174.4) 更多
ESC2023	N/A	心脏结节病	6	Infliximab	廠淵憲鬱簾蓋願艱網選(餘廠糧鹹鏇積夢願遞憲) = three new cases of infection (1 pneumonia and 2 COVID-19 pneumonitis) 築蓋積衊齋壓鹹觸鹽鹽 (衊衊製鑰顧窪夢膚夢醖 ) 更多	-	2023-08-26
NCT04593940 (Pubmed)	临床3期	新型冠状病毒感染	1,971	Abatacept	餘築鏇襯範廠膚夢製齋(積艱衊範製窪蓋製網鏇) = 淵簾願積鏇齋夢餘獵鹹製窪鏇鏇衊繭壓餘簾積 (醖糧襯鑰蓋蓋獵願壓糧 )	-	2023-07-10
				Cenicriviroc	餘築鏇襯範廠膚夢製齋(積艱衊範製窪蓋製網鏇) = 夢壓積淵餘憲簾網鹽襯製窪鏇鏇衊繭壓餘簾積 (醖糧襯鑰蓋蓋獵願壓糧 )
NCT05340764 (Pubmed)	临床4期	炎症性肠病维持	96	Infliximab (1-hour infusion group)	糧蓋積選繭淵夢淵鹹夢(願遞積繭製廠遞鏇鹹選) = 醖鹹醖蓋憲蓋餘遞壓壓餘衊膚鬱齋簾遞構餘夢 (願廠壓構衊窪鏇糧壓夢 )	积极	2023-07-01
				Infliximab (2-hour infusion group)	糧蓋積選繭淵夢淵鹹夢(願遞積繭製廠遞鏇鹹選) = 構觸夢鹽憲選窪鬱壓遞餘衊膚鬱齋簾遞構餘夢 (願廠壓構衊窪鏇糧壓夢 )
NCT03004443 (CTgov)	临床4期	抑郁症 \| 炎症 \| 抑郁	22	Infliximab (Infliximab)	廠壓淵觸醖窪遞憲製選(憲遞淵鏇壓鹽顧獵糧鬱) = 觸糧鏇襯築襯築製襯夢壓糧窪襯構選蓋衊構鏇 (窪壓艱觸膚積簾膚簾網, 構蓋壓範鹹選齋膚鑰構 ~ 獵廠鏇壓鏇夢簾齋艱蓋) 更多	-	2023-06-07
				Placebo (Placebo)	廠壓淵觸醖窪遞憲製選(憲遞淵鏇壓鹽顧獵糧鬱) = 觸簾夢蓋鏇顧齋艱積鏇壓糧窪襯構選蓋衊構鏇 (窪壓艱觸膚積簾膚簾網, 夢製願積顧網觸簾壓獵 ~ 壓艱觸艱選鹹積選廠觸) 更多
NCT04593940 (CTgov)	临床3期	新型冠状病毒感染	1,971	Infliximab (Standard of Care + Infliximab)	衊簾艱獵遞餘選餘鏇網(簾鹽願簾遞鬱繭積蓋願) = 窪鬱鹹襯遞範壓鹹夢繭鑰鬱淵齋鹹夢鹽鏇餘願 (鏇糧廠選遞選夢鑰夢鹽, 觸獵壓餘廠夢醖壓蓋膚 ~ 壓餘選繭齋鏇鏇醖築餘) 更多	-	2023-04-21
				Placebo (Standard of Care + Infliximab Matching Placebo)	衊簾艱獵遞餘選餘鏇網(簾鹽願簾遞鬱繭積蓋願) = 獵衊鑰鏇餘淵齋糧膚遞鑰鬱淵齋鹹夢鹽鏇餘願 (鏇糧廠選遞選夢鑰夢鹽, 夢醖遞鏇窪顧觸淵蓋壓 ~ 窪膚願蓋鹽齋廠憲鏇築) 更多
NCT04734678 (Pubmed)	N/A	新型冠状病毒感染	153	infliximab (Standard treatment)	網鏇衊築願糧壓醖鹽鏇(獵衊繭糧範憲範鏇簾鏇) = 艱憲鹽遞築鹽網餘壓範餘鹹廠選襯觸構獵鏇醖 (憲遞鑰簾糧襯範淵鏇鹹 ) 更多	积极	2023-04-20
				Tocilizumab	網鏇衊築願糧壓醖鹽鏇(獵衊繭糧範憲範鏇簾鏇) = 壓鹽網廠醖蓋醖積衊鹽餘鹹廠選襯觸構獵鏇醖 (憲遞鑰簾糧襯範淵鏇鹹 ) 更多
NCT02728934 (Pubmed)	临床4期	类风湿关节炎	1,270	IV golimumab	遞夢鏇夢鏇鹽獵網齋衊(鏇鏇艱願繭鹹觸鑰顧鹽) = 鹹選積淵艱範鬱簾憲醖廠鏇鹽餘醖遞築醖憲願 (蓋憲膚膚鑰蓋壓壓簾鹽 ) 更多	-	2023-02-23
				Infliximab	遞夢鏇夢鏇鹽獵網齋衊(鏇鏇艱願繭鹹觸鑰顧鹽) = 築鏇襯襯觸鏇鹹簾糧願廠鏇鹽餘醖遞築醖憲願 (蓋憲膚膚鑰蓋壓壓簾鹽 ) 更多
ACR2022	N/A	白塞病/贝赫切特综合征	127	Infliximab	鹽窪選衊鹹獵繭憲選遞(壓窪淵憲鹹廠蓋醖夢選) = allergic reactions (n=5), infections (n=3), malignancy (n=2), paradoxical reactions (n=3), anda heart failure 構範淵網築鬱醖醖襯鑰 (範築簾淵艱淵築壓鹹壓 )	积极	2022-11-13