Fibrin Sealant (Spinal Restoration)

BEDFORD, Mass., Nov. 28, 2023 /PRNewswire/ -- Pramand LLC announced today the US commercial launch of the CraniSeal™ Dural Sealant System. CraniSeal is indicated for use in patients ≥ 18 years of age as an adjunct to sutured dural repair during cranial surgery to provide watertight closure.1 Continue Reading Assembled CraniSeal Dural Sealant CraniSeal Dural Sealant is an absorbable polyethylene glycol (PEG) hydrogel that is applied with an applicator over sutures. This sealant prevents cerebrospinal fluid from leaking out of a cranial surgery incision site. The underlying technology has been used for two decades in a variety of medical applications.1 Each year, approximately 160,000 cranial procedures are conducted in the US for reasons such as tumor resection, traumatic injury, and cerebrovascular disease. The volume of these procedures is growing by 3 – 5% annually. Cerebrospinal fluid leaks are one common complication of cranial surgery and can result in a longer hospital stay (+6 days) and higher medical costs (+$50,000).2 Amar Sawhney, PhD, Pramand's CEO, remarked, "We are excited to offer neurosurgeons and hospitals a choice for cranial dural sealing with CraniSeal which uses proven, highly effective technology with a long record of safety and efficacy." Dr. Sawhney previously invented DuraSeal® Dural Sealant, which has become the market-leading dural sealant globally. The Pramand team achieved approval for CraniSeal, a Class 3 device that required Pre-Market Approval (PMA), in just 3.5 years. A typical Class 3 device takes 7 years to achieve approval through the PMA process.3 For more information about CraniSeal, please visit . About Pramand LLC: Founded in 2020, Pramand develops implantable medical devices from novel, proprietary hydrogel materials that improve patient outcomes while lowering the cost of therapy. Pramand's team has launched over ten medical device companies based on hydrogel technology, and these companies have generated over $4B in value and exits and have helped over 5 million patients worldwide achieve better outcomes. For more information about Pramand, please visit . 1. PRA-MKT-0004, data on file. 2. Varshneya, K., Rodrigues, A. J., Medress, Z. A., Stienen, M. N., Grant, G. A., Ratliff, J. K., & Veeravagu, A. (2019). Risks, costs, and outcomes of cerebrospinal fluid leaks after pediatric skull fractures: a MarketScan analysis between 2007 and 2015, Neurosurgical Focus FOC, 47(5), E10. 3. A deep dive into the medical device development process. Within3. September 30, 2022. Accessed November 27, 2023. . PRA-MKT-0005, Rev A SOURCE Pramand

什么是一次性使用系统（SUS）设备？SUS 包括上游或下游设备，如生物反应器、膜、混合系统、接头、缓冲液容器等。它们主要由塑料材料或其它可生物降解的生物聚合物组成，密封并经辐照灭菌。图 1 显示了不同一次性组件用于生物工艺的趋势，包括SUS 生物反应器。如图 2 所示，市场行为显示了对 SUS 使用的偏好。自2013 年以来，SUS 生物反应器在生物工艺中的偏好一直在增加，与不锈钢相比，到 2023 年的预测也越来越高（图 3）。图 1. 生物工艺中使用可抛弃型一次性部件的趋势。图2. 一次性生物反应器系统的市场规模2013-2023.图3. 不锈钢 vs. 一次性性的市场比较，2013-2023一次性生物反应器 vs. 传统反应器在 SUS 生物反应器无可争议的操作和生产优势中，我们可以发现：节省生产时间，因为SUS 消除了对清洁系统进行重新消毒和验证的需要，从而确保了较低的交叉污染风险。由于所需的人力和基础设施较低，运营成本低，固定资本投资减少。与使用传统生物反应器获得的产物相比，最终产品可以更快地进入商业化过程。它们允许实现快速灵活的生产。出于这个原因，SUS被用于加速抗体、疫苗和治疗性细胞生产的商业化。因此，SUS 在大规模生产疫苗方面具有优于不锈钢生物反应器的优势。图 4 显示了传统生物反应器的一些局限性，例如交叉污染、高水浪费、需要灭菌过程、生产时间长以及成本和能源消耗高。这些特征使生物制药行业趋向于使用SUS 进行更灵活和敏捷的生产。图4. 基于不同操作和生产力参数，一次性系统相比传统生物反应器的优势生物制药应用中使用的主要一次性生物反应器系统类型自 1940 年代初期以来，生物反应器设计已经发展到可满足疫苗生产的技术要求，而在当时，疫苗生产中使用微生物是主要方式，直到使用哺乳动物细胞，后者成为了公司面临的技术挑战，迫使他们不断开发创新产品和工作流程。因此，SUS的设计不仅响应了疫苗生产不断变化的需求，而且还响应了细胞、载体、重组蛋白、抗体和次级代谢物的生产。在这方面，正在设计不同的系统来实现这些目标，下面将介绍一些在生物制药行业中最常用的系统。搅拌罐一次性生物反应器一次性搅拌罐生物反应器是培养动物细胞的可行替代方案，因为它们具有高吞吐量、灵活性和低交叉污染的优势。它们由一个带有内置叶轮的塑料容器组成，包含在一个便于热传递的不锈钢罐内。搅拌罐SUS 已成功取代其不锈钢对应物。Kazemzadeh 等人评估了对角轴 SUS 搅拌罐生物反应器中气体体积流量、叶轮速度对剪切速率、气体保留和气泡直径的影响。该研究还确定混合系统与传统搅拌罐生物反应器类似，并满足培养细胞的要求。目前，此类 SUS 的主要商业品牌包括 Allegro STR200、BioBLU®、bioReactor、BIOSTAT® Cultibag STR200、CerCell、iCELLis® 固定床生物反应器、Mobius® CellReady 、Sartorius Ambr®、SmartVessel/HyPerforma和 Xcellerex XDR。疫苗开发、病毒载体和细胞生长是这类SUS 的最新应用。此外，已证明在系统中与微载体结合应用可提供良好的结果。Lawson等人通过在生物反应器中加入微载体，使人间充质基质细胞 (hMSC) 扩增了 43 倍。扩增的细胞显示出对 T细胞生长的抑制以及诱导吲哚胺 2,3-双加氧酶。Dufey 和同事进行了一项类似的研究，他们使用BioBLU® 0.3c 系统并在 250 mL 工作体积中产生 1x细胞。另一方面，Yang等人开发了一种使用微载体进行 HEK293T 和 Vero 细胞生长的扩增工艺，使用XDR-50 和 XDR-200 生物反应器分别获得了 1.5 × cells/mL 和3.1 × cells/mL 的最高细胞密度。其它成功的研究表明这些 SUS 具有生产病毒疫苗和载体的潜力。2019 年，Fedosyuk 等人在一次性搅拌罐生物反应器中使用一种腺病毒制造了针对狂犬病、疟疾和裂谷热的候选疫苗。振荡式一次性生物反应器振荡式波浪生物反应器易于使用，主要适用于对剪切敏感的细胞培养，还具有用于过程控制和监测的综合选项。因此，它有多种有用的应用，例如在多种细胞类型上游生物工艺中的细胞建库以及种子接种液制备，包括CHO细胞、NS0 细胞、E.Coli、临床应用中的干细胞、昆虫细胞、Madin-Darby犬肾细胞 (MDCK)、HEK 293、藻类和蓝细菌。这些类型的 SUS 通常由放置在摇杆装置上的生物相容性聚合物袋组成，该装置使袋中的培养基能够通过摇摆运动温和混合。一些可用的平台包括：Biostat RM、Flexsafe RM Bags (Sartorius AG) 和Wave Bioreactor (Cytiva)。然而，振荡生物反应器的特性存在一定的局限性，主要是由于缺乏特定信息。在这些系统中，气液氧的传质取决于在向前和向后振荡动作过程中破碎波浪空气阻力的表面曝气。生物反应器中气液传质和混合的能量输入是未知的。Bai等人确定气液传质和混合时间随着能量输入的增加而减少。不过，为了获得更多的技术信息，还需要进行更详细的研究。由于其快速的工艺开发和临床生产特性，振荡生物反应器可用于基于细胞的免疫治疗。Meng 及其同事利用这种生物反应器生产外周血单核细胞(PBMC)、细胞因子诱导的杀伤细胞 (CIK)、自然杀伤细胞 (NK) 和树突状细胞(DC) 进行临床试验。取得的成果有望用于细胞扩增，产生有效的抗肿瘤CIK和NK细胞；对于有用的治疗应用，这是在GMP条件下大规模生产哺乳动物细胞的替代方案。杆状病毒表达系统因其多功能性和高水平的蛋白质表达而被广泛用于重组蛋白质的生产。鉴于使用这种表达系统的优势，Ghasemi等人分析了用于在感染/未感染昆虫细胞中表达人乳头瘤病毒 L1 蛋白的一次性波浪生物反应器的使用。研究评估了特异性氧气吸收率 (SOUR) 的影响，以放大工艺规模。结果在Tn-5细胞感染后获得了最高的SOUR值。所使用的波浪生物反应器系统不使用气泡，其被证实对细胞的剪切影响最小化。由于合成具有生物活性的次级代谢物的能力，研究一次性生物反应器在真菌培养中的应用引起了行业极大兴趣。黑曲霉是一种丝状真菌，能够合成具有抗菌、抗真菌、杀虫、驱虫和抗癌活性的非核糖体肽。Kurt等评估了商业药物 enniatin B 的异源生产以及在一次性2D振荡运动生物反应器(CELL-tainer®) 中培养的黑曲霉的流体动力学条件，并与传统的搅拌式生物反应器(BioFlo STR)进行了比较。据观察，使用 BioFlo STR 获得的 enniatin B 滴度高于使用CELL-tainer® 获得的结果。尽管获得的值与传统系统相比没有竞争力，但可以考虑使用这些SUS 培养剪切敏感性突变菌株，以及获得高细胞密度培养物或快速生物量积累。在使用植物细胞的振荡式SUS的制药应用中，Khojasteh 等人研究了Satureja khuzistanica 的细胞悬浮培养物，其被评估用于生产迷迭香酸(RA)，这是一种具有减缓阿尔茨海默氏症发展生物活性和作为抗肿瘤药物潜力的次级代谢物。使用机械驱动的一次性生物反应器（BIOSTAT RM 20/50）进行研究，在茉莉酸甲酯作为诱导剂的情况下，最大RA 产量为 3.1 g/L，生物量生产力为 18.7 g/L。此外，Hidalgo等评估了积雪草植物细胞培养。这种植物在传统医学中用于治疗皮肤干燥病、麻风病、曲张性溃疡、湿疹和/或牛皮癣。使用 2L CellBag（Cytiva）获得了积雪草细胞系的成功生长，达到 4.8 的生长指数，最终产生 7.3 mg/g 细胞干重。灌流一次性生物反应器连续操作的实施，也称为灌流系统，可以较小的体积获得昂贵的生物产品。以前，这些系统的使用受到限制，因为它们需要不断地供给新的培养基，并去除耗竭的培养基。在SUS模型中，细胞在塑料袋中生长，通过使用诸如交替式切向流（ATF）装置、错流过滤器、离心、沉降、旋转滤器、水力旋流器等灌流设备将细胞截留在生物反应器中。此系统的优点是由于废物积累或过滤器堵塞的可能性较低，因此易于连续培养细胞、灵活性高、低成本、具有优化的质量、速度快、任何产品抑制的可能性最小化、以及获得高产率。这些 SUS 被成功地用于生产复杂的蛋白质/酶。它们提供良好的营养分布和出色的氧气传输，降低气泡或剪切力，这使其适用于贴壁细胞系培养和病毒生产。有许多制造商在开发这些系统，例如Pall、Applikon、Sartorius、AcuSyt、Cytiva、PerfuseCell，产品系列包括ambr 250 perfusion、CellMembra、CellRetention、CellTernate。在其一项应用中，研究比较了三种由中国仓鼠卵巢(CHO) 细胞生产单克隆抗体的生产过程。使用的方案通过强化种子培养策略在滴度方面取得了显著改善。此外，这些系统还可以在GMP条件下实现快速且经济的腺病毒生产工艺。此外，Coronel等在带有灌流系统的一次性轨道振摇生物反应器中评估了甲型流感病毒的生产。研究表明，使用切向流过滤和交替式切向流过滤，所使用的细胞系AGE1.CR1pIX 在悬浮培养中获得了极高的细胞密度（50× 10^6 cells/ml）、细胞活性以及较短的倍增时间。固定床一次性生物反应器固定床 SUS 高度自动化，并允许工艺缩放。由于它们的低剪切系统，已成功用于培养哺乳动物细胞并具有潜在的疫苗生产应用能力。这种类型的SUS 产品包括：Pall开发的 iCELLis®；Univercells的Scale-X；Cesco Bioengineering 的BelloCell®（实验室规模）和 TideCell002（工业规模）。iCELLis® SUS 是紧凑的固定床生物反应器，具有集成的灌流系统。在这些生物反应器中实现了高产量病毒疫苗、重组蛋白、腺相关病毒载体和逆转录病毒载体的生产。Valkama等人使用iCELLis® 生物反应器和 293T 贴壁细胞测试了临床规模放大，通过优化生产参数，用于生产慢病毒载体。另一方面，Scale-X 生物反应器具有多种生长表面选择：Scale-X 'hydro' (< 3 m2)、'carbo' (10-30 m2) 和'nitro' (200-600 m2)。Nogueira等人利用 Scale-X carbo 系统，以Vero 细胞生产针对水疱性口炎病毒的重组疫苗。结果详细说明了使用生物反应器时病毒产量增加了 4-log，表明与传统生产相比，单位表面积的病毒产量更高。此外，Scale-X carbo生物反应器通过增加床设计的高度同时保持直径以限制影响，避免了其它固定床生物反应器在放大时生产效率降低的问题。[相关阅读：rVSV-ZEBOV疫苗无血清生产：一次性使用固定床生物反应器 vs 微载体搅拌罐]此外，BelloCell 和 TideCell002 SUS 被用于培养MDCK 和 Vero 细胞，以生产针对 H5N1 和H7N9 病毒的疫苗。数据显示，TideCell002 每次运行可生产 10-20 L 疫苗，与BelloCell-500A® 系统相比，该工艺的产量高出20 倍。由于 TideCell002 系统的线性缩放，研究人员认为很容易放大到 500-1000L 生物反应器。垂直轮 SUS 生物反应器一次性垂直轮生物反应器 (SUVW) 有多种规模可供选择，从 100 mL到80 L。这些生物反应器中的搅拌由一个大型垂直叶轮提供，其与 U形底结合使用，允许在更低能量输入的情况下更好地均质内容物。SUVW 已成功地生产各种细胞，例如人间充质干细胞(MSC)、胚胎干细胞 (ESC)、多能干细胞 (PSC) 和软骨细胞。与传统生物反应器相比，SUVW的一个非常显著的优势是细胞暴露在较低的剪切水平下。此外，SUVW已成功地用于扩增作为漂浮聚体的人诱导多能干细胞 (hiPSC) ，其被证实是药物工业和基于细胞的治疗的有希望的替代品。为了实现这一目的，Nogueira 等人用 60 mL 的工作体积填充了PBS MINI 0.1 (PBS Biotech) 生物反应器。研究测试了两种不同的培养基mTeSR1 和 mTeSR3D，证明 mTeSR3D 支持hiPSC 干细胞的扩增，尽管细胞密度低于使用mTeSR1 时的细胞密度。此外，补充有硫酸葡聚糖的培养基允许用更少的培养天数获得更高的细胞密度。因此，根据所获得的结果，SUVW可以被认为是一种很有前途的 hiPSC 生物工艺技术。疫苗生产和其它使用 SUS 的生物制药应用要考虑的一般参数生物制药生产的稳步增长、高度成功的药物/分子的专利到期，以及潜在产品数量有限，促使公司采用新技术和新技术。SUS 是一种可行的解决方案，不同的作者已经建立了不同的参数，例如：要使用的宿主细胞的类型、SUS的类型和操作变量，以满足下表 1 和2的要求：表1. 使用一次性生物反应器需要考虑的一般参数和变量表2. 针对不同应用，使用一次性生物反应器进行生产的细胞类型图5. 使用一次性使用系统进行COVID-19疫苗生产的策略。A）用于某些抗SARS-Cov-2候选疫苗生产的一般工艺。B）Ad5-nCoV非复制病毒载体疫苗的生产。工艺从使用软件优化刺突蛋白基因开始。基因克隆至AdMax腺病毒系统的穿梭质粒，共转染至HEK293细胞。最后，针对重组颗粒的高产量生产，使用一次性生物反应器进行细胞扩增。原文：MF Pazmiño,VA Terán, SJ Calderón, et al., Single-use systems bioreactors in the biopharmaceutical industry and its use in SARS-CoV-2 vaccine’s candidates production. A review. PrensaMédica Argentina,2021, 107(4):204-218.