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[长江联盟泛读365第329天] 《Proteolysis-Targeting Chimera (PROTAC): Current Applications and Future Directions》发表在《MedComm》，该综述聚焦蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC） 技术，阐述其作为靶向蛋白降解（TPD）领域的核心平台，通过利用内源性泛素-蛋白酶体系统（UPS） 实现疾病驱动蛋白的主动清除，突破传统药物“不可成药”靶点限制（如 MYC、STAT3、KRAS G12C）；目前已有超过50个PROTAC候选药物进入临床阶段，其中ARV-471（维普地司坦-vepdegestrant）已提交上市申请，ARV-110、BGB-16673等进入关键试验阶段，主要应用于肿瘤领域（如前列腺癌、乳腺癌、B细胞恶性肿瘤），同时向炎症、神经退行性疾病等拓展；文章还分析了“钩状效应”、口服生物利用度低等关键挑战，并提出分子设计优化、E3连接酶库拓展、先进递送系统（如抗体-PROTAC偶联物、纳米载体）等未来发展方向，为PROTAC的临床转化提供全面参考。 主要内容 一、技术核心基础 1.定义与定位 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）是靶向蛋白降解（TPD）领域的核心技术平台，实现了药物研发从“传统占据式抑制”到“事件驱动式降解”的范式转变。它通过主动清除疾病驱动蛋白，为攻克传统“不可成药”靶点（如缺乏结合口袋的转录因子、突变癌蛋白等）提供了突破性路径，目前已成为精准医疗领域的重要研究方向。 2. 作用机制与分子结构 作用机制：依托细胞内源性的泛素-蛋白酶体系统（UPS）发挥作用。PROTAC分子可介导目标蛋白（POI）与E3泛素连接酶形成“POI-PROTAC-E3”三元复合物，促使E3连接酶将泛素分子转移至POI的赖氨酸残基上，使POI被泛素化标记；随后，泛素化的POI会被26S蛋白酶体识别并降解。且降解完成后，PROTAC分子可从复合物中释放并循环利用，体现出催化性降解的特征。 Figure 1：PROTAC作用机制与分子结构示意图：图示清晰展示了经典PROTAC的三组分分子结构（目标蛋白结合配体+连接子+ E3泛素连接酶招募配体），并分步呈现其降解过程：1.PROTAC介导形成 “目标蛋白（POI）-PROTAC-E3 连接酶”三元复合物；2.E3连接酶将泛素（Ub）转移至POI的赖氨酸残基，完成泛素化标记；3.泛素化POI被26S蛋白酶体识别并降解为肽段；4.降解后PROTAC从复合物中释放，进入下一轮降解循环，体现催化性特征。 分子结构：由三部分共价连接构成，一是POI结合配体，负责特异性识别并结合目标蛋白；二是E3连接酶招募配体，常见的有CRBN、VHL、IAP等家族配体，决定了降解过程的靶向性；三是连接子，其长度、柔韧性、极性等特性会直接影响三元复合物的空间构象，进而调控降解效率与选择性，是PROTAC分子优化的关键环节。 3. 核心优势 相较于传统治疗手段，PROTAC具备三大核心优势：其一，采用“事件驱动”机制，无需持续占据靶点即可实现蛋白的彻底清除，规避了传统抑制剂对药物浓度的强依赖性；其二，具有亚化学计量活性，少量PROTAC分子即可降解大量目标蛋白，大幅降低了药物的系统暴露需求；其三，突破了“不可成药”靶点限制，即使是缺乏传统结合口袋的转录因子（如 MYC、STAT3）、突变癌蛋白（如 KRAS G12C），也可通过PROTAC技术实现靶向降解。 二、与传统治疗手段的关键差异 1.小分子抑制剂 以“占据式抑制”发挥作用，通过结合蛋白活性位点或变构口袋阻断其功能，但仅能作用于具有明确结合位点的“可成药”靶点（如激酶、酶类受体），难以应对“不可成药”蛋白；口服生物利用度较高，但组织穿透性有限，且易因靶点突变产生耐药性。 2.单克隆抗体 同样依赖“占据式结合”，但仅能靶向胞外或细胞膜表面蛋白，无法作用于胞内靶点；无口服剂型，需通过注射给药，组织穿透性差（尤其难以进入实体瘤内部），且易引发免疫相关不良反应。 3.基因药物 通过调控基因转录或翻译间接影响蛋白水平，虽可覆盖部分“不可成药” 靶点，但依赖病毒或非病毒载体递送，制备工艺复杂、成本高，且存在脱靶整合风险，起效速度较慢（需等待蛋白水平自然下降）。 4.PROTAC 采用“事件驱动式降解”，可直接清除胞内或胞外的目标蛋白，包括“不可成药”靶点；目前已有口服剂型在研（通过分子优化改善生物利用度），组织穿透性优于抗体，且因降解机制独特，对靶点突变的耐受性更强，耐药风险较低。 三、代表性靶点与PROTAC分子 1.激酶靶点 激酶是PROTAC研究最成熟的领域之一，依托已有的激酶抑制剂库，研发出多款高效降解剂。例如，针对EGFR突变（L858R、T790M）的 MS154、CFT8919，可选择性降解突变型EGFR，克服传统EGFR抑制剂的耐药问题；针对BTK的 BGB-16673、NX-2127，在B细胞恶性肿瘤（如慢性淋巴细胞白血病）中展现出高响应率，且能应对BTK C481S耐药突变；针对 FLT3 的 PF15、SPBS208，在急性髓系白血病模型中可有效抑制肿瘤增殖。 Figure 2：PROTAC治疗靶点及代表性降解剂分类图：以分类示意图形式呈现PROTAC技术的主要靶向蛋白类别，涵盖激酶（如EGFR、BTK、FLT3）、转录因子（如MYC、β-连环蛋白、STAT3）、激素受体（如AR、ERα）、抗凋亡/致癌蛋白（如 BCL-xL、KRAS G12D）、表观遗传调控因子（如BRD4、EZH2）、免疫炎症相关蛋白（如PD-L1、IRAK4）、代谢酶（如NAMPT、H-PGDS）、UPS 相关蛋白（如CRBN、VHL）等；每个靶点类别旁标注代表性PROTAC降解剂（如EGFR对应 MS154、CFT8919，ERα对应 ARV-471），部分还标注了核心适应症（如AR对应前列腺癌、ERα 对应乳腺癌）。 2. 转录因子靶点 转录因子因缺乏结合口袋，长期被视为“不可成药”，而PROTAC技术为其靶向提供了可能。例如，针对MYC的MDEG-541，通过优化连接子构型增强三元复合物稳定性，实现MYC的胞内降解，抑制肿瘤代谢与细胞周期；针对β-连环蛋白（Wnt通路核心因子）的xStAx–VHLL，可降低结直肠癌、肝癌细胞中β-连环蛋白水平，破坏其与TCF/LEF的转录复合物；针对STAT3的SD-36、SD-2301，能解除STAT3对树突状细胞的抑制，增强T细胞免疫活性，在免疫检查点耐药肿瘤模型中展现出协同疗效。 3. 激素受体靶点 激素受体相关PROTAC是临床进展最快的领域，代表药物包括针对雄激素受体（AR）的ARV-110、CC-94676，以及针对雌激素受体α（ERα）的ARV-471。其中，ARV-110可降解AR及其耐药变体AR-V7，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌；ARV-471（vepdegestrant）已进入III期临床，在ESR1突变的晚期乳腺癌患者中显著延长无进展生存期，且耐受性良好。 4. 抗凋亡与致癌蛋白靶点 针对抗凋亡蛋白BCL-xL的DT2216，通过降解BCL-xL避免了传统抑制剂（如navitoclax）的血小板毒性，在T细胞淋巴瘤模型中展现出安全性与有效性；针对KRAS G12D（胰腺癌、结直肠癌常见突变）的ASP3082、ASP4396，可选择性降解突变型KRAS，阻断其酶活性与支架功能，目前处于I期临床；针对SHP2（RTK通路关键因子）的SHP2-D26、ZB-S-29，能抑制ERK通路激活，与EGFR抑制剂联用可增强肺癌、乳腺癌的治疗效果。 5. 表观遗传调控因子靶点 表观遗传调控因子是PROTAC的重要靶点类别，例如针对BRD4（BET 家族成员）的dBET1、ARV-825，可通过降解BRD4下调MYC表达，诱导急性髓系白血病细胞凋亡；针对EZH2（PRC2复合物核心成分）的AXT1003，虽因未披露原因终止早期临床，但为后续表观遗传相关PROTAC研发提供了经验；针对CBP/p300（组蛋白乙酰转移酶）的dCBP-1、SIAIS629048，可通过降解CBP/p300调控转录起始，在淋巴瘤模型中展现出潜力。 四、临床研究进展 1. 整体临床布局 目前全球已有超过50个PROTAC候选药物进入临床阶段，临床分布呈现“早期为主、逐步推进”的特征：多数候选药处于I期或I/II期（评估安全性、药代动力学与初步疗效），3款药物进入III期临床（ARV-471、BGB-16673、CC-94676），标志着PROTAC技术从实验室向临床应用的关键跨越。 2. 关键临床药物表现 ARV-471：全球首个进入III期的ERαPROTAC，在VERITAC-2试验中，针对经CDK4/6抑制剂与内分泌治疗失败的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，ESR1突变亚组的中位无进展生存期达5.0个月（vs安慰剂组2.1个月），且常见不良反应（疲劳、肝酶升高）多为1-2级，安全性可控。 BGB-16673：首个进入III期的BTK PROTAC，在复发/难治性B细胞恶性肿瘤中，200mg剂量组的客观缓解率达94%，且对BTK C481S耐药突变仍有效，在套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤等亚型中展现出广谱活性。 CC-94676：AR靶向PROTAC，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，在rechARge III期试验中以影像学无进展生存期为主要终点，目前处于招募阶段，有望解决AR抑制剂耐药问题。 3. 临床应用拓展 除肿瘤领域外，PROTAC开始向非肿瘤疾病拓展：例如针对IRAK4（炎症通路关键因子）的KT-474，在特应性皮炎、化脓性汗腺炎患者中实现≥95%的IRAK4降解，显著改善皮肤炎症标志物；针对STAT6的KT-621，作为全球首个STAT6 PROTAC，在健康受试者中展现出快速降解活性，目前用于特应性皮炎的I期临床正在推进。 五、技术挑战与未来方向 1. 当前核心挑战 口服生物利用度低：PROTAC分子量大（多超过800Da）、极性高、氢键供体/受体多，导致肠道吸收差，例如ARV-110在大鼠中的口服生物利用度仅23.8%，需通过高剂量给药（如420mg/天）维持疗效，增加患者负担与“钩状效应” 风险。 “钩状效应”：高浓度下PROTAC易形成POI-PROTC或PROTAC-E3二元复合物，反而抑制三元复合物形成，降低降解效率，给剂量优化带来困难。 安全性风险：部分PROTAC因脱靶降解或影响必需蛋白（如心肌细胞蛋白）引发毒性，例如BRD9 PROTAC FHD-609因导致4级QT间期延长被部分暂停临床；此外，E3连接酶（如CRBN）的泛底物效应可能引发非预期不良反应。 递送效率不足：对于中枢神经系统疾病（如神经退行性疾病），PROTAC难以穿透血脑屏障；对于实体瘤，组织穿透性差导致肿瘤内部药物浓度不足。 2. 未来发展策略 分子设计优化：通过缩短连接子长度、增加刚性，降低分子柔性以改善渗透性；开发新型E3连接酶配体（如ZFP91、DCAF家族配体），拓展E3连接酶库，提升组织特异性与降解选择性；利用AI辅助设计预测三元复合物稳定性，优化POI与E3配体的结合亲和力比例，减轻“钩状效应”。 先进递送系统：研发抗体-PROTAC偶联物（AOCs）、适配体-PROTAC偶联物（APCs），依托抗体/适配体的靶向性实现精准递送；利用脂质纳米颗粒（LNPs）、聚合物纳米载体、外泌体等封装PROTAC，保护分子免受酶解，增强组织穿透性（如LNPs介导的PROTAC可穿透血脑屏障）；借鉴GT20029（外用AR PROTAC）的经验，开发局部给药剂型（如吸入剂、局部凝胶），降低全身毒性。 Figure 3：PROTAC 先进递送系统示意图：图示展示了当前用于改善PROTAC递送效率的主流载体技术，包括：1.生物靶向载体（抗体、适配体），通过特异性结合细胞表面抗原/受体介导PROTAC胞内递送（如抗体-PROTAC偶联物AOCs）；2.纳米载体（脂质纳米颗粒LNPs、聚合物纳米颗粒、无机纳米颗粒如金纳米颗粒、外泌体），通过封装PROTAC保护其免受酶解，同时利用EPR效应（实体瘤高通透性和滞留效应）增强肿瘤靶向性；3.局部递送相关载体（如用于皮肤疾病的凝胶载体、用于肺部疾病的吸入式载体）；图中还标注了各递送系统的核心优势（如LNPs提升血脑屏障穿透性、外泌体降低免疫原性）。 适应症拓展与联合治疗：向神经退行性疾病（如降解tau蛋白、α-突触核蛋白）、代谢疾病（如降解SREBP、HMGCR）、自身免疫疾病（如降解NF-κB、IRAK4）拓展；探索PROTAC与化疗、免疫检查点抑制剂、放疗的联合策略，例如BCL-xL PROTAC与PD-1抑制剂联用可增强抗肿瘤免疫，BRD4 PROTAC与PARP抑制剂联用可协同抑制DNA修复。 临床转化支撑：建立PROTAC特异性的安全性评估模型（如心肌细胞类器官、AI毒性预测模型）；开发降解效率定量检测方法与疗效预测生物标志物（如E3连接酶表达水平、POI磷酸化状态）；推动监管体系完善，明确PROTAC的药代动力学、毒理学评价标准。 六、总结与展望 PROTAC技术自2001年概念提出以来，已从实验室工具快速发展为临床阶段的革命性疗法，其核心价值在于突破“不可成药”靶点限制，为传统疗法耐药的疾病（如突变型肿瘤、难治性自身免疫病）提供了新选择。尽管当前面临口服生物利用度、递送效率、安全性等挑战，但随着分子设计优化、递送技术创新与临床经验积累，PROTAC 有望在未来10年成为精准医疗的核心平台之一。 Figure 4：PROTAC技术未来发展方向框架图：以框架图形式梳理PROTAC技术的核心发展方向，涵盖六大维度：1.分子设计优化（如三元复合物稳定性提升、口服生物利用度改善、“钩状效应”缓解）；2. E3连接酶库拓展（如新型E3配体开发、组织特异性E3应用）；3.器官特异性靶向（如血脑屏障穿透型PROTAC、肝肾靶向PROTAC、肺部吸入式PROTAC）；4.先进递送系统（如纳米载体、AOCs、prodrug策略）；5.适应症拓展（如从肿瘤向神经退行性疾病、代谢疾病、自身免疫疾病延伸）；6.临床转化支撑（如生物标志物开发、安全性评估模型建立、监管体系完善）；各维度间通过箭头标注关联关系（如“E3连接酶拓展”可推动 “器官特异性靶向”）。 未来，PROTAC技术将朝着“更精准、更安全、更广泛”的方向发展：一方面，通过组织特异性E3连接酶的应用与智能递送系统的开发，实现“精准降解、低毒高效”；另一方面，通过与AI、纳米技术、免疫疗法的融合，拓展至神经、代谢、炎症等更多疾病领域，最终为患者提供更优质的治疗方案，推动药物研发进入“蛋白降解”的新时代。 推荐理由 “破不可成药”壁垒：突破传统药物无法靶向无结合口袋蛋白的局限，对MYC、KRAS G12C等 “不可成药” 靶点实现精准降解，拓展治疗边界。 催化式长效作用：亚化学计量活性特性下，单分子可循环降解多靶点蛋白，无需持续高浓度给药，降低系统暴露与耐药风险。 跨疾病场景适配：从肿瘤（如AR/ERα 相关癌症）向炎症（IRAK4降解）、神经退行性疾病（tau 蛋白降解）延伸，应用场景多元。 克服传统耐药：通过彻底清除靶点蛋白（而非仅抑制功能），应对靶点突变（如BTK C481S、EGFR T790M）引发的传统药物耐药问题。 参考文献：Fan, G., Chen, S. L., Zhang, Q. P., Yu, N., Shen, Z. Y., Liu, Z. J., Guo, W. M., Tang, Z. H., Yang, J., & Liu, M. (2025). Proteolysis-Targeting Chimera (PROTAC): Current Applications and Future Directions. MedComm, 6(e70401). https://doi.org/10.1002/mco2.70401 点评专家 杜益群 教授 复旦大学附属肿瘤医院    首先，文章对PROTACs与传统小分子抑制剂、单克隆抗体等药理模式进行了系统的对比分析，有力地突出了PROTACs在驱动机制、亚化学计量活性以及解决“不可成药”靶点（如MYC、STAT3等转录因子）等方面的独特优势。这种机制上的颠覆性，是PROTAC革命的核心所在。     其次，综述对PROTACs临床进展的覆盖尤其及时和全面，其降解靶点涉及激酶靶点、转录因子、激素受体、免疫和炎症靶点等等诸多靶标。它敏锐地捕捉到了PROTACs发展中最重要的里程碑：雌激素受体α降解剂vepdegestrant (ARV-471)和BTK降解剂BGB-16673等分子成功进入关键III期临床试验，并重点提到了vepdegestrant提交新药申请（NDA）的重大进展。这标志着PROTAC技术正从概念验证走向商业化现实。     此外，文章专门辟出章节讨论递送系统和E3连接酶工具的扩展，凸显了对核心技术瓶颈的深刻理解。特别是对纳米载体、抗体-PROTAC偶联物（AOCs）以及利用CD36介导内吞途径来解决大分子PROTAC细胞渗透性问题的讨论，提供了富有创新性的解决方案。     作为点评，我们必须指出综述中强调的几个关键挑战，这些挑战将决定PROTAC技术的未来。生物利用度与成药性：PROTACs分子量大、极性高，导致口服生物利用度低（如ARV-110的低口服吸收率）。这不仅限制了其在某些适应症（如中枢神经系统疾病）中的应用，也增加了剂量要求，并带来了“钩效应”（Hook Effect）的风险—即浓度过高反而降低药效。使剂量优化策略更加复杂。     临床安全性与脱靶效应：综述援引了BRD9降解剂（CFT-8634、FHD-609）因临床疗效不足或心脏毒性而终止开发的案例，这敲响了警钟。虽然PROTACs旨在靶向降解，但其E3连接酶招募策略仍可能引发脱靶效应或降解关键的心肌蛋白，安全性仍是临床转化中最严峻的考验。     总而言之这篇综述不仅是对现有成就的总结，更是一份面向未来的技术路线图。它将靶点选择、分子优化、先进递送系统和临床转化策略融为一体，为加速PROTAC技术走向更广泛的非肿瘤适应症（如炎症、神经退行性疾病和衰老）提供了坚实的理论基础和实践方向。 编辑：XU、LYY 审核：张剑、李恒宇 文献传递：如需全文请后台留言您的邮箱。 记得点赞在看留言打卡噢~