EZH2

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。ADC药物已成为时下最热门的赛道之一，吸引了众多药企入局。ADC赛道投融资也呈现出欣欣向荣的发展态势，仅在2024年1-3月间，国内外已有13家ADC药企迎来了新一轮融资进展，融资轮次多处于早期，融资总额超80亿元。Tubulis3月14日，Tubulis宣布成功完成了1.388亿美元的B2轮融资。该轮融资由EQT Life Sciences和Nextech Invest共同领投，新投资者Frazier Life Sciences和Deep Track Capital也参与了投资。Tubulis正在开发下一代抗体偶联药物（ADCs），通过针对特定靶标定制靶向分子和有效载荷的组合，以开发具有优越性能的新型ADCs。B2轮融资获得的资金将主要用于支持Tubulis下一代ADC的临床研发，并帮助实现主打候选药物TUB-040和TUB-030的临床概念验证。TUB-040针对肿瘤抗原Napi2b，这是一个在卵巢癌和肺癌中被详细表征的靶标。而TUB-030针对5T4，这是一个在实体瘤中经常过度表达的抗原。这两款候选药物的临床前概念验证数据将在今年四月的美国癌症研究协会（AACR）年会上汇报。研发管线吉利德2月29日，Carlyle旗下的生命科学投资集团Abingworth宣布已与吉利德（Gilead Sciences）达成融资协议。该融资协议将提供高达2.1亿美元的资金，用于支持其ADC药物Trodelvy（戈沙妥珠单抗，sacituzumab govitecan-hziy）在非小细胞肺癌（NSCLC）的部分临床研究。作为协议的一部分，由Abingworth及其母公司Carlyle投资的临床开发公司Launch Therapeutics 与吉利德签署了一项临床合作协议，将由一组联合指导委员会监督Trodelvy的发展。吉利德将保留Trodelvy的全部权利。如果Trodelvy成功攻克NSCLC，并获得监管部门对标签扩展的批准，Abingworth将获得吉利德公司的固定付款，还有权获得该适应症领域的销售分润。先声药业2月25日，先声药业发布公告称，其子公司先声再明获得9.7亿元融资。本轮融资由先进制造领投，中深新创、杏泽兴涌、鼎信中和跟投，融资资金将用于先声再明主要业务范围内的产品研发、生产及营运。先声药业（2096.HK）是一家创新与研发驱动的制药公司，建设有“神经与肿瘤药物研发全国重点实验室”。公司重点聚焦肿瘤、神经系统、自身免疫及抗感染领域，药物形式上，先声再明布局蛋白工程、T cell engager、NK cell engager、AI辅助分子设计、蛋白降解剂、ADC等，同时积极前瞻性布局未来有重大临床需求的疾病领域，拥有近60个创新药研发管线。研发管线普方生物2024年2月13日，ProfoundBio（普方生物），一家专注于开发治疗实体瘤ADC药物的生物技术公司，宣布完成1.12亿美元（超8亿元）超额认购的B轮融资，以推进其差异化临床阶段ADC管线开发。本轮融资由Ally Bridge Group领投，同时也得到了包括Nextech Invest、T. Rowe Price、Janus Henderson Investors、RA Capital Management和OrbiMed等顶级专业医疗和共同基金机构投资者的支持。本轮融资将推进普方生物在临床前和临床阶段一系列ADC管线的开发，主要针对治疗实体瘤的管线包括：（1）以叶酸受体α（FRα）为靶点的ADC药物Rina-S，目前推进至针对于卵巢癌和子宫内膜癌患者的临床二期研究，预计于今年晚些时候开展卵巢癌的关键临床研究（2）以CD70为靶点的ADC药物PRO1160，目前推进至临床一期研究，初期研究结果预计于2024年发表（3）以蛋白酪氨酸激酶7（PTK7）为靶点的ADC药物PRO1107，目前推进至临床一期研究，初期研究结果预计于2025年发表（4）双抗ADC药物PRO1286，预计于2024年推进至临床阶段。信诺维1月20日，苏州信诺维医药科技股份有限公司（以下简称“信诺维”或“公司”）成功完成了7亿元的E轮系列融资。本轮融资由某一线基金和国鑫投资联合领投，济南产发、华控投资、粤开资本、辰海资本、浦东创投、卓璞资本等多家知名机构共同参与，老股东正心谷资本持续支持，行远致同担任本轮融资的独家财务顾问。本轮募集资金将主要用于推进公司多条管线的国内外临床试验，完善自主创新的靶向治疗、抗感染和PROTAC三大技术平台，加速生产基地运营以及商业化团队建设，推动产品早日上市惠及广大患者。信诺维成立于2017年，是一家兼具科研实力和商业化能力的平台型创新药公司，始终以造福人类健康为己任，致力于为全球范围内重大未满足临床需求提供高质量解决方案。基于自主创新的技术平台，信诺维已形成BLI抑制剂、EZH2抑制剂、hURAT1抑制剂以及新一代ADC等全球领先的创新药管线，覆盖肿瘤、多重耐药菌感染和代谢等疾病领域。目前公司已有9个产品处于国内外临床研发阶段，其中两款产品已进入临床III期。昂阔医药2024年1月4日， 昂阔医药（OnCusp），一家致力于将尖端肿瘤前沿药物转化为创新疗法并造福全球癌症患者的生物制药公司，宣布完成了超额认购的1亿美元（超7亿人民币） A轮融资。本次融资由美国Novo Holdings、OrbiMed 和F-Prime Capital领投，Sofinnova Investments、Catalio Capital Management、Marshall Wace、Forge Life Science Partners、Blackbird BioVentures、CJNV BioVentures和博远资本等跟投，其中博远资本是种子轮的联合领投方之一。自2021年4月成立以来，昂阔医药已募集了1.39亿美元（约10亿人民币）。此次融资所得款项将用于推进公司CUSP06项目，一款靶向CDH6的抗体偶联药物（ADC）的临床开发。此外，还将用于公司产品管线和团队的建设。诺灵生物1月8日，诺灵生物医药科技（北京）有限公司宣布于2023年12月完成数千万元人民币的B1轮融资与新型Her2-ADC产品NC18在中美两国IND申报两大里程碑。 本轮融资由泰珑投资旗下泰鲲基金领投，部分老股东跟投。本轮融资资金将重点支持NC18临床开发和管线中其他ADC品种加速向IND迈进。 NC18为一款靶向her2靶点的新型ADC：采用了全新linker和payload，该组合展现出良好的活性、可控的旁杀效应、更好的抗耐药性。NC18具有更好的PK和递送效率，在细胞株、CDX、PDX等非临床药效模型评价中，其药效、抗耐药、Her2低表达活性等方面均展现了同类最佳表现的潜力。总结目前，全球已有15款ADC药物获批上市,全球ADC临床开发项目500余个，主要集中在肿瘤领域。国内布局ADC的药企主要有两类：一类是通过并购、自研或License in等模式布局ADC管线的传统药企，例如恒瑞医药、华东医药等；另一类是拥有自研类ADC技术平台的Biotech，例如荣昌生物等。2023年有约12家中国公司研发的15款ADC实现海外授权，其中多项授权交易的总金额超10亿美元，总额近250亿美元。参考资料：各公司公告 活动推荐【4.12日上海】Focus抗体/XDC类系列见面会:生物偶联药物，早期研发专场-上海首站蓄势待发，精准聚焦ADC/XDC早期研发最新进展与难点案例，面对面学习头部领先经验，了解行业新兴项目最新数据与趋势，与行业专家共同探索更多市场空间，创造更多产业商机与价值！现场特设新兴项目路演及点评交流，更有大咖点评互动。席位有限，机不可失~

A pair of medications that make malignant cells act as if they have a virus could hold new promise for treating colorectal cancers and other solid tumors, reports a new study. The preclinical research determined how low doses of a DNMT inhibitor sensitize cancer cells to an EZH2 inhibitor, resulting in a one-two punch that combats cancer cells better than either drug alone. The findings are the foundation for an upcoming Phase I clinical trial to evaluate this combination in people with colorectal cancer or other solid tumors. A pair of medications that make malignant cells act as if they have a virus could hold new promise for treating colorectal cancers and other solid tumors, reports a study published today in Science Advances. The preclinical research, led by Van Andel Institute scientists, determined how low doses of a DNMT inhibitor sensitize cancer cells to an EZH2 inhibitor, resulting in a one-two punch that combats cancer cells better than either drug alone. The findings are the foundation for an upcoming Phase I clinical trial to evaluate this combination in people with colorectal cancer or other solid tumors. "DNMT inhibitors are approved to treat blood cancer while EZH2 inhibitors are approved to treat blood cancer and a rare type of sarcoma. To date, they've had limited individual success in solid tumors like colorectal cancer," said Van Andel Institute Professor Scott Rothbart, Ph.D., the study's corresponding author. "Our findings highlight the promise of combination cancer therapies by revealing how these two medications interact, with the DNMT inhibitor priming cancer cells in a way that makes the EZH2 inhibitor more effective." DNMT and EZH2 inhibitors work by controlling the epigenetic processes that regulate gene expression. In cancer, epigenetic errors enable malignant cells to survive and proliferate -- and offer critical targets for treatment. Previous studies show that DNMT inhibitors cause cancer cells to behave as if infected by a virus, which makes the cells more susceptible to attack by one's own immune system. In their new study, Rothbart and colleagues demonstrated that combining DNMT and EZH2 inhibitors activate this viral mimicry process more effectively than either drug on its own. The upcoming trial will be the first time these two medication types will be combined to enhance the activities of these inhibitors in solid tumors. Colorectal cancers are the second leading cause of cancer death globally, according to the World Health Organization. More than 1.9 million cases were diagnosed in 2020, with incidence expected to rise to 3.2 million cases by 2040. Although screening and early detection have driven down colorectal cancer rates among older people in the U.S., rates are rising in younger people. "Although it is not clear why colorectal cancer cases are rising among young people, it is clear that we need more effective treatment strategies," Rothbart said. "Combining medications may be a powerful way to simultaneously target multiple drivers of cancer. In addition to revealing how DNMT and EZH2 inhibitors work together, our findings suggest that epigenetic drugs also may sensitize tumors to immunotherapy, which offers another important opportunity to enhance cancer treatment." The upcoming trial will be supported by the Van Andel Institute-Stand Up To Cancer© (SU2C) Epigenetics Dream Team, a multi-institutional collaboration that evaluates promising potential combination therapies for cancer, and a National Cancer Institute Specialized Programs of Research Excellence (SPORE) award, a prestigious five-year grant that supports a team of scientists seeking to improve epigenetic cancer therapies. Today's findings were made possible in part by a SPORE-supported subproject on DNMT and EZH2 inhibitors led by Rothbart and Stephen Baylin, M.D., of Johns Hopkins University and Van Andel Institute. Baylin also serves as co-leader of the VAI-SU2C Epigenetics Dream Team and is an author on today's study. The study's first authors are Alison A. Chomiak, Ph.D., and Rochelle L. Tiedemann, Ph.D., of VAI. Other authors include Yanqing Liu, M.D., Ashley K. Wiseman, M.S., and Kate E. Thurlow, M.Sc., of VAI; Xiangqian Kong, Ph.D., Ying Cui, Ph.D., and Michael E. Topper, Ph.D., of Johns Hopkins University; and Evan M. Cornett, Ph.D., of Indiana University.

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： PD-L1的调控是关键问题，它在很大程度上决定了基于免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的结果。然而，除了转录水平外，PD-L1的蛋白质稳定性与其功能密切相关，并引起了越来越多的关注。 3月22日，北京大学研究团队在期刊《ADVANCED SCIENCE》上发表题为“EZH2 Inhibition Enhances PD-L1 Protein Stability Through USP22-Mediated Deubiquitination in Colorectal Cancer”的研究论文， 本研究揭示了EZH2对PD-L1蛋白稳定性的新调控作用，揭示了EZH2-USP22-PD-L1轴对EZH2抑制剂治疗的耐药机制，验证了EZH2抑制剂与免疫治疗的协同抗癌能力。USP22表达可能是EZH2抑制剂抗癌作用的潜在预测指标。这些发现有助于在临床环境中精确选择患者，从而实现个性化的治疗策略。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308045 研究背景 01 随着对癌症的深入了解，免疫相关特征，包括避免免疫破坏和促肿瘤炎症，越来越被视为癌症的标志。 免疫疗法，特别是基于抗PD-1/PD-L1抗体代表的单克隆抗体的免疫检查点抑制剂（ICI），是改变肿瘤治疗格局最有前景的治疗策略。 然而，只有20-40%的患者对ICI有反应，而获得长期疾病缓解的患者更少。各种指标，包括PD-L1（包括exo PD-L1）、TMB、高微卫星不稳定性（MSI-H）和错配修复缺陷（dMMR），被认为能够预测将从免疫治疗中受益的人群。通常，PD-L1表达水平被广泛认为是抗PD-1/PD-L1免疫治疗的潜在生物标志物。 结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，免疫疗法已被用于具有MSI-H或dMMR的结直肠癌。尽管高PD-L1表达的患者可能会从免疫疗法中受益，但受治疗影响的PD-L1动态表达仍不清楚。PD-L1表达可以受到包括转录、转录后和翻译水平在内的因素调控，人们越来越关注PD-L1翻译后调控的重要性。 因此，揭示调控PD-L1表达的机制可能进一步促进对免疫疗法敏感人群的确定，或为联合治疗策略提供新的靶点。 非突变表观遗传重编程已被确定为癌症的新标志。它还参与PD-L1表达的调控。zeste同源物2（EZH2）的组蛋白甲基转移酶增强子是多梳抑制复合物2（PRC2）的催化亚基，参与促进肿瘤发展、增殖、侵袭、代谢和抗肿瘤免疫。虽然EZH2参与调节PD-L1表达，目前尚不清楚EZH2是否影响PD-L1蛋白水平的修饰。 研究发现 02 在这项研究中，EZH2抑制增强了PD-L1的表达和蛋白质的稳定性，去泛素化酶泛素特异性肽酶22（USP22）被确定为这一过程中的关键介质。EZH2抑制转录上调USP22表达，上调USP22进一步稳定PD-L1。EZH2抑制剂与抗PD-1免疫检查点阻断疗法的结合改善了肿瘤微环境，增强了对免疫治疗的敏感性，并发挥了协同抗癌作用。此外，敲低USP22可以潜在地增强EZH2抑制剂对结肠癌的治疗效果。这些发现揭示了EZH2抑制剂通过上调PD-L1在肿瘤免疫逃避中的新作用，这一缺点可以通过联合ICI免疫疗法来弥补。 因此，这些发现为EZH2-USP22-PD-L1调控轴提供了宝贵的见解，为结合免疫检查点阻断和基于EZH2抑制剂的表观遗传疗法的优化提供了启示，以实现更高的癌症治疗疗效和准确性。 EZH2通过USP22介导的去泛素化效应增强PD-L1蛋白稳定性 研究结论 03 综上所述， 本研究揭示了EZH2对PD-L1蛋白稳定性的新调控作用，揭示了EZH2-USP22-PD-L1轴对EZH2抑制剂治疗的耐药机制，验证了EZH2抑制剂与免疫治疗的协同抗癌能力。USP22表达可能是EZH2抑制剂抗癌作用的潜在预测指标。这些发现有助于在临床环境中精确选择患者，从而实现个性化的治疗策略。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308045 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 线上｜03月28日 ▶Twist全外显子组测序应用新篇章 🕓 上海｜03月28日-30日 ▶2024（第二届）合成生物学与生物医学健康大会参会指南公布！ 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情