Pitolisant Hydrochloride

点击蓝字，关注我！ Brain talking Brain talking系列是关于神经科学领域某个领域的小范围的学术“综述”，主要是笔者阅读相关领域文献资料的整理与思考。本期Brain talking，我们一起来讨论关于睡眠障碍与治疗相关理论的一些最新理解。 注：本期内容仅供知识分享，请在专业医师指导下进行相关疾病治疗！ 搭配音乐，让我们一起走入本次的睡眠疗愈之旅吧！ 序言——疗愈失眠的魔法药水 一场名为“失眠症”的无声瘟疫正在马孔多蔓延。 失眠症最初是由养女丽贝卡带入何塞·阿尔卡蒂奥·布恩迪亚家族的，与丽贝卡同住的印第安女人比西塔西翁最先察觉到了异样，她认出这正是当年迫使她背井离乡的“疫病”。然而，何塞·阿尔卡蒂奥对此不以为然，甚至觉得“要是不用睡觉，那再好不过”，因为那样就有更多时间做事。比西塔西翁随即警告，失眠症真正可怕之处不在于无法入睡，而在于它会不可逆转地导致遗忘——患者会逐渐淡忘童年的记忆，接着是事物的名称和概念，最终遗忘自己的身份，失去自我。 失眠症通过何塞·阿尔卡蒂奥·布恩迪亚家出售的糖果小动物（如“失眠小公鸡”、“失眠小鱼”）传遍了整个马孔多。起初，镇民们反而因为多出了大量清醒的时间而兴高采烈，夜以继日地工作，直到把所有的活儿都干完，陷入无所事事的境地。随着失眠症持续，遗忘开始侵蚀一切。为了对抗记忆的流失，奥雷里亚诺想出了给物品贴标签的办法。老布恩迪亚将这一方法推广到全镇，用小刷子蘸墨水为桌子、椅子、钟、门、牲畜等所有东西标注名称。 随着遗忘的加深，单纯的名称已不够用。标签上开始写上详细的功能说明。然而，这场抵抗注定徒劳，因为遗忘仍在推进——终有一天，人们即使认得标签上的字，也会忘记文字本身的意义。就在马孔多即将被遗忘彻底吞没之际，已经死去的吉普赛智者梅尔基亚德斯突然重返人间。他带来了一种淡色的液体解药，让镇上的人们喝下后恢复了记忆与睡眠能力，这场荒诞的瘟疫才终于终结。 马孔多遗忘了什么，我们不得而知；马孔多铭刻了什么，我们却从永恒反复的命运中窥探一二；马孔多遗忘了什么已不重要，重要的是它铭刻了对抗遗忘的徒劳与在徒劳中仍要铭刻的尊严；而这份徒劳，恰是百年孤寂中的唯一慰藉。 我们在《百年孤独》中领悟到了“失眠症”的可怖之处，观照现实，我们也同样需要了解困扰我们的睡眠障碍有哪些以及我们如何克服治疗它们，让我们一探究竟。 01 睡眠障碍与治疗总览 睡眠障碍并不只是偶尔失眠，而是一组影响入睡、睡眠维持、呼吸、睡眠节律或日间清醒度的疾病。美国睡眠医学会《国际睡眠疾病分类》第三版修订版（ISD-3）将其主要分为失眠障碍、睡眠相关呼吸障碍、中枢性嗜睡障碍、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、异态睡眠和睡眠相关运动障碍等类别。 根据中国睡眠研究会等机构发布的2026年中国睡眠健康调查报告，中国18岁及以上成年人睡眠困扰率接近一半，高达48.5%！中国超过3亿人存在睡眠障碍，其中约一半需要积极干预。 失眠障碍（Insomnia Disorders）表现为入睡困难、夜间频繁醒来或过早醒来，并伴随白天疲劳、注意力下降或情绪受影响。慢性失眠通常指每周至少3晚、持续3个月以上，并已造成日间功能损害。 阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA,Obstructive Sleep Apnea Disorders)常见表现包括严重的打鼾、睡眠中呼吸暂停或憋醒、晨起头痛和白天嗜睡。患者本人有时并不知道夜间发生了呼吸暂停，需要家人观察或通过睡眠监测确认，未经治疗的睡眠呼吸暂停可能影响注意力、记忆和心血管健康。 此外，昼夜节律紊乱常见于倒班、跨时区旅行和长期晚睡者；发作性睡病则可能表现为不可抗拒的日间嗜睡、猝倒等症状；不宁腿综合征主要表现为夜间腿部不适和强烈活动双腿的冲动。 Sleep 治疗原则 治疗首先应明确病因，而不是简单依赖安眠药。医生可能通过睡眠日记、量表、体格检查、睡眠监测或多次睡眠潜伏期试验进行评估。 对于慢性失眠，失眠认知行为治疗（CBT-I）是证据最充分的一线治疗。它通常包括刺激控制、睡眠限制、认知调整、放松训练和睡眠教育，目标是减少对失眠的焦虑，重新建立“床与睡眠”的联系。美国睡眠医学会对此给予强推荐；单纯进行“睡眠卫生宣教”通常不足以治疗慢性失眠。 对于阻塞性睡眠呼吸暂停，持续气道正压通气（CPAP）或自动调压通气（APAP）是常用治疗，能够在睡眠时保持气道开放。根据病情，医生也可能考虑减重、侧卧、口腔矫治器、肌功能训练或手术等方案。美国睡眠医学会建议，对伴有明显嗜睡、睡眠相关生活质量下降或高血压的患者，应认真评估并考虑正压治疗。 对于发作性睡病等中枢性嗜睡障碍，治疗可能包括规律小睡、行为管理以及莫达非尼、匹莫范色林、羟丁酸钠等药物，但必须由专业医生根据症状、合并疾病和药物相互作用进行选择。 规律起床时间、白天适量运动、减少咖啡因和酒精、避免吸烟、就寝时保持卧室安静黑暗，以及避免长期在床上使用手机，有助于改善睡眠。但这些措施更适合作为综合治疗的一部分，不能替代针对慢性失眠或睡眠呼吸暂停的专业治疗。 如果失眠持续数周并影响工作学习，或出现严重白天嗜睡、开车时打瞌睡、响亮打鼾、睡眠中憋气、猝倒或异常夜间行为，应尽早就诊。 睡眠障碍往往可以治疗，关键在于先区分“睡眠时间不足”、“生活节律紊乱”和真正的睡眠疾病，再选择有证据支持的干预方式。 02 严重失眠障碍的治疗干预 严重失眠障碍通常表现为持续、明显的入睡困难、夜间频繁觉醒或早醒，并已经影响白天的工作学习、情绪、注意力或安全驾驶。治疗前应先明确失眠是单独存在，还是由抑郁、焦虑、双相障碍、疼痛、药物使用、睡眠呼吸暂停或昼夜节律紊乱等因素引起。 针对严重失眠障碍（Insomnia Disorders），国际和国内的最新指南均推荐一套阶梯式、个体化的综合治疗策略。其核心是心理行为治疗与药物治疗的有机结合。 1. 失眠认知行为疗法（CBT-I） CBT-I cognitive Behavioral Therapy for Insomnia，这是所有指南一致推荐的一线治疗方案。它不是普通的安眠药，而更像是一套旨在从根本上重塑睡眠习惯和信念的“心理疫苗”。 CBT-I示意图 生图模型：GPT image2 CBT-I主要通过以下五个核心模块来起作用： （1）睡眠卫生教育：建立规律的作息，优化睡眠环境。这包括营造适宜的睡眠环境（黑暗、安静、凉爽），避免睡前摄入咖啡因、尼古丁和酒精，规律锻炼（但避免睡前剧烈运动），以及建立放松的睡前程序（如热水澡、冥想、深呼吸等）。 （2）刺激控制疗法：核心是“床只用来睡觉”，若躺下20分钟仍无法入睡，则起床离开，直到有睡意再回床。 （3）睡眠限制疗法：通过限制卧床总时间，增加睡眠驱动力，提高睡眠效率。 （4）放松训练：通过腹式呼吸、渐进性肌肉放松等方法，降低身体和精神的过度警觉。 （5）认知疗法：挑战并纠正对睡眠不切实际的负面想法（如“我今晚肯定又睡不着了”）。 CBT-I尤其适合慢性失眠（失眠持续3个月以上）的成年患者。它效果持久，一旦起效，复发率远低于药物治疗。CBT-I有个体、团体或数字化（APP/网络） 等多种形式，可根据情况选择。研究显示，CBT-I不仅能改善入睡时间、夜间觉醒和睡眠质量，疗效也较容易维持，并可减少对镇静催眠药物的依赖。对于无法及时获得面对面治疗者，可考虑经过专业设计的数字化CBT-I，但孕妇、合并复杂精神或躯体疾病，以及怀疑睡眠呼吸暂停者，应先接受医学评估。 然而，CBT-I是证据最确凿的一线治疗，同时也是实施最不充分的一线治疗。CBT-I治疗师极度短缺，标准治疗至少需要6~8次会谈、每次30~60分钟，在门诊人满为患的现实下难以规模化提供；同时，公众乃至部分非专科医生对CBT-I的优势和价值缺乏认识，使得治疗需求本身也被人为压低。有报道指出，CBT-I在国内的推广度并不高，欠发达地区患者“难以找到专业的CBT-I治疗师”。 2.药物治疗——安眠药Hypnotics 当CBT-I效果不佳，或急需缓解症状时，可在医生指导下启用药物治疗。治疗遵循“最低有效剂量、按需、短期”的原则。 药物通常用于以下情况：失眠严重影响日间功能、CBT-I暂时无法开展、CBT-I效果不足，或作为CBT-I早期的短期辅助。 药物选择需根据主要问题是“入睡困难”还是“睡眠维持困难”，并考虑年龄、跌倒风险、呼吸系统疾病、肝肾功能、精神疾病及合并用药。 根据《中国失眠症诊断和治疗指南（2025版）》，药物的选择有明确的阶梯：  一线选择（首选药物）：苯二氮䓬受体激动剂（BZRA）与双重食欲素受体拮抗剂（DORA） 二线及其他选择： a. 褪黑素受体激动剂（MRA）：如雷美替胺。主要用于调节生物钟，效力较温和; b. 有镇静作用的抗抑郁药：如多塞平、曲唑酮。尤其适用于伴有抑郁或焦虑情绪的失眠; c. 其他特殊情况用药：如抗精神病药（喹硫平）、抗癫痫药（加巴喷丁）等，仅用于特殊情况的“超说明书”用药。 现有指南强调，这些药物多为条件性推荐，长期疗效和长期安全性仍需结合个体情况评估。英国NICE建议，daridorexant仅适用于症状持续至少3个月、日间功能明显受损，且CBT-I无效、不可获得或不适用的患者，并应在开始治疗后3个月内复评。 2.1苯二氮䓬受体激动剂（BZRA） 短中效苯二氮䓬受体激动剂（BZRAs），包括苯二氮䓬类药物（BZDs）和非苯二氮䓬类药物（NBZDs，Z-drugs），其治疗失眠的核心机制是通过增强大脑内主要抑制性神经递质GABA的功能，来广泛地抑制神经系统的兴奋性，从而促进和维持睡眠。 BZRAs并非直接命令神经元“关闭”，而是作为一种“增效器”来工作。BZRAs 通过结合“苯二氮䓬”的位点增强GABA与受体的亲和力，进而氯离子内流增加，神经元的抑制效应被显著放大和延长。 神经回路层面上，通过增强GABA的抑制效应，BZRAs作用于大脑中调控睡眠与觉醒的关键回路： ①抑制促觉醒系统：它们能够抑制脑干中单胺能神经元的促觉醒通路。这些通路包括负责释放组胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素等能让我们保持清醒的神经核团。 ②激活促睡眠系统：同时，BZRAs能够易化腹外侧视前区（VLPO）的GABA能投射。VLPO是大脑中关键的“睡眠开关”，它的激活能强力抑制下丘脑的组胺能神经元（TMN）和外侧下丘脑的食欲素（Orexin）神经元等促觉醒中枢，从而帮助启动和维持睡眠。 （1）苯二氮䓬类药物（BZDs） 苯二氮䓬类药物（Benzodiazepines，常缩写为BZDs），是经典的镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥药物。大家熟知的地西泮Diazepam（安定）、劳拉西泮Lorazepam‌、阿普唑仑Alprazolam等都属于这一类。它们曾是治疗失眠的主力军。在药理上，它通过结合大脑中的GABA-A受体，增强GABA的抑制效应，从而发挥镇静催眠作用。 长效型（>24h）：地西泮Diazepam（安定）、氯西泮、氯氮䓬；（主要用于长期睡眠焦虑） 中效型（6~24h）：劳拉西泮Lorazepam‌、阿普唑仑Alprazolam、艾司唑仑Estazolam‌；（主要入睡困难与睡眠维持） 短效型（<6h）：三唑仑、奥沙西泮（主要针对入睡困难）。 Benzodiazepines/BZDs 经典苯二氮䓬类（BZDs）地西泮、艾司唑仑虽作用于GABA-A受体，但选择性不高，除了催眠，还有明显的抗焦虑、肌松和抗惊厥作用。半衰期普遍较长，次日残留效应和依赖风险也相对较高。 新型苯二氮䓬类药物：京诺宁·地达西尼·Dimdazenil。这是一款属于中国本土企业拥有完全自主权益的创新药，其分子式最早由瑞士罗氏发现、德国Evotec SE开发，2010年浙江京新药业获中国区独家许可并主导后续研发与商业化，2023年11月29日获中国国家药监局 (NMPA) 批准，2024年3月底正式上市发售 (海外无售)。传统苯二氮䓬类是多选择性地结合GABAₐ受体的α1/α2/α3/α5等多种亚型，会同时触发镇静、抗焦虑、肌松、认知抑制等多种效应；而地达西尼作为新型苯二氮䓬，是高选择性结合α1亚型的GABAₐ受体，主要靶向催眠作用的受体亚型，对抗焦虑、肌松等其余亚型亲和力极低。 （2）非苯二氮䓬类药物（Z-drugs） 非苯二氮类（NBZDs Non-Benzodiazepines即Z-drugs）：如唑吡坦Zolpidem、扎来普隆Zaleplon、佐匹克隆‌Zopiclone、右佐匹克隆‌Eszopiclone，它们在化学结构上不是“苯二氮䓬”，但同样作用于苯二氮䓬受体位点。它们被设计为对受体亚型（α1亚基）有更高选择性，所以催眠效果更专一，肌肉松弛和抗焦虑作用较弱，半衰期普遍更短。 Table 1. Structures and physicochemical properties of the main Z-drugs (zolpidem, zaleplon, zopiclone, and eszopiclone) Table1-2 数据来源：Solomon, V.R., et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 2019. Table 2. Pharmacological properties of Z-drugs (zolpidem, zaleplon, zopiclone, and eszopiclone). 入睡困难 / 半夜易醒：首选扎来普隆（起效快、代谢快、无蓄积）。 睡眠维持困难 / 早醒：首选右佐匹克隆（半衰期长、效价高、相对副作用小）。 经典标准短效催眠：唑吡坦（高选择性α1，纯催眠）。 不推荐特定场景：佐匹克隆虽然有效，但由于其非选择性和较长的半衰期，容易产生次日残留效应（如口苦、头晕），目前临床上常被其升级版“右佐匹克隆”替代。 Non-Benzodiazepines/Z-drugs 2.2双重食欲素受体拮抗剂（DORA类） 双重食欲素受体拮抗剂（DORA类），作为新型药物，可通过抑制“清醒”信号来促眠，成瘾风险相对较低。如daridorexant达利雷生、suvorexant苏沃雷生或lemborexant莱博雷生、2025日本大正制药研发伏(沃/福)诺雷生（Vornorexant），以及2026年获批的首款由中国企业自主研发的DORA类促眠药物法赞雷生（Fazarexant）。 DORA（双重食欲素受体拮抗剂）治疗失眠的机制，与传统的“刹车”式安眠药完全不同，它更像一个精准的“调光器”。其核心是通过选择性阻断大脑的“清醒”信号（食欲素），来帮助身体自然进入睡眠状态。 那么，什么是食欲素呢？ Science 食欲素：大脑的“清醒”开关 要理解DORA，首先需了解食欲素（Orexin），它是由下丘脑外侧区（LH）神经元产生的神经肽，是维持觉醒状态的核心物质。食欲素神经元会向大脑中负责觉醒的区域（如脑干）发送兴奋性信号，激活两种受体（OX1R 和 OX2R），促进组胺、去甲肾上腺素等神经递质的释放，让我们保持清醒。研究认为，失眠患者的问题可能就出在这个“清醒”系统过度活跃，到了夜晚也无法有效“关闭”。 Hung, C. and A. Yamanaka, The role of orexin neuron activity in sleep/wakefulness regulation. Peptides, 2023. 165: p. 171007. Science DORA的作用机制：精准“调暗”清醒 DORA正是针对这一机制设计的。它通过竞争性结合OX1R和OX2R受体，阻断食欲素与受体的结合，从而抑制过度的觉醒信号，降低“清醒”驱动力。 DORA的作用非常精准。例如，莱博雷生（Lemborexant） 对OX1R和OX2R有高度选择性，对大脑中其他88种受体、转运体等几乎没有影响，这种精准性使其不会像传统安眠药那样广泛抑制中枢神经系统。 这种机制的本质是选择性降低觉醒驱动，而非诱导非特异性镇静。因此，DORA带来的睡眠更接近自然睡眠，并且睡眠是可逆的，受到外界刺激时能被唤醒。DORA对睡眠结构的影响，是理解其“修复”式作用的关键。研究表明，DORA（如达利雷生Daridorexant）能增加总睡眠时间，同时保留完整的睡眠结构，包括对恢复精力至关重要的深睡眠（N3期） 和与记忆巩固相关的快速眼动睡眠（REM）。临床研究显示，达利雷生（50mg）治疗3个月后，患者的入睡后清醒时间（WASO）平均减少约30分钟，持续睡眠潜伏期（LPS）平均缩短约30分钟，主观总睡眠时间（sTST）平均增加约1小时。这一点与传统安眠药（如唑吡坦）形成鲜明对比，后者可能会减少深睡眠，从而影响睡眠质量。 与GABA能药物的核心区别 为了更直观地理解，可以将DORA与传统GABA能药物（如苯二氮䓬类、Z-drugs）进行对比： a. 作用机制：DORA通过拮抗食欲素受体，选择性抑制觉醒系统；传统GABA能药物通过增强GABA功能，广泛抑制中枢神经系统。 b. 对睡眠结构影响：DORA接近生理性睡眠，保留深睡眠和REM睡眠；传统GABA能药物可能改变睡眠结构，减少深睡眠。 c. 次日残留效应：DORA的残留效应较低；传统GABA能药物常有日间嗜睡、昏沉等残留效应。 d. 成瘾与依赖风险：DORA的风险显著较低；传统GABA能药物存在明确的成瘾和依赖风险。 总而言之，DORA类药物通过精准地“调暗”大脑的清醒信号来促进睡眠，这种方式更接近生理过程，并能较好地保留自然的睡眠结构。 2.3被淘汰的巴比妥类 19世纪末～20世纪50年代，Barbs (Barbiturates)巴比妥类是安眠药的主要成分，代表药物有苯巴比妥(长效)/异戊巴比妥(中效)/司可巴比妥(短效)/硫喷妥钠(超短效)，与GABAₐ受体的巴比妥结合位点相结合 (非GABA结合位点)，增强GABA与GABAₐ受体之间的亲和力，延长氯离子Cl⁻通道开放时间，增加GABA介导的氯离子内流，使神经元膜超极化，降低神经元的兴奋性；高剂量下，可不依赖GABA直接开放氯离子通道，产生强中枢抑制，这也是它具有毒性和安全性低的重要原因。 巴比妥类的治疗指数（有效剂量与中毒剂量的比值）非常窄，这意味着稍稍过量就可能从“催眠”直接滑向“中毒”；安全范围极窄，过量会有呼吸、心血管中枢抑制风险，甚至死亡；具有严重的成瘾性与危险的戒断反应，易导致睡眠结构紊乱，缩短快动眼睡眠时相，停药后易出现反弹性多梦、失眠；耐受性、成瘾性较强，长期使用戒断症状严重。 20世纪50年代后被苯二氮䓬类所取代，目前苯巴比妥仅用于癫痫持续状态的急救，以及硫喷妥钠用于短时的麻醉诱导。 3其他补充治疗方案 除了上述核心疗法，还有一些方法可作为补充（1）物理治疗：如光照疗法、生物反馈疗法等，可作为药物或心理治疗的辅助；（2）中医治疗：指南也肯定了其在失眠治疗中的应用价值；（3）补充与替代疗法：如正念冥想、音乐疗法、瑜伽等，有助于身心放松； 综合来看，严重失眠的治疗是一个动态调整的过程： 第一步：明确诊断与评估。首先需要由医生进行全面评估，明确失眠类型并排查潜在病因。 第二步：启动一线治疗。对于大多数慢性失眠患者，应首选CBT-I作为基础治疗。 第三步：联合或选择药物治疗。如果CBT-I效果不理想，或症状严重需要快速控制，医生会考虑联合使用药物治疗。药物选择通常从一线药物（短中效BZRA或DORA）开始。 第四步：定期评估与调整。治疗过程中需定期随访（如每月一次），评估疗效，并根据情况调整方案。 总而言之，应对严重失眠，最有效的策略是以失眠认知行为疗法（CBT-I） 为基石，在必要时由医生指导，辅以精准的药物治疗，并配合良好的睡眠卫生习惯。 03 嗜睡症（Narcolepsies）及治疗 与失眠障碍相对的，是嗜睡症或称为发作性睡病。 中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版）显示我国发作性睡病患病率约为0.033%，据此估算患者总数约70万人；每年新增病例约1.5万例。全球患病率范围在0.025%~0.05%之间，而我国处于该区间的中上水平。 中国目前尚缺乏系统性、大规模的人群流行病学研究，现有患病率数据主要来自指南引用与区域性估算。中国患者的发病高峰高度集中在8~12岁，超过三分之二在七八岁左右即出现症状，这与欧洲高加索人群平均发病年龄约23岁形成鲜明对比。性别方面，国内伴猝倒的发作性睡病患者男女比例约为2∶1，男性明显多于女性。 发作性睡病漫画示意(NT-1) 生图模型：GPT-Image2 中枢性嗜睡障碍以日间过度嗜睡为核心，且不能用夜间睡眠不足、昼夜节律紊乱或呼吸障碍来解释。发作性睡病1型（NT1伴猝倒）的病理标志是下丘脑食欲素（hypocretin）神经元的选择性丧失，其主要症状包括日间过度嗜睡、猝倒、入睡前和醒后幻觉（hypnagogic hallucinations）、睡眠瘫痪（sleep paralysis）、夜间睡眠紊乱（Disturbed Nocturnal Sleep），其构成发作性睡病的"五联症"。 Science NT-1致病机制 NT1（1型发作性睡病）中下丘脑Hcrt（hypocretin）神经元的丢失，并非由单一因素驱动，而是内部遗传易感性与外部环境触发因素复杂交互，最终共同导向自身免疫性破坏的结果。 The hypothetical steps of the autoimmune-mediated loss of HCRT-producing neurons. HCRT神经元自身免疫性丢失的假说可能的各步骤（Freeman, S.A., et al., Seminars in Immunology, 2025.） NT1与HLA-DQB1*06:02等位基因存在极强的关联，高达87%至98%的NT1患者携带该基因。这种迄今为止在复杂疾病中发现的最强HLA关联，是支持NT1为自身免疫性疾病的最有力遗传学证据。全基因组关联研究（GWAS）也发现，NT1相关的基因变异多位于调控免疫系统的基因之内，进一步支持了其自身免疫的遗传基础（Ollila, H.M., et al, Nat Commun,2023）。然而，携带HLA-DQB1*06:02的人群在普通人群中比例不低，但绝大多数并不会发展为NT1，这明确表明仅有遗传易感性是不够的，必须有外部因素的参与。 最明确的触发因素——流感：甲型H1N1流感病毒感染及其相关的疫苗（如Pandemrix®）是目前证据最明确的环境触发因素。研究发现，在2009年H1N1流感大流行及大规模疫苗接种后，NT1的发病率出现了显著上升。除了流感，也有研究提及头部创伤、神经毒性金属、燃烧烟雾等可能作为环境触发因素，尤其是在HLA易感个体中。 2026年3月8日的一项研究（Thannickal, T.C., et al, Nat Commun,2026）基于对11例伴猝倒型发作性睡病患者大脑的分析，这些患者还表现出脑干蓝斑（LC）中去甲肾上腺素神经元的数量平均减少了46%，而体积平均增大了18%。在伴猝倒型发作性睡病患者的下丘脑Hcrt神经元周围以及蓝斑去甲肾上腺素能神经元周围观察到小胶质细胞聚集，这表明小胶质细胞参与了这两个神经元群体的变性过程。研究进一步补充了伴猝倒型发作性睡病NT-1的可能致病机制，NT-1不仅存在下丘脑Hcrt神经元丢失，还伴有由小胶质细胞（及潜在自身免疫机制）介导的脑干蓝斑去甲肾上腺素神经元退行性变，证明该病是涉及多脑区的神经退行性疾病。 Science NT-1的治疗 沿袭DORA治疗失眠的思路，食欲素受体2激动剂（OX2R agonists）的临床开发改变了这一格局：这类药物直接补偿发作性睡病中缺失的食欲素信号，而非绕过它。2025年的2期试验报告了在清醒维持测试、Epworth嗜睡量表评分和每周猝倒频率上的实质性改善，3期试验正在进行中。这是中枢性嗜睡治疗中首个针对核心病理机制而非下游症状的策略，其意义超出了单一疾病的范畴，它验证了“以缺失的神经调质为靶点”这一逻辑在睡眠医学中的可行性。 奥普雷顿Oveporexton（研发代号 TAK-861，商品名 ORZEYFUL）是武田制药开发的一款口服、高选择性食欲素2型受体（OX2R）激动剂。它的核心设计逻辑是直击1型发作性睡病（NT1）的病因，即通过激活大脑中残存的OX2R信号通路，来补偿因食欲素神经元丢失而导致的神经递质缺乏，从而恢复而非仅仅“掩盖”觉醒调控功能。在经历了从2期到3期的完整临床开发后，它已成为全球首个且唯一获批的食欲素激动剂，标志着NT1治疗从“对症控制”迈入了“靶向病因”的新阶段。 莫达非尼（Modafinil）、索利氨非（Solriamfetol）等促觉醒剂改善日间嗜睡，其中，莫达非尼能够激活结节乳头体核（TMN，组胺能）和穹窿周围区的食欲素（下丘脑分泌素）神经元这两个调控正常觉醒的核心枢纽，而索利氨非则作为多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（DNRI），可提高突触间隙中多巴胺和去甲肾上腺素的浓度。 羟丁酸钠和替洛利生（pitolisant）兼顾嗜睡与猝倒，但副作用、耐受性和多重用药负担限制了长期管理。羟丁酸钠的作用逻辑是 “曲线救国”式的，它利用其抑制性（GABA_B激动）来强制重建正常的睡眠架构，让身体在获得高质量休息后，自然恢复日间的清醒；而Pitolisant则是一种精准的“去抑制”策略，通过阻断组胺系统的“刹车”（H3自身受体），释放大脑内源性的促觉醒信号。两者分别从睡眠的“质”与觉醒的“驱动”两个根本层面，干预发作性睡病的病理环节。 Science NT-1小结 中国发作性睡病人群面临的核心矛盾可以概括为“三高三低”：高共病负担（焦虑抑郁、肥胖普遍）、高经济成本（年均耗费数万元且超过人均可支配收入）、高误诊延迟（平均超10年），与之相对的是低诊断率（70万估计患者中仅约5000人确诊）、低社会认知度（病耻感与“懒惰”标签并存）、低证据覆盖度（中国缺乏系统性流行病学数据，患者组织覆盖不足0.3%）。2023年罕见病目录的纳入与近两年对因治疗药物的全球首批，正在从政策与治疗两端打开缺口，但从“有药可用”到“可及、可负担、可早诊”，仍是这一人群尚未跨越的距离，因而撰写本文的初衷之一便是让更多人了解到这一睡眠障碍。 Happy Time 本期Brain talking关于觉与眠第三部分“睡眠障碍与治疗”的相关知识分享就到这了，这一期我们探讨了睡眠障碍的分类，失眠障碍以及I型发作性睡病的治疗；下一期，我们将进入一个全新的模块，期待与各位读者的再次相见！ Have A Good Dream！ 📢U咩哇帕瓦！📢 参考文献资料 2026中国睡眠健康白皮书 Spiegelhalder, K., Baglioni, C., Morin, C.M. et al. Insomnia disorder. Nat Rev Dis Primers 12, 17 (2026). https://doi.org/10.1038/s41572-026-00693-y该文献主要介绍失眠障碍； Solomon, V.R., et al., GABA allosteric modulators: An overview of recent developments in non-benzodiazepine modulators. European Journal of Medicinal Chemistry, 2019. 171: p. 434-461.该文献主要介绍BZDs研究进展； Topolewska A, Zahorska A, Łakocka A, Kumirska J. Z-Drugs in the Environment: A Review. Molecules. 2026; 31(6):974. https://doi.org/10.3390/molecules31060974该文献主要介绍Z-drugs的研究进展； Hung, C. and A. Yamanaka, The role of orexin neuron activity in sleep/wakefulness regulation. Peptides, 2023. 165: p. 171007.该研究证明了食欲素神经元在睡眠/觉醒调节中的作用； Kishi, T., Ikuta, T., Citrome, L. et al. Comparative efficacy and safety of daridorexant, lemborexant, and suvorexant for insomnia: a systematic review and network meta-analysis. Transl Psychiatry 15, 211 (2025). https://doi.org/10.1038/s41398-025-03439-8该文献介绍了DORAs类药物的研究现状； 中国失眠症诊断和治疗指南（2025版） 中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版），中华神经科杂志, 2022,55(5) : 406-420. Freeman, S.A., et al., Unraveling the pathophysiology of narcolepsy type 1 through hypothesis-driven and hypothesis-generating approaches. Seminars in Immunology, 2025. 78: p. 101962.该文献介绍了NT-1的自身免疫致病假说； 10. Ollila, H.M., Sharon, E., Lin, L. et al. Narcolepsy risk loci outline role of T cell autoimmunity and infectious triggers in narcolepsy. Nat Commun 14, 2709 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-36120-z该研究鉴定了NT-1免疫相关风险位点； 11. Thannickal, T.C., Wu, MF., Cornford, M.E. et al. Human narcolepsy is linked to degeneration of both locus coeruleus and hypocretin neurons. Nat Commun 17, 4978 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70899-x该研究完善了NT-1致病机制； 12.Dauvilliers, Y., et al., Oveporexton, an Oral Orexin Receptor 2–Selective Agonist, in Narcolepsy Type 1. New England Journal of Medicine, 2025. 392(19): p. 1905-1916.该研究验证了Oveporexton对NT-1的治疗有效性。 关注我！我们下期Brain talking再见！ 点赞 收藏 分享