Pitolisant Hydrochloride

2026年拉斯克基础医学研究奖日前揭晓，Emmanuel Mignot和Masashi Yanagisawa获奖，表彰他们发现食欲素（orexin），并揭示食欲素缺失与发作性睡病之间的关系。三年前，两人已经凭借这项工作获得生命科学突破奖。拉斯克奖历来被视为诺贝尔生理学或医学奖最重要的风向标之一，食欲素由此进入今年最受关注的潜在诺奖主题。对中枢神经系统（CNS）药物研发而言，这更像一次久违的点火：一个曾长期小众的下丘脑神经肽，正把食欲素推向CNS下一个热点。 更值得制药行业关注的是，食欲素研究今年同时跨过了另一道门槛。7月，中国率先批准武田的oveporexton，8月美国和日本相继批准。这款口服食欲素2型受体（OX2R）激动剂，由此成为该机制首个进入市场的产品。 另一边，Alkermes已经把alixorexton推进到1型和2型发作性睡病III期；礼来则在3月宣布以约63亿美元现金收购Centessa，并设置最高约15亿美元或有价值权，总潜在价值约78亿美元，核心目标正是后者的OX2R激动剂管线。武田自己也没有停在首款产品上，TAK-360已经进入2型发作性睡病和特发性过眠症II期，TAK-495进入I期。 不到30年前，食欲素还只是一个刚刚被发现的下丘脑神经肽。今天，它已经形成从上市药物、III期项目到多条早期管线的完整梯队。 这个领域接下来要回答的，已经不是OX2R能不能成药，而是它最终能够覆盖多大的睡眠和觉醒障碍市场。   01   首款药物获批后 OX2R竞争进入下一阶段 发作性睡病主要分为1型和2型。两者最共同的表现，都是难以控制的日间过度嗜睡。患者可能在工作、学习甚至交谈过程中突然产生强烈睡意，并可伴随夜间睡眠碎片化、睡眠瘫痪，以及入睡前或醒来时的幻觉。两种亚型最重要的区别，在于猝倒以及食欲素缺失。 1型发作性睡病（NT1）的典型特征是猝倒，即大笑、兴奋、惊讶等强烈情绪可诱发肌张力突然下降，严重时患者会直接倒地，但意识通常保持清楚。1型发作性睡病的疾病机制也相对明确：患者下丘脑中产生食欲素的神经元大量丢失，通常减少约85%至95%，脑脊液食欲素水平明显降低。 现有证据认为，这种选择性神经元丢失，很可能与遗传易感背景下的异常免疫反应有关。食欲素信号不足后，大脑既难以稳定维持清醒，也难以阻止快速眼动睡眠相关现象侵入清醒期，因此日间嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪和幻觉可以同时出现。 2型发作性睡病（NT2）同样存在明显的日间过度嗜睡，但通常没有猝倒，脑脊液食欲素水平也多为正常或接近正常。它的疾病机制远没有1型发作性睡病清楚，患者群体也更加异质。 简单来说，1型发作性睡病更接近一种明确的“食欲素缺失性疾病”，而2型发作性睡病并不能简单解释为食欲素不足。 这一区别，恰好构成了OX2R激动剂开发最重要的生物学基础。 产生食欲素的神经元数量虽然不多，却广泛连接脑干、基底前脑和大脑皮层的多套觉醒网络，参与维持清醒、肌张力以及睡眠阶段之间的稳定转换。OX2R则是维持持续清醒和稳定睡眠—觉醒转换的重要受体之一。 OX2R激动剂的价值，来自对这套系统的直接干预。传统促醒药主要提高警觉程度，羟丁酸盐主要改善猝倒和夜间睡眠，患者往往需要根据不同症状组合用药。OX2R激动剂则直接从食欲素信号入手，因此可以同时影响清醒维持、猝倒以及睡眠—觉醒转换异常。 这也是oveporexton能够成为首款针对1型发作性睡病基础病理机制药物的原因。FDA在批准时明确将其定义为首款直接恢复食欲素信号、治疗1型发作性睡病整体疾病表现的药物。 这个机制的开发也并非一路顺利。武田更早的TAK-994在II期已经显示出非常强的疗效，却因为药物性肝损伤终止开发，3名患者达到Hy's law标准。后续研究认为，这一毒性更可能来自特定分子的反应性代谢物，而非OX2R激活本身。 Oveporexton最终获批，因此同时完成了两个验证：OX2R激动可以产生强临床效应，而且这种机制可以通过重新设计分子获得可接受的安全窗。 这使后来者的竞争标准发生了变化。目前已经没有太大必要再证明“激动OX2R能够让1型发作性睡病患者保持清醒”，真正需要比较的是剂量、脑暴露、起效速度、作用持续时间、失眠、尿频尿急等机制相关不良反应，以及能否实现每日一次给药。 对于调节睡眠—觉醒周期的药物，药代动力学本身就是产品性能：作用太短，下午疗效不足；作用太长，又可能影响夜间睡眠。 目前的主要竞争格局已经相当清晰： 后来者已经开始针对首代产品的不足进行设计。Alixorexton正在III期同时考察每日一次和分次给药方案；Harmony的BP-205在I期显示约25小时半衰期，公司明确希望以每日一次给药覆盖白天至傍晚。武田则用TAK-360直接进入2型发作性睡病和特发性过眠症，而没有简单复制oveporexton的1型发作性睡病开发路径。 这已经具备一个成熟新药类别早期竞争的典型特征：首款药物完成靶点验证，第二批产品开始围绕药代、安全性和适应症重新分层。在长期被认为研发难、失败率高的CNS领域，这种从首款上市到III期、I期梯队密集展开的竞争密度并不常见。OX2R也由此从学术靶点，变成一条被产业重新定价的CNS主线。   02   2型发作性睡病数据改变了市场边界 1型发作性睡病已经为OX2R激动剂提供了最直接的机制验证，但这个患者群本身并不能决定该药物类别最终的市场上限。因为在食欲素严重缺失的1型发作性睡病患者中，直接激活OX2R获得疗效，具有非常明确的生物学解释。 2型发作性睡病的价值在于，它检验的是另一件事：在患者自身食欲素并未明显降低的情况下，额外增强OX2R信号是否仍然能够改善清醒。 2025年底，Alkermes公布Vibrance-2研究结果，93名2型发作性睡病患者接受alixorexton治疗后，维持清醒试验和Epworth嗜睡量表两个主要终点均取得阳性结果。今年公布的详细数据又显示，清醒改善能够维持13周，并伴随患者报告的认知和疲劳改善。Alkermes已经据此启动2型发作性睡病III期研究。 这组数据扩大了OX2R激动剂的生物学边界。在内源性食欲素并未严重缺乏的人群中，提高OX2R信号强度依然能够改善清醒，意味着这套系统具有主动调节觉醒状态的空间。 特发性过眠症（IH）将进一步检验这个范围。特发性过眠症同样以严重日间嗜睡、睡眠惯性和认知困难为主要表现，却没有1型发作性睡病那样明确的食欲素缺陷。Alixorexton正在进行特发性过眠症II期Vibrance-3研究，武田的TAK-360和礼来收购获得的cleminorexton，也都把特发性过眠症列为核心适应症。 因此，目前整个领域的临床开发实际上形成了三级结构：1型发作性睡病负责确认机制，2型发作性睡病负责证明疗效能够跨越明确食欲素缺失，特发性过眠症负责检验OX2R能否进一步覆盖更广泛的中枢嗜睡疾病。 如果这三级验证依次成立，OX2R激动剂的定位也会发生变化：从针对明确食欲素缺失的机制性治疗，扩展为可以调节不同疾病背景下觉醒水平的一类药物。   03   一个患者不多的领域 为什么值得78亿美元收购 睡眠疾病长期存在一个容易被忽视的商业特征：患者人数不算巨大，单患者价值却很高。 Jazz Pharmaceuticals的Xywav在2025年销售额达到17亿美元，年底约有1.62万名患者接受治疗，其中约1.10万名为发作性睡病患者，约5200名为特发性过眠症患者；其整个罕见睡眠业务2025年收入约20亿美元。Harmony的WAKIX仅一款发作性睡病药物，2026年收入指引已经达到10亿至10.4亿美元。 这说明，发作性睡病本身已经能够支撑重磅产品，同时也暴露出当前市场的主要限制：诊断率低、患者分散、专科医生集中，而且现有患者常常需要联合治疗。 OX2R激动剂如果能够同时改善日间嗜睡、猝倒和其他睡眠异常，就有机会重新分配现有促醒剂、羟丁酸盐和其他症状治疗占据的市场，而不必完全依赖新增患者。 市场规模真正明显上升，仍需要2型发作性睡病和特发性过眠症。Morgan Stanley今年8月建立的全球睡眠模型预计，如果OX2R激动剂在发作性睡病和特发性过眠症中获得成功，到2035年这一类别销售额可能达到约160亿美元。这个数字没有把ADHD（注意缺陷多动障碍）等更远期适应症作为基础情景，因此更能说明1型发作性睡病、2型发作性睡病和特发性过眠症三个疾病本身，已经具有足够大的商业空间。 礼来收购Centessa，则给出了一个比市场预测更直接的估值。3月31日，礼来宣布以约63亿美元现金收购Centessa，同时给予股东最高约15亿美元或有价值权，总潜在价值约78亿美元。Centessa最核心的资产，是cleminorexton以及ORX142、ORX489等OX2R激动剂。 更值得注意的是15亿美元或有付款的设计：2型发作性睡病获FDA批准对应每股2美元，特发性过眠症获批对应每股5美元，另有首次其他适应症批准对应每股2美元。最大一笔付款被放在特发性过眠症上，已经清楚反映出礼来如何判断这个领域的价值来源。 换言之，1型发作性睡病让药企相信OX2R这个靶点可以成药；2型发作性睡病和特发性过眠症，决定资产究竟值几十亿美元还是更多。   04   OX2R的下一站 不止是睡眠疾病 如果说睡眠障碍是OX2R的第一站，那么CNS更广泛的觉醒、注意和疲劳障碍，才是它被视为“下一个热点”的想象空间。目前已有公司开始把OX2R推向睡眠疾病之外。Centessa设计ORX142时，已经把目标扩大到神经和神经退行性疾病，ORX489则面向神经精神疾病；Alkermes也在研究OX2R激动对注意、认知和疲劳的影响。 帕金森病、多发性硬化等疾病常伴随严重日间嗜睡和疲劳，注意缺陷多动障碍则涉及觉醒和注意调节，因此从生理学上都存在研究依据。 这一层目前没有必要计入OX2R的核心商业预测。1型发作性睡病有明确疾病生物学和批准产品，2型发作性睡病已有II期阳性证据，特发性过眠症已有多个临床项目，而其他适应症大多仍停留在早期验证。中枢疲劳、注意障碍和认知下降背后的病理机制，远比1型发作性睡病复杂，仅仅提高觉醒并不一定能够产生足够大的临床获益。 但OX2R在2型发作性睡病已经出现疗效，使这些尝试至少不再完全依赖理论推断。如果未来某一种药物在非睡眠疾病中证明，增强食欲素信号可以改善白天功能、注意或疲劳，OX2R的商业边界还会再次扩大。 2026年以后，食欲素领域的评价标准已经明显从基础科学转向临床和商业验证。首款产品上市，2型发作性睡病出现阳性临床数据，多家公司建立第二代和第三代产品，大型药企开始用数十亿美元收购整个管线，资本市场则第一次给出了百亿美元级市场预测。 拉斯克奖让食欲素再次站到诺贝尔奖门前，但对于制药行业，奖项只是点燃关注的火种。接下来两三年，2型发作性睡病III期和特发性过眠症临床数据，将直接决定这团火能不能烧成CNS下一个真正的热点：如果疗效主要局限于1型发作性睡病，OX2R会成为睡眠医学中一个成功的机制性罕见病类别；如果2型发作性睡病和特发性过眠症相继成立，一个覆盖多种中枢嗜睡疾病、年销售额可能超过百亿美元的新市场将真正形成。78亿美元收购Centessa之后，大药企显然已经提前为第二种可能性下注。 参考资料 1.Orexin—a brain peptide that maintains wakefulness. Lasker Foundation. 09. 09. 2026. 2.FDA Approves First Drug to Treat the Full Range of Narcolepsy Type 1 Symptoms. FDA. 05. 08. 2026. 3.Alkermes Presents Detailed Positive Results From Vibrance-2 Phase 2 Study of Alixorexton in Adults With Narcolepsy Type 2 at SLEEP 2026. Alkermes. 17. 06. 2026. 4.Lilly to acquire Centessa Pharmaceuticals to advance treatments for sleep-wake disorders. Eli Lilly. 31. 03. 2026. 5.Could New Sleep Drugs Be the Next GLP-1? Morgan Stanley. 25. 08. 2026. 近期活动  第12届 BiG IMPACT年会10月23-24日将在上海张江正式启幕，本次年会汇聚哈佛院士、RA Capital等全球顶级产学研投力量，打造中国创新对话世界的稀缺跨境平台！ 时间及地点：10月23-24日 （周五-周六）上海-张江希尔顿； 规模：800-1000人  共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？