Galantamine Hydrobromide

来源：药渡撰文：乌枣     编辑：维他命2024年1月9日，跨国药企卫材（中国）药业有限公司宣布，针对阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）的突破性靶向药物乐意保®（仑卡奈单抗/ Lecanemab）获国家药品监督管理局（NMPA）批准，正式进入中国，用于治疗由阿尔茨海默引起的轻度认知障碍和轻度痴呆。仑卡奈单抗是目前第一种也是唯一完全获批的通过清除β-淀粉样蛋白（β-amyloid Protein，Aβ）作用机制延缓AD进展、降低认知功能衰退速度的药物，曾被美国《科学》杂志列为2023年度十大科学突破之一。2023年7月在美国获得完全批准，2023年9月在日本获得批准，中国是第三个批准仑卡奈单抗上市的国家。据卫材（中国）方面透露，该药预计2024年7月中旬就会在国内上市。此消息一出在医药界引发较大关注，一方面是由于阿尔茨海默发病机制复杂且临床试验审核程序非常严苛，其新药研发有着业界公认99.6%的最高失败率[1]，被称为药物研发的“死亡谷”，罗氏、默沙东、阿斯利康等知名药企都曾折戟或落败。另一方面，之前全球批准用于治疗AD的药物只有两类，分别是乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等）和NMDA受体拮抗剂类药物（美金刚），尚无仑卡奈单抗这种β-淀粉样蛋白抗体类药物。针对全球首款获批进入中国的阿尔茨海默病靶向药，本文就仑卡奈单抗的起源、作用机制、临床效果等方面进行简要分析和介绍，以期带领读者更加全面地了解这款药物。01仑卡奈单抗的诞生仑卡奈单抗（Lecanemab）背后的男人是一位瑞典医学教授Lars Lannfelt，可以说如果没有他，就没有后续的故事。20世纪90年代，基于对Aβ-Arctic突变（APPE693G，导致Aβ寡聚体/初原纤维的产生增多和原纤维的加速形成，引起早发性AD）的重大发现，Lars Lannfelt教授在痴呆症研究领域声名鹊起。彼时科学家认为淀粉样斑块是罹患阿尔茨海默的主要原因，而Lars Lannfelt教授则认为大脑中寡聚体和原纤维组成的可溶性Aβ聚集体是AD真正的病因，并以此作为切入点探索关于AD的治疗手段。2005年左右，Lars Lannfelt教授参与创办的BioArctic公司研究开发得到了靶向Aβ原纤维的抗体mAb158（BAN2401/Lecanemab的小鼠前体类抗体），而这也是仑卡奈单抗的前身。图1.仑卡奈单抗作用于大脑Aβ蛋白，来源：药渡数据同一年，BioArctic和卫材就阿尔茨海默病的疾病修饰治疗进行了研究合作，重点开发Lecanemab。2007年，卫材和BioArctic签订协议，获得了Lecanemab用于治疗阿尔茨海默病的全球研发、生产和上市权利。自此，历经20年的研发，2023年7月仑卡奈单抗终于获得FDA的完全批准用于治疗早期阿尔茨海默病。02作用机制阿尔茨海默是一种起病隐匿、进行性发展的神经退行性疾病，临床上主要表现为认知功能下降、日常生活能力受损及精神行为症状。AD的发病机制复杂多样，虽然有多种假说但尚无具体定论，主要包括淀粉样蛋白级联假说、胆碱能损伤假说和Tau蛋白异常磷酸化等[2]。淀粉样斑块作为阿尔茨海默的典型病理特征之一，其主要成分是Aβ。淀粉样蛋白级联假说认为，正常人体内淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）合成后，可通过非淀粉质源途径和淀粉质源途径水解，其中淀粉质源途径中主要依靠β和γ分泌酶切割加工。但是随着年龄增长或者β和γ分泌酶的功能异常，会导致Aβ40和Aβ42单体产生，单体进一步寡聚、聚集形成斑块，阻塞了离子通道，增加线粒体氧化应激，从而破坏了健康的神经元，最终导致神经元功能丧失（图2）。图2. Aβ蛋白对神经元的影响仑卡奈单抗作为一种重组人源化免疫球蛋白IgG1单克隆抗体，对可溶性Aβ蛋白聚集体具有高度的亲和力，正是通过与Aβ蛋白N末端的靶向结合，促进清除异常积累的Aβ蛋白，进而减少淀粉样斑块的形成，缓解阿尔茨海默疾病进展。需要强调的是，仑卡奈单抗只能减缓认知衰退等疾病进程，并不能逆转它，也就是无法治愈阿尔兹海默病。03临床研究结果临床上针对阿尔茨海默疾病进展的判断，可以通过正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography，PET）检测患者脑部Aβ斑块的变化情况，配合阿兹海默病综合评分（Alzheimer's Disease Composite Score，ADCOMS）、阿兹海默病评估量表-认知自量表（Alzheimer's Disease Assessment Scale，ADAS-Cog）以及临床失智症评分总和（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes，CDR-SB）等量表评分手段。仑卡奈单抗的临床IIb期研究中，856名早期AD患者被随机分为5个剂量组，分别为每2周2.5mg/kg、每个月5mg/kg、每2周5mg/kg、每个月10mg/kg，以及每2周10mg/kg。起先在12个月的节点上，仑卡奈单抗未能达到其主要临床终点，接近宣判“死刑”。但是在18个月的节点上，阿尔茨海默疾病进展出现显著缓解。临床结果表明，仑卡奈单抗在Aβ斑块的减少上，展现了剂量相关性。在最高剂量组（每2周10mg/kg）中，通过PET检测，患者的淀粉样蛋白平均下降近70个单位，达到了统计学上的显著性（P<0.0001）。此外，在18个月时，81%的患者其状态从淀粉样蛋白阳性转为了阴性（P<0.0001）。同时相较于安慰剂对照组，患者的临床衰退（依据ADCOMS评分）减少了30%（p=0.034）[3]。2022年进行的多中心、双盲III期临床试验中，1795例年龄在50至90岁的早期AD患者被分为仑卡奈单抗治疗组（898例）和对照组（897例），接受为期18个月10 mg/kg、2周1次的静脉给药治疗[3]。临床结果显示，与对照组相比，仑卡奈单抗使早期AD患者的认知功能障碍进展速度减缓27%：两组CDR-SB评分分别为1.21和1.66（差异0.45，95%CI -0.67 ~-0.23，P＜0.001）（图3）；两组ADCOMS评分分别为0.164和0.214（差异-0.050，95%CI -0.074 ~-0.027，P＜0.001）。Aβ斑块方面，治疗组和对照组的基线水平分别为77.92 centloids和75.03 centloids，治疗18个月后，两组的淀粉样蛋白水平分别为-55.48 centloids和3.64 centloids（差异-59.12 centloids，95%CI -62.64~-55.60，P＜0.001），结果同样具有显著统计学意义。不管是减缓认知功能障碍还是清除Aβ蛋白，仑卡奈单抗展现出了明显的治疗优势。此外，在对受试者脑脊液亚组和血浆分析中，仑卡奈单抗治疗组的Aβ蛋白、Tau蛋白、神经变性和神经炎症的标志物与对照组相比都有更大程度下降。图3. 治疗组和对照组CDR-SB随治疗时间的变化[4]需要注意的风险是，脑肿胀和脑出血是仑卡奈单抗常见的副作用。关于脑肿胀，临床研究中表明，治疗组患者出现脑肿胀的比例为12.6%，而对照组的比例则为1.7%，接受仑卡奈单抗治疗的AD患者有更高的脑肿胀发生风险。主要症状表现为头痛、视力障碍和意识混乱。在治疗过程中，大多数患者为轻度至中度脑肿胀，多发生在治疗的前3个月，通常在4个月内能够得到明显缓解，少数患者脑肿胀症状较为明显。针对脑出血，研究表明，接受仑卡奈单抗治疗过程中有17.3%的患者出现脑出血，而安慰剂组则为9%，最常见症状是头晕。定价方面，仑卡奈单抗说明书的推荐剂量为10mg/kg，每两周使用一次。如果按此计算，一位60kg的患者年均治疗费用约为18万元，比此前海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（2023年10月，仑卡奈单抗通过海南省药品监督管理局审核落地海南博鳌先行先试区）的定价减少约8万元。最新的定价大致与美国市场定价相同。具体花费会根据患者体重的差异而浮动。04国内多家药企布局据国际阿尔兹海默病协会网站显示，目前全球已有超过5520万的阿尔茨海默病患者，平均每3秒钟全球就新增1人罹患阿尔茨海默病。由于人口基数大，中国的阿尔茨海默病患者在全球占比较多，据国家卫健委统计，2022年我国60岁及以上人口中约有1000万名阿尔茨海默病患者。鉴于庞大的市场需求，即使是一块难啃的硬骨头依然不乏众多挑战者，据银河证券2023年11月研报显示，国内已经进入临床阶段的阿尔茨海默病新药共有34款，包括先声药业、恒瑞医药、海正药业、通化金马等。恒瑞医药其中，最受关注的是恒瑞医药自主研发的人源化抗Aβ抗体SHR-1707，该药有望成为国内首款自研抗Aβ单抗，目前该研究已经完成了首例患者入组及给药，2023年11月恒瑞医药在公开平台上表示，SHR-1707的研究结果整体表现符合预期。先声药业2021年，先声药业与Vivoryon达成超5亿美元的合作，引进了针对具有神经毒性的淀粉样蛋白N3pE（pGlu-Abeta）阿尔茨海默治疗药物的权益，成为国内最早引入AD创新药管线的企业。通化金马通化金马布局的是一款新的乙酰胆碱酯酶抑制剂“琥珀八氢氨吖啶片”，该药用于治疗轻中度AD。2023年9月20日，公司宣布“琥珀八氢氨吖啶片”III期临床试验成功，达到主要临床试验终点。小结虽然，阿尔茨海默的致病机理尚未明晰，但其临床治疗还有很大的空间，一是关注另一个病理性蛋白Tau蛋白；二是针对加重AD病理变化的神经炎症、血管损伤等，进行药物研发；三是借鉴肿瘤免疫“鸡尾酒”疗法，未来AD治疗可以更趋于多元化，多措并举地针对不同的靶点联合用药。仑卡奈单抗的顺利出线无疑是该领域的一大突破，不管是对医药研发公司还是AD患者来说都是新的曙光，相信在不远的未来，肯定有一款药物或疗法能够真正治愈阿尔茨海默。参考资料：[1] Cummings J. Lessons Learned from Alzheimer Disease: Clinical Trials with Negative Outcomes. Clin Transl Sci. 2018;11(2):147-152[2] 李婉琳,宋勋,叶亮,等.阿尔茨海默病发病机制及药物治疗方法研究进展[J].中国临床神经科学, 2021.[3]Swanson C J , Zhang Y , Dhadda S ,et al.A randomized, double-blind, phase 2b proof-of-concept clinical trial in early Alzheimer's disease with lecanemab, an anti-Aβ protofibril antibody[J].Alzheimer's research & therapy, 2021,13(1):80[4] van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease[J]. N Engl J Med, 2023, 388(1):9-21*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ADC药物市场爆发：年销售额破百亿，5款药物跻身10亿美元俱乐部靶向“不可成药”靶点，浅析PROTAC、分子胶靶向蛋白降解与靶向蛋白稳定技术基于生物利用度的考虑，新药开发如何进行辅料筛选？

精彩内容近几年随着国采、重点监控、医保目录调整等医改新政轮番上阵，神经系统药物市场风起云涌。米内网最新数据显示，2023年Q1-Q3在重点省市公立医院终端该大类的市场规模止跌回升，人福首度登上龙头药企宝座，17个国产品牌称霸TOP20榜单。2023版国家医保目录新增了16个神经系统药物，有望迎来新的销售爆发期，第十批国采如箭在弦，13个产品竞争企业已达5家及以上……2024年神经系统药物市场战况激烈，国内药企全力出击。市场止跌回升！人福首度封王，海思科大涨近75%在重点省市公立医院终端化学药市场（含生物药，下同）神经系统药物的销售规模经历了2022年下滑3.45%后，2023年Q1-Q3止跌回升4.84%，超过了179亿元。宜昌人福药业首度成为TOP1企业，市场份额首次冲破10%，扬子江药业集团、石药恩必普药业、江苏恩华药业、江苏恒瑞医药位列TOP2至TOP5，五家国内药企2023年Q1-Q3合计市场份额超过32%。图1：宜昌人福药业的神经系统药物近五年的市场份额变化情况来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局在重点省市公立医院终端，宜昌人福药业的神经系统药物销售额持续高涨，2018年突破10亿元，2023年Q1-Q3已超过18亿元，市场份额快速攀升至10.12%，领军优势明显。TOP20企业中销售额有正增长的仅有辽宁海思科制药，2021-2022年的增长率分别达到了62.65%、251.28%，2023年Q1-Q3再有74.93%的增长，排名首次冲进TOP13，市场潜力不容小觑。五年间TOP20品种大洗牌！地佐辛稳坐榜首，9大品种强势突围2018年年底4+7试点拉开了国家集中带量采购的序幕，仿制药的利润空间进一步被压缩；2019年7月第一批国家重点监控合理用药药品目录对外发布，涉及多个大品种，引发市场高度关注……在多个政策叠加并持续影响下，五年间在重点省市公立医院终端神经系统药物TOP20品种洗牌严重，仅11个品种顶住了压力。表1：2019年及2023年Q1-Q3神经系统药物TOP20品种情况来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局在重点省市公立医院终端，地佐辛在2018年成为了神经系统药物TOP1品种，2019年起销售额保持在20亿元以上；丁苯酞则在2017年销售额突破10亿元关口，2019年登上TOP2品种宝座。两大品种稳坐高位，但从市场份额情况来看，2023年Q1-Q3均比2019年略微下滑。奥拉西坦、丙泊酚中长链脂肪乳、依达拉奉、脑苷肌肽、神经节苷脂等9个大品种在国采以及国家重点监控的影响下，2019-2022年销售额均呈现大幅下滑的态势，逐渐退出TOP20品种之列，2023年Q1-Q3仅奥氮平和鼠神经生长因子有1.44%以及6.37%的正增长，但已难力挽狂澜。9个大品种的“陨落”为市场腾出了空间，瑞芬太尼、七氟烷、丙泊酚、舒芬太尼、胞磷胆碱(胞二磷胆碱)、布托啡诺、羟考酮在2023年Q1-Q3的市场份额比2019年有所提升，其中瑞芬太尼较为突出，提升了2.79%。图2：瑞芬太尼近五年的销售情况（单位：万元）来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局瑞芬太尼是一种新型阿片类镇痛药，具有起效快、作用时间短、镇痛效价强等优点，被广泛用于胸外科手术、泌尿外科手术等各种手术中的全麻诱导和全麻中维持镇痛。该品种在重点省市公立医院终端一直保持高速增长态势，2022年成为神经系统药物TOP3品种，2023年Q1-Q3的销售额超过9.3亿元，若继续保持正增长态势，全年有望突破10亿元。9大品种在五年间奋力进取：艾司西酞普兰在2021年重回TOP20队列，2023年Q1-Q3排名TOP17；吡拉西坦(乙酰胺吡咯烷酮)在2021年新晋TOP20队列，2023年Q1-Q3排名升至TOP16；依达拉奉右莰醇和新斯的明均在2022年新晋TOP20队列，2023年Q1-Q3排名分别升至TOP9、TOP13；2023年Q1-Q3新晋品种有5个，包括了环泊酚、咪达唑仑、加兰他敏、纳布啡、氢吗啡酮。17个国产品牌霸屏！扬子江高位领军，这款1类新药持续暴涨米内网最新数据显示，2023年Q1-Q3重点省市公立医院终端神经系统药物TOP20品牌有3个新上榜，8个排名上升，5个排名下滑。表2：2023年Q1-Q3神经系统药物TOP20品牌情况来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局国产品牌占了17个，扬子江药业集团的地佐辛注射液是唯一销售额超过10亿元的品牌，继续稳居榜首。图3：宜昌人福药业3个上榜产品的销售情况（单位：万元）来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局宜昌人福药业有3个产品进入了TOP20品牌榜单：注射用盐酸瑞芬太尼2021-2022年增长率分别为25.01%、13.65%，2023年Q1-Q3再涨30.87%，品牌排名升至TOP2；枸橼酸舒芬太尼注射液2021-2022年增长率分别为24.33%、5.56%，2023年Q1-Q3再涨12.54%，品牌排名升至TOP4；盐酸氢吗啡酮注射液2021-2022年增长率分别为54.86%、9.04%，2023年Q1-Q3再涨60.44%，品牌排名升至TOP11。宜昌人福药业上述3个产品2023年Q1-Q3合计销售额超过15亿元，已超2022年全年，实力不容小觑。图4：辽宁海思科制药的环泊酚注射液销售情况（单位：万元）来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局环泊酚注射液是辽宁海思科制药在2020年获批的化药1类新药，目前已获批的适应症包括非气管插管的手术/操作中的镇静和麻醉，全身麻醉诱导和维持，重症监护期间机械通气时的镇静。该新药2021年起进入国家医保谈判目录，3个适应症已顺利进入2023版目录。环泊酚注射液2022年大涨526.17%销售额超过1.4亿元，2023年Q1-Q3再次暴涨191.08%销售额超过2.7亿元，成为新上榜品牌并一跃成为TOP9品牌。新一轮激战开始！16个新品挺进医保，13个产品备战第十批国采2023版国家医保目录在2024年1月1日起正式实施，本次新增的神经系统药物共16个，目前已有超过370个神经系统药物（按产品名统计）获得医保助力。表3：2023版国家医保目录新增的神经系统药物来源：米内网综合数据库，获批日期截至2024年1月24日2023版国家医保目录新增的16个神经系统药物涉及精神安定药（5个）、精神兴奋药（4个）、其它神经系统药物（3个）、抗癫痫药（2个）、止痛药（1个）、麻醉剂（1个）。独家产品包括了氨磺必利口服溶液、布比卡因脂质体注射液、地西泮鼻喷雾剂、富马酸奥赛利定注射液、琥珀酸地文拉法辛缓释片、盐酸奥扎莫德胶囊、盐酸氟西汀口服溶液、盐酸可乐定缓释片、盐酸替洛利生片以及盐酸右美托咪定鼻喷雾剂共10个。恒瑞医药的布比卡因脂质体注射液是国内首个获批的脂质体剂型长效缓释局麻药，镇痛效果长达72小时，2022年12月按仿制3类获批并拿下国内首仿，2023版医保谈判目录限制使用范围为12岁及以上的患者单剂量浸润产生术后局部镇痛，以及成人肌间沟臂丛神经阻滞产生术后区域镇痛。公司的盐酸右美托咪定鼻喷雾剂是2023年3月按新药2.2类获批的独家产品，为全球首款盐酸右美托咪定鼻喷剂型，相比注射剂，鼻喷雾剂生物具有利用度高、给药方便等优点，2023版医保谈判目录限制使用范围为成人术前镇静/抗焦虑。恩华药业的富马酸奥赛利定注射液是我国首个上市的G蛋白偏向性μ阿片受体激动剂，主要用于治疗成人患者严重到需要静脉注射阿片类药物的急性疼痛，2023年4月按仿制3类获批并拿下国内首仿。石药欧意药业的琥珀酸地文拉法辛缓释片是第三代抗抑郁药，与传统抑郁药相比，该产品有着独特的选择性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制优势，2023年6月按仿制3类获批并拿下国内首仿。消息指，第十批国采有望在2024年上半年启动，截至2024年1月24日，已过评/视同过评的神经系统药物超过170个（按产品名统计），已纳入国采的产品达48个，有13个已过评且暂未纳入国采的产品竞争企业集团数量≥5家。表4：竞争企业集团≥5家的神经系统药物注：销售额低于1亿元用*表示来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局2022年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端，吸入用七氟烷是超28亿的大品种，氢溴酸伏硫西汀片曾初进第八批国采名单（正式文件删除），重酒石酸卡巴拉汀胶囊、利培酮口服溶液/利培酮口服液、卡马西平片3个过亿产品目前原研药企的市场份额超过60%……13个神经系统药物涉及的国内外企业集团（原研+过评）超过70家，可以预见第十批国采将迎来新一轮激战。资料来源：米内网数据库注：米内网重点省市公立医院化学药终端竞争格局数据库是以20+省市，近700家样本省市公立医院的化学药采购数据为基础，对化学药全品类进行连续监测的样本省市样本医院数据库；米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至2024年1月24日，如有疏漏，欢迎指正。本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦