Galantamine Hydrobromide

来源：药渡 撰文：踏雪     编辑：维他命 近日，礼来宣布其治疗阿尔茨海默病的药物donanemab（多奈单抗）已在日本获批，日本是donanemab获得批准的第二个主要市场，此前已在美国以Kisunla的品牌名称上市，礼来的阿尔兹海默病药物版图全球化进程加速。 阿尔茨海默病（AD）是全球医药界面临的一大挑战，也是最常见的痴呆症类型。其病因极为复杂，涉及衰老、遗传和环境等多种因素的共同作用。科学界提出了多种病理机制假说，包括胆碱能功能失调、淀粉样蛋白积累、tau蛋白异常、炎症反应、氧化应激、金属离子失衡、谷氨酸兴奋毒性、微生物-肠-脑轴紊乱以及异常自噬等。然而，这些病理因素之间的相互作用仍未完全解明，导致AD的主要诱因依然是个谜。 尽管过去几十年里科学家们进行了大量药物开发的尝试，但由于疗效不足或副作用较多，大多数药物都未能成功。以往获批的治疗药物大多只能暂时缓解症状，且常伴随副作用。最近FDA批准了三种新药——aducanumab、lecanemab和donanemab，它们显示出清除Aβ斑块并减缓认知衰退的潜力，但其长期疗效和安全性仍需进一步验证。 随着研究的深入，尤其是在免疫治疗领域的突破，AD治疗正从传统的单一靶点策略逐渐向小分子治疗模式转变。新一代AD小分子药物通过多种机制，如选择性靶向、双靶点、变构调节、共价结合、PROTACs技术以及蛋白-蛋白相互作用（PPI）调控，来优化药物特性、安全性和疗效。这种多维度的创新正在加速AD药物的开发进程，并减少相关挑战，为患者带来新的希望。 PART. 01 AD的发病机制 可谓是错综复杂的谜团 阿尔茨海默病（AD）的发病机制至今仍未完全明确，是一个复杂且充满谜团的领域。 Aβ的积累是AD的一个标志性病理特征，它源于淀粉样前体蛋白（APP）的逐步裂解，而APP的加工受到许多因素的调控。同时，Aβ的积累与载脂蛋白E（APOE）密切相关，特别是APOEε4等位基因，它是AD最强的遗传风险因素之一。 此外，tau蛋白作为神经原纤维缠结（NFTs）的主要成分，与AD的临床症状密切相关。 除了关键的β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白外，乙酰胆碱缺乏、神经炎症、氧化应激、金属离子失衡、谷氨酸失调、胰岛素抵抗、肠道微生物群异常、胆固醇稳态破坏、线粒体功能障碍和自噬异常等多种因素也可能在其中扮演重要角色（图1）。 图1. AD发病机制示意图 这些病理机制并非独立存在，而是彼此交互，构成了AD发展的复杂网络。理解这些复杂的相互作用，不仅有助于揭示AD的根本原因，也为开发更有效的治疗方法提供了重要线索。 PART. 02 信号通路与AD发病机制的关联 神经炎症信号通路 AD中的多种病理因素，如Aβ、促炎细胞因子和氧化应激，可激活小胶质细胞，启动下游信号通路，如MAPK、NF-κB和PI3K/Akt。这些通路的激活进一步促进小胶质细胞的活化和炎症介质的产生，加剧神经毒性。 溶酶体功能障碍 溶酶体在维持细胞内环境稳定中起着关键作用，其功能障碍与AD的发展密切相关。AD中溶酶体酸化缺陷可能削弱Aβ的清除，导致细胞外Aβ斑块的积累。 胆固醇代谢异常 胆固醇在AD中也扮演着重要角色。胆固醇的合成、运输、代谢和清除失衡可能通过介导Aβ、tau、炎症等病理变化促进AD的进展。 线粒体功能障碍 线粒体是细胞能量的主要来源，其功能障碍在AD中表现为能量代谢缺陷、氧化应激增加、钙离子失衡和线粒体动力学异常等，可导致神经元功能障碍甚至凋亡。 钙信号通路 钙信号在AD中也受到干扰。细胞内钙浓度的升高和钙信号通路的异常可影响内质网、线粒体和溶酶体等细胞器的功能，导致神经退行性疾病的发生。 胰岛素信号通路 胰岛素信号通路与AD密切相关。在AD大脑中，胰岛素信号通路受损，导致糖原合成酶激酶-3（GSK-3）活性增加，tau蛋白磷酸化和Aβ产生增加。 神经营养信号通路失调 神经营养因子在AD中减少，导致神经元的生存、生长和分化受到影响，突触可塑性和神经元信号功能减弱。 血脑屏障功能障碍 血脑屏障的破坏与AD的发展密切相关。血脑屏障的完整性受损、运输功能改变、脑血流量减少和神经炎症等都可能导致AD的病理变化。 PART. 03 AD的诊断标志物： 寻找疾病的线索   影像学标志物 磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）等分子成像技术可用于检测AD 患者的脑部结构和功能变化。 结构MRI可评估海马和内嗅皮层萎缩； 18FDG-PET可检测后扣带回和颞顶叶的葡萄糖代谢降低； PET成像可显示Aβ和tau沉积。 然而，这些方法在诊断AD时存在局限性，不能准确区分AD与其他具有相似病理的神经退行性疾病。 脑脊液标志物 脑脊液中的Aβ42、磷酸化tau（P-tau）和总tau（T-tau）等是AD的重要标志物。P- tau181浓度是区分AD与非AD痴呆的最准确指标。 虽然amyloid和tau PET以及脑脊液标志物可特异性指示AD相关病理，但它们之间并不完全等同。研究表明，amyloid PET与脑脊液结果高度负相关，而脑脊液P-tau 与tau PET结果不一致。 血液标志物 血液标志物为AD的诊断提供了一种经济、方便、微创且高度可及的选择。许多脑脊液标志物（如Aβ、P-tau、NfL、GFAP）在血液中也有应用，随着高灵敏度分析平台和检测技术的进步，血液标志物的诊断精度和可靠性不断提高。 PART. 04 传统AD药物的探索之路 传统的阿尔茨海默病（AD）治疗药物主要包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（图2）。 图2. FDA/中国批准的AD治疗药物 AChEIs家族中，最早被批准用于AD治疗的药物是他克林。该药物通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，增加乙酰胆碱的浓度和作用时间，进而提升患者的认知和行为能力。然而，由于他克林的肝毒性问题，它虽在1993年获批，但最终在2013年被市场撤回。尽管如此，他克林在多靶点配体研究中仍具备潜力。 在AChEIs中，后续开发的多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏被称为第二代药物。这些药物不仅在选择性方面更为优越，副作用更少，且药代动力学特性更好，因而成为AD治疗的一线药物。 美金刚是NMDA受体拮抗剂中唯一被FDA批准用于中度至重度AD治疗的药物。美金刚通过调节谷氨酸传递和多巴胺受体的活性，在一定程度上改善了患者的认知功能、日常生活能力和行为表现。此外，美金刚与多奈哌齐的固定剂量组合药物Namzaric，为中度至重度AD患者提供了另一种治疗选择。尽管这些药物在调节神经递质方面表现出色，但它们无法改变疾病的进程，这为新药的设计提供了重要参考。 近年来，研究者们提出了“疾病修饰治疗”的概念，旨在通过干预AD的基本生物机制，阻止疾病进展，并为患者提供持久的治疗益处。2019年，中国有条件批准了一种从海藻中提取的寡糖盐GV-971作为AD的治疗药物。GV-971的作用机制被认为是通过抑制肠道菌群失调引发的神经炎症，并破坏Aβ纤维的形成来抵抗AD。研究显示，GV-971能够依赖性别改变肠道微生物群的组成和丰度，调节微生物代谢和外周炎症，从而减少神经炎症和淀粉样病变。目前，GV-971的两个四期临床试验正在进行中，预计将持续到2025年。 在AD治疗领域，单克隆抗体如Aducanumab、Lecanemab和Donanemab也取得了一定进展。这些抗体主要针对Aβ蛋白，显示出不同的疗效和副作用。Aducanumab在2021年获得FDA加速批准，虽然备受争议，但其清除Aβ斑块和减缓认知衰退的能力不容忽视。随后，Lecanemab在2023年获得批准，Donanemab也于2024年获批。然而，这些药物的使用也伴随着显著的影像学异常风险和高昂的治疗费用。 此外，新兴药物Brexpiprazole也显示出对AD症状的缓解效果。Brexpiprazole原本用于治疗抑郁症和精神分裂症，通过作用于5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素受体，能够有效减轻AD患者的焦虑症状。随着研究的深入，这些新药为AD的治疗提供了多样化的靶点选择，并为阻止或逆转AD的进展带来了新的希望。 PART. 05 突破传统： 下一代AD治疗的潜在药物 传统AD药物的疗效有限，而且在临床试验中失败率较高，主要原因在于疗效不足或副作用过大。这些问题促使新一代AD药物的开发标准不断提高，目标是为患者提供多样化且精准的治疗方案，能够根据个人的独特病理过程量身定制。随着对疾病机制的深入理解和药物开发技术的进步，创新性AD药物的开发正逐步成为现实（表1）。 表1. 下一代的AD治疗药物 选择性抑制剂 随着对病理蛋白质生理功能的理解加深，选择性抑制剂的开发取得了显著进展。这些抑制剂能够特异性地靶向特定的蛋白类别、亚型或结构域，从而在疗效、安全性和耐受性方面提供更显著的优势。 例如，从五味子果实中提取的Kadsuranin和gomisin N分别是五味子素B的两种立体异构体，能够有效抑制GSK-3β。选择性GSK-3β抑制剂OCM-51在减少tau蛋白磷酸化的同时，能够防止β-连环蛋白信号通路的过度激活。 然而，开发选择性抑制剂面临诸多挑战，特别是在高度保守或同源的结合口袋中设计出高选择性的抑制剂。为此，发现目标酶上的额外口袋、优化目标、以及使用计算工具可能成为解决这一难题的新策略。 双靶点抑制剂 由于AD的多因素性质和单靶点药物效果有限，寻找有效的双靶点或多靶点抑制剂成为新的研究方向。这些抑制剂能够对一个或多个靶点产生相加或协同作用，从而提高疗效、延长治疗效果、减少副作用并降低药物剂量。 例如，抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）的双靶点药物不仅能通过增加乙酰胆碱水平缓解AD患者的认知障碍，还可以延缓Aβ斑块的形成。Ladostigil是一种AChE/MAO-B抑制剂，在II期临床试验中表现出良好的耐受性和安全性。 虽然多靶点药物对单个靶点的活性可能低于单靶点药物，但通过多靶点调节的协同效应可以获得更好的疗效和更少的不良反应。 变构调节剂 变构调节剂通过与受体的正构位点不同的区域结合，诱导构象变化来调节正构配体的亲和力和/或效力，或直接调节受体活性。这些药物可以产生正、负或中性效应。例如，γ-分泌酶的变构调节剂可促进产生较短、毒性较小的Aβ亚型，而选择性正变构调节剂（PAMs）则靶向α7烟碱乙酰胆碱受体（α7 nAChR）亚型，减缓遗忘小鼠模型中的情景/工作记忆衰退。 变构调节剂在AD药物开发中具有巨大的潜力，但同时也面临挑战，需要更多的体外和体内研究来评估化合物的功能效果和影响其特性的因素。 共价抑制剂 共价抑制剂通过与目标蛋白形成共价键，展现出卓越的效力、选择性和作用持续时间。例如，具有丙烯酰胺弹头的化合物59能够与GSK-3β共价结合，显著降低AD小鼠海马中的APP和p-tau蛋白的表达，并改善其空间学习和记忆能力。 尽管共价抑制剂可能存在潜在的毒性问题，但通过优化亲电试剂的反应性和可逆性、设计非共价支架、调整剂量等方式，可以提高其选择性并降低毒性。 PROTACs（蛋白降解靶向嵌合体） PROTACs利用泛素-蛋白酶体系统精确靶向并降解特定蛋白质，从而提高药物的作用准确性和速度。在AD药物开发中，PROTACs可以靶向tau蛋白、磷酸激酶GSK-3β、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）、BET蛋白和转甲状腺素蛋白（TTR）-Aβ相互作用等。然而，PROTACs也面临挑战，如E3连接酶的选择有限、化合物分子量较大导致血脑屏障穿透性差等。 靶向PPI网络 蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）在维持细胞功能中起着至关重要的作用，而异常的蛋白质相互作用与许多疾病的发病机制密切相关。在AD中，Aβ和tau蛋白的错误折叠和聚集涉及复杂的PPI网络。例如，Aβ与白细胞免疫球蛋白样受体B2（LilrB2）的相互作用会负向调节突触和记忆，而Aβ与转甲状腺素蛋白（TTR）的相互作用则可以减少Aβ聚集和毒性。通过阻断或调节这些相互作用，小分子抑制剂有望减轻AD的病理过程。 小 结 总之，AD的发病机制极为复杂，目前仍存在诸多未解之谜。然而，在药物研发等方面却不断涌现新的进展。鉴于此，我们必须继续深入研究阿尔茨海默病的发病机制，致力于开发更加安全、有效的药物，以便为AD患者提供更好的治疗选择。 未来，随着科学技术的持续进步，我们坚信一定能够攻克阿尔茨海默病这个难题，为患者及其家庭带来崭新的希望。 参考资料： 1. Recent advances in Alzheimer’s disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies. 2. Perspectives and challenges in patient stratification in Alzheimer’s disease. 3. New approaches to symptomatic treatments for Alzheimer’s disease. 4. Alzheimer’s disease clinical spectrum: diagnosis and management. *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 重磅！这5款mRNA疫苗"即将问世"，谁将率先撞线? 礼来能否反超诺和诺德？后来者将居上乎？ 药企裁员风波持续 | 九月汇总

Preface   前言 今年的9月21日，是第31个世界阿尔茨海默病日。阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD），这个困扰无数家庭的疾病，正逐渐引起全球的广泛关注。随着全球人口老龄化的加速，阿尔茨海默病已成为人类健康领域的一大挑战。今天，就让我们一起深入了解AD药物的现状，探讨其新药研发动态及面临的挑战。   PART 01   AD药物简介    Introduction 图左：大脑淀粉样蛋白异常沉积斑块示意图 图右：tau蛋白过度磷酸化导致神经原纤维缠结示意图 来源：OHSU官网、神经科学前沿杂志 AD是一种进行性发展的神经系统退行性疾病，主要表现为记忆力减退、认知功能障碍、行为异常等。自20世纪90年代以来，AD药物的研发主要围绕两个关键的病理学标志物：淀粉样蛋白和tau蛋白。淀粉样蛋白斑块的积累被认为是AD的早期特征，而tau蛋白的异常则与神经纤维的缠结直接相关。 然而，淀粉样蛋白假说的挑战性在于，尽管降低了蛋白的积累，但相关药物并未能显著延缓疾病的发展。近年来，这个领域的研究逐渐认识到，AD可能是一个多因素的复杂疾病，单一靶点的疗法可能不足以解决所有问题。目前，临床上用于治疗AD的药物主要分为几大类。 1. 胆碱酯酶抑制剂 如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等，通过抑制胆碱酯酶活性，增加神经递质乙酰胆碱的浓度，从而改善患者的认知功能。 2. NMDA受体拮抗剂 如美金刚，主要用于中重度AD患者，能够调节谷氨酸的兴奋性毒性，同时对精神状况也有一定改善作用。 3. 脑代谢赋活剂 如吡拉西坦、奥拉西坦等，能够增强脑细胞的代谢功能。 4. 改善线粒体功能的药物 如艾地苯醌、丁苯酞等，通过改善线粒体功能来缓解病情。  PART 02  AD药物市场情况   Market Conditions 随着全球老龄化进程的加速，AD的发病率不断上升，全球市场对AD药物的需求也日益增长。据WHO统计，全球约有5000万人患有AD，其全球药物市场规模已经超过数百亿美元。 图：2024 AD药物开发管线 来源：Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2024 2024年度AD药物研发管线综述报告中显示，2024年AD管线中有164项试验，评估了127种药物。 其中，有48项试验处于第3期试验阶段（32种药物），90项试验处于第2期试验阶段（81种药物），26项试验处于第1期试验阶段（25种药物）。在164项试验中，有34%（56项）评估了疾病修饰性生物制剂，41%（68项）测试了疾病修饰性小分子药物，10%（17项）评估了认知增强剂，14%（23项）测试了治疗神经精神症状的药物。  PART 03  目前面临的挑战   Challenges AD药物的研究被视为“研发黑洞”，面临着诸多严峻挑战。在研发层面，药物的失败率曾一度高达99.6%，这是其市场现状的一个典型反映。高昂的研发成本通常以数十亿美元计，以及漫长的临床试验周期，使许多企业望而却步。 1. 病因复杂 AD的病因尚未完全明确，涉及多种因素，如 β 淀粉样蛋白沉积、tau蛋白异常磷酸化、神经炎症、氧化应激等。这使得药物研发难度加大，很难找到一个单一的靶点进行治疗。 2. 临床试验困难 AD药物的临床试验周期长、成本高，很难找到准确的生物标志物来评估药物的疗效，且患者的病情进展缓慢，也很难在短期内观察到药物的疗效。 此外，评估疗法效果的生物标志物尚未成熟，目前主要依赖认知功能测试，这些测试可能无法精确捕捉到疾病进展的细微变化，导致临床试验结果的不确定性。 3. 安全性问题 AD患者大多为老年人，身体机能较弱，对药物的耐受性较差。部分新药在临床试验中表现出一定的副作用，如淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）。 因此，一些潜在的治疗药物可能会对神经系统产生不良影响，甚至加重病情。在药物研发过程中，必须充分考虑药物的安全性问题，避免出现严重的副作用。  PART 04  AD新药动态   New Drugs 尽管面临重重挑战，科学家们从未停止探索的脚步。自2021年起，AD治疗领域迎来了转折点，多款针对β-淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体（单抗）药物研发取得了突破性进展。此外，还有多款药物处于研发阶段，主要包括单抗类药物、小分子化合物等。 1. Lecanemab Lecanemab是一种单克隆抗体药物，作用机制与曾广泛引起关注的Aducanumab相似，是由渤健/卫材共同研发的AD新药，于2024年1月9日在我国获批上市。这是目前第一款在我国获批上市的抗Aβ抗体药物，也是近20年来FDA首个完全批准的AD药物。 图：Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease 来源：NEJM官网截图 一项发表在NEJM上的治疗早期AD的III期临床试验研究数据结果显示，在入组的1795名50-90岁受试者中，Lecanemab使早期AD患者的认知和功能下降速度减缓27%，治疗的所有关键次要终点也显示出统计学差异，且在接受了PET检查的698名患者中，早期AD受试者的大脑中淀粉样蛋白水平积累减少，具备显著统计差异。 2. Donanemab Donanemab由礼来公司研发，也是一种抗淀粉样蛋白单克隆抗体，于2024年7月2日获得美国FDA批准上市，用于治疗成人早期症状性AD。该药是首个且唯一一个有证据支持在清除淀粉样蛋白斑块后可停药的疗法，有助于降低治疗成本并减少输液次数。 图：Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease 来源：JAMA官网截图 去年，礼来III期研究TRAILBLAZER-ALZ 2的结论发表在JAMA上，结果显示donanemab显著减缓了早期症状性AD患者的认知和功能衰退，18个月内将AD早期阶段患者的认知能力下降速度减缓了 60%，临床痴呆评定量表（CDR-SB）显示，患者认知能力衰退也有显著减缓。 3. Benzgalantamine Benzgalantamine是一种口服缓释药物，于2024年7月30日获得美国FDA批准上市，用于治疗轻度至中度AD。据悉，这是继2014年多奈哌齐获批后，十多年来第二种获批的口服AD疗法。该药物是加兰他敏的前体药物，通过独特设计减少了胃肠道副作用，有助于预防与原药相关的不良反应，提高了患者的耐受性，其长期疗效和安全性数据令人期待。 4. AL002 AL002是Alector/艾伯维开发的TREM2激动型抗体，通过促进TREM2的激活，激活小胶质细胞，并诱导其增值，促进吞噬Aβ，延缓AD的出现和进展。目前，AL002正处于Ⅱ期INVOKE-2试验中，预计2024年年末左右公布结果。 6. Valiltramiprosate 由Alzheon研发的Valiltramiprosate是一种Aβ抑制剂，该药物为首创的口服疾病修饰疗法，现处于Ⅲ期临床阶段，用于早期AD患者，特别是携带APOE4/4基因的高风险人群，有望在2025年获得批准并商业化。  PART 05  未来更多研究方向   Research Interests 随着基础研究理论的突破和精准诊断技术的不断发展，AD领域的新药研发将继续活跃，基于基因组学和个性化医疗的新药研发也将为AD的治疗带来新的希望。同时，更多地使用生物标志物，更精确的靶标识别，以及更完善的试验执行等，也可能会增加药物开发的成功案例，并吸引更多对这一亟需新疗法领域的兴趣和投资。 全球各大药企和研究机构正合力应对AD药物的研发挑战，通过跨学科合作，整合生物信息学、基因组学、神经影像学等多领域知识，以期在AD的诊疗及新药研发上取得更多突破。例如，通过人工智能分析海量数据，发现新的疾病靶点；或是利用基因编辑技术，探讨AD的遗传基础及其与药物反应的关系等等。  Conclusion   小结 综上，尽管AD药物研发面临着诸多挑战，但前路充满机遇，药物巨大潜力也日益凸显。相信随着科技的发展和医疗技术的进步，未来会有更加有效的治疗药物问世，为广大AD患者带来福音。同时，社会各界也应加强合作，共同应对这一全球性的健康挑战。  References  参考资料 1.https://www.ohsu.edu/brain-institute/understanding-alzheimers-disease 2.Takeda S. Tau Propagation as a Diagnostic and Therapeutic Target for Dementia: Potentials and Unanswered Questions. Front Neurosci. 2019;13:1274. Published 2019 Dec 13. doi:10.3389/fnins.2019.01274 3.Cummings J,et al.Alzheimer's disease drug development pipeline:2024. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions. First published: 24 April 2024 4.Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2023; 388:9-21 DOI: 10.1056/NEJMoa2212948 5.Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023. doi:10.1001/jama.2023.13239 6.Shoutang Wang et al，Anti-human TREM2 induces microglia proliferation and reduces pathology in an Alzheimer’s disease model，J. Exp. Med. 2020 Vol. 217 No. 9