Elexacaftor/Ivacaftor/Tezacaftor

分析师：赵海春（SAC:S1130514100001） 要点速读 产业前沿 前沿动向：CRISPR-GPT，当AI遇到基因剪刀，神功顿悟 监管动态：美国第二轮“国谈”，15款处方药降价38%-85% 产业链：关税威压，全球大药企承诺未来5年在美投建3700亿美元 资本风向 核酸惊艳：REDEMPLO获批，CNS领域突破，Arrowhead如箭在弦 格局重塑：AI生物技术公司，近5年估值为同行2倍 专利悬崖：千亿美元重磅药跳崖在即，肿瘤、代谢、CNS交易频发 本周观点 科技交叉，催化创新飙速；专利悬崖密集，推升BD持续 产业链数据更新 甘李、引正等降脂减重交易持续；诺华BTK新药CSU中国获批 正文 一、产业前沿 前沿动向 CRISPR-GPT，当AI遇到基因剪刀，神功顿悟 根据2025年11月《药物发现新闻》报道，一位在基因编辑方面经验非常有限的清华大学本科生在访问斯坦福大学时，借助一种名为Crispr-GPT（成簇规律间隔短回文重复序列-生成式预训练变换器）的新型AI工具，首次尝试就成功关闭了肺癌细胞中的目标基因。而这对于新手研究人员来说，是一个难以企及的实验里程碑。CRISPR-GPT代表了人工智能与基因编辑交叉领域的一个新兴趋势。我们相信，跨界科技的交叉应用，将会使得生物医药的创新以超越历史的速度推进。 CRISPR，于2012年首次引起广泛关注，当时研究人员证明Cas9酶可用于对DNA进行靶向切割。该系统能够实现精准的基因组编辑。它借鉴了细菌的免疫机制，利用 CRISPR 序列和 Cas 酶识别并摧毁入侵的病毒 DNA。在实验室中，这种分子工具就像一把剪刀，在特定位置切割 DNA，使研究人员能够删除或插入他们选择的遗传物质。 CRISPR技术已在基础研究和临床转化中得到应用，可用于通过全基因组编辑纠正单核苷酸突变，例如镰状细胞贫血症；甚至可以用于构建更有效的嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法。 但CRISPR技术本身也存在一系列问题。CRISPR所使用的Cas酶以及靶细胞固有的基因修复机制都可能具有不可预测性，导致基因编辑在某些细胞中有效，而在另一些细胞中则无效。此外，基因编辑还可能引入错误和脱靶效应。 基于以上局限性，斯坦福大学基因编辑研究员Le Cong带领一个研究团队设计了CRISPR-GPT。Cong将一个基于十多年来发表的论文和论坛数据训练的大型语言模型与现有的基因编辑生物信息学工具相结合，为CRISPR实验创建了一种“虚拟实验室伙伴”。 1 CRISPR-GPT可以生成用于特定编辑的引导 RNA，规划和优化实验方案，分析结果，并帮助解决诸如细胞培养失败或 CRISPR 蛋白递送错误等问题。与 ChatGPT 一样，它也配备了记忆系统，可以存储正在进行的实验信息，从而确保跨会话的连续性。 2 此外，Profluent公司针对天然CRISPR系统是为细菌而非人类细胞进化而来，对此问题提出的解决方案称为OpenCRISPR-1。该人工智能基于从微生物基因组中挖掘的大规模 CRISPR-Cas 及相关蛋白数据集进行训练。在公司检测中，Profluent 报告称在人类细胞系实验中，与传统 CRISPR 酶相比，脱靶编辑减少了95%。 3 目前，虽然业内对AI辅助CRISPR基因编辑等怀疑与支持态度不一，但CRISPR-GPT这样的AI工具的作用正在迅速扩展。例如，纽约基因组中心和纽约大学的基因组工程师内维尔·桑贾纳（Neville Sanjana）就利用人工智能预测了CRISPR系统中的脱靶活性。此项研究成果与2023年7月发表于Nature杂志的生物工程期刊上。 4 下图为2025年7月Nature杂志的实验与分子医学期刊所发表的利用AI提效的基因编辑工具的示意图。该图展示了基于CRISPR的基因组编辑工具包括CRISPR核酸酶、碱基编辑器和先导编辑器。Cas核酸酶由Cas9蛋白和单向导RNA （sgRNA）组成，可诱导双链断裂（DSB）。CRISPR核酸酶可用于插入、缺失和点突变，以及染色体易位。碱基编辑器由催化活性受损的 Cas9、sgRNA 和脱氨酶组成。碱基编辑器主要介导C到T或A到G的碱基转换，而不会产生DSB。先导编辑器由Cas9切口酶、工程化的逆转录酶和pegRNA 组成，其中pegRNA 包含PBS和编码所需编辑序列的逆转录（RT）模板。先导编辑器能够进行小片段的插入和缺失，并可促进所有类型的点突变。每种工具的编辑效率都可以通过人工智能驱动的方法得到提高。 监管动态 美国第二轮“国谈”，15款处方药降价38%-85% 根据权威生物技术网站Fierce Pharma在2025年11月26日的报道，美国公布了第二轮处方药降价方案，该方案由联邦医疗保险和医疗补助服务中心 （CMS） 根据《通货膨胀削减法案》（IRA） 协商达成。 在2027年即将降价的15种药物中，诺和诺德公司的司美格鲁肽产品、Ozempic 和 Wegovy 位列其中。根据CMS的文件，Ozempic的协商价格为每月274美元，而目前的标价为959美元。同时，Wegovy高剂量药物的新价格将为每月385美元。这些调整后的价格是联邦医疗保险（Medicare）将向药品生产商支付的药品费用。 据美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）称，清单上的药品价格已下调38%至85%。该机构表示，这些折扣将使联邦医疗保险（Medicare）在15种药品上的支出减少44%，每年可为纳税人节省约120亿美元。 明年将选出另外 15 种药品进行降价，降价措施将于 2028 年生效。之后还将选出 20 种药品进行降价，降价措施将于 2029 年生效。 此次降价的名单中，还有诸多跨国药企的产品。其中，艾伯维有两款：抗精神病药物Vraylar的标价从每月1376美元降至770美元，而治疗肠易激综合征的药物Lynzess的标价则从每月539美元调整至136美元。百时美施贵宝用于治疗多发性骨髓瘤的药物Pomalyst，每月费用将从21,744美元降至8,650美元。辉瑞的乳腺癌药物Ibrance的价格将从每月15,741美元降至7,871美元。 产业链 关税施压，全球大药企承诺未来5年在美投建3700亿美元 根据Fierce Pharma 2025年12月2日报道，加州建筑承包商和施工管理公司DPR Construction最新发布的第四季度市场趋势报告指出，到2025年，主要制药商已宣布未来五年将在美国投资超过3700亿美元用于相关项目。DPR 的统计数据是基于生物制药公司的公告，而这些公告大多被视为对特朗普政府关税政策的回应。 虽然DPR主要将这些投资归类为生产制造，但许多承诺的支出涵盖的范围远不止生产本身。报告指出：尽管成本上升、进度紧迫、市场状况难以预测，美国生物制药公司仍在继续对生产进行大量投资。 2025年9月下旬，美国总统通过社交媒体宣布 ，从10月1日起，美国将对任何进入该国的“品牌或专利”药品征收100%的关税，除非该药品的制造商正在积极建设本地生产工厂。 除了这些药品定价谈判（这些谈判已为多家制药商争取到暂时免受美国对其药品进口征收关税的优惠）之外，特朗普政府还签署了针对特定国家和地区的贸易协议，对日本、瑞士、欧盟和英国等地的药品关税进行限制或取消。 1 据DPR报告显示，在引领美国投资热潮的公司中，强生公司以550亿美元的投资承诺位居榜首。罗氏、阿斯利康、百时美施贵宝、吉利德科学、武田制药、礼来、诺华和赛诺菲紧随其后，投资承诺金额从最高的500亿美元到最低的200亿美元不等。这些承诺的投资通常用于研发、并购与合作以及生产扩张。 2 同时，许多规模较小的制药企业、生物类似药专家和制造商今年也采取措施加强其在美国的生产基础设施。最近，Moderna公司表示将投资1.4亿美元在美国建立端到端的mRNA生产体系。2025年11月，Regeneron公司宣布将投资70亿美元中的20亿美元，用于在纽约州萨拉托加泉市将一座旧杂志厂改建为药品生产厂。 二、资本风向 核酸惊艳  REDEMPLO获批，CNS领域突破，Arrowhead如箭在弦 上周，我们跟踪的全球1133只医药医疗股中，涨幅Top 30的个股中，市值增长第一的是小核酸领域领军公司Arrowhead制药，一周市值上涨16.6亿美元。2025年11月18日，公司的第一款小核酸产品Plozasiran（商品名，REDEMPLO）获FDA（美国食药监局）批准上市，这标志着公司步入商业化兑现的历史新阶段。11月25日，公司公布了2025 财年的财务业绩及各在研管线的临床进展。 商业化兑现：Plozasiran是一种首创的RNA干扰（RNAi）疗法，旨在减少载脂蛋白C-III （ApoC-III）的生成。ApoC-III是富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）的组成成分，也是甘油三酯代谢的关键调节因子。ApoC-III通过抑制脂蛋白脂肪酶对 TRL的分解以及肝脏受体对 TRL残渣的摄取，从而升高血液中的甘油三酯水平。Plozasiran的治疗目标是降低apoC-III的水平，从而降低甘油三酯，使血脂恢复到更正常的水平。 数据惊艳：FDA的批准基于PALISADE III期临床研究的数据。PALISADE是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，受试者为临床诊断或基因确诊的家族性乳糜泻（FCS）成人患者。PALISADE研究达到了其主要终点和所有多重性控制的关键次要终点，包括显著降低甘油三酯和APOC3水平。在PALISADE研究中，25 mg REDEMPLO可显著且持久地降低甘油三酯水平，与安慰剂组相比，甘油三酯中位值较基线下降了80%，而安慰剂组仅为17%。此外，与安慰剂组相比，25 mg REDEMPLO组的急性胰腺炎发生率也更低。 慢病扩展：该疗法除了以商品名REDEMPLO已获得FDA批准，作为饮食辅助疗法，用于降低家族性乳糜微粒血症成人患者的甘油三酯水平外，Plozasiran也已提交给其他全球监管机构进行审查和上市许可申请。此外，Plozasiran还在SHASTA-3、SHASTA-4和SHASTA-5三项针对重度高甘油三酯血症患者的3期临床试验以及MUIR三项针对混合型高脂血症患者的3期临床试验中进行研究。 2025年12月2日，Arrowhead官网宣布，FDA已授予Plozasiran突破性疗法认定，该药物可作为饮食疗法的辅助手段，用于降低重度高甘油三酯血症 (SHTG) 成人患者（甘油三酯水平≥500 mg/dL）的甘油三酯 (TG) 水平。目前，全球数百万 SHTG 患者的治疗选择有限且不足。突破性疗法认定是一个旨在加快药物开发和审查的过程，这些药物旨在治疗严重的疾病，并且初步临床证据表明，该药物在具有临床意义的终点方面可能比现有疗法有显著的改善。Arrowhead 计划于 2026 年年中完成 plozasiran 的 SHASTA-3、SHASTA-4 和 MUIR-3 三期临床研究，并打算在 2026 年底前向 FDA 提交补充新药申请 (sNDA)。Arrowhead 还计划在此之后寻求其他全球监管机构的批准。 CNS(中枢神经系统)突破：在2025年11月18日2025财年业绩发布会上，公司宣布4季度其进一步拓展了中枢神经系统（CNS）的临床研发管线。公司已提交临床试验申请（CTA），启动ARO-MAPT的I/II期临床试验，该药物有望用于治疗包括阿尔茨海默病在内的tau蛋白病。 1 ARO-MAPT是Arrowhead公司首个采用全新专有递送系统的疗法。在临床前研究中，该系统已成功实现血脑屏障穿透，并在皮下注射后，在中枢神经系统（包括深部脑区）内深度敲低靶基因。 2 在猴子身上进行的皮下注射ARO-MAPT的非临床评估显示，采用临床转化剂量后，组织水平MAPT mRNA（tau蛋白编码基因信使核糖核酸）的敲低率超过75%。重要的是，猴子组织水平的敲低已转化为脑脊液tau蛋白的减少，且疗效持续时间支持每月或每季度皮下注射给药方案。 格局重塑 AI生物技术公司，近5年估值为同行2倍 根据权威生物技术网站Fierce Biotech 2025年11月26日报道，人工智能正在生物制药领域蓬勃发展，旨在解决该行业面临的最大挑战：重大失败风险、高成本和漫长的研发周期。并且，这种做法已经获得了回报。据新兴科技研究机构PitchBook的报告显示，从一开始就采用人工智能技术的生物科技公司，其估值溢价接近100%，几乎是未采用人工智能技术的同行的两倍。 2024 年，人工智能原生生物技术公司筹集的资金估值中位数为 7800 万美元，而整个生物制药行业的估值中位数为 4000 万美元。 从生物制药风险投资交易额的中位数来看，过去五年中，人工智能原生生物技术公司的平均交易额为 2180 万美元，而所有生物制药风险投资交易额的中位数为 1370 万美元。 仅在过去12个月里，风险投资机构就投入了32亿美元，用于135项人工智能驱动的药物研发交易。其中超过一半（62.5%）的交易与人工智能赋能的制药工具和服务相关。这些初创公司之所以吸引人，是因为它们有望更快地实现盈利，并且其商业模式不像传统公司那样依赖大量资产。 截至2025年前三个季度，人工智能药物研发领域的风险投资总额达27亿美元。新兴的AI原生药物开发商利用突破性模型和计算工具驱动药物发现和开发，吸引了大部分资金，并迅速成为生物制药领域资金最雄厚的初创公司之一。Xaira Therapeutics、Isomorphic Labs等均在前两轮机构融资后跻身独角兽行列。此外，更多轻资产的AI工具和服务提供商也在迅速涌现，Lila Sciences、BenchSci和Profluent等初创公司正在开创AI赋能的药物发现平台。 专利悬崖 千亿美元重磅药跳崖在即，肿瘤、代谢、CNS交易频发 根据硅谷公司Intuitionlabs 2025年12月3日最新更新，2026年将迎来一波大规模的药品专利到期潮，届时众多重磅药物——涵盖糖尿病、免疫学、心血管疾病、肿瘤学及其他治疗领域——将面临失去市场独占权的风险。根据生物技术专业网站GEN 2025年11月报道，价值超过十亿美元的“重磅炸弹”药物的关键专利即将到期，这些药物从2025年到 2030 年每年产生的销售额约为 2300 亿美元。 其中，默克公司的糖尿病药物捷诺维（Januvia）和捷诺达（Janumet）、辉瑞公司的免疫学药物托法替尼（Xeljanz）、诺和诺德公司的GLP-1受体激动剂Ozempic以及葛兰素史克公司的常用非甾体抗炎药扶他林等都将是典型的例子。到2030年，数十种专利到期药物的年销售额将达到约2000亿至2360亿美元，并可能面临仿制药或生物类似药的竞争。 许多公司已经开始为应对“专利悬崖”做准备，他们通过整合产品线、加速研发和进行收购来应对。例如，强生（146亿美元收购 Intra-Cellular）、默克（以100亿美元收购 Verona Pharma）和赛诺菲（以95亿美元收购 Blueprint Medicines）等，最近数十亿美元的并购交易，其明确动机就是出于对即将到来的专利到期的担忧。 肿瘤学和罕见病：多种癌症药物的专利将于2026年到期。用于治疗黑色素瘤的Zelboraf（维莫非尼）的专利将于2026年中期到期。用于治疗肺癌的Gilotrif （阿法替尼）的专利将于2026年7月到期。用于治疗白血病的Sprycel（达沙替尼）的美国专利将于2026年9月到期。这些小分子靶向疗法在国际市场上销售额可观；仿制药已在一些市场（尤其是印度和亚洲部分地区）上市，并将很快进入美国市场。在罕见病领域，专利到期的药物包括类似Trikafta的疗法：例如，Vertex公司较早研发的一种联合疗法（lumacaftor/ivacaftor，Orkambi）的专利将于2026年底到期，届时将出现用于治疗囊性纤维化的仿制药（尽管许多患者已经转而使用Vertex公司的新型药物）。 心血管和血栓形成药物：抗凝血药物市场竞争激烈。百时美施贵宝/辉瑞的艾乐妥（阿哌沙班）的原始专利已延期至2026年11月21日，这意味着仿制药可能很快就会上市。（事实上，一些药店已经开始准备仿制阿哌沙班产品，等待FDA批准。）安进的可乐诺（伊伐布雷定）将于2026年失去美国专利，这将使庞大的心力衰竭市场面临竞争。相比之下，勃林格殷格翰的普拉达沙（达比加群酯）的专利将于2026年3月7日到期，仿制药已在酝酿之中。欧洲已经转向替代疗法；在美国，普拉达沙的市场份额很小。 糖尿病与代谢药物：糖尿病产品在2026年即将失去专利保护的药物名单中占据主导地位。 1 默克公司的捷诺维（西格列汀）和捷诺达（西格列汀+二甲双胍）是销量最高的即将失去专利保护的药物之一。2023年，这两款药物在美国的合计销售额超过36亿美元。如前所述，专利诉讼和和解将使仿制药在2026年春季上市。由于西格列汀/二甲双胍的仿制药可以大幅折扣销售，默克公司到2026年底将损失大部分专利收入。 2 诺和诺德的GLP-1受体激动剂属于另一类。百泌达（艾塞那肽）的专利将于2026年4月到期；预计仿制药将于2026年底上市。奥泽普（索玛鲁肽注射液）的情况更为重要：其一项关键专利将于2026年3月到期。然而，诺和诺德拥有涵盖给药装置和制剂的后续专利，有效期至2031年，此外，该公司还拥有该分子实体12年的生物制剂独占权。因此，尽管奥泽普的专利到期日为2026年，但预计其美国仿制药（或生物类似药）要到2032年才会上市。 神经病学和精神病学：多种中枢神经系统药物的专利将于2026年到期。扶他林（双氯芬酸）常用于治疗偏头痛或关节疼痛；其美国专利将于2026年6月16日到期，但低剂量和非处方药形式的影响较小。在精神科药物方面，瑞舒达（布瑞哌唑）的专利将于2026年4月到期，特林特利克斯（伏硫西汀）的专利也将于2026年6月到期。用于治疗精神分裂症的沙菲瑞斯（阿塞那平）的专利保护期将于2026年10月结束。虽然这些药物不像几十年前的抗抑郁药那样畅销，但它们代表着小众市场，仿制药将会蚕食品牌药的利润。例如，拉图达（鲁拉西酮）——一种类似的非典型抗精神病药物——的专利保护期于2023年结束，仿制药迅速占据了几乎所有的市场份额。 三、本周观点 产业观点 科技交叉，催化创新飙速；专利悬崖密集，推升BD持续 综上全球产业动态与资本市场表现，我们认为，未来5-10年，全球生物医药将由于AI等科技的进步、在此基础上生物数据的爆发增长以及交叉学科的研究与药物转化飞速进步而创新涌现。从适应症的角度，继肿瘤领域之后，心脑血管以及代谢类慢病和CNS中枢神经系统疾病，是药企与资本值得参与的即将迎来收获的领域。细胞基因疗法、AI制药以及小核酸领域，可能是明年新热点之地。 四、产业链数据更新 BD与新药获批 甘李、引正等降脂减重交易持续；诺华BTK新药CSU中国获批 2025/10/01-2025/11/28，共计12款新药获CDE批准上市，其中5款为国产药物，7款进口药物；共14款创新药申报NDA，其中9款为国产药物，5款为进口药物。 根据Insight数据库统计，上周发生的BD（Business Development）授权交易中，引正基因与甘李药业分别于2025年11月24和25日对外授权了一款Lp（a）抑制剂和Glp-1激动剂。 2025年11月25日，诺华宣布其BTK（酪氨酸激酶）抑制剂瑞米布替尼片（Remibrutinib，商品名Rhapsido）在中国获批上市，适用于 H1 抗组胺药治疗后仍有症状的成人慢性自发性荨麻疹（CSU）患者。 Rhapsido为口服片剂，每日服用两次，无需注射或实验室监测。它是首个获得FDA批准用于治疗CSU的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）。Rhapsido通过靶向BTK抑制组胺和其他促炎介质的释放，为CSU的治疗提供了一种独特的方法。 风险提示：汇兑风险；国内外政策风险；投融资周期波动风险；并购整合不及预期的风险。 国金产业研究中心 为企业客户提供全方位的“产业+金融”研究服务

编者按：囊性纤维化（CF）是一种家族遗传性疾状况，会对肺部、消化系统和身体其他器官造成严重损害。二十多年来，创新药的成功研发变革了囊性纤维化的治疗格局，显著提升了囊性纤维化患者的生活质量。与此同时，更多创新机制疗法正在临床研究中，以探索治疗囊性纤维化的潜力。作为全球医药创新的赋能者，药明康德在过去25年发展历程中见证了包括囊性纤维化在内的各类疾病创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速创新疗法的研发进程、造福病患。20世纪初，病理学家观察到部分营养不良患儿出现囊状扩张的胰管和广泛纤维化，并将其描述为“胰腺囊性纤维化”，这是囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）一词首次进入科学视野。1949年，儿科病理学家发现，CF患者汗液中的盐分显著高于正常人，汗液检测随之成为CF的诊断方法之一。至20世纪80年代，研究进一步揭示CF患者汗腺上皮细胞的氯离子通道存在功能异常，影响氯离子重吸收，破坏器官细胞的盐分与水分平衡，造成黏液聚集。随着基因研究的发展，氯离子通道异常的深层原因得以阐明。1989年，多个研究团队共同发现并命名了与CF发生直接相关的基因——囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）。该基因编码的蛋白质可在上皮细胞表面形成离子通道。该通道通过调控氯离子和碳酸氢根离子的跨膜转运，维持黏液中的盐水平衡。CFTR基因突变会使黏液异常黏稠，进而阻塞气道及导管。其中最常见的CFTR F508del突变，仅因一个苯丙氨酸的缺失便导致CFTR蛋白无法正确折叠，难以抵达细胞表面；即使有极少蛋白到达细胞膜，也因功能丧失无法正常控制跨膜通道。图片来源：123RF目前已知，CF是一种可缩短寿命的罕见遗传疾病，全球患者有数万人。CF是由CFTR基因突变导致的CFTR蛋白缺陷和/或缺失引起的。儿童必须遗传分别来自父母的两个有缺陷CFTR基因才会患病。虽然有许多不同类型的CFTR突变可引起该病，但CF患者中绝大多数至少有一个F508del突变。CFTR蛋白的功能缺陷和/或缺失导致许多器官中盐和水进出细胞的流动不良。在肺部，这导致异常浓稠、粘性粘液的积聚，可引起慢性肺部感染和许多患者的进行性肺损害，最终导致死亡。二十余载求索，重塑生命篇章CFTR基因的发现彻底改变了CF的治疗格局，使科学家得以从根源修复缺陷，而非仅缓解症状。这一过程中，囊性纤维化基金会最初与生物技术公司Aurora Biosciences合作，寻找可能改善缺陷CFTR蛋白功能的化合物。2001年，Vertex Pharmaceuticals收购该公司并继续推进相关研究。研究人员提出了两种分子治疗思路：一是采用校正剂（corrector），引导突变蛋白前往细胞膜；二是使用增效剂（potentiator），可以帮助蛋白到达位置后稳定发挥作用。研究团队随后筛选出靶向CFTR蛋白上G551D突变的分子VX-770。该突变会减缓CFTR蛋白作为离子通道的开放，而VX-770作为增效剂可有效恢复通道功能。在临床试验中，VX-770可以减少患者呼吸道感染的发作次数并改善呼吸功能。2012年, FDA批准了首个针对囊性纤维化病因的药物——ivacaftor（商品名Kalydeco，即VX-770）上市，用于治疗携带G551D突变的CF患者。《新英格兰医学杂志》社论评价将ivacaftor描述为囊性纤维化领域的重要里程碑。尽管携带G551D突变的患者比例不高，但这一成功验证了基因靶向治疗CF的研究思路，标志着CF不再是无药可医的疾病。在Kalydeco基础上，团队转向攻克更常见的F508del突变。该突变的难度在于，除了增效剂，还需设计一种校正剂，帮助CFTR蛋白前往细胞膜。为此，他们研发了一种新药lumacaftor。Lumacaftor搭配ivacaftor使用时，可同时解决F508del突变的两种问题。2015年7月，囊性纤维化的第一种联合疗法Orkambi（ivacaftor/lumacaftor）获FDA批准上市，用于治疗6岁及以上拥有两个F508del突变拷贝的囊性纤维化患者。2018年2月，另一种校正剂tezacaftor与ivacaftor组合Symdeko获FDA批准用于治疗12岁以上携带两个F508del突变拷贝的CF患者。此后，研究团队在tezacaftor基础上增加了第二种校正剂elexacaftor，形成三联疗法Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）。两种校正剂协同作用于CFTR蛋白不同区域，显著提升疗效，且拓展至仅携带一个F508del突变的患者。FDA于2019年10月批准Trikafta用于治疗12岁以上至少携带一个F508del突变的CF患者。图片来源：123RF三联疗法思路持续推进。2024年底，Vertex Pharmaceuticals的新一代CFTR调节剂组合——Alyftrek（deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor）获FDA批准上市，用于治疗6岁及以上、携带至少一个F508del突变或其他对这款新药有应答的CFTR基因突变的CF患者。这些药物显著改善了患者的生活质量，许多人得以摆脱频繁的呼吸道感染和繁复的辅助治疗，呼吸更加自由。历经二十多年的探索与创新，CF治疗已迎来全新的时代。CF治疗新浪潮：多元策略破局未来如今，囊性纤维化（CF）的治疗研发已步入多元探索的新阶段。为惠及更多患者，尤其是现有疗法无法覆盖的人群，多种创新策略正齐头并进。在mRNA疗法领域，一些新的技术路径引人注目。例如，ReCode Therapeutics的吸入式mRNA疗法通过脂质纳米颗粒（LNP）载体将疗法递送到肺部正确位置，表达功能性CFTR蛋白以治疗囊性纤维化。这款RCT2100疗法于今年3月获FDA授予治疗CF的孤儿药资格，已进入临床开发。Arcturus Therapeutics的吸入式mRNA疗法ARCT-032利用脂质介导雾化平台递送CFTR mRNA抵达肺部，旨在表达功能性CFTR蛋白并减轻导致进行性肺部疾病的下游影响，目前已进入2期临床阶段。其他疗法也展现出治疗CF的潜力。在反义寡核苷酸（ASO）疗法方向，SpliSense公司在研的ASO疗法SPL84旨在治疗CFTR基因中携带特定剪接突变的患者，目前正处于2期临床试验阶段。4D Molecular Therapeutics公司的在研基因疗法4D-710通过腺相关病毒载体A101，以气溶胶形式将疗法递送至肺部从而恢复CFTR表达，目前处于1/2期临床试验阶段。此外，针对CF患者常见的慢性肺铜绿假单胞菌感染，噬菌体疗法也作为一种新颖的治疗思路，正在被积极探索。一体化CRDMO平台赋能创新疗法研发囊性纤维化（CF）治疗领域的突破，是数十年新药研发科技进步惠及患者的生动缩影。如今，CF患者的生存状况虽已得到前所未有的改善，但对抗疾病的征程远未结束——对于那些现有疗法仍无法惠及的患者，业界依然任重道远。作为全球医药创新的赋能者，药明康德在成立25年来，不仅见证了囊性纤维化疗法的诞生与研发突破，也持续携手全球合作伙伴，在包括CF在内的更多罕见病新药研发领域贡献自己的力量——通过一体化、端到端的CRDMO赋能平台，为全球合作伙伴提供从早期药物发现和研究（R）、开发（D）到生产（M）的全流程支持，助力更多突破性疗法造福病患。题图来源：123RF免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。