LBL-019

2024年是癌症免疫治疗迈向2.0时代的关键年。以PD-1/VEGF双抗、PD-L1/VEGF双抗为代表的创新管线正在向传统PD-1/PD-L1单抗发起挑战。默沙东、BioNTech等制药巨头纷纷下场，迎接IO赛道新一轮的变革。 把时钟拨回2014年，PD-1单抗K药和O药“双雄”问世，在以黑色素瘤为突破口后，不断拓宽治疗边界，目前已累计近30种适应症。凭借革命性的抗癌疗效，K药以250亿美元年销售额摘获2023年“全球药王”桂冠，上市10年为默沙东累计创收超1000亿美元。O药在2023年同样跻身“超级重磅炸弹药物”行列。 K药和O药的成功掀起了全球肿瘤免疫治疗研发浪潮，国内众多药企及biotech投身其中，争分夺秒的国产PD-1内卷便是诞生于这波浪潮之下。 内卷的同时，创新亦在起步。一些biotech也在思考和探索：癌症免疫治疗的下一个突破口在哪？如何才能开发出使PD-1/PD-L1单抗治疗无效的癌症患者获益的创新疗法？ 作为国内最早一批锚定IO2.0时代的biotech，维立志博自成立以来就致力为对PD-1单抗等现有免疫疗法不能有效应答和持久获益的癌症患者，采用各种药物类型的多种组合治疗策略，并识别新靶点及机制以开发创新疗法。维立志博现已拥有涵盖12款创新候选药物的差异化管线，其中6款已成功进入临床阶段，4款核心及主要产品均处于全球临床进度领先的候选药物之列。主要产品LBL-024是一款处于关键性临床阶段的新型PD-L1与4-1BB双特异性抗体；LBL-034是全球临床进度第二的靶向GPRC5D的CD3 T-cell engager；LBL-033是全球仅有的两款已进入临床阶段的MUC16/CD3 CD3 T-cell engager之一；此外，LBL-007 在全球处于临床阶段的LAG3 靶向单克隆抗体中临床进度位居前三。 11月29日，维立志博正式向港交所递交上市申请，招股书显示，LBL-024是全球首款进入关键性临床试验阶段的4-1BB靶向候选药物，如果成功上市，将使4-1BB成为全球继CTLA-4、PD-1/ PD-L1及LAG-3后下一个成药的免疫检查点。 冲击全球首款4-1BB药物 维立志博的核心产品LBL-024 PD-L1/4-1BB双抗在2024年下半年接连斩获里程碑。7月，LBL-024于中国进入针对肺外神经内分泌癌（EP-NEC）的单臂关键性临床试验；10月及11月，LBL-024先后拿下NMPA药品审评中心（CDE）突破性治疗药物及美国FDA孤儿药资格认定。与靶向PD-1/PD-L1的单抗不同，LBL-024同时靶向PD-L1及4-1BB，对于T细胞发挥了“踩油门”（激活4-1BB共刺激通路）及“松刹车”（阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路）的协同作用，因而有望释放更加强大的抗肿瘤功效，克服PD-1/PD-L1单抗的局限性。 作为癌症免疫治疗领域的明星靶点，业界对4-1BB的探索已有多年，但全球尚无一款4-1BB靶向药物获批上市，其中最主要的一个临床开发挑战是：全身性 4-1BB激活会导致肝毒性（曾有患者在4-1BB单抗临床试验中因肝脏毒性死亡），进而导致剂量限制。4-1BB单抗在临床中展现出的疗效有限，往往需要与PD-1/PD-L1单抗联合使用。 为应对这些挑战，维立志博采用自主研发的独创X-body™平台，将LBL-024 的结构调整为2:2，特点为PD-L1及4-1BB各有两个结合域，而LBL-024对PD-L1与4-1BB的结合亲和力约为300:1，表明与PD-L1的相互作用较4-1BB更强。这种巧妙的设计，一方面通过与肿瘤相关抗原PD-L1特异性地结合，将对4-1BB的共刺激定位在肿瘤环境内；另一方面，LBL-024对4-1BB的低亲和力，大大减少了LBL-024与身体其他部位4-1BB的相互作用，从而降低了器官系统毒性（包括肝损伤）的风险。换句话说，LBL-024在能够阻断PD-1/L1通路解除免疫抑制的情况下，同时实现了在肿瘤微环境内有条件地激活了4-1BB介导的T细胞免疫应答。 LBL-024独特的设计已经转化为临床开发中的多重优势。首先，在安全性方面，局部及有条件激活4-1BB将肝毒性降至最低并扩大了治疗窗口。在已完成的I/II期临床试验（NCT05170958）中，175例患者接受0.2 mg/kg至25 mg/kg每三周一次LBL-024给药治疗。临床研究显示出良好的安全结果，未观察到剂量限制性毒性，且剂量达到25 mg/kg时未达到最大耐受剂量。绝大多数不良事件为1或2级且为可控。 其次，LBL-024对治疗晚期实体瘤展现出了强劲的疗效。截至2024年9月30日，在患有二线╱三线以上肺外神经内分泌癌的45例可评估患者中，15例达到部分缓解，8例保持疾病稳定，客观缓解率达到 33.3%，疾病控制率达到51.1%。在II期推荐剂量15 mg/kg下，客观缓解率为33.3%，疾病控制率为48.5%。中位随访期为9.5个月，中位总生存期为15.0个月。此结果显著优于目前用于治疗二线或后线肺外神经内分泌癌的疗法公开报告的临床数据。相比之下，根据FOLFIRI、nivolumab、pembrolizumab各自公开报告的临床数据，这些疗法在神经内分泌癌/肺外神经内分泌癌二线及以上治疗中的客观缓解率分别为18.3%、7.2%及7.0%，中位总生存期分别为8.9个月、7.2个月及7.8个月。 神经内分泌癌（NEC）是一种高度恶性的肿瘤，分为肺NEC（包括小细胞肺癌）和肺外NEC（EP-NEC）。其中EP-NEC是罕见疾病，以胃、肠、胰为好发部位，大多数患者在诊断时分期较晚或已伴有远处转移，疾病进展迅速，预后不良。晚期EP-NEC系统治疗策略有限，经过二线化疗进展后无标准治疗方案，因此亟待新的有效治疗突破现状。 基于LBL-024卓越的安全性和有效性数据，LBL-024已于2024年4月获CDE批准开展针对EP-NEC的单臂关键注册临床研究，并已于7月招募首名患者。10月9日，LBL-024拿下CDE突破性治疗药物认定。 目前，全球尚无4-1BB靶向药物敲开监管大门，LBL-024有望成为全球首个获批的治疗EP-NEC的药物，为晚期EP-NEC带来更有效的治疗选择和生存希望。如果LBL-024成为首款获批上市的4-1BB靶向药物，将成为其争取市场空间的重要筹码。 除了全力冲刺EP-NEC三线治疗适应症加速上市，维立志博正在开展LBL-024联合依托泊苷及铂类化疗一线治疗晚期神经内分泌癌的Ib/II期临床研究（NCT06157827）。已有临床数据显示，EP-NEC患者在15 mg/kg剂量组的客观缓解率达到81.3%，约为公开可得临床数据所报告的推荐一线化疗方案客观缓解率的两倍。这些积极数据表明，LBL-024有可能推动EP-NEC的治疗变革。 4-1BB及PD-L1的广泛表达性质使其在多个适应症中具有成药潜力，因而LBL-024具有广泛的治疗前景。此前弗若斯特沙利文数据显示，4-1BB抗体主要的适应症病例总数呈现逐年上升态势，从2016年的971.7万例增至2020年的1063.4万例。目前，维立志博正在进行LBL-024针对晚期EP-NEC、小细胞肺癌、胆道癌、非小细胞肺癌及其他实体瘤疗效的临床研究，并计划将进一步拓展至食管鳞状细胞癌、胃癌及肝细胞癌等更多癌症适应症领域。 在单药治疗临床研究（NCT05170958）的胆道癌患者队列中，截至2024年9月30日，25例可评估患者中，1例达到了完全缓解（缓解持续时间达100周），1例达到了部分缓解、11例达到了疾病稳定，客观缓解率及疾病控制率分别为8.0%及52.0%。在联合治疗临床研究中（NCT06157827），截至2024年10月11日，2名小细胞肺癌可评估患者客观缓解率及疾病控制率均为100%。维立志博目前已经全面开展一线治疗小细胞肺癌的临床研究，以拓展更大的患者群体。 据公开资料，LBL-024项目于2019年启动，仅用5年时间即进入关键性临床试验阶段。作为从X-body™平台走出的首款药物，LBL-024的开发速度，展现了维立志博在靶点选择、抗体工程、临床策略等方面的综合决策能力及效率。广谱的癌症治疗潜力代表了LBL-024极具想象的市场空间。根据弗若斯特沙利文数据，在未来百亿美元级别的4-1BB抗体市场，LBL-024有望占据一方天地。 全球首创CD3 T-cell Engager平台 维立志博于2012年成立，在2015年搭建自主研发团队后真正开启在肿瘤免疫治疗赛道的研发征程。过去近10年，在基于LAG-3, 4-1BB 等创新免疫检查点开发下一代免疫疗法的同时，维立志博同时打造了另一类极具竞争力的CD3 T-cell engager（TCE）平台—LeadsBody™。 CD3 T-cell engager是当前全球创新药研发的顶流技术，CD3主要在T细胞表面表达，对于激活细胞毒性T细胞及辅助性T细胞发挥关键作用。CD3 T-cell engager的关键机制之一为重定向T细胞，促进其向肿瘤微环境浸润。这对于应对“冷肿瘤”（无法响应免疫检查点抑制剂）尤为重要。独特的作用机制使基于TCE的双抗和三抗已成为一类重要的免疫疗法。 维立志博于2020年开始布局CD3 T-cell engager技术，在该领域已经深耕多年。与同行竞争者相比，其首创的LeadsBody™平台已展现出独一无二的优势。基于LeadsBody™开发的GPRC5D/CD3双抗LBL-034及MUC16/CD3双抗LBL-033均处于全球临床进展的前沿。其中，LBL-034在10月获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗多发性骨髓瘤。 细胞因子释放综合征是开发CD3双抗面临的最大难题之一。维立志博LeadsBody™平台具有独特的2:1非对称结构及两臂之间精细调节的亲和力比率，实现了疗效与安全性之间的最佳平衡。 LBL-034是全球临床进度第二领先的GPRC5D/CD3双抗，在高、中及低GPRC5D表达的细胞中，LBL-034始终表现出优异的靶向肿瘤细胞杀伤作用，以及强大的剂量依赖性抗肿瘤活性，凸显其成为同类抗肿瘤药最佳选择的潜力。具体来看，LBL-034由三个部分组成：在肿瘤细胞上以高亲和力结合至GPRC5D的两个抗原结合片段（Fab）、以较低亲和力靶向T细胞上CD3的一个scFv，以及一个突变的IgG1可结晶片段（Fc）部分。靶向CD3的scFv相对于靶向GPRC5D的Fab的空间排列经精心设计，以确保scFv被Fab在空间位阻上遮掩，防止其与CD3产生较强的直接结合，除非该抗体亦同时结合表达GPRC5D的细胞。也就是说，LBL-034能够在GPRC5D+细胞存在的情况下有条件地激活T细胞，从而降低脱靶CD3连接，并大大降低细胞因子释放综合征及免疫毒性的风险。 根据公开报告的临床数据，LBL-034在其I/II期试验（NCT06049290，单药治疗）中较全球唯一获批上市的CD3/GPRC5D双抗talquetamab表现出了更加令人鼓舞的安全性。截至2024年10月31日，剂量达到800μg/kg时未观察到剂量限制性毒性或≥3级的细胞因子释放综合征，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征，亦未达到最大耐受剂量。疗效方面，截至2024年11月22日，25名可评估患者中的疾病控制率是84.0%，其中2名达到了严格意义的完全缓解、8名达到了非常好的部分缓解、5名达到了部分缓解、2名达到了微小缓解以及4名达到了疾病稳定。值得注意的是，剂量为400μg/kg时，客观缓解率达到88.9%（8/9），达到VGPR（高质量缓解）或更好疗效比例为66.7%;剂量为800μg/kg时客观缓解率为100.0%。相比之下，talquetamab 800μg/kg剂量组达到VGPR（高质量缓解）或更好疗效的比率为52%（注：数据来自独立研究，非头对头）。这些数据表明，LBL-034有望为多发性骨髓瘤带来更优的治疗选择。 MUC16/CD3双抗LBL-033同样出自LeadsBody™平台，作为维立志博CD3双抗家族一员，正在探索治疗实体瘤的潜力，特别是卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌等妇科癌症（MUC16在实体瘤细胞膜中显著过度表达，尤其是在将近80%的卵巢癌病例中）。 LBL-033具有与LBL-034类似的2:1非对称结构，设计用于与MUC16的近膜端区域特异性结合，其亲和力较其对CD3的亲和力高10倍。LBL-033独特的分子设计可提高其靶向特异性，并避免遭血液循环中血清或MUC16的可溶形式中和，从而确保其对癌细胞的疗效。有条件的T细胞激活机制亦可降低细胞因子风暴及免疫毒性风险。目前，全球仅有两款MUC16/CD3双抗进入临床开发阶段，LBL-033位于第一梯队。 维立志博创始人、董事长、CEO康小强博士曾解释，卵巢癌组织相比其它实体瘤相对更加松散，是一种介于血液瘤和实体瘤之间的瘤种；此外，这类癌症的一个重要特点是肿瘤浸润T细胞相对较多。因此，卵巢癌这类特殊的“中间态”肿瘤可能是探索CD3双抗实体瘤应用的一个优先选择。 与另一款进入临床的MUC16/CD3双抗相比，LBL-033诱导的细胞因子释放较低。截至2024年6月28日的I/II期试验临床数据（NCT05779163）显示出LBL-033良好的安全性及初步疗效（20名可评估患者中5名达到疾病稳定，1名维持稳定超过9个月），支持LBL-033单药疗法的进一步开发。 近年来，CD3双抗已成为开发下一代免疫疗法的重要手段，过去3年获批上市的11款双抗中，有8款为CD3双抗；此外，据医药魔方NextPharma®数据库，目前全球有近300个CD3双抗管线同步在研，不难看出，围绕CD3双抗的创新竞争仍在如火如荼的进行中。 值得一提的是，CD3双抗/三抗在自免等非肿瘤疾病中的治疗潜力也愈发凸显。11月初，维立志博以NewCo的形式实现了基于LeadsBody™开发的CD19/BCMA/CD3三抗LBL-051的“出海”。LBL-051正被开发用于治自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、全身型重症肌无力及多发性硬化症。根据协议条款，维立志博将有权获得3500万美元的首付款和近期付款，达成相关里程碑后最高达5.79亿美元的总交易额款项，以及未来产品的销售分成和新公司的股权。 总结来看，以LBL-034、LBL-033、LBL-051为代表的领先管线充分验证了维立志博LeadsBody™平台在开发强效CD3 T-cell engager方面的优越性。得益于这一创新平台，维立志博有望在CD3双抗/三抗赛道开辟出一条迅速崛起的道路，占据全球领先地位。 领跑肿瘤免疫治疗2.0时代 过去十年，癌症治疗模式发生了革命性变化，PD-1/PD-L1抗体的问世功不可没。然而，不可忽视的一个事实，尽管开启IO1.0时代的这些免疫检查点抑制剂取得了前所未有的成功，但仅有20%左右的患者能够获益于这类疗法。导致这一现状的主要原因之一是肿瘤复杂的免疫抑制因素。例如，缺乏T细胞浸润的“冷肿瘤”对PD-1/PD-L1抗体的客观缓解率往往较低。 IO2.0时代如何定义，其实很难界定。但从行业的布局可以看出，在早期探寻“下一个PD-1”靶点之外，从单靶点药物到双靶点药物是一个重要的迭代方向。不管基于PD-1/PD-L1轴的双抗，亦或是基于T细胞CD3靶点的双抗，都已经成为全球热门研发方向。 维立志博创始人康小强博士及赖寿鹏博士曾于20世纪90年代末同在美国NCI Steven Rosenberg博士实验室从事肿瘤免疫疗法研究，自公司成立以来，始终坚守开拓下一代肿瘤免疫疗法的使命，并以超前的视野，前瞻性地布局了多款差异化的资产。 除了前文提及的LBL-024、LBL-034、LBL-033，在癌症免疫治疗单靶向药物开发方面，维立志博的LAG3单抗LBL-007同样值得关注。LAG3是全球第4个成药的免疫检查点，目前仅有1款LAG3抗体（relatlimab）获批上市，另有近30款分子处于临床开发阶段。LBL-007正在开展II期临床研究，位于全球竞争前列。 与relatlimab首个适应症选择黑色素瘤不同，LBL-007目前正在大力推进鼻咽癌适应症，是同类产品中首款对鼻咽癌证实有效的药物。公开数据显示，在II期试验中，截至2024年7月22日，LBL-007联合替雷利珠单抗（PD-1抗体）及化疗作为晚期及转移性鼻咽癌患者一线疗法的确认客观缓解率达到83.3%，疾病控制率达到97.6%，若按照疗效可评估群体计算，确认客观缓解率将达到85.3%。由于一半以上的患者迄今仍在接受治疗，中位无进展生存期尚不可得。值得一提的是，联合疗法对PD-1单药疗法无效的患者也显示出疗效。 与同类药物相比，LBL-007对LAG3的高度结合亲和力可阻断其所有已识别的抑制配体（包括MHC-II、 LSECtin、Gal-3及FGL1），此外，LBL-007在与LAG3结合时亦显示出较高的内吞率（internalization rate），并以独立于配体的方式激活CD8+ T细胞增殖。作为全人源IgG4单克隆抗体，LBL-007的免疫原性风险较低，现有临床结果表明其安全性良好。 值得一提的是，早在2021年12月，维立志博就与百济神州就在大中华区以外的地区开发、生产及商业化LBL-007达成了授权合作，潜在交易总额7.72亿美元（首付款3000万美元），且维立志博有权获得未来的销售分成。 在适应症拓展方面，在大中华区之外，百济神州正于全球开展多项试验，以评估LBL-007联合替雷利珠单抗及标准疗法治疗非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌及食管鳞状细胞癌的效果。这些适应症在治疗方面不同程度的局限性为LBL-007带来了巨大的市场机遇。 除以上重点介绍项目外，在癌症免疫治疗领域，维立志博还有LBL-019（TNFR2单抗）、LBL-043（LILRB4/CD3双抗）、LBL-015（PD-1/TGFbR2融合蛋白）及LBL-047（BDCA2/TACI融合蛋白）等临床阶段候选药物及临床前管线。 对于维立志博而言，无论是技术平台建设创新度、管线推进质量和速度，还是专利保护厚度（已有20项授权专利、50多项待批专利申请），经过10年左右的厚积薄发，都已建立属于自己的护城河。而这也是维立志博持续获得投资者认可，并在寒冬中能够穿越周期，平稳前行的关键。此次在港交所交表，无疑是维立志博在公司发展维度又一关键里程碑事件。 资本寒冬三年有余，仍有一批biotech风采依旧。这批公司的共性是什么？答案愈加清晰：具备全球竞争力的管线才是biotech公司的“硬实力”。 回望过去十余年，研发是维立志博的重中之重，坚定不移的投入使得维立志博在研发效率上也形成了巨大的优势。据悉，从靶点选择到递交IND，维立志博通常仅需3年，优于行业约5至6年的平均水平。此外，LBL-024仅用时2.3年即从首次人体试验的首名患者入组推进到了关键性临床试验阶段，而行业平均水平为6.4年。在下一个十年，“创新为王，速度为赢”的时代，这无疑将保障维立志博在全球竞争中进一步站稳脚跟。 “差异化、创新化、价值化”是维立志博自成立以来始终传递的研发精神。康小强博士曾表示，公司的研发立项一直会自问三个问题：1）技术和产品是否具有科学性、2）能否克服当前产品的某些挑战、3）能否带来更好的治疗获益。如今来看，几款核心管线有力验证了维立志博研发战略的可行性。 未来3-5年对维立志博来说非常关键，LBL-024等核心产品如成功上市将使公司真正成为一家进入商业化阶段的公司。在中国创新药产业发展的下一程，期待维立志博能够继续领跑下一代肿瘤免疫治疗赛道，续写新华章。 参考资料： [1]维立志博招股书 [2]https://www.leadsbiolabs.com/id48407846.html [3]https://www.leadsbiolabs.com/id46465156.html [4]https://www.leadsbiolabs.com/id45884887.html Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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