GSK-3326595

2025年9月，Tango Therapeutics公布了Vopimetostat（TNG462）的Ph1/2最新数据：全MTAP缺失实体瘤人群ORR 27%，mPFS 6.4个月；二线胰腺癌队列mPFS达到7.2个月；非胰肺组织学选择性队列ORR更是冲到了49%。 这组数据放在整个PRMT5赛道里，单药疗效也都算得上亮眼的，其实，更让行业兴奋的是2025年6月启动的另一项试验（Vopimetostat联合RAS(ON)抑制剂daraxonrasib和zoldonrasib)，首例患者已经入组。 MTA-cooperative PRMT5抑制剂，加上直接靶向RAS的分子胶，两条合成致死通路在MTAP缺失肿瘤里交汇，这可能是近年来最值得关注的联合策略之一。 翻开网上公开的一些信息发现，Tango公司先后报道了三个MTA-cooperative PRMT5抑制剂，我们今天就来聊聊这个有意思的问题： 为什么Tango在同一个PRMT5靶点上，同时推进了三个分子？ TNG908、TNG462、TNG456，名字只差一两个数字，到底哪个才是Tango公司真正的重磅资产？ 其实，仔细分析这三个化合物的数据，从三个分子药化演进的过程可以看出这背后是Tango公司对MTA-cooperative PRMT5这个靶点临床开发的策略的不断演进。 PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶5），是一个表观遗传调控靶点，Tango的三个分子都不是传统的SAM竞争性抑制剂，它们走的是一条完全不同的路：MTA-cooperative（协同结合）。 MTAP缺失导致MTA（5-甲硫腺苷）在肿瘤细胞内大量积累，而正常细胞因为MTAP完整，MTA会被及时降解。 大约10%–15%的实体瘤存在MTAP基因的纯合缺失，胶质母细胞瘤（GBM）中这个比例甚至能到45%。 Tango的分子不直接抢占PRMT5的SAM结合位点，而是选择性地结合PRMT5·MTA复合物，只有MTA积累的肿瘤细胞里，这个复合物才大量存在。换句话说，正常细胞几乎不受影响，毒性窗口就有可能被大幅拉开。 这也就是为什么第一代SAM竞争性PRMT5抑制剂（如GSK3326595）因为骨髓毒性严重而进展缓慢，而MTA-cooperative这一机制能走得更远。 TNG908是Tango第一个进入人体的MTA-PRMT5抑制剂，也是整个项目的"探路者"，这个分子的设计初衷是既要对MTAP缺失的外周实体瘤有效，又要能透过血脑屏障，覆盖GBM和脑转移，毕竟MTAP缺失在GBM中比例最高，这是最大的未满足需求。 药化上，TNG908从一个高通量筛选的哌啶环化合物起步，通过PRMT5·MTA共晶结构指导优化： 吡啶环与Phe327/Trp579形成π堆积，草酰胺基团与Ser578/Phe580形成氢键； 紧接着采用苯并噻唑替代酚羟基，引入S···O相互作用提升活性，同时降低氢键供体数量、改善膜渗透、降低外排； 最终得到的分子，MTAP-null细胞的sDMA IC₅₀在低纳摩尔级，MTAP选择性约15倍，临床前小鼠脑渗透达标。 不过，2024年11月公布的临床结果给了Tango一记重拳：非CNS肿瘤（胰腺、肺）有部分缓解，耐受性尚可；23例GBM患者在活性剂量下，0例达到RANO标准的响应。 原因可能是TNG908的细胞活性在百nM级，活性较弱，CSF暴露只有血浆的约30%，远未达到疗效阈值，TNG908随即停止入组，全面终止，把重点转到针对非脑渗透的TNG462上。 TNG462这个决策非常关键：分子量、TPSA、氢键供体，这些决定脑渗透的参数，不再需要为血脑屏障妥协，全部用来优化细胞活性、MTAP选择性和人体PK；优化得到的分子TNG462，成药性显著改善： 细胞活性：MTAP-null的sDMA IC₅₀约0.8 nM，细胞活力GI₅₀约4 nM；TNG908的GI₅₀大约是120 nM，差了30倍； 选择性：MTAP-null vs WT从15倍提升到45倍，安全窗口进一步拉开； ADME：MDCK A→B通透性2.3，MDR1外排比约80%，明确不过脑，但人肝微粒体代谢稳定性好，CYP3A4无时间依赖性抑制，药物相互作用风险低； 临床PK：靶点覆盖比TNG908高2–4倍，250 mg QD就是go-forward剂量； Ph1/2研究（NCT05732831）正在进行中，聚焦二线MTAP缺失胰腺癌（计划2026年启动注册研究）和NSCLC，2025年9月cutoff的数据：全人群ORR 27%，mPFS 6.4个月；二线胰腺癌n=29，mPFS 7.2个月；非胰肺组织学选择性队列ORR 49%； 联合用药也分别跟Revolution和Erasca两家公司快速铺开：+RAS(ON)抑制剂（daraxonrasib/zoldonrasib，2025年6月首例）、+ERAS-0015（2026年下半年启动）。 目前，FDA已授予TNG462胰腺癌孤儿药资格，Vopimetostat是当前Tango最核心的资产。 虽然TNG908的临床失败了，但GBM的需求还在，TNG456就是Tango专门针对脑渗透设计的一个分子：在TNG462的活性和选择性的基础上，进一步优化，重新把脑渗透做回来。药化上，TNG456延续了氨基吡唑并吡啶-草酰胺的骨架，但严格控制TPSA（通过内部氢键降低表观极性）、cLogP和pKa。 结果：HAP1 MTAP-null GI₅₀ = 20 nM，选择性约55倍；食蟹猴CSF/血浆比值50%–110%，Kpuu,brain 0.5–1.1； 对比TNG908：活性提升约5–6倍，选择性提升约3.7倍，预测CSF暴露超过疗效阈值2倍——而TNG908只有0.3倍； 临床状态：2025年1月IND cleared，2025年5月首例给药Ph1/2（NCT06810544），主队列GBM，单药+联合abemaciclib（礼来Verzenio）。2026年下半年预计出初始PK/PD/安全性数据。 下面，将三个分子核心差异列表比较一下： 维度 TNG908 (Ralometostat) TNG462 (Vopimetostat) TNG456 代次 第1代 第2代 第3代 脑渗透目标 是 否 是 细胞GI₅₀ (MTAP-null) ~120 nM ~4 nM ~20 nM MTAP选择性 ~15× ~45× ~55× 临床定位 外周+GBM同时兼顾（失败） 非CNS（胰/肺为主） GBM / CNS转移 最高状态 终止（2024-11） Ph1/2扩展+注册准备 Ph1/2剂量递增 关键短板 活性较弱，CSF暴露不足 不过脑 临床尚未验证 组合策略 — RAS(ON), ERAS-0015, 化疗 CDK4/6i (abemaciclib)最后来聊聊PRMT5 + 泛Ras，这个组合的联合用药逻辑！ MTAP缺失的肿瘤里，MTA积累导致PRMT5被部分抑制，这本身就是一种"内源性合成致死"；而RAS通路在MTAP缺失肿瘤中也经常异常激活； PRMT5抑制剂进一步压制PRMT5功能，RAS(ON)抑制剂直接靶向突变RAS，两条通路同时打击，理论上可以产生协同效应； 更重要的是，RAS(ON)分子胶（如daraxonrasib）解决了KRAS G12C之后的"无药可及"问题，它能结合多种RAS突变体的GTP结合态，覆盖更广的突变谱；而MTAP缺失在很多RAS突变肿瘤中都存在，这为联合用药提供了生物学基础。 不过，这种联合用药组合也有一定的局限性： 第一、覆盖人群的天花板 PRMT5抑制剂的单药ORR仅27%，意味着大部分患者还是不响应，biomarker的分层还需要更精细；不是所有MTAP缺失的肿瘤都同等依赖PRMT5，这种组合必须同时满足MTAP基因缺失与RAS基因突变才可能有效，如何找到真正的响应人群，是下一步的关键。 第二、联合毒性的未知数 PRMT5抑制剂本身有血液学毒性，RAS抑制剂有胃肠道和皮肤毒性，两者叠加的耐受性能不能撑住，还要看临床数据；尤其是在胰腺癌这种体能状况普遍较差的人群里，毒性管理会是很大的挑战。 第三，耐药机制还不清楚 PRMT5本身的突变、旁路通路激活、表观遗传代偿，都可能限制长期疗效；合成致死的耐药往往比靶向药更复杂，涉及的通路更多；PRMT5 + 泛Ras联合能不能成，2026–2027年的数据会给出答案。。 不过无论如何，Tango用三个分子走出了一条完整的PRMT5赛道的临床探索之路，以药化为抓手优化出1-3代的候选药物分子； 相信，随着TNG462/456临床数据的陆续读出，Tango关于PRMT5抑制剂的研发历程，将会成为药物研发领域最值得研究的案例之一。 往期精选： 1、从抑制剂到降解剂：STAT6靶点能否复刻“度普利尤单抗”的百亿神话？ 2、TrkA变构调节剂，真的会是镇痛赛道下一代止痛药的希望吗？ 3、老树开新花，被嫌弃了20年的野生型c-KIT，如何逆袭成为Blueprint百亿过敏市场的底牌？ 4、本周，Monte Rusa公布了NEK7分子胶降解剂的化合物、制备工艺、晶型专利！ 5、预防化疗诱导周围神经病变（CIPN）的First-In-Class新药AH-008顺利完成首例受试者首次给药，达成关键临床里程碑