A Phase II Randomized Window of Opportunity Trial Evaluating Clinical and Biological Effects of PRMT5 Inhibitor, GSK3326595, in Early Stage Breast Cancer

This is a Phase II Randomized Window of Opportunity Trial Evaluating Clinical and Biological effects of PRMT5 inhibitor, GSK3326595, in Early Stage Breast Cancer

开始日期2021-06-08

申办/合作机构

Ottawa Hospital Research Institute

[+3]

NCT03614728

/ Terminated临床1/2期

A Phase I/II Study to Investigate the Safety and Clinical Activity of GSK3326595 and Other Agents in Participants With Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukaemia

This study will evaluate the safety, tolerability, and clinical activity of GSK3326595 in participants with relapsed and refractory MDS, chronic myelomonocytic leukemia (CMML), and AML. The study will be conducted in 2 parts: Part 1 will determine the clinical benefit rate (CBR) of GSK3326595 in monotherapy and Part 2 will be expanded to study GSK3326595 in combination with 5-Azacitidine which will be composed of a dose escalation phase followed by dose expansion cohort of GSK3326595.

开始日期2018-10-16

申办/合作机构

GSK Plc

NL-OMON53127

/ CompletedN/A

A phase I, open-label, dose escalation study to investigate the safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical activity of GSK3326595 in subjects with solid tumors and non-Hodgkin*s lymphoma. - GSK3326595 (9018/0006)

开始日期2017-02-01

申办/合作机构

GSK Plc

100 项与 GSK-3326595 相关的临床结果

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100 项与 GSK-3326595 相关的转化医学

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100 项与 GSK-3326595 相关的专利（医药）

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项与 GSK-3326595 相关的文献（医药）

2026-12-01·Journal of molecular and cellular cardiology plus

Systemic administration of the PRMT5 inhibitor GSK3326595 does not induce overt cardiotoxicity in the murine heart

Article

作者: Mauz, Victoria ; Steimel, Kevin ; Dewenter, Matthias ; Mertens, Christina ; Backs, Johannes ; Steinacher, Clara ; Muckenthaler, Martina U ; Burhenne, Jürgen

Protein Arginine Methyltransferase (PRMT5) has emerged as a promising target for antineoplastic strategies. Given its oncogenic properties in promoting tumorigenesis and metastasis of several cancer entities, pharmacological approaches to inhibit the enzymatic activity of PRMT5 (PRMT5i) have gained particular attention. Among others, GSK3326595 is currently evaluated in clinical studies for the treatment of hematological malignancies. However, besides the pathophysiological relevance, PRMT5 is a ubiquitously expressed enzyme with essential cellular functions. Previous studies uncovered a substantial role in cardiomyocytes along with heart failure caused by loss of PRMT5 raising the question if PRMT5i may exert adverse effects on the cardiovascular system. Thus, we conducted comprehensive pharmacokinetic profiling of GSK3326595 in mice. We found that systemic administration leads to a homogenous distribution across organs and tissues. While major depression of hematopoiesis could be detected, we did not find detrimental impact on systolic function, cardiac morphology and homeostasis indicating differential pharmacodynamics on proliferating and postmitotic cells. In conclusion, systemic treatment with GSK3326595 shows no overt effects on the murine heart under the conditions tested in this study.

2026-11-01·BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS

Histone methyltransferase inhibitors prevent lens opacity in diabetic cataract rats

Article

作者: Liu, Han ; Li, Shi ; Gu, Xuejun ; Luo, Rui ; Chai, Haoran ; Xie, Ruoyi ; Guo, Yaoyao ; Liu, Chunyi

OBJECTIVE:

To investigate the effect and mechanism of histone methylation on galactose-induced lens opacity.

METHODS:

Lenses from SD rats were cultured in 30 mM galactose medium to induce opacification, with intervention using four histone methyltransferase inhibitors (GSK126, Pinometostat, GSK3326595, BIX-01294). Lens opacity, structural changes (HE staining/transmission electron microscopy (TEM)), differentially expressed genes (high-throughput sequencing), and validated targets (qPCR) were analyzed. A diabetic cataract (DC) rat model was established via intraperitoneal galactose injection, with BIX-01294 intervention. Ocular lesions (fundus/slit-lamp examination), lens structure (HE staining), AR/TNF-α levels (ELISA), and Pikfyve mRNA expression (qPCR) were assessed. Ex vivo, YM201636 (a Pikfyve inhibitor) was used to intervene in galactose-induced opacity, with opacity observation and structural evaluation (HE staining/TEM).

RESULTS:

The four histone methyltransferase inhibitors ameliorated lens opacity to varying degrees. HE staining and TEM results showed that histone methyltransferase inhibitors alleviated lens injury, with BIX-01294 exhibiting the most pronounced effect. High-throughput sequencing of the model group and the BIX-01294 intervention group revealed that after BIX-01294 treatment, 113 genes were upregulated and 60 genes were downregulated. qPCR validation showed that mRNA expression levels of Pth1r, Fam111a, Pikfyve, and H19 were significantly downregulated after BIX-01294 intervention. Furthermore, BIX-01294 intervention reduced lens injury, decreased AR activity and TNF-α content, and lowered Pikfyve mRNA expression in DC rats. Intervention with YM201636 (a Pikfyve inhibitor) alleviated galactose-induced lens opacity and improved lens damage in vitro.

CONCLUSION:

Histone methyltransferases are involved in lens opacity in DC rats by regulating Pikfyve gene expression.

2026-06-01·Biomedical Journal

PRMT5-mediated methylation of LKB1 controls PD-L1 expression in NSCLC

Article

作者: Chen, Bo-Rong ; Tu, Chih-Yen ; Hsu, Jung-Mao ; Hu, Shu-Wei ; Chen, Po-Yu ; Wang, Bo-Wei ; Nguyen, Khuong T L ; Chen, Chia-Hung ; Wei, Ya-Ling ; Cheng, Fang-Ju ; Shen, Yi-Cheng ; Huang, Wei-Chien

BACKGROUND:

Immune checkpoint blockade (ICB) targeting the PD-1/PD-L1 axis has significantly improved outcomes in non-small cell lung cancer (NSCLC), yet resistance remains a major clinical challenge. Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) is an oncogenic regulator associated with poor prognosis, but its role in immune checkpoint modulation and underlying molecular mechanisms remain incompletely defined.

MATERIALS AND METHODS:

PRMT family expression and clinical correlations were analyzed using Oncomine, TCGA, and CPTAC databases. The effect of PRMT5 on PD-L1 was examined in LKB1-proficient and LKB1-deficient NSCLC cell lines using pharmacological inhibitors (GSK3326595, JNJ-64619178) and shRNA knockdown. Mechanistic analyses included co-immunoprecipitation (Co-IP), cycloheximide chase assays, and site-directed mutagenesis of LKB1 arginine residues. T-cell activation was evaluated using co-culture models.

RESULTS:

Elevated PRMT5 expression in NSCLC was associated with poor survival, reduced CD4+/CD8+ T-cell infiltration, and higher PD-L1 expression in clinical datasets. Functional analyses revealed context-dependent regulation of PD-L1 by PRMT5. PRMT5 inhibition reduced or failed to induce PD-L1 in LKB1-deficient cells but upregulated PD-L1 in LKB1-proficient cells. Mechanistically, PRMT5 interacted with LKB1 and promoted its degradation through symmetric arginine dimethylation at R409. Conversely, PRMT5 inhibition stabilized LKB1, activated AMPK signaling, and induced PD-L1 expression in LKB1-proficient cells. Combination treatment with a PRMT5 inhibitor and anti-PD-L1 antibody further enhanced T-cell activation in co-culture models.

CONCLUSION:

These findings identify a PRMT5-LKB1-AMPK regulatory axis controlling PD-L1 expression in a cell-context-dependent manner and suggest that LKB1 status may serve as a predictive biomarker for combining PRMT5 inhibitors with ICB in NSCLC. This strategy offers a potential therapeutic avenue to overcome immunotherapy resistance in LKB1-proficient NSCLC.

项与 GSK-3326595 相关的新闻（医药）

2026-10-03

·肝胆万事胰

晚期胰腺癌靶向治疗——MTAP缺失HSK41959，结合"PRMT5+MTA"合成致死，新药临床已启动！！！

编者按 📊我们知道在肿瘤新药研发里，"癌细胞多了什么"（突变、扩增、融合）一直是找靶点的主要思路。但还有一类完全相反的机会——癌细胞"弄丢"了某个正常基因，而这个丢失，恰好让它对另一种药物变得格外脆弱。这种现象有个正式名字：合成致死（synthetic lethality）。大家熟悉的PARP抑制剂治疗BRCA缺失肿瘤，就是这个原理最成功的例子。今天给大家带来的HSK41959片，就是针对的是晚期胰腺癌治疗里另一个高频的"丢失事件"——MTAP缺失。 MTAP丢失后，癌细胞里堆起了一种"代谢垃圾" MTAP（甲基硫代腺苷磷酸化酶）是细胞甲硫氨酸补救代谢通路上的关键酶。正常情况下，它负责分解一种叫MTA（甲基硫代腺苷）的代谢副产物，把细胞内MTA浓度维持在极低水平，保证甲基化修饰、基因转录、RNA剪切这些生理过程正常运转。在正常的细胞里PRMT5活性充足，可以进一步抑制；而MTAP缺失的癌细胞，PRMT5本就被堆积的MTA压到了"及格线"附近——这时候再给它一脚，癌细胞就扛不住了。这就是MTAP缺失与PRMT5抑制之间的合成致死关系。为什么说胰腺癌是这类药物"最理想的战场" 最理想的战场，不是随便说的，而是有三个不同的依据。一、缺失比例高。在2025年发表于Cancers的一项研究分析了769例胰腺导管腺癌（PDAC），其中可评估的原发灶中，MTAP蛋白表达缺失率为37.9% 。作为对照，胰腺导管腺癌（PDAC）中90%以上是KRAS突变，而MTAP缺失大概率与KRAS突变同时存在、并不相互排斥。二、缺失是"整片丢失"。肿瘤靶向治疗有个常常被忽略的前提：如果肿瘤里只有一部分细胞带目标特征（瘤内异质性），药就杀不干净。上述Cancers研究专门评估了这一点：MTAP缺失在PDAC中绝大多数是均一的，异质性比例不到10%；IHC检测与FISH基因检测的吻合度高达98.8% 三、检测简单。 MTAP在正常细胞中普遍表达，因此用免疫组化（IHC）看肿瘤组织"有没有染色"，就能判断是否缺失——成本低、技术普及，多数病理科都能做，中心实验室复核即可。 HSK41959：MTA协同型"抑制剂 PRMT5并不是一个新靶点，但第一批直接抑制PRMT5的药物（如GSK3326595、JNJ-64619178）在临床中普遍遇到了治疗窗过窄的问题：它们分不清肿瘤和正常细胞，PRMT5在骨髓、消化道这些快速增殖的正常组织里同样关键，结果剂量还没加上去，贫血、血小板减少等血液毒性先出现了。新一代"MTA协同型"抑制剂的设计思路堪称精巧：既然MTA是MTAP缺失细胞独有的"代谢垃圾"，那就把它变成识别开关。药物专门结合"PRMT5+MTA"形成的复合物——MTA越多的细胞，药物结合越强、抑制越彻底；正常细胞里没有MTA堆积，药物基本不结合，PRMT5功能得以保留。 2026年ASCO年会上，报告了HSK41959的首次人体I期研究结果。未观察到剂量限制性毒性（DLT）；未发生治疗相关的严重不良事件、停药或死亡。现在，该药顺利推进至I期注册性临床研究，针对经治MTAP缺失胰腺癌患者开展：在研项目登记编号 CTR20251166/HSK41959-101 药物介绍 HSK41959片是一款针对特MTAP缺失的药物用药方案单臂试验组：HSK41959片重点入选条件 ✅满足年龄≥18 岁 ✅满足经标准治疗失败的胰腺癌（治疗中或进展均可） ✅满足MTAP基因纯合性缺失研究中心目前已启动哈尔滨、贵阳、福州、长沙、宜昌、宁波、杭州、洛阳、郑州、南京、苏州、济南、济宁、天津、昆明、上海等多中心，具体可咨询参考内容 [1]Gorbokon N, et al. Deficiency of MTAP Is Frequent and Mostly Homogeneous in Pancreatic Ductal Adenocarcinomas. Cancers (Basel). 2025;17(7):1205 [2]Yan P, et al. Abstract 4595: HSK41959-2: An oral MTA-cooperative PRMT5 inhibitor for MTAP deleted cancer. Cancer Research. 2024;84(6_Suppl):4595（AACR 2024） [3]Frontiers in Oncology综述，The potential and challenges of targeting MTAP-negative cancers beyond synthetic lethality. Front Oncol. 2023;13:1264785 [4]Methylthioadenosine Phosphorylase Genomic Loss in Advanced Gastrointestinal Cancers [5]Zhou F, et al. First-in-human phase I study of HSK41959, an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in patients with MTAP-deleted advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):e15097（ASCO 2026；NCT06968572） [6]Rodon J, et al. First-in-human study of AMG 193, an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in patients with MTAP-deleted solid tumors. Ann Oncol. 2024;35(12):1138-1147 [7]药物临床试验登记与信息公示平台，CTR20251166（HSK41959-101，I期临床研究）详细信息声明：本文仅用于医学知识分享与学习交流，不构成任何医疗建议或治疗方案推荐。药物使用请严格遵循主治医师指导，患者切勿自行用药、停药或调整治疗方案。如有任何诊疗相关问题，请及时咨询专业医生。临床试验存在严格筛选标准，详情可报名咨询医助老师，最终能否入组以研究中心评估为准。 📣 互动时间您还想了解胰腺癌的哪些知识与资讯呢？欢迎给我留言。也记得点亮底部的“小爱心”，您的每一次转发都可能成为点亮别人希望的一盏灯❤️ 点击下方卡片关注我持续为您分享更多肝胆胰新药资讯往期文章推荐

2026-08-12

·小新说药

从MTA-cooperative到泛Ras联合，拆解Tango Therapeutics的三代PRMT5抑制剂：TNG456、462、908到底谁能跑出来？

2025年9月，Tango Therapeutics公布了Vopimetostat（TNG462）的Ph1/2最新数据：全MTAP缺失实体瘤人群ORR 27%，mPFS 6.4个月；二线胰腺癌队列mPFS达到7.2个月；非胰肺组织学选择性队列ORR更是冲到了49%。这组数据放在整个PRMT5赛道里，单药疗效也都算得上亮眼的，其实，更让行业兴奋的是2025年6月启动的另一项试验（Vopimetostat联合RAS(ON)抑制剂daraxonrasib和zoldonrasib)，首例患者已经入组。 MTA-cooperative PRMT5抑制剂，加上直接靶向RAS的分子胶，两条合成致死通路在MTAP缺失肿瘤里交汇，这可能是近年来最值得关注的联合策略之一。翻开网上公开的一些信息发现，Tango公司先后报道了三个MTA-cooperative PRMT5抑制剂，我们今天就来聊聊这个有意思的问题：为什么Tango在同一个PRMT5靶点上，同时推进了三个分子？ TNG908、TNG462、TNG456，名字只差一两个数字，到底哪个才是Tango公司真正的重磅资产？其实，仔细分析这三个化合物的数据，从三个分子药化演进的过程可以看出这背后是Tango公司对MTA-cooperative PRMT5这个靶点临床开发的策略的不断演进。 PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶5），是一个表观遗传调控靶点，Tango的三个分子都不是传统的SAM竞争性抑制剂，它们走的是一条完全不同的路：MTA-cooperative（协同结合）。 MTAP缺失导致MTA（5-甲硫腺苷）在肿瘤细胞内大量积累，而正常细胞因为MTAP完整，MTA会被及时降解。大约10%–15%的实体瘤存在MTAP基因的纯合缺失，胶质母细胞瘤（GBM）中这个比例甚至能到45%。 Tango的分子不直接抢占PRMT5的SAM结合位点，而是选择性地结合PRMT5·MTA复合物，只有MTA积累的肿瘤细胞里，这个复合物才大量存在。换句话说，正常细胞几乎不受影响，毒性窗口就有可能被大幅拉开。这也就是为什么第一代SAM竞争性PRMT5抑制剂（如GSK3326595）因为骨髓毒性严重而进展缓慢，而MTA-cooperative这一机制能走得更远。 TNG908是Tango第一个进入人体的MTA-PRMT5抑制剂，也是整个项目的"探路者"，这个分子的设计初衷是既要对MTAP缺失的外周实体瘤有效，又要能透过血脑屏障，覆盖GBM和脑转移，毕竟MTAP缺失在GBM中比例最高，这是最大的未满足需求。药化上，TNG908从一个高通量筛选的哌啶环化合物起步，通过PRMT5·MTA共晶结构指导优化：吡啶环与Phe327/Trp579形成π堆积，草酰胺基团与Ser578/Phe580形成氢键；紧接着采用苯并噻唑替代酚羟基，引入S···O相互作用提升活性，同时降低氢键供体数量、改善膜渗透、降低外排；最终得到的分子，MTAP-null细胞的sDMA IC₅₀在低纳摩尔级，MTAP选择性约15倍，临床前小鼠脑渗透达标。不过，2024年11月公布的临床结果给了Tango一记重拳：非CNS肿瘤（胰腺、肺）有部分缓解，耐受性尚可；23例GBM患者在活性剂量下，0例达到RANO标准的响应。原因可能是TNG908的细胞活性在百nM级，活性较弱，CSF暴露只有血浆的约30%，远未达到疗效阈值，TNG908随即停止入组，全面终止，把重点转到针对非脑渗透的TNG462上。 TNG462这个决策非常关键：分子量、TPSA、氢键供体，这些决定脑渗透的参数，不再需要为血脑屏障妥协，全部用来优化细胞活性、MTAP选择性和人体PK；优化得到的分子TNG462，成药性显著改善：细胞活性：MTAP-null的sDMA IC₅₀约0.8 nM，细胞活力GI₅₀约4 nM；TNG908的GI₅₀大约是120 nM，差了30倍；选择性：MTAP-null vs WT从15倍提升到45倍，安全窗口进一步拉开； ADME：MDCK A→B通透性2.3，MDR1外排比约80%，明确不过脑，但人肝微粒体代谢稳定性好，CYP3A4无时间依赖性抑制，药物相互作用风险低；临床PK：靶点覆盖比TNG908高2–4倍，250 mg QD就是go-forward剂量； Ph1/2研究（NCT05732831）正在进行中，聚焦二线MTAP缺失胰腺癌（计划2026年启动注册研究）和NSCLC，2025年9月cutoff的数据：全人群ORR 27%，mPFS 6.4个月；二线胰腺癌n=29，mPFS 7.2个月；非胰肺组织学选择性队列ORR 49%；联合用药也分别跟Revolution和Erasca两家公司快速铺开：+RAS(ON)抑制剂（daraxonrasib/zoldonrasib，2025年6月首例）、+ERAS-0015（2026年下半年启动）。目前，FDA已授予TNG462胰腺癌孤儿药资格，Vopimetostat是当前Tango最核心的资产。虽然TNG908的临床失败了，但GBM的需求还在，TNG456就是Tango专门针对脑渗透设计的一个分子：在TNG462的活性和选择性的基础上，进一步优化，重新把脑渗透做回来。药化上，TNG456延续了氨基吡唑并吡啶-草酰胺的骨架，但严格控制TPSA（通过内部氢键降低表观极性）、cLogP和pKa。结果：HAP1 MTAP-null GI₅₀ = 20 nM，选择性约55倍；食蟹猴CSF/血浆比值50%–110%，Kpuu,brain 0.5–1.1；对比TNG908：活性提升约5–6倍，选择性提升约3.7倍，预测CSF暴露超过疗效阈值2倍——而TNG908只有0.3倍；临床状态：2025年1月IND cleared，2025年5月首例给药Ph1/2（NCT06810544），主队列GBM，单药+联合abemaciclib（礼来Verzenio）。2026年下半年预计出初始PK/PD/安全性数据。下面，将三个分子核心差异列表比较一下：维度 TNG908 (Ralometostat) TNG462 (Vopimetostat) TNG456 代次第1代第2代第3代脑渗透目标是否是细胞GI₅₀ (MTAP-null) ~120 nM ~4 nM ~20 nM MTAP选择性 ~15× ~45× ~55× 临床定位外周+GBM同时兼顾（失败）非CNS（胰/肺为主） GBM / CNS转移最高状态终止（2024-11） Ph1/2扩展+注册准备 Ph1/2剂量递增关键短板活性较弱，CSF暴露不足不过脑临床尚未验证组合策略 — RAS(ON), ERAS-0015, 化疗 CDK4/6i (abemaciclib)最后来聊聊PRMT5 + 泛Ras，这个组合的联合用药逻辑！ MTAP缺失的肿瘤里，MTA积累导致PRMT5被部分抑制，这本身就是一种"内源性合成致死"；而RAS通路在MTAP缺失肿瘤中也经常异常激活； PRMT5抑制剂进一步压制PRMT5功能，RAS(ON)抑制剂直接靶向突变RAS，两条通路同时打击，理论上可以产生协同效应；更重要的是，RAS(ON)分子胶（如daraxonrasib）解决了KRAS G12C之后的"无药可及"问题，它能结合多种RAS突变体的GTP结合态，覆盖更广的突变谱；而MTAP缺失在很多RAS突变肿瘤中都存在，这为联合用药提供了生物学基础。不过，这种联合用药组合也有一定的局限性：第一、覆盖人群的天花板 PRMT5抑制剂的单药ORR仅27%，意味着大部分患者还是不响应，biomarker的分层还需要更精细；不是所有MTAP缺失的肿瘤都同等依赖PRMT5，这种组合必须同时满足MTAP基因缺失与RAS基因突变才可能有效，如何找到真正的响应人群，是下一步的关键。第二、联合毒性的未知数 PRMT5抑制剂本身有血液学毒性，RAS抑制剂有胃肠道和皮肤毒性，两者叠加的耐受性能不能撑住，还要看临床数据；尤其是在胰腺癌这种体能状况普遍较差的人群里，毒性管理会是很大的挑战。第三，耐药机制还不清楚 PRMT5本身的突变、旁路通路激活、表观遗传代偿，都可能限制长期疗效；合成致死的耐药往往比靶向药更复杂，涉及的通路更多；PRMT5 + 泛Ras联合能不能成，2026–2027年的数据会给出答案。。不过无论如何，Tango用三个分子走出了一条完整的PRMT5赛道的临床探索之路，以药化为抓手优化出1-3代的候选药物分子；相信，随着TNG462/456临床数据的陆续读出，Tango关于PRMT5抑制剂的研发历程，将会成为药物研发领域最值得研究的案例之一。往期精选： 1、从抑制剂到降解剂：STAT6靶点能否复刻“度普利尤单抗”的百亿神话？ 2、TrkA变构调节剂，真的会是镇痛赛道下一代止痛药的希望吗？ 3、老树开新花，被嫌弃了20年的野生型c-KIT，如何逆袭成为Blueprint百亿过敏市场的底牌？ 4、本周，Monte Rusa公布了NEK7分子胶降解剂的化合物、制备工艺、晶型专利！ 5、预防化疗诱导周围神经病变（CIPN）的First-In-Class新药AH-008顺利完成首例受试者首次给药，达成关键临床里程碑

2026-06-09

·伍的解读

胰腺癌迎来一个更好的组合方案了吗？

前言 "万癌之王"胰腺癌依然在期待更好的药物，更好的组合方案。胰腺癌可关注： "万癌之王"胰腺癌治疗药物大全(2025) 一个月内两度登顶NEJM——Daraxonrasib(RMC-6236)治疗胰腺癌便宜易得但证据等级有限的胰腺癌药物，要不要尝试？一款用于胰腺癌后线治疗的ADC药物联合PI3K抑制剂克服"癌王"胰腺癌耐药？正文 2026年6月8日，Tango Therapeutics发布新闻稿[1]，宣布Vopimetostat(TNG462)联合Daraxonrasib(RMC-6236)在胰腺癌中获得良好结果。 Vopimetostat联合Daraxonrasib在胰腺癌中显示92%的客观缓解率(ORR) 核心结果正在进行的1/2期临床试验初步数据显示，在接受Vopimetostat联合Daraxonrasib治疗的二线和三线胰腺导管腺癌(PDAC)患者中，6个月无进展生存(PFS)率达到90%(中位PFS尚未达到)，提示临床获益具有持续性。 Vopimetostat与Revolution Medicines开发的RAS(ON)抑制剂Daraxonrasib或Zoldonrasib联合治疗总体耐受性良好。相关数据支持Vopimetostat联合Daraxonrasib在一线MTAP缺失胰腺癌中快速推进至3期临床开发。 2026年6月8日——致力于发现并开发下一代精准抗癌药物的临床阶段生物技术公司Tango Therapeutics公布了其正在进行的1/2期研究的积极初步数据。该研究评估了研究性PRMT5抑制剂Vopimetostat(具有同类首创和同类最佳潜力)联合Revolution Medicines开发的RAS(ON)抑制剂，用于治疗MTAP缺失且RAS突变的转移性胰腺导管腺癌(PDAC)患者。 Tango Therapeutics首席执行官Malte Peters医学博士表示：“这是首次公布我们PRMT5抑制剂Vopimetostat联合RAS(ON)抑制剂的临床数据。我们观察到了极具鼓舞性的早期结果，在Vopimetostat联合Daraxonrasib治疗组中，92%的PDAC患者实现了客观缓解，这与临床前研究显示PRMT5抑制与RAS抑制具有协同作用的数据一致。更重要的是，我们还观察到了令人鼓舞的持续获益信号，在随访6个月时，90%的PDAC患者仍未出现疾病进展。此外，两种联合方案总体耐受性良好。目前我们的首要任务是在胰腺癌领域推进PRMT5联合RAS抑制剂策略，同时也期待Vopimetostat单药治疗肺癌以及TNG456治疗胶质母细胞瘤(GBM)的重要数据读出，我们认为这些项目将为公司带来显著的长期发展机会。” Peters博士继续表示：“这些令人信服的结果进一步增强了我们的信心，即基于Vopimetostat的RAS抑制剂联合方案有望为MTAP缺失胰腺癌患者提供一种无需化疗的治疗选择。基于这些数据，我们计划优先推进Vopimetostat联合Daraxonrasib在一线MTAP缺失胰腺癌中的3期临床开发。” Brian Wolpin医学博士、美国Dana-Farber Cancer InstituteHale家族胰腺癌研究中心主任表示：“胰腺癌仍然是一种极难治疗的疾病，患者迫切需要新的治疗方案。在一线治疗领域，化疗长期以来一直是标准治疗，但其耐受性挑战显著，而且对这种侵袭性疾病的疗效总体有限。基于这些研究性PRMT5和RAS(ON)靶向疗法单药治疗已经展现出的活性，这些早期联合治疗数据展示了通过精准指导、无需化疗的治疗策略，显著改变该疾病治疗模式的潜力。” 1/2期临床试验主要数据摘要截至2026年5月28日数据截止时，共有59例既往接受过治疗的MTAP缺失且RAS突变的PDAC或非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受了Vopimetostat联合Daraxonrasib或Zoldonrasib治疗，其中Daraxonrasib组包括20例PDAC患者和5例NSCLC患者，Zoldonrasib组包括34例PDAC患者。所有患者均为晚期疾病，其中Daraxonrasib-PDAC组70%存在肝转移，Zoldonrasib组77%存在肝转移，并且总体上均接受过较多前期治疗，超过一半患者是在三线治疗阶段接受联合方案。 Vopimetostat联合Daraxonrasib 在Vopimetostat联合Daraxonrasib剂量递增队列中，患者接受Vopimetostat 200mg或250mg每日一次(QD)联合Daraxonrasib 100mg每日一次(QD)治疗。截至数据截止时，共有12例PDAC患者和3例NSCLC患者完成至少14周随访并可进行疗效评估。数据亮点如下： PDAC： 92%客观缓解率(ORR)(11/12，其中11例缓解患者中的9例已确认) 90%的6个月PFS率 100%疾病控制率(DCR) NSCLC： 100% ORR，3例缓解均已确认 Vopimetostat联合Daraxonrasib在所有剂量水平下总体耐受性良好，未观察到新的安全性信号。大多数不良事件为1级或2级。最常见的治疗相关不良事件(TRAE)为皮疹、口腔炎/黏膜炎和腹泻。未发生治疗相关4级或5级不良事件。在剂量水平1(Vopimetostat 200mg/Daraxonrasib 100mg)未观察到剂量限制性毒性(DLT)。在剂量水平2(Vopimetostat 250mg/Daraxonrasib 100mg)，2例患者共报告3例DLT，包括1例3级皮疹以及1例3级口腔炎和疲劳。剂量水平1发生2例减量，剂量水平2发生1例减量。未发生因不良事件导致的停药。开发策略：基于上述数据，Tango计划快速推进该联合方案用于MTAP缺失胰腺癌患者的3期临床开发。在获得监管机构反馈后，公司计划启动一项针对一线胰腺癌患者的随机对照3期研究，并探索推动二线联合治疗方案进入注册性研究阶段的机会。 Vopimetostat联合Zoldonrasib(MTAP缺失且KRAS G12D突变PDAC) 在Vopimetostat联合Zoldonrasib剂量递增队列中，PDAC患者接受Vopimetostat 200mg或250mg每日一次(QD)联合Zoldonrasib 600mg或1200mg每日一次(QD)治疗。截至2026年5月28日数据截止时，共有27例患者完成至少14周随访并可进行疗效评估。数据亮点如下： 52% ORR(14/27，其中14例缓解患者中的10例已确认) 74%的6个月PFS率 96% DCR Vopimetostat联合Zoldonrasib在所有剂量水平下总体耐受性良好，未观察到新的安全性信号。大多数不良事件为1级或2级。最常见的TRAE为恶心和呕吐。未发生治疗相关4级或5级不良事件。未观察到DLT。发生1例剂量减量。未发生因不良事件导致的停药。未来预期里程碑于2026年下半年完成一线胰腺癌联合治疗随机对照3期研究设计。于2026年下半年公布Vopimetostat单药治疗肺癌数据。于2026年下半年公布TNG456治疗胶质母细胞瘤初步数据。于2026年下半年在学术会议上公布二线/三线PDAC患者接受Vopimetostat联合RAS(ON)抑制剂治疗的数据。于2026年下半年启动Vopimetostat联合ERAS-0015的1/2期临床研究。点评和观点 PRMT5抑制剂是当下肿瘤药物研发的热点；研发基于2016年的两篇Science论文[10.1126/science.aad5214、10.1126/science.aad5944]：抑制PRMT5可导致MTAP缺失肿瘤的合成致死效应。但目前已有两大大型MNC的PRMT5抑制剂研发失败，分别是安进的AMG 193（Anvumetostat）和GSK的GSK3326595。导致我不看好PRMT5抑制剂。也许是还没有到兑现的时候，也是因为发展的时间还太短，产业经验不足。从本研究数据看，若能在PDAC中获得成功，则PRMT5抑制剂无论在其他癌种中如何，都是大成功。结语若能辅助未来的二线标准治疗Daraxonrasib，则又是胰腺癌的一个大希望。参考资料 1.https://tangotx.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/tango-therapeutics-announces-combination-vopimetostat-and 下面是我运营的知识星球，我会将我不怎么敢在公众号文章中说的问题，但依然很重要的临床问题，尽量每日更新(放假过年也不会例外，我的公众号从25年3月1日就每日更新)，写在星球中。我会分享我日常看到的文献，并简单解释。可能会将我精心撰写编辑的综述们独家发表于星球——包括乳腺癌胰腺癌2026等。更多精彩，星球见。 #胰腺癌 #胰腺导管腺癌 #PDAC #万癌之王 #RMC6236

100 项与 GSK-3326595 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
早期乳腺癌	临床2期	加拿大	GSK Plc	2021-06-08
非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	-	2021-04-12
急性髓性白血病	临床2期	美国	GSK Plc	2018-10-16
急性髓性白血病	临床2期	加拿大	GSK Plc	2018-10-16
骨髓增生异常综合征	临床2期	美国	GSK Plc	2018-10-16
骨髓增生异常综合征	临床2期	加拿大	GSK Plc	2018-10-16
星形细胞瘤	临床1期	美国	GSK Plc	2016-08-30
星形细胞瘤	临床1期	加拿大	GSK Plc	2016-08-30
星形细胞瘤	临床1期	法国	GSK Plc	2016-08-30
星形细胞瘤	临床1期	荷兰	GSK Plc	2016-08-30

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02783300 (METEOR-1, Pubmed \| Ann Oncol)	临床1期	晚期癌症	288	GSK3326595 monotherapy	顧築網願鏇簾獵網鏇膚(齋齋範鬱壓築襯鬱糧鬱) = The most common adverse events at the RP2D included fatigue (57%), nausea (48%), and anemia (48%). 憲襯蓋鏇繭觸鏇鏇廠網 (製願鏇觸築鬱鏇遞築簾 ) 更多	积极	2025-12-01
				GSK3326595 monotherapy at RP2D (300mg or 400mg)
NCT03614728 (Pubmed \| Ther Adv Hematol) 人工标引	临床1/2期	髓系肿瘤 U2AF1 \| SRSF2 Mutation	30	GSK3326595 400 mg	顧憲製鏇選醖膚餘簾鬱(衊鹹願築廠艱壓糧襯襯) = 製糧壓壓壓夢鏇壓積範鹽網鹽糧構顧糧築簾鑰 (襯觸壓糧淵簾膚窪觸鹽 ) 达到更多	不佳	2024-01-01
NCT03614728 (Phase I/II study of the clinical activity and safety of GSK3326595, CTgov)	临床1/2期	急性髓性白血病 \| 骨髓增生异常综合征	30	GSK3326595 (Part 1: GSK3326595 400 mg)	蓋願憲鹽繭齋夢積膚觸 = 遞壓築鑰鏇觸廠顧遞遞製願壓鏇鏇遞襯鏇窪積 (鏇鑰鹹網鬱淵鬱廠壓鹹, 鏇憲鑰淵鹹繭窪繭築鏇 ~ 窪觸積憲顧鏇鏇夢鹽網) 更多	-	2023-02-06
				GSK3326595 (Part 1: GSK3326595 300 mg)	蓋願憲鹽繭齋夢積膚觸 = 構憲獵醖淵積網積獵願製願壓鏇鏇遞襯鏇窪積 (鏇鑰鹹網鬱淵鬱廠壓鹹, 範網網鹹憲淵夢鬱築餘 ~ 製壓壓餘鏇範網憲齋衊) 更多
NCT02783300 (METEOR-1, ESMO2022) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	218	GSK3326595 300mg/400mg (TNBC)	蓋壓襯憲築壓糧鑰艱憲(鹽製醖願鑰鬱夢願襯鹹) = 醖餘遞壓淵鹹觸齋鏇顧齋襯顧簾淵網蓋網鹹鏇 (憲願顧積選鏇餘糧壓壓 )	积极	2022-09-12
				GSK3326595 300mg/400mg (mTCC)	蓋壓襯憲築壓糧鑰艱憲(鹽製醖願鑰鬱夢願襯鹹) = 餘鏇夢獵積積齋廠簾夢齋襯顧簾淵網蓋網鹹鏇 (憲願顧積選鏇餘糧壓壓 )
NCT02783300 (METEOR-1, ESMO2019) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	54	GSK-3326595	淵淵簾襯積齋鏇膚窪鹽(齋網鬱構襯鑰憲築艱網) = anemia (n = 8 [15%]), thrombocytopenia, neutropenia, and fatigue (each n = 4 [7%]) 顧膚顧衊壓餘鏇壓積醖 (壓網膚夢鹹願鬱壓膚製 ) 更多	积极	2019-09-29