A Phase II Randomized Window of Opportunity Trial Evaluating Clinical and Biological Effects of PRMT5 Inhibitor, GSK3326595, in Early Stage Breast Cancer

This is a Phase II Randomized Window of Opportunity Trial Evaluating Clinical and Biological effects of PRMT5 inhibitor, GSK3326595, in Early Stage Breast Cancer

开始日期2021-06-08

申办/合作机构

Ottawa Hospital Research Institute

[+3]

NCT03614728 / Terminated临床1/2期

A Phase I/II Study to Investigate the Safety and Clinical Activity of GSK3326595 and Other Agents in Participants With Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukaemia

This study will evaluate the safety, tolerability, and clinical activity of GSK3326595 in participants with relapsed and refractory MDS, chronic myelomonocytic leukemia (CMML), and AML. The study will be conducted in 2 parts: Part 1 will determine the clinical benefit rate (CBR) of GSK3326595 in monotherapy and Part 2 will be expanded to study GSK3326595 in combination with 5-Azacitidine which will be composed of a dose escalation phase followed by dose expansion cohort of GSK3326595.

开始日期2018-10-16

申办/合作机构

GSK Plc

NL-OMON53127 / CompletedN/A

A phase I, open-label, dose escalation study to investigate the safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical activity of GSK3326595 in subjects with solid tumors and non-Hodgkin*s lymphoma. - GSK3326595 (9018/0006)

开始日期2017-02-01

申办/合作机构

GSK Plc

100 项与 GSK-3326595 相关的临床结果

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100 项与 GSK-3326595 相关的转化医学

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100 项与 GSK-3326595 相关的专利（医药）

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项与 GSK-3326595 相关的文献（医药）

2024-09-23·Journal for ImmunoTherapy of Cancer

MTA-cooperative PRMT5 inhibitors enhance T cell-mediated antitumor activity in MTAP-loss tumors.

Article

作者: Hou, Jiakai ; Fu, Rongjie ; Stone, Everett M ; Xu, Han ; Jaffery, Roshni ; Zheng, Ningbo ; Lu, Yue ; Egan, Nicholas A ; Shah, Pooja Anil ; Guerrero, Ashley ; Yu, Chengtai ; Chen, Taiping ; Sharif, Sana ; Chen, Si ; Peng, Weiyi ; He, Wei ; Rodon Ahnert, Jordi ; Gjuka, Donjeta ; Wang, Shuyue ; Shi, Leilei ; Liu, Xinli ; Bohat, Ritu ; Bedford, Mark T

BACKGROUND:

Hyperactivated protein arginine methyltransferases (PRMTs) are implicated in human cancers. Inhibiting tumor intrinsic PRMT5 was reported to potentiate antitumor immune responses, highlighting the possibility of combining PRMT5 inhibitors (PRMT5i) with cancer immunotherapy. However, global suppression of PRMT5 activity impairs the effector functions of immune cells. Here, we sought to identify strategies to specifically inhibit PRMT5 activity in tumor tissues and develop effective PRMT5i-based immuno-oncology (IO) combinations for cancer treatment, particularly for methylthioadenosine phosphorylase (MTAP)-loss cancer.

METHODS:

Isogeneic tumor lines with and without MTAP loss were generated by CRISPR/Cas9 knockout. The effects of two PRMT5 inhibitors (GSK3326595 and MRTX1719) were evaluated in these isogenic tumor lines and T cells in vitro and in vivo. Transcriptomic and proteomic changes in tumors and T cells were characterized in response to PRMT5i treatment. Furthermore, the efficacy of MRTX1719 in combination with immune checkpoint blockade was assessed in two syngeneic murine models with MTAP-loss tumor.

RESULTS:

GSK3326595 significantly suppresses PRMT5 activity in tumors and T cells regardless of the MTAP status. However, MRTX1719, a methylthioadenosine-cooperative PRMT5 inhibitor, exhibits tumor-specific PRMT5 inhibition in MTAP-loss tumors with limited immunosuppressive effects. Mechanistically, transcriptomic and proteomic profiling analysis reveals that MRTX1719 successfully reduces the activation of the PI3K pathway, a well-documented immune-resistant pathway. It highlights the potential of MRTX1719 to overcome immune resistance in MTAP-loss tumors. In addition, MRTX1719 sensitizes MTAP-loss tumor cells to the killing of tumor-reactive T cells. Combining MRTX1719 and anti-PD-1 leads to superior antitumor activity in mice bearing MTAP-loss tumors.

CONCLUSION:

Collectively, our results provide a strong rationale and mechanistic insights for the clinical development of MRTX1719-based IO combinations in MTAP-loss tumors.

2024-01-01·The Journal of biological chemistry

Combined inhibition of MTAP and MAT2a mimics synthetic lethality in tumor models via PRMT5 inhibition

Article

作者: Edelmann, Winfried ; Tosti, Elena ; Peregrina, Karina ; Augenlicht, Leonard H ; Schramm, Vern L ; Brew, Isabella ; Gilaj, Nord ; Bedard, Gabriel T ; Tyler, Peter C ; Shaffer, Karl

Homozygous 5'-methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) deletions occur in approximately 15% of human cancers. Co-deletion of MTAP and methionine adenosyltransferase 2 alpha (MAT2a) induces a synthetic lethal phenotype involving protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) inhibition. MAT2a inhibitors are now in clinical trials for genotypic MTAP^-/- cancers, however the MTAP^-/- genotype represents fewer than 2% of human colorectal cancers (CRCs), limiting the utility of MAT2a inhibitors in these and other MTAP^+/+ cancers. Methylthio-DADMe-immucillin-A (MTDIA) is a picomolar transition state analog inhibitor of MTAP that renders cells enzymatically MTAP-deficient to induce the MTAP^-/- phenotype. Here, we demonstrate that MTDIA and MAT2a inhibitor AG-270 combination therapy mimics synthetic lethality in MTAP^+/+ CRC cell lines with similar effects in mouse xenografts and without adverse histology on normal tissues. Combination treatment is synergistic with a 10⁴-fold increase in drug potency for inhibition of CRC cell growth in culture. Combined MTDIA and AG-270 decreases S-adenosyl-L-methionine and increases 5'-methylthioadenosine in cells. The increased intracellular methylthioadenosine:S-adenosyl-L-methionine ratio inhibits PRMT5 activity, leading to cellular arrest and apoptotic cell death by causing MDM4 alternative splicing and p53 activation. Combination MTDIA and AG-270 treatment differs from direct inhibition of PRMT5 by GSK3326595 by avoiding toxicity caused by cell death in the normal gut epithelium induced by the PRMT5 inhibitor. The combination of MTAP and MAT2a inhibitors expands this synthetic lethal approach to include MTAP^+/+ cancers, especially the remaining 98% of CRCs without the MTAP^-/- genotype.

2024-01-01·Therapeutic Advances in Hematology

Phase I/II study of the clinical activity and safety of GSK3326595 in patients with myeloid neoplasms

Article

作者: Borthakur, Gautam ; Crossman, Timothy ; Tarkar, Aarti ; Bachiashvili, Kimo ; Watts, Justin ; Zajac, Magdalena ; Barbash, Olena ; Minden, Mark D. ; Brunner, Andrew M. ; Egger, Jacqueline L. ; Moroz, Veronica ; Abedin, Sameem ; Kremer, Brandon E.

Background::

GSK3326595 is a potent, selective, reversible protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) inhibitor under investigation for treatment of myelodysplastic syndrome (MDS), chronic myelomonocytic leukemia (CMML), and acute myeloid leukemia (AML). In preclinical models of AML, PRMT5 inhibition decreased proliferation and increased cell death, supporting additional clinical research in myeloid neoplasms.

Objectives::

To determine the clinical activity, safety, tolerability, dosing, additional measures of clinical activity, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of GSK3326595.

Design::

In part 1 of this open-label, multicenter, multipart, phase I/II study, adults with relapsed/refractory myeloid neoplasms (e.g., MDS, CMML, and AML) received monotherapy with 400 or 300 mg oral GSK3326595 once daily. Study termination occurred prior to part 2 enrollment.

Methods::

Clinical activity was determined by the clinical benefit rate (CBR; proportion of patients achieving complete remission (CR), complete marrow remission (mCR), partial remission, stable disease (SD) >8 weeks, or hematologic improvement). Adverse events (AEs) were assessed by incidence and severity. Exploratory examination of spliceosome mutations was performed to determine the relationship between genomic profiles and clinical response to GSK3326595.

Results::

Thirty patients with a median age of 73.5 years (range, 47–90) were enrolled; 13 (43%) and 17 (57%) received 400 and 300 mg of GSK3326595, respectively. Five (17%) patients met CBR criteria: 4 (13%) with SD >8 weeks and 1 (3%) achieving mCR. Of five patients with clinical benefit: three had SRSF2 mutation, one U2AF1, and one was splicing factor wild-type. Frequent GSK3326595-related AEs were decreased platelet count (27%), dysgeusia (23%), fatigue (20%), and nausea (20%). GSK3326595 had rapid absorption, with a Tmax of approximately 2 h and a terminal half-life of 4–6 h.

Conclusion::

GSK3326595 monotherapy had limited clinical activity in heavily pretreated patients despite robust target engagement. The safety profile was broadly consistent with other published PRMT5 inhibitor studies.

Trial registration::

ClinicalTrials.gov: NCT03614728.

项与 GSK-3326595 相关的新闻（医药）

2024-05-02

·精准药物

合成致死靶点，先声药业赢麻了

PREFACE前言合成致死靶点有多火？在刚过去的第115届AACR上，有超百篇报道均涉及到合成致死靶点。而在往年的交易中，吉利德在2020年曾以超60亿美元的价格宣布与“合成致死”平台公司Tango Therapeutics进一步加强战略合作，合作期间，吉利德有权选择多达15个靶点项目；罗氏也在2022年宣布亿13亿美元的价格，与Repare Therapeutics的ATR抑制剂Camonsertib（RP-3500）达成合作协议。而在国内，等不到IPO，国资也开始对“合成致死靶点”出手了！4月19日，专注于肿瘤合成致死作用机制的创新药研发公司——南京英派药业有限公司宣布完成4亿元人民币D+轮融资，本轮融资由高特佳投资和熙诚金睿共同领投，扬州国金集团和顾屿南歌参与本次投资，礼来亚洲基金更是连投6次。从2014年全球首款“合成致死”药物PARP抑制剂Olaparib获批上市到现在，合成致死靶点已走过了第一个十年。而随着生物技术的再次突破，更多合成致死靶点在不断被发现，随着多款基于“合成致死”靶点开发的肿瘤药物被批准上市，也再次将该赛道推向了一个新的高度。01合成致死靶点为什么火合成致死是指对于细胞中的两个基因，其中任何一个单独突变或者不发挥作用时，都不会导致细胞死亡，而两者同时突变或者不能表达时，就会导致细胞死亡。该现象早在100年前就由哥伦比亚大学摩尔根实验室的遗传学家Calvin Bridges在黑腹果蝇身上发现，但最终由Theodosius Dobzhansky在1946年正式提出了“合成致死”这一概念。由于正常细胞不存在关键基因的突变，即使药物作用于靶点，细胞也会通过关键基因发挥功能而存活下来，因此合成致死疗法优势之一，就是基于该靶点开发的药物可以特异性杀伤肿瘤细胞。但前提是一些重要信号通路或生物学过程中的关键基因发生突变，失去原有功能。而这也就导致了合成致死疗法的难点在于寻找合适的合成致死相关的基因突变。这一点在以前或许很难，但近些年来随着基因测序技术的进步，利用RNAi、Crispr等方法可以更大规模的进行合成致死基因的筛选，因此这也是为什么合成致死疗法成为越来越热门的抗肿瘤治疗研究领域的原因。除此之外，在基因测序技术的加持下，加速的不仅是合成致死基因靶点的筛选速度，其成药后所能占有的市场份额同样也在逐年攀升中。从全球首款上市的 PARP 抑制剂销售情况来看，自 2014 年上市以来，奥拉帕利已获批卵巢癌、输卵管癌、乳腺癌与胰腺癌多个适应症。2017-2020 年销售额逐年攀升，在 2020 年达到销售高峰 17.76 亿美元。但从奥拉帕利去年的表现来看，虽其销售额有所下降,但在面对如此同靶点的竟品下，仍在2023年在后起之秀中跻身于“10 亿美元重磅炸弹”行列(11.99 亿美元)，当然也离不开其作为同类首个的 PARP 抑制剂掌握了先发优势。除 PARP 靶点外，近年来 Polθ、ATR、ATM、WEE1、DNA-PK、BBCA、BAD51、MAT2A等越来越多的蛋白被发现在 DNA 损伤修复中发挥重要作用，而这些蛋白均有望成为合成致死药物研发的新靶点。02跑赢这条赛道的先声在本届AACR会议上可以发现的是，PARP的热度已不似从前，越来越多的国内外药企将目光更多的集中于 USP、PRMT5、Polθ等靶点上，而在这些热门靶点中，均能看到同一家本土药企的身影，那便是先声药业。USP1先声药业旗下先声再明作为国内首个带领 USP1 靶点候选药物 SIM0501 进入临床研究阶段的 biotech，不仅具有与PARP抑制剂联用以解决临床耐药问题的潜力，同时可精准针对具有同源重组缺陷的肿瘤细胞，一定程度上减轻对正常细胞的伤害。基于以上潜力,SIM0501分别于2023年12月以及2024年1月获得美国FDA和中国NMPA批准开展用于晚期实体瘤的临床试验。要知道虽全球至少有十多家公司在开发靶向USP1的药物，但目前在USP1靶点上还暂未有获批药物。除先声药业的 SIM0501外，临床进展最快的当属罗氏的KSQ-4279、Tango Therapeutics的TNG348以及英矽智能/Exelixis的ISM3091。在2024年AACR年会突破性研究环节中，研究人员公布了SIM0501的临床前研究结果。数据显示，SIM0501联合PARP抑制剂奥拉帕利在HRD乳腺癌和卵巢癌体外细胞系以及体内模型中均显示出强大的协同抗癌作用。PolθPolθ是具有同源重组缺陷的合成致死型靶点，在双链断裂 (DSB)的DNA损伤应答（DDR）途径中具有重要作用。鉴于Polθ在正常组织中几乎不表达，但在乳腺癌、卵巢癌、头颈肿瘤和肺癌等多种肿瘤中高表达，而这些瘤种中又普遍存在同源重组修复缺陷，Polθ被认为是合成致死药物研发的潜力靶点。SS008871是由先声药业开发的一种小分子 Polθ 抑制剂，能够抑制HR缺陷的BRCA2-/-DLD-1细胞的增殖，并显示出DLD-1亲本细胞和非恶性细胞的>125倍选择性。与此同时，SS008871和奥拉帕尼的组合进一步导致肿瘤消退，并在人类造血干细胞等体外试验中没有出现明显的造血毒性风险，具有良好的安全性。PRMT5PRMT5是一种在组蛋白和其它蛋白的精氨酸上添加甲基化修饰的蛋白酶，不仅可以调控基因转录和蛋白修饰的过程，而且在肿瘤细胞的生长过程中能够起到调控细胞增殖、分化、凋亡的作用。目前全球约11款PRMT5抑制剂进入临床研究阶段，其中Epizyme和GSK共同研发的GSK3326595进展最快，在临床2期。SCR-6277作为由先声药业开发的一款高活性和高选择性的PRMT5抑制剂，并对其他五种甲基转移酶亚型表现出高选择性。在Z-138和5637异种移植模型中，SCR-6277强烈抑制肿瘤生长。更是在国际上与AZ、GSK、安进共为竞争对手WRN、KIF18AWRN作为一种DNA解螺旋酶，在DNA错配修复（mismatch repair，MMR）缺陷的MSI肿瘤细胞中，敲除WRN基因或耗尽WRN蛋白后，会发生合成致死效应，导致肿瘤细胞死亡，所以WRN可能是MSI恶性肿瘤的合成致死新靶点。4月24日，诺华以及拜耳分别在Nature同时上线了两篇关于WRN抑制剂的论文。除此之外，还有十几款抑制剂在开发中，其中Vividion Therapeutics的RO7589831和诺华的HRO761进度最快，处于I期临床阶段。另一边，KIF18A对于染色体不稳定(CIN)和全基因组加倍(WGD)的肿瘤细胞的分裂增殖至关重要，因此KIFA18A抑制剂可能是CIN和WGD的肿瘤潜在的治疗手段。但目前全球关于WRN、KIF18A靶点药物开发进展缓慢，WRN药物约2款产品进入临床研究阶段，均在临床1期；KIF18A抑制剂约3款进入临床研究阶段，最高在临床1/2期，在国内仅勤浩医药研发的GH2616于今年1月获批临床。而先声药业针对WRN靶点的ZM-3329以及针对KIF18A靶点的ZM-412均处于临床前。相信在团队的带领下，先声药业能够在以上两个靶点中实现后来者居上的故事。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

AACR会议IPO

2024-04-15

·医药观澜

阿斯利康、安进、石药集团等都在开发，“合成致死”新靶点PRMT5有何魔力？

▎药明康德内容团队报道2024年AACR年会已经落下帷幕。公开资料显示，在今年年会现场，“合成致死”专场依然备受与会人士关注。“合成致死”是指两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象。利用这一机制找到肿瘤中的特异突变，再找到它的“合成致死搭档”，将有望特异性杀死癌细胞。众所周知的PARP抑制剂是首个利用“合成致死”概念在临床上取得成功的药物。PARP抑制剂之外，科学家们也在探索一些其它的“合成致死”新靶点，以期给患者带来更多的治疗选择，PRMT5就是其中之一。据不完全统计，当前全球范围内已有10多款PRMT5抑制剂进入到临床试验阶段，研发公司包括阿斯利康（AstraZeneca）、安进（Amgen）、百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）、强生（Johnson & Johnson）、石药集团等公司。那么，PRMT5与疾病到底有何关联？针对该靶点的药物又有望惠及哪些患者？本文中就让我们一起来了解下。图片来源：123RF——✦PRMT5：“合成致死”新靶点✦——PRMT的中文全称是蛋白质精氨酸甲基转移酶，它可催化靶蛋白上精氨酸残基的甲基化。根据文献，目前已发现了九个PRMT家族成员（PRMT1-9）。除PRMT8表达仅限于神经元外，其它PRMT成员一般在多种细胞和组织类型中以及跨物种中普遍表达。PRMT5是Skb1（粟酒裂殖酵母）和Hsl7（酿酒酵母）的人类同源物，起初在酵母双杂交筛选中作为Janus激酶2（JAK2）的结合蛋白被发现，因此早期被命名为JBP1。随后研究发现，该蛋白其实是精氨酸甲基转移酶，且对多种底物包括髓鞘碱性蛋白、纤维蛋白以及组蛋白H2A和H4等具有体外催化活性，因此研究人员才将其更名为PRMT5[1]。已有研究发现，PRMT5可参与许多细胞活动，包括细胞生长、迁移和发育等。临床和临床前研究表明，PRMT5可在多种癌症中高表达，包括胃癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、淋巴瘤、膀胱癌、三阴性乳腺癌和髓系血液癌症等，其高表达会导致肿瘤细胞过度增殖，促进肿瘤生长。2016年，两篇发表在《科学》（Science）上的文章首次报道了抑制PRMT5在甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失肿瘤中的“合成致死”效应[2-3]。研究发现，与PRMT5构成“合成致死”的基因是MTAP，它是一种抑癌基因，常在肿瘤中缺失。MTAP缺失会引起其反应底物甲硫腺苷（MTA）的积累，而MTA与PRMT5会结合形成PRMT5-MTA复合物，显著抑制PRMT5的活性。这些研究表明在MTAP缺失型肿瘤中抑制PRMT5活性有望杀死癌细胞，成为一种治疗癌症的新型策略。图片来源：123RF——✦十余款PRMT5抑制剂已进入临床阶段✦——据文献报道，2015年，Epizyme公司和葛兰素史克（GSK）联合开发的EPZ015666（GSK3235025）是较早被开发出来的具有口服活性的PRMT5小分子抑制剂[4]。此外，两家公司还开发了EPZ015938（EPZ015666的类似物）。这些疗法展现了小分子抑制剂靶向PRMT5治疗的潜力，同时也为将PRMT5确立为抗癌治疗靶点奠定了基础。不过随着PRMT5抑制剂的开发，研究发现大多第一代基于S-腺苷甲硫氨酸（SAM）和（或）底物进行设计的PRMT5抑制剂毒性（包括中性粒细胞减少症、贫血症和血小板减少症等）过高，安全窗口窄，可能会限制其临床疗效。因此，开发更加安全、有效的新型PRMT5抑制剂成为了研究人员的重点攻关方向。2016年Science期刊上的文章揭示的PRMT5在MTAP缺失肿瘤中的“合成致死”效应，为研究人员开发新一代PRMT5抑制剂指明了新的方向。新一代PRMT5抑制剂（PRMT5-MTA复合物抑制剂）的疗效依赖于癌细胞的MTAP状态。在MTAP缺失的癌细胞中，PRMT5-MTA抑制剂选择性地仅影响肿瘤细胞而不影响健康细胞，因此可提高药物安全性。图片来源：123RF公开资料显示，目前全球范围内已有十几款在研PRMT5抑制剂进入到临床试验阶段。研发企业既有诸如百时美施贵宝、安进、阿斯利康、强生等国际大药企，也有石药集团、圣和药业等中国公司。总体来看，进入临床阶段的在研PRMT5抑制剂基本上还处于1/2期的早期临床试验中，针对的适应症包括多种实体瘤和血液癌症。对于一些新一代的PRMT5抑制剂，主要针对的适应症为MTAP缺失的肿瘤患者。▲部分处于临床阶段的PRMT5抑制剂（不完全统计）目前，也有少数公司公布了其PRMT5抑制剂的早期临床试验数据。2023年10月，在美国癌症研究协会分子靶标与癌症治疗学研讨会（AACR-NCI-EORTC）中，安进公布了AMG 193的首次人体1期临床试验，该试验入组了47名带有MTAP缺失肿瘤的实体瘤患者。根据美国癌症研究协会网站，AMG 193不会引起严重的中性粒细胞减少症和血小板减少症等。百时美施贵宝的PRMT5抑制剂MRTX1719是其通过48亿美元收购Mirati Therapeutics公司所得。根据Mirati公司此前公布的1期临床试验，该候选药在MTAP缺失的几种肿瘤类型中的早期积极疗效数据，包括NSCLC、胆管癌和黑色素瘤，且没有发现有意义的血液学毒性。值得注意的是，有些公司还开发了多款PRMT5抑制剂。例如Tango公司开发的两款新一代PRMT5抑制剂均处于1/2期临床试验阶段，拟开发治疗MTAP缺失的癌症。另外，石药集团也有两款PRMT5抑制剂进入到临床阶段，拟用于治疗晚期恶性肿瘤。而PRMT5抑制剂之外，石药集团还基于PRMT5/MTAP“合成致死”机制开发了另一款药物MAT2A抑制剂SYH2039，并于今年3月在中国获批临床。据石药集团公开资料介绍，SYH2039既可单用，也有望与PRMT5二代抑制剂等联用协同增效，构成“合成致死”搭档。希望随着研究的进展，PRMT5抑制剂领域能够取得更多的进展和突破，早日为患者带来新的治疗选择。参考资料：（可上下滑动查看） [1] Koh, C.M., et al., (2015). The Where and the How of PRMT5. Curr Mol Bio Rep, https://doi.org/10.1007/s40610-015-0003-5[2] Kryukov GV, et al., (2016). MTAP deletion confers enhanced dependency on the PRMT5 arginine methyltransferase in cancer cells. Science, doi: 10.1126/science.aad5214.[3] Mavrakis KJ, et al., (2016). Disordered methionine metabolism in MTAP/CDKN2A-deleted cancers leads to dependence on PRMT5. Science, doi: 10.1126/science.aad5944. [4] Global PRMT5 Targeted Therapy Market & Clinical Trials Insights 2024: Innovation and Potential in Oncology and Beyond. Retrieved February 29, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/02/29/2837689/28124/en/Global-PRMT5-Targeted-Therapy-Market-Clinical-Trials-Insights-2024-Innovation-and-Potential-in-Oncology-and-Beyond.html[5] Fu S, et al., (2022). Medicinal chemistry strategies targeting PRMT5 for cancer therapy. Eur J Med Chem, doi: 10.1016/j.ejmech.2022.114842.[6] Wang Y, et al., (2018). Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) as an Anticancer Target and Its Inhibitor Discovery. J Med Chem, doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00598. [7] Yang Y, et al., (2013). Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer, doi: 10.1038/nrc3409. [8] Mullard A. (2022). What's next for the synthetic lethality drug discovery engine? Nat Rev Drug Discov, doi: 10.1038/d41573-022-00107-0. [9] New Investigational Targeted Therapy Shows Early Promise in Patients With Solid Tumors. Retrieved October 13, 2023 from https://www.aacr.org/about-the-aacr/newsroom/news-releases/new-investigational-targeted-therapy-shows-early-promise-in-patients-with-solid-tumors/[10] Engstrom LD, et al., (2023). MRTX1719 Is an MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor That Exhibits Synthetic Lethality in Preclinical Models and Patients with MTAP-Deleted Cancer. Cancer Discov, doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-0669.[11] AZD3470 as Monotherapy and in Combination With Anticancer Agents in Participants With Relapsed/Refractory Haematologic Malignancies. (PRIMAVERA). Retrieved Jan 25 , 2024, from https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06137144?term=AZD3470&draw=2&rank=2本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

AACR会议临床申请临床结果临床1期申请上市

2023-04-18

·药渡Daily

苏州浦合医药在AACR年会报告自研项目进展

全球一年一度的癌症基础研究和转化研究盛会----美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research, AACR）年会于2023年4月14日-4月19日在美国佛罗里达州奥兰多市隆重召开。本届会议是AACR的第114次年会，在为期六天的会议中，来自全世界各地的科学家和医药学家将在会议上展示最新的癌症研究成果。此次大会，苏州浦合医药共有两个自主研发项目PH009-1（四代EGFR项目）和PH020-803（新一代PRMT5抑制剂）向本届AACR年会投稿，这也是浦合研究数据首次对外展示，两个项目均获得了会务组的高度认可。其中，PH009-1在会议上进行海报展示，PH020-803获邀在会议上进行口头报告。当前，两篇摘要均已在线公开。一、口头报告：新一代的MTA协同型、可透脑的高选择性PRMT5抑制剂PRMT5是表观遗传学的经典靶点，以SAM作为甲基供体，介导蛋白底物的精氨酸对称二甲基化。PRMT5在很多肿瘤类型中过表达，且表达水平与患者的预后负性相关，因此长期以来一直是肿瘤治疗药物研究的重要靶点。然而，PRMT5对于造血系统非常重要，血液毒性是PRMT5抑制剂开发的重大挑战。临床在研的PRMT5抑制剂中，底物竞争性抑制剂（例如GSK3326595）或SAM竞争性抑制剂（例如JNJ64619178）在临床研究中均可以看到剂量限制的血液毒性；血液毒性限制了剂量的提升，从而导致临床疗效差强人意。然而，如果可以选择性抑制肿瘤细胞中的PRMT5活性，而不影响正常细胞中的PRMT5活性，就有可能避免血液毒性，并改善临床疗效。近年研究者们发现了存在于PRMT5抑制和MTAP缺失之间的合成致死机制，这为选择性靶向肿瘤细胞中的PRMT5提供了可行性。MTAP缺失在多种恶性肿瘤中具有高发生率；且作为体内MTA的唯一代谢酶，MTAP缺失可以导致细胞内MTA的大量积聚。由于MTA与SAM的结构相似性，他们与PRMT5具有相似的亲和力和结合位点，肿瘤细胞内积聚的MTA可以与SAM竞争，导致PRMT5活性的部分抑制。因此，相对于野生型的正常细胞，MTAP缺失的肿瘤细胞对PRMT5活性抑制更为敏感，从而可以产生一定的选择性安全窗。为进一步扩大这一安全窗，结合MTA和SAM结构的细微差异，小分子可以选择性稳定PRMT5与MTA的结合，但影响PRMT5和SAM的结合，从而进一步扩展安全窗口。当前，Amgen、Mirati等公司均在研发MTA协同型的PRMT5抑制剂，浦合的PH020-803也是在相似策略下研发的新一代PRMT5抑制剂。在MTAP缺失的肿瘤细胞中，803强效抑制SDMA产生和细胞成长，但对野生型细胞活性非常弱。相对于GSK3326595和JNJ64619178的3-4倍细胞选择性，803的细胞选择性达到80倍以上，且在人造血干细胞研究、小鼠高剂量重复给药研究中均显示了良好的血液安全性，明显优于GSK3326595。同时，在44个甲基转移酶的活性检测中，803强效抑制PRMT5及其突变体，但对其他甲基转移酶活性均没有明显影响。803具有良好的药代特性，在大鼠和犬中均具有良好的口服吸收，且大鼠静脉给药显示其具有高透脑潜能。在体内药效实验中，803在不同的MTAP缺失的小鼠肿瘤模型中均显示了强效的肿瘤生长抑制。总体上，数据显示803是MTA协同、可透脑的高选择性PRMT5抑制剂，可用于MTAP缺失恶性肿瘤的治疗。由于MTAP缺失在恶性肿瘤中的高发生率，803在抗肿瘤领域具有巨大的市场潜力。二、海报展示：可克服所有常见突变和耐药突变的四代EGFR抑制剂在非小细胞肺癌中，10-50%的患者具有EGFR激活性突变（亚洲：49.1%；欧洲：12.8%）。其中，常见EGFR激活性突变19外显子缺失（Ex19del）和21外显子的L858R突变对于一代和二代EGFR抑制剂吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等具有敏感性，可以使用这些抑制剂进行治疗，但在治疗后患者经常出现新的突变即T790M突变，导致患者对这些药物出现耐药性，进而导致疾病进展。虽然三代EGFR抑制剂奥希替尼可以强效抑制T790M突变，但在奥希替尼用药后有10-24%的患者出现了C797S耐药突变，临床急需可克服C797S突变的四代EGFR抑制剂的研发。具体见下表。浦合的四代EGFR抑制剂PH009-1在对所有单突变、双突变和三突变均具有强抑制活性的同时（对所有突变的Baf3细胞IC50均小于4 nM），保持了对EGFR野生型细胞的良好选择性；激酶谱研究和Safety Panel研究均显示了PH009-1极低的脱靶风险。同时，临床前数据显示PH009-1具有良好的透脑潜力。在EGFR单突、双突和三突的小鼠肿瘤药效模型中，PH009-1均展示了强抗肿瘤活性，可导致肿瘤的长期退行。在Ex19Del单突的肿瘤药效模型中，给药超过六个月未见肿瘤反弹，也未见对体重增长的影响，且未出现动物死亡；而在给药末期，阳性对照组奥希替尼组的小鼠体重增长低于PH009-1组，且出现了动物死亡。这些数据均证实了PH009-1优异的选择性、有效性和长期用药安全性，且具有极大潜力可进军一、二线治疗。当前，国内外有大量的四代EGFR抑制剂在研。为了达到肿瘤的长期控制，四代分子最好可以在克服C797S突变的同时，也可以克服常见的Ex19Del和L858R突变以及T790M耐药突变，实现EGFR突变的全线控制。但这些要求大大增加了分子研发的难度，当前临床在研的四代EGFR抑制剂由于脱靶毒性、对EGFR野生型的选择性较差或分子本身的毒性问题等原因，临床进展并不理想。而国际上临床进展较好的BLU945虽然对于包含C797S的三突变有效，但其对不包含T790M突变的某些单突变或双突变例如Ex19Del、Ex19Del/C797S等活性较弱，在临床上需要与其他分子例如BLU525等联用。关于苏州浦合医药科技有限公司浦合医药是由拾玉投资与国内知名上市药企联合出资孵化的小分子创新药公司。公司聚焦肿瘤及肿瘤支持领域的创新药开发，秉承满足临床差异化需求的策略，以科学、资本与产业思维多维布局，通过风险均衡的市场化运作手段，以“公司并购、产品引进”与“自主研发”双轮驱动为抓手，充分发挥国内临床优势，以生产规模灵活、比较成本投入低的优势，积极开拓商业化机会，整合资源快速推动公司产业化发展，公司于2022年入选江苏省科技中小型企业库。公司目前引进和自研多条小分子肿瘤创新药及肿瘤支持用药产品管线，涵盖了肺癌、胰腺癌等多个临床未满足需求适应症。其中YK-029A是公司重磅拳头产品也是进展最快的创新药管线，目前已获得国家药品监督管理局受理并批准，正式进入关键临床Ⅲ期。免责声明：“药渡Daily”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。END👇关注药渡数据媒体矩阵

AACR会议临床1期临床结果临床申请

100 项与 GSK-3326595 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
早期乳腺癌	临床2期	加拿大	GSK Plc	2021-06-08
非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	-	2021-04-12
急性髓性白血病	临床2期	美国	GSK Plc	2018-10-16
急性髓性白血病	临床2期	加拿大	GSK Plc	2018-10-16
骨髓增生异常综合征	临床2期	美国	GSK Plc	2018-10-16
骨髓增生异常综合征	临床2期	加拿大	GSK Plc	2018-10-16
实体瘤	临床1期	美国	GSK Plc	2016-08-30
实体瘤	临床1期	法国	GSK Plc	2016-08-30
实体瘤	临床1期	荷兰	GSK Plc	2016-08-30

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03614728 (Pubmed \| Ther Adv Hematol) 人工标引	临床1/2期	髓系肿瘤 U2AF1 \| SRSF2 Mutation	30	GSK3326595	遞憲築製築獵夢繭襯衊(餘網衊廠艱遞繭積膚衊) = 觸艱築觸衊窪網糧醖醖窪鏇選積醖餘淵夢積獵 (襯衊鑰網艱壓艱蓋淵淵 ) 达到更多	不佳	2024-01-01
NCT02783300 (METEOR-1, ESMO2022) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	218	GSK3326595 300mg/400mg (TNBC)	構壓鬱獵鹽窪鬱窪選鹽(醖遞廠淵鏇蓋鑰齋鬱壓) = 鹽艱壓選範蓋窪膚製壓蓋衊積構鏇鑰製膚齋鹹 (襯繭願淵窪簾醖襯觸鏇 )	积极	2022-09-12
NCT02783300 (METEOR-1, ESMO2022) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	218	GSK3326595 300mg/400mg (mTCC)	構壓鬱獵鹽窪鬱窪選鹽(醖遞廠淵鏇蓋鑰齋鬱壓) = 鏇遞簾壓構鹽鹹鹹範蓋蓋衊積構鏇鑰製膚齋鹹 (襯繭願淵窪簾醖襯觸鏇 )	积极	2022-09-12
NCT02783300 (METEOR-1, ESMO2019) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	54	GSK-3326595	獵構選獵憲築鹹糧願窪(獵醖遞製憲製範衊願艱) = anemia (n = 8 [15%]), thrombocytopenia, neutropenia, and fatigue (each n = 4 [7%]) 齋夢簾醖鏇齋糧襯獵積 (鹽遞醖鬱鏇襯鏇選齋選 ) 更多	积极	2019-09-29