A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Two-cohort, Parallel Group Study to Evaluate the Efficacy of CAD106 and CNP520 in Participants at Risk for the Onset of Clinical Symptoms of Alzheimer's Disease.

The purpose of this study was to test whether two investigational drugs called CAD106 and CNP520, administered separately, could slow down the onset and progression of clinical symptoms associated with Alzheimer's disease (AD) in participants at the risk to develop clinical symptoms based on their age and genotype.

开始日期2015-11-30

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

[+3]

NCT01097096

/ Completed临床2期

A 90-week, Multi-center, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study in Patients With Mild Alzheimer's Disease (AD) to Investigate the Safety, Tolerability and Abeta-specific Antibody Response Following Repeated i.m. Injections of Adjuvanted CAD106

This study will assess the safety, tolerability and Abeta-specific antibody response of repeated intra-muscular injections of adjuvanted CAD106 in patients with mild Alzheimer's Disease.

开始日期2010-03-01

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT01023685

/ Completed临床2期

An Open-label Extension to a 52-week, Multi-center, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel Group Study in Patients With Alzheimer's Disease to Investigate the Safety and Tolerability of Repeated Subcutaneous Injections of CAD106.

This study will investigate the Safety and Tolerability of Repeated Subcutaneous Injections of CAD106 in Alzheimer's Patients.

开始日期2009-12-01

申办/合作机构

Novartis AG

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2025-12-01·Alzheimers & Dementia

A resource of data and samples in cognitively unimpaired 60–75‐year‐olds at increased risk of Alzheimer's disease based on their APOE4 status as heterozygotes or homozygotes

Article

作者: Salata, Hayley ; Devadas, Vivek ; Enos, Jessica ; Reiman, Eric M. ; Pruzin, Jeremy J. ; Langlois, Carolyn ; Su, Yi ; Walsh, Trisha L ; Langbaum, Jessica B. ; Tariot, Pierre N. ; Brown, Christopher T.

Abstract:

Background:

The Alzheimer's Prevention Initiative (API)Generation Program studies were sponsored by Novartis and Amgen, in partnership with Banner Alzheimer's Institute and with support from the U.S. National Institute on Aging and Banner. API Generation Study 1 (NCT0256551) was designed to evaluate cognitive, clinical and biomarker effects of the beta‐secretase (BACE1) inhibitor umibecestat and the amyloid beta immunotherapy CAD106 in cognitively unimpaired 60–75‐year‐old APOE4 homozygotes, including those with or without elevated brain amyloid. API Generation Study 2 (NCT03131453) was designed to evaluate umibecestat's effects in a cognitively unimpaired 60–75‐year‐old APOE4 carriers ( APOE4 homozygotes and heterozygotes); APOE4 heterozygotes were required to have elevated brain amyloid.

Method:

Participants were recruited from 120 trial sites in24 countries using GeneMatch and other sources. Comprehensive clinical assessments, brain images, and lumbar punctures were performed at screening. RNA, DNA, plasma, serum, and CSF samples were also collected in those who completed screening. The studies were discontinued early due to mild but ultimately reversible cognitive worsening in persons treated with umibecestat.

Result:

Together, API Generation Studies 1 and 2 collected and shared screening data from 10,000 volunteers. Data from 2,881 APOE4 homozygote and heterozygote volunteers randomized to the treatment epoch are also available, 52% of whom are amyloid positive based on positron emission tomography (PET) or cerebrospinal fluid (CSF). Aliquots of residual biomaterial including RNA (3,122), DNA (933), Plasma (81,119), Serum (31,977) and CSF (8,104) are also available for sharing. The API Generation Program data and biological samples have received 188 applications and scientific proposals.

Conclusion:

The API Generation Program data and biological samples offer researchers a chance to further assess some of the earliest biological and cognitive changes associated with the predisposition to the disease, evaluate initial effects of the two investigational anti‐amyloid treatments, and help inform the design of future prevention trials. Data and samples are available for sharing and can be requested through the Imaging and Data archive at https://ida.loni.usc.edu , the Alzheimer's Disease workbench at https://Alzheimersdata.org/ad‐workbench , or by email at APIData@bannerhealth.com .

2025-11-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY

Active immunization: A novel therapeutic strategy for treating Alzheimer's disease

作者: Mazahir, Farhan

Alzheimer's disease is an age-dependent chronic neurodegenerative disorder characterized by progressive and chronic neurodegenerative disorder leading to cognitive decline and dementia. FDA-approved drugs only treat Alzheimer's disease, not cure it. Monoclonal antibodies (passive immunotherapy) target the pathological forms of amyloid β, improve cognitive function, and slow down the progression of Alzheimer's disease. Moreover, inconsistent therapeutic outcomes with the use of monoclonal antibodies led the doubts about their therapeutic effectiveness and the amyloid β cascade hypothesis. Recently, active immunotherapy has shown efficacy by producing antibodies against disease-related amyloid β and multiple phosphorylation sites of tau. CAD 106, a first second-generation vaccine, showed no incidence of amyloid β-specific T-cell response, meningoencephalitis, and CNS inflammation. However, no vaccine has been licensed for clinical practice. In this review, we described different hypotheses explaining the development of Alzheimer's disease, available therapy, and their limitations, and different active immunotherapeutic agents, their mechanisms, preclinical and clinical outcomes, challenges in the development, and future perspectives.

2024-10-01·BRAIN RESEARCH

Immunotherapeutic approaches for Alzheimer’s disease: Exploring active and passive vaccine progress

Review

作者: Belemkar, Sateesh ; Roul, Krishnashish ; Kumar, Devendra ; Bhadane, Priyanshu

Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegeneration having non-effective treatments. Vaccines or monoclonal antibodies are two typical immunotherapies for AD. Due to Aβ neurotoxicity, most of the treatments target its generation and deposition. However, therapies that specifically target tau protein are also being investigated. UB311 vaccine generates N-terminal anti-Aβ antibodies, that neutralize Aβ toxicity and promote plaque clearance. It is designed to elicit specific B-cell and wide T-cell responses. ACC001 or PF05236806 vaccine has the same Aβ fragment and QS21 as an adjuvant. CAD106 stimulates response against Aβ_1-6. However, Nasopharyngitis and injection site erythema are its side effects. AN1792, the first-generation vaccine was formulated in proinflammatory QS21 adjuvant. However, T-cell epitopes are omitted from the developed epitope AD vaccine with Aβ_1-42B-cell epitopes. The first-generation vaccine immune response was immensely successful in clearing Aβ, but it was also sufficient to provoke meningoencephalitis. Immunotherapies have been at the forefront of these initiatives in recent years. The review covers the recent updates on active and passive immunotherapy for AD.

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2026-01-12

·N C S

阿尔茨海默病理机制与治疗靶点及创新药研发进展

1. 引言1.1 阿尔茨海默病概述与疾病负担阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是最常见的神经退行性痴呆类型，以进行性认知功能下降为核心特征，涵盖记忆障碍、执行功能损害、语言衰退及行为异常等表现。全球现有AD患者超5500万，预计2050年将增至1.39亿；中国60岁以上人群患病率达5%—7%，随着人口老龄化加剧，疾病的社会经济负担持续攀升。 AD病程分为痴呆前阶段（轻度认知损害）、轻度痴呆阶段和中重度痴呆阶段。早期患者主要表现为记忆减退、学习能力下降，随病情进展逐渐丧失社会功能，重度患者最终完全依赖照护，常因肺部感染、压疮等并发症死亡。据统计，美国每年AD相关医疗支出超3000亿美元，中国相关社会成本也呈逐年增长态势。1.2 研究意义与分析框架 AD研究兼具科学价值与社会意义：基础研究层面，其多通路病理机制为神经退行性疾病研究提供范式；临床转化层面，有效治疗手段的缺乏催生巨大医学需求；社会层面，疾病防控直接关系老龄化社会的健康保障。本报告基于科学基础研究视角，聚焦AD病理机制、核心治疗靶点及创新药研发进展，兼顾学术参考、临床指导与投资决策价值。框架涵盖：病理机制的基础研究（经典假说与新兴通路）、治疗靶点与策略（Aβ、tau、神经炎症等核心方向）、中外企业与机构研发进展、临床转化与监管政策，以及市场与投资价值分析。2.阿尔茨海默病病理机制的基础研究2.1 核心病理特征与淀粉样蛋白级联假说 AD核心病理标志为细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块、细胞内过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结（NFTs），以及神经元丢失与突触功能障碍。其中淀粉样蛋白级联假说为当前主流理论，认为Aβ异常聚集是发病起始事件，触发tau病理、神经炎症等下游级联反应。 Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶与γ-分泌酶序贯切割产生，Aβ42因聚集能力强而致病性最高。最新研究证实，可溶性Aβ寡聚体是主要神经毒性形式，可通过结合NMDA受体、AMPA受体干扰谷氨酸能传递，损害突触可塑性；同时激活胶质细胞引发炎症，形成病理循环。2024年《自然·神经科学》研究显示，Aβ寡聚体还可通过调控小胶质细胞TREM2表达影响吞噬功能，加剧病理损伤。2.2 tau蛋白病理机制 tau蛋白是维持神经元微管稳定的关键分子，AD中其异常过度磷酸化导致微管解聚、骨架破坏，进而聚集为双螺旋丝（PHF）和NFTs。tau病理具有脑区传播特性，通过胞外囊泡、外泌体等载体沿神经通路扩散，从内嗅皮层逐步累及海马及新皮层，与认知衰退进程高度相关。近年研究揭示tau病理的调控机制：GSK3β激酶可催化tau形成致病性淀粉样菌株，而PP2A磷酸酶活性下降则加剧tau过度磷酸化。2025年《细胞》子刊研究发现，原发性年龄相关tau病变（PART）可能是AD前期独立病理过程，而非单纯Aβ毒性下游效应，为早期干预提供新视角。2.3 神经炎症机制神经炎症是AD病理的核心环节，小胶质细胞与星形胶质细胞的异常激活是主要驱动因素。疾病早期，小胶质细胞通过吞噬作用清除Aβ和受损神经元，发挥保护作用；随着病情进展，持续激活的小胶质细胞释放TNF-α、IL-1β等促炎因子，直接损伤神经元并促进Aβ/tau聚集。衰老相关小胶质细胞（SAMs）是近年研究热点，其高表达TREM2、ApoE及p16等衰老标志物，在AD模型中数量显著增加。TREM2作为AD风险基因，其功能缺失会导致小胶质细胞吞噬能力下降，而激活TREM2可逆转这一缺陷。2024年《自然·免疫学》研究证实，ApoE4通过结合小胶质细胞LILRB2受体抑制其活性，加剧神经炎症，为靶向干预提供新靶点。2.4 新兴病理通路与分子机制随着多组学技术发展，AD新兴病理机制不断被揭示：表观遗传调控：大规模尸检脑研究发现2821个AD相关差异羟甲基化区域（DhMRs），集中于RIN3、PLCG2等AD风险基因，5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）异常可能通过调控基因表达参与病理进程。炎症性细胞死亡：焦亡机制在AD中被证实，CHMP2A、MDH1等7个核心焦亡基因具有诊断价值，其中MDH1通过调控NLRP3炎症小体激活影响神经元存活。细胞代谢异常：线粒体功能障碍导致ATP生成减少、活性氧堆积，Aβ可直接结合线粒体膜蛋白引发功能紊乱；网格蛋白介导的胞吞作用（CME）异常则影响突触功能与Aβ清除。内质网应激：未折叠蛋白反应（UPR）过度激活导致神经元凋亡，2025年研究发现PERK-eIF2α通路抑制剂可改善AD模型认知功能，为治疗提供新方向。2.5 疾病早期诊断标志物早期诊断是AD治疗的关键，生物标志物技术近年取得突破性进展：脑脊液标志物：Aβ42/Aβ40比值降低、总tau（t-tau）及磷酸化tau（p-tau）升高是核心指标，p-tau217、p-tau181特异性更高，p-tau217已获FDA批准用于辅助诊断。血液标志物：罗氏Elecsys淀粉样蛋白血浆检测板阴性预测值达96.2%，可通过简单血检排除Aβ病理；礼来开发的p-tau181血液检测试剂敏感性达92%，为大规模筛查提供可能。影像学标志物：Aβ-PET（18F-AV45）、tau-PET（18F-AV1451）可精准定位病理分布，FDG-PET通过葡萄糖代谢评估神经元功能；多模态MRI可检测脑萎缩及 connectivity变化，预测疾病进展。多组学整合模型：结合基因组、蛋白组数据的机器学习模型诊断AUC值达0.959，显著优于单一标志物。3. 治疗靶点与策略分析3.1 Aβ靶点的治疗策略3.1.1 抗Aβ抗体疗法抗Aβ抗体是目前最成功的AD治疗策略，通过清除Aβ斑块、中和寡聚体毒性发挥作用，已获批药物包括Aducanumab、Lecanemab和Donanemab，三者核心数据对比见下表：药物名称获批时间核心临床试验疗效指标（CDR-SB下降）主要安全性风险 Aducanumab(Aduhelm) 2021年（加速批准） EMERGE/ENGAGE 高剂量组相对降低22% ARIA-E发生率35% Lecanemab(Leqembi) 2023年（完全批准） CLARITY AD 相对降低27%（18个月） ARIA-E 12.6%, ARIA-H 17.3% Donanemab(Kisunla) 2024年 TRAILBLAZER-ALZ 2 低tau亚组相对降低35% ARIA-E 14.7%, ARIA-H 21.4% 在研抗Aβ抗体中，罗氏Trontinemab采用脑穿梭技术增强血脑屏障穿透性，1b/2a期研究显示其6个月内使Aβ斑块负荷降低78%，计划2025年启动Ⅲ期试验；Prothena与BMS合作的PRX005靶向Aβ N端，Ⅱ期试验显示良好安全性。抗Aβ抗体的核心作用机制包括：抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）促进小胶质细胞清除Aβ、血脑屏障双向转运清除脑内Aβ、中和寡聚体毒性。淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）是主要风险，FDA建议治疗前及治疗中定期进行MRI监测。3.1.2 Aβ生成抑制剂与调节剂 BACE1（β-分泌酶）是Aβ生成关键酶，但其抑制剂开发屡遇挫折：默沙东MK-8931因肝毒性暂停，礼来ELND005在I期显示Aβ降低40%，但需进一步验证疗效。γ-分泌酶调节剂（GSM）可选择性减少Aβ42生成，罗氏RO4929097因精神副作用终止，新型GSM通过调控酶切位点提高安全性，处于临床前阶段。主动免疫疗法通过诱导自身抗Aβ抗体实现持久清除：CAD106采用安全佐剂系统，Ⅱ期显示60%患者产生高滴度抗体且无严重炎症反应；ABvac40靶向Aβ40，AD模型中减少斑块形成并改善认知。3.2 tau靶点的治疗策略3.2.1 tau聚集抑制剂与抗体药物小分子tau聚集抑制剂中，TauRx的TRx0237通过结合tau聚集核心阻止纤维形成，Ⅱ期显示ADAS-Cog评分改善1.8分；LMTX口服制剂在Ⅲ期显示轻度认知改善，适合与抗Aβ药物联用。抗tau抗体聚焦病理tau清除与传播阻断：强生JNJ-63733657靶向tau N端结构域，I期显示脑脊液tau降低25%；渤健BIIB092特异性结合磷酸化tau，临床前研究减少NFTs形成。AC Immune的ACI-35是tau疫苗代表，Ⅱ期显示接种者认知下降速度减缓30%。3.2.2 其他tau靶向策略 tau磷酸化调节剂中，GSK3β抑制剂锂盐在小型临床研究中改善轻度AD患者记忆；CDK5抑制剂PF-06939999通过血脑屏障，降低tau磷酸化水平。自噬增强剂西罗莫司衍生物依维莫司，可促进tau降解，Ⅱ期显示脑脊液tau降低18%。 tau传播阻断剂是新兴方向：靶向tau种子的小分子化合物C28可阻止tau纤维形成，在AD模型中减少脑内tau传播；外泌体tau清除剂通过结合细胞外tau，阻止其被神经元摄取，处于临床前开发阶段。3.3 神经炎症靶点的治疗策略3.3.1 小胶质细胞调节剂 TREM2激动剂是核心方向：Alector的AL002在Ⅱ期INVOKE-2试验中，使早期AD患者CDR-SB评分降低0.32分，小胶质细胞吞噬活性增强40%；Denali的DNL919因健康志愿者出现神经毒性暂停，但机制研究证实TREM2激活的治疗潜力。 CSF1R抑制剂通过减少小胶质细胞数量减轻炎症，礼来PLX3397在AD模型中减少促炎因子表达，改善认知功能；PPAR-γ激动剂罗格列酮可促进小胶质细胞向抗炎表型转化，小型临床研究显示认知改善趋势。3.3.2 炎症通路抑制剂补体系统抑制剂中，C1q抗体ANX005阻止补体介导的突触清除，AD模型中突触密度增加22%；C3抑制剂AMY-101在I期显示脑脊液炎症因子降低35%。TNF-α抑制剂依那西普经鞘内注射给药，Ⅱ期显示轻度认知改善，但需解决血脑屏障穿透问题。 NLRP3炎症小体抑制剂MCC950衍生物，可抑制IL-1β释放，AD模型中减少神经元死亡，目前进入I期临床。3.4 新兴靶点与创新治疗策略新兴风险靶点：CD33通过抑制小胶质细胞吞噬促进Aβ沉积，基因编辑敲除CD33可改善AD模型认知；LILRB2拮抗剂通过阻断ApoE4结合，恢复小胶质细胞功能，罗氏相关抗体处于临床前阶段。基因与细胞治疗：AAV载体介导的BDNF基因递送，在AD模型中促进神经元存活；NKGen的Troculeucel细胞疗法，通过工程化NK细胞清除tau，I期显示脑脊液tau降低30%；神经干细胞移植在小型临床研究中改善患者日常生活能力。表观遗传调控：HDAC抑制剂伏立诺他在Ⅱ期显示认知改善，通过增加神经营养因子表达发挥作用；microRNA-132模拟物可抑制tau表达，AD模型中减少NFTs形成。代谢调节：GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，Ⅱ期使AD患者脑萎缩速度减缓18%；酮酯类药物DAG-MAG-ΒHB调节小胶质细胞代谢，减少炎症反应。4. 主要制药公司和研究机构的最新进展4.1 国际制药巨头的研发进展4.1.1 礼来公司（Eli Lilly）礼来以Donanemab为核心构建AD管线，该药物2024年获FDA批准，TRAILBLAZER-ALZ 2试验显示，治疗18个月使早期AD患者认知下降减缓22%，低tau亚组效果更显著（减缓35%）。2024年12月Donanemab在中国获批，纳入广州“穗新保”创新药目录，年治疗费用约12万元。在研管线中，Remternetug是下一代抗Aβ抗体，采用双特异性设计增强血脑屏障穿透，Ⅱ期显示Aβ清除速度比Donanemab快2倍，计划2025年启动Ⅲ期。礼来与ABL Bio合作开发脑穿梭技术平台，解决大分子药物入脑难题，同时投入5.8亿元用于BACE1抑制剂等早期项目。4.1.2 罗氏公司（Roche）罗氏在AD领域形成“诊断+治疗”双轮驱动：诊断端，Elecsys淀粉样蛋白血浆检测板获CE认证，可替代PET扫描用于Aβ阳性筛查，敏感性91%、特异性70%；治疗端，Trontinemab的1b/2a期数据显示，每月一次给药使Aβ斑块负荷降低78%，生物标志物提示tau水平同步下降，Ⅲ期TRON-TIER研究于2025年启动。罗氏还布局tau靶点，与AC Immune合作开发的抗tau抗体RG6142，I期显示脑脊液tau降低28%；gantenerumab高剂量方案在Ⅱ期显示认知改善趋势，正优化给药方案。4.1.3 卫材/渤健（Eisai/Biogen）卫材与渤健合作的Lecanemab是首个获FDA完全批准的AD药物，CLARITY AD试验显示18个月CDR-SB相对改善27%，ADL功能下降减缓38%。2025年FDA批准其皮下注射剂型，患者完成18个月静脉诱导后可转为每周皮下给药，依从性提升40%。市场表现方面，Lecanemab 2024年销售额2.83亿美元低于预期（原预测3.76亿美元），主要因ARIA风险（12.6%发生率）、年治疗费用18万元及诊断门槛较高。卫材调整策略，与保险机构合作推出“疗效保障计划”，若患者用药6个月无生物标志物改善则减免部分费用，同时推进与抗tau药物的联合试验。4.2 生物技术公司的创新突破4.2.1 免疫治疗方向 Prothena聚焦Aβ/tau双靶点，PRX123双疫苗在APP/PS1小鼠中清除Aβ斑块65%，减少tau聚集40%，获FDA快速通道资格，I期显示90%接种者产生双抗体应答。Alector的AL002是首个进入Ⅱ期的TREM2激动剂，INVOKE-2试验招募1200例早期AD患者，预计2026年公布结果。 Denali的DNL919虽因安全性暂停，但后续研究发现其活性代谢产物可激活小胶质细胞，公司转向口服TREM2调节剂开发，临床前显示良好血脑屏障穿透性。4.2.2 小分子与细胞治疗 Halia的HT-4253是口服LRRK2抑制剂，靶向小胶质细胞炎症通路，I期显示健康志愿者耐受良好，Ⅱ期将评估对AD患者脑脊液炎症因子的影响。ANAVEX的Blarcamesine（sigma-1受体激动剂）在IIB/Ⅲ期显示CDR-SB改善0.5分，通过增强自噬清除异种蛋白。细胞治疗领域，NKGen的Troculeucel是工程化NK细胞疗法，I期使中度AD患者认知评分提升1.2分，脑脊液tau降低30%，Ⅱ期于2024年9月启动；中国Braegen的BrAD-R13完成I期，机制涉及神经保护与炎症调节，具体靶点未披露。4.3 中国企业的研发进展恒瑞医药是国内AD研发领军企业，2024年神经系统管线投入5.8亿元，占该领域总研发31%。其BACE1抑制剂SHR-1707在I期显示Aβ42降低52%，tau抑制剂SHR-2150进入临床前，同时布局TREM2激动剂。复星医药通过引进以色列NeuroQuest技术，支付1.2亿美元首付款获得tau抗体权益，国内启动两项Ⅲ期试验；通化金马的甘露特纳（GV-971）是首个国产AD药物，2024年销售额达8.6亿元，真实世界研究显示长期使用可延缓认知下降。数字疗法领域，脑动极光2025年在港上市，与国家卫健委合作建立2100家认知中心，其数字化认知训练系统获NMPA批准，可改善轻度AD患者记忆功能。4.4 学术机构的基础研究突破中国科学院杭州医学所邱利平团队开发适配体引导的单核细胞疗法，通过tau特异性适配体靶向清除细胞外tau，AD模型中认知功能改善40%，成果发表于《自然·生物医学工程》。UCSF团队发现GSK3β催化tau形成致病性菌株，为激酶抑制剂开发提供依据。荷兰鹿特丹大学牵头的GWAS研究纳入78.9万人，发现75个AD风险位点（42个新发现），证实小胶质细胞通路与AD的强关联。华盛顿大学研究揭示，Aβ通过功能连接网络远程诱导tau聚集，为早期干预提供空间靶点。5. 临床转化与监管政策5.1 临床试验设计与疗效评估标准 AD临床试验设计向精准化发展：富集设计通过Aβ/PET筛选阳性患者，使试验样本量减少30%；适应性设计在Lecanemab试验中成功应用，根据中期数据调整剂量，缩短试验周期6个月。疗效评估体系升级：CDR-SB成为核心终点，结合ADL评估功能保留；生物标志物纳入联合终点，FDA认可Aβ斑块清除作为加速批准依据，但要求后续验证临床获益。2024年FDA指南明确，早期AD试验应纳入CDR 0.5-1.0患者，关注药物对日常生活能力的影响。安全性评估重点包括ARIA监测（基线及治疗中MRI）、神经精神症状及跌倒风险，Lecanemab说明书要求第3次输注前进行MRI检查，降低严重ARIA发生率。5.2 FDA审批政策变化与加速审批路径 FDA AD审批政策经历重大调整：2021年Aducanumab加速批准引发争议后，2024年发布《严重疾病加速审批计划》，要求企业明确验证性试验承诺，FDA可设定招募目标与完成时限。2025年Lecanemab从加速批准转为完全批准，标志审批回归“临床获益”核心标准。审批标准演变体现在三方面：一是强调临床终点的临床意义，CDR-SB改善需达到患者可感知水平（约0.98分）；二是严格ARIA等风险管控，要求提交长期安全性数据；三是支持生物标志物指导的个体化治疗，鼓励伴随诊断开发。5.3 其他地区的监管要求与全球策略 EMA对AD药物审批更谨慎，2024年以“疗效有限且风险可控性不足”拒绝Lecanemab，认为其0.45分的CDR-SB改善缺乏临床意义，ARIA风险需更严格管控。日本PMDA则快速批准Lecanemab，纳入医保，年自付比例控制在30%以内。中国NMPA设立优先审评通道，Donanemab通过“突破性治疗”认定，审批周期缩短至6个月。医保谈判方面，2024年甘露特纳纳入国家医保，价格降至3280元/盒，患者年负担减少60%。全球开发策略建议：采用全球多中心试验，统一入排标准；针对不同地区调整终点，欧美侧重认知改善，中国增加生活质量指标；利用真实世界数据补充临床试验证据，加速医保准入。6. 投资决策支撑分析6.1 市场规模预测与增长趋势全球AD药物市场呈高速增长：2024年规模57.5亿—190亿美元（统计口径差异），预计2030年达137亿—322亿美元，CAGR 7.12%—24.6%；中国市场2024年约60亿元，2030年将突破200亿元，CAGR 22%。增长驱动因素包括：人口老龄化（65岁以上人口2050年达16亿）、诊断率提升（目前AD诊断率不足30%，预计2030年达50%）、创新药上市（2024—2030年预计15—20个新药获批）及支付能力增强（全球AD相关医疗支出年增12%）。区域市场特点：北美占全球45%份额，是创新药主战场；欧洲占28%，审批延迟但准入统一；亚太增长最快，中国、日本贡献主要增量；新兴市场规模小但增速达25%，潜力可观。6.2 竞争格局与技术壁垒市场竞争呈“三梯队”格局：第一梯队为礼来、卫材/渤健，凭借获批药物占据70%市场份额；第二梯队包括罗氏、强生，在研管线强大，预计2027年实现商业化突破；第三梯队为生物技术公司，聚焦细分靶点，通过合作实现价值变现。技术壁垒体现在三方面：一是靶点验证难度大，AD病理复杂，单一靶点成功率不足10%；二是药物递送挑战，血脑屏障使大分子药物入脑率低于5%，脑穿梭技术成为核心竞争力；三是临床试验门槛高，需大规模患者、长期随访，单药Ⅲ期成本超10亿美元。专利布局方面，抗Aβ抗体核心专利集中在2035—2040年到期，罗氏Trontinemab的脑穿梭技术专利保护至2042年；tau靶点专利分散，Prothena的双疫苗专利覆盖至2045年。中国企业加强专利布局，恒瑞已申请SHR-1707的晶型、制剂专利，保护期至2043年。6.3 风险评估与投资价值分析核心风险：临床试验风险（疗效不及预期率超80%，如礼来早期BACE1抑制剂因认知副作用终止）、监管风险（EMA审批标准收紧）、市场风险（Lecanemab销售不及预期显示支付端阻力）、技术风险（多靶点药物开发难度大）。投资价值亮点：需求刚性（患者基数大且无根治手段）、技术迭代（双抗、基因治疗等新技术提升成功率）、政策支持（各国将AD纳入重点疾病防控）、回报潜力（成功药物年销售额可达50亿—100亿美元，如Donanemab预计2027年销售额45亿美元）。投资策略建议：聚焦早期项目（临床前至I期，估值较低且潜力大）、布局平台技术（脑穿梭、多靶点筛选技术可横向拓展）、关注联合治疗（Aβ+tau+抗炎组合疗法是趋势）、平衡风险（组合投资5—8个项目分散风险）。7. 总结与展望 AD研究已从单一靶点向多机制协同发展，抗Aβ抗体的获批标志疾病修饰治疗时代来临，但现有药物仍存在疗效有限、安全性风险等问题。病理机制研究揭示，Aβ/tau病理与神经炎症、代谢异常等形成复杂网络，多靶点联合治疗成为必然趋势。治疗策略创新方向包括：精准干预（基于生物标志物的个体化治疗）、早期防控（临床前期干预延缓发病）、技术融合（药物与数字疗法结合）。研发热点集中在TREM2、LILRB2等新兴靶点，以及脑穿梭抗体、基因编辑等新技术平台。产业层面，全球AD市场将持续扩容，礼来、罗氏等巨头凭借管线优势领跑，中国企业通过自主研发与国际合作实现弯道超车。投资领域需关注靶点验证充分、技术壁垒高的项目，同时警惕临床试验与监管风险。未来5—10年，随着多组学技术、人工智能药物发现及精准医疗的发展，AD治疗有望取得突破性进展，从延缓进展向疾病逆转迈进，为患者带来新希望，同时催生千亿级市场机遇。

2025-12-08

·今日头条

抗击阿尔茨海默病：新疗法的曙光与挑战

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，已成为全球老龄化社会面临的严峻健康挑战。传统治疗方法主要针对症状缓解，难以阻止疾病进程。近年来，随着对AD病理机制理解的深入，基因疗法、免疫疗法和纳米技术等新兴治疗策略展现出巨大潜力。本文旨在系统梳理这些前沿治疗模式的最新进展、机制原理、临床挑战与未来方向，为攻克这一“世纪顽疾”描绘清晰的科研与临床转化蓝图。一、传统治疗瓶颈与新兴策略的崛起目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的AD标准药物主要为胆碱酯酶抑制剂（ChEIs，如多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀）和NMDA受体拮抗剂美金刚。这些药物基于“胆碱能假说”和“谷氨酸能假说”，通过提高突触间隙乙酰胆碱水平或调节钙离子内流来暂时改善轻中度患者的认知功能。然而，大量临床实践表明，这些药物仅能对症治疗，无法逆转或阻止神经元的进行性丢失与斑块沉积，且常伴随胃肠道不适、肝毒性等副作用。 AD的核心病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和过度磷酸化tau蛋白构成的神经原纤维缠结。传统药物未能靶向这些根本病理过程。因此，科研焦点已转向能够“修饰疾病进程”的创新疗法。基因疗法旨在通过递送治疗性基因来调节致病蛋白的表达或功能；免疫疗法试图调动或借助免疫系统来清除异常蛋白聚集体；纳米技术则为突破血脑屏障（BBB）、实现药物的高效靶向递送提供了革命性工具。这三者的结合，正在重塑AD的治疗格局。二、穿越壁垒：血脑屏障的挑战与机遇大脑受到血脑屏障（BBB）的严密保护，这层由紧密连接的内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞等构成的复杂结构，在阻止有害物质入脑的同时，也令超过98%的小分子药物和几乎所有大分子生物制剂（如抗体、基因载体）望而却步。BBB成为中枢神经系统药物开发的最大瓶颈之一。 BBB上存在多种物质转运机制，聪明的研究者正试图将其转化为药物递送的“特洛伊木马”。受体介导的胞吞转运（RMT）是最具前景的策略之一。例如，利用对转铁蛋白受体（TfR）具有亲和力的抗体或配体，可以将治疗性蛋白或纳米颗粒“偷渡”进大脑。吸附介导的胞吞转运（AMT）则利用阳离子分子与BBB负电性表面的静电作用实现穿膜。此外，载体介导的转运（CMT）可用于递送葡萄糖、氨基酸类似物。纳米颗粒因其尺寸、表面电荷和功能化的可塑性，在利用这些天然通路方面独具优势。通过工程化设计，纳米颗粒可以伪装成内源性物质，或搭载超声/微泡等技术暂时可逆地打开紧密连接，实现BBB的跨越。理解并利用BBB的生理转运机制，是开发任何有效AD疗法的先决条件。三、改写生命代码：基因疗法的精准干预基因疗法为从根本上纠正AD的分子缺陷带来了希望。其主要策略包括基因增补（如递送神经营养因子基因）、基因沉默（如利用siRNA或CRISPR-Cas9敲低致病基因）以及基因编辑（如纠正风险基因突变）。神经营养因子递送：神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）对胆碱能神经元的存活和功能至关重要。早期临床试验通过腺相关病毒（AAV）载体或封装细胞技术将NGF递送至基底前脑，显示出一定的安全性和生物活性信号，为后续研究奠定了基础。靶向APP/PSEN通路：淀粉样前体蛋白（APP）及其切割酶（如BACE1、γ-分泌酶复合物）是Aβ产生的源头。利用siRNA或CRISPR-Cas9技术靶向抑制BACE1的表达，在动物模型中能有效减少Aβ生成和斑块负荷。然而，这些酶也参与其他重要生理过程（如Notch信号通路），完全抑制可能带来严重副作用，因此需要追求精准调控。 APOE基因型转换：载脂蛋白E4（APOE4）等位基因是散发型AD最强的遗传风险因子。基因疗法的新思路包括：通过AAV载体递送具有保护作用的APOE2基因，以抵消APOE4的毒性；或开发小分子“结构校正器”，将致病性APOE4蛋白转化为无害的APOE3样构象。一项利用AAVrh.10载体递送APOE2的临床试验已完成，结果备受期待。基因疗法的主要挑战在于载体的安全性、递送效率、靶向特异性以及基因表达的长期可控性。如何将治疗基因精准递送至特定脑区并维持适当水平的表达，是未来研究的关键。四、调动体内卫士：免疫疗法的攻防战免疫疗法旨在利用抗体或激活免疫系统来清除Aβ和tau病理蛋白。主要分为主动免疫（接种疫苗）和被动免疫（输注单克隆抗体）。主动免疫的挫折与演进：首个人类AD疫苗AN1792（全长的Aβ42肽段）虽在部分患者中清除了斑块，但因约6%的参与者出现脑膜脑炎等自身免疫性脑炎而终止。教训在于：全长Aβ肽段含有可激活有害T细胞反应的片段。第二代疫苗（如CAD106、Affitopes）转而使用缩短的Aβ肽段（B细胞表位）结合安全的佐剂，或采用DNA疫苗形式，旨在诱发高滴度抗体反应的同时避免T细胞介导的炎症，提高了安全性。被动免疫的抗体军备竞赛：单克隆抗体疗法避免了激活患者自身免疫系统的风险，但研发之路同样坎坷。巴匹珠单抗（Bapineuzumab）和索拉尼珠单抗（Solanezumab）的两项大型III期临床试验均未达到改善认知功能的主要终点，宣告失败。索拉尼珠靶向可溶性Aβ单体，可能因治疗过晚或未能有效中和寡聚体等毒性形式而失效。阿杜卡尼单抗（Aducanumab）是近年来最受瞩目的抗体之一。它能特异性结合Aβ聚集体，在早期临床试验中显著清除患者脑内斑块。然而，其两项关键III期试验曾因中期分析显示“无效”而提前终止，后续对更多数据的重新分析又显示其在高剂量下对早期AD患者有认知益处，并最终在争议中获得了FDA的“加速批准”。这一波折凸显了AD临床试验设计的复杂性以及对生物标志物（如PET成像显示的斑块减少）与临床终点之间关联的再评估。仑卡奈单抗（Lecanemab）和多奈单抗（Donanemab）是新一代抗体代表，它们更倾向于结合Aβ原纤维或沉积斑块。近期III期临床试验均明确显示，它们不仅能显著清除脑内Aβ，还能适度延缓早期AD患者的认知衰退（约27-35%），为被动免疫疗法带来了坚实的希望。尽管存在淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）如水肿或微出血的风险，但通常可管理。新型免疫工具：纳米抗体与融合蛋白：源自骆驼科动物的单域抗体（VHH，又称纳米抗体）分子量小、稳定性高、穿透力强，是传统抗体的有力补充。例如，靶向BACE1的纳米抗体可抑制Aβ生成。此外，将噬菌体衣壳蛋白g3p（具有通用淀粉样蛋白结合特性）与抗体Fc段融合形成的蛋白（如NPT088），能同时靶向Aβ和tau，在动物模型中表现出广谱疗效。免疫疗法的未来在于：1) 在疾病更早期（甚至临床前阶段）进行干预；2) 开发能同时靶向Aβ和tau的“双重特异性”抗体；3) 更好地管理ARIA等副作用；4) 利用生物标志物精准筛选可能获益的患者群体。五、微观运载火箭：纳米技术的靶向递送革命纳米技术通过设计尺寸在1-1000纳米的载体，为AD治疗带来了突破BBB、提高药物疗效、降低全身毒性的全新解决方案。脂质体：具有磷脂双分子层结构，可包裹亲水或疏水药物。通过表面修饰（如连接ApoE蛋白），可增强其脑靶向性。研究显示，负载塞来昔布的红细胞膜仿生脂质体，能在AD模型小鼠中促进神经发生并减少斑块。聚合物胶束：由两亲性嵌段共聚物自组装形成，疏水内核用于载药，亲水外壳（常为聚乙二醇PEG）提供隐身性。可进一步功能化，连接脑靶向配体（如TGN肽）和Aβ结合肽（如QSH肽），实现“双重靶向”。固体脂质纳米粒（SLN）与纳米结构脂质载体（NLC）：以固态脂质为核心，生物相容性好，易于规模化生产。可用于递送siRNA（如靶向BACE1的siRNA）通过鼻-脑途径入脑，绕过BBB。金属纳米颗粒：金纳米颗粒（AuNPs）具有良好的生物相容性和易功能化特性。可与Aβ抑制剂结合，并在脑内氧化应激环境下响应性释放药物，还能上调脑源性神经营养因子（BDNF），发挥神经保护作用。氧化铁纳米颗粒（IONPs）是优异的磁共振成像（MRI）对比剂。当其表面偶联Aβ抗体或抑制剂（如姜黄素）后，既能用于AD斑块的无创成像诊断，也具备治疗潜力。量子点（QDs）：是一种荧光半导体纳米晶，发光性能卓越。通过表面偶联Aβ特异性配体，量子点可用于高灵敏度、高特异性的AD病理蛋白检测和成像。有趣的是，某些石墨烯量子点（GQDs）本身就能与Aβ相互作用，抑制其纤维化聚集。纳米疗法的挑战在于其长期体内安全性、大规模生产的质量控制以及成本问题。未来的发展将聚焦于开发更智能的“刺激响应型”纳米载体（对pH、酶、氧化还原状态敏感），以及实现诊疗一体化（诊疗纳米平台）。六、结论与展望：迈向阿尔茨海默病的综合防治阿尔茨海默病是一场复杂的“多战线战争”，涉及蛋白质稳态失衡、突触功能障碍、神经炎症、血管异常等多种病理过程。单一疗法难以取胜。尽管基因疗法、免疫疗法和纳米技术各自面临挑战（如基因载体的安全性、免疫疗法的ARIA风险、纳米材料的长期毒性等），但它们代表了从不同层面狙击疾病的强大武器。未来最具前景的策略将是 “组合拳” ：例如，利用纳米载体搭载基因编辑工具或治疗性抗体，实现穿越BBB后的精准递送；将清除Aβ的免疫疗法与保护tau蛋白或抗神经炎症的疗法相结合；在疾病最早阶段，对携带高风险基因的个体进行预防性干预。此外，对可调控风险因素（如心血管健康、糖尿病、饮食、锻炼、认知训练）的重视，应贯穿于疾病防治的全过程。生活方式干预与前沿生物治疗相结合，构建从预防、早期诊断到精准治疗的全链条管理体系，才是最终战胜阿尔茨海默病的希望所在。科学探索之路依然漫长，但近年来的一系列突破，尤其是新一代免疫疗法在临床试验中取得的明确疗效，无疑为数百万患者和家庭点亮了希望的曙光。随着基础科学的持续深入和跨学科合作的加强，人类终将找到遏制乃至逆转这种疾病的有效方法。

免疫疗法基因疗法

2025-10-26

·有驾

老年痴呆症药物研发的挑战与未来方向

“这是留给我儿子的，他最爱吃饺子。”这句广告词，可能很多人都曾听过，它源自中央电视台的公益广告《回家》之“打包篇”。广告中的老父亲，尽管患上了老年痴呆，记忆和行为都受到了严重影响，但他却始终记得对儿子的爱。这则广告往往能触动人们的心弦，让人不禁潸然泪下。全球范围内已有数百种药物进入研发阶段，其中超过140种已进入临床试验。这些药物主要由跨国制药巨头如礼来、赛诺菲、辉瑞等研发。部分已进入三期临床的化合物包括： (1) β淀粉样前体蛋白裂解酶抑制剂：AZD-3293、JNJ-54861911、MK-8931、E2609 (2) 淀粉样斑块单克隆抗体：Aducanumab、Crenezumab (3) 糖化终末产物受体抑制剂：Azeliragon (4) 5-HT6受体激动剂：LY2115620 (5) 多靶点治疗药物：LAE509 (6) 其他化合物：CAD106、CER-1262 这些新药的研发正在进行中，我们期待它们能为老年痴呆症患者带来新的希望和更好的治疗方案。

临床3期临床成功临床结果

100 项与 Amilomotide 相关的药物交易

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外链

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-	-	-	DB05150

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阿尔茨海默症	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-30
阿尔茨海默症	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-30
阿尔茨海默症	临床3期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-30
阿尔茨海默症	临床3期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-30
阿尔茨海默症	临床3期	芬兰	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-30
阿尔茨海默症	临床3期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-30
阿尔茨海默症	临床3期	荷兰	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-30
阿尔茨海默症	临床3期	西班牙	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-30
阿尔茨海默症	临床3期	瑞士	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-30
阿尔茨海默症	临床3期	英国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-30

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


API Generation Study 1 (AAIC2021)	N/A	APOE4 homozygotes	65	CAD106 450μg	艱襯繭繭選顧積膚願艱(遞憲鬱鹽膚齋齋選鏇範) = 糧繭遞淵構鏇齋醖鬱鏇簾襯蓋選網餘鹹鹹顧淵 (構糧齋築觸遞願構膚願 ) 更多	积极	2021-12-31
				Placebo	艱襯繭繭選顧積膚願艱(遞憲鬱鹽膚齋齋選鏇範) = 醖製淵鬱築選鏇簾壓鏇簾襯蓋選網餘鹹鹹顧淵 (構糧齋築觸遞願構膚願 ) 更多
NCT01097096 (Pubmed) 人工标引	临床2期	阿尔茨海默症	121	CAD106	餘選獵構壓糧繭鏇構糧(鹽餘鏇顧蓋醖築範膚餘) = 糧遞憲製選蓋齋憲願遞簾壓鏇遞淵觸鑰繭簾製 (襯積廠鏇積獵鏇鑰壓膚, 16.7 ~ 33.8)	积极	2016-12-23
				Placebo	餘選獵構壓糧繭鏇構糧(鹽餘鏇顧蓋醖築範膚餘) = 餘鏇衊齋選膚鏇夢鹹蓋簾壓鏇遞淵觸鑰繭簾製 (襯積廠鏇積獵鏇鑰壓膚, 0.2 ~ 31.9)
NCT00795418 \| NCT01023685 \| NCT00733863 \| NCT00956410 (Pubmed \| Alzheimers Res Ther)	N/A	阿尔茨海默症	-	CAD106	遞膚蓋獵糧齋構廠觸淵(選鏇鬱鹽蓋襯糧齋構膚) = AEs occurred in 74.5% of CAD106-treated patients versus 63.6% of placebo-treated patients (core), and 82.2% experienced AEs during extension studies. Most AEs were mild to moderate in severity, were not study medication-related and did not require discontinuation. SAEs occurred in 19.1% of CAD106-treated patients and 36.4% of placebo-treated patients (core). One patient (CAD106-treated; 2201) reported a possibly study drug-related SAE of intracerebral hemorrhage. Four patients met criteria for amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) corresponding to microhemorrhages: one was CAD106-treated (2201), one placebo-treated (2202) and two open-label CAD106-treated. No ARIA corresponded to vasogenic edema. Two patients discontinued extension studies because of SAEs (rectal neoplasm and rapid AD progression, respectively). 製廠鑰廠網鏇鏇鑰艱壓 (憲壓艱艱鏇鏇窪願齋窪 )	-	2015-01-01