SMP-656

乳腺癌，这个女性健康的头号杀手，一直备受关注。而HER2阳性乳腺癌，更是其中一种恶性程度高、进展迅速的类型。不过，好消息是，针对这类乳腺癌，新的治疗方案正在不断涌现。最近，成都科岭源医药技术有限公司启动了一项II期临床试验，评估其研发的注射用SMP-656单药治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的有效性和安全性，无疑为患者带来了新的希望。什么是HER2阳性乳腺癌？要了解SMP-656的意义，我们首先需要了解HER2阳性乳腺癌。HER2，全称人表皮生长因子受体2，是一种存在于正常细胞表面的蛋白。但在某些乳腺癌细胞中，HER2蛋白会过度表达，导致细胞生长失控，从而加速肿瘤的生长和扩散。这类乳腺癌就被称为HER2阳性乳腺癌。与HER2阴性乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌通常具有更高的侵袭性，更容易发生转移，预后也相对较差。因此，针对HER2靶点的治疗，对于改善HER2阳性乳腺癌患者的生存至关重要。SMP-656：一种新的治疗选择那么，SMP-656究竟是什么来头，又将如何对抗HER2阳性乳腺癌呢？根据公开信息，SMP-656是一种生物制品，本次II期临床试验旨在评估其在经过靶向HER2的TOP抑制剂ADC药物治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效。简单来说，就是针对那些已经对现有HER2靶向药物产生耐药性的患者，探索新的治疗途径。这项临床试验是一项随机、开放、剂量优化的II期研究，这意味着研究人员会根据患者的具体情况，选择合适的SMP-656剂量进行治疗，并密切观察患者的反应。试验的主要目的是评价SMP-656的有效性，并确定关键临床试验推荐剂量。同时，研究人员还会关注SMP-656的安全性，以及患者的耐受程度。临床试验的意义临床试验是新药研发过程中至关重要的一环。只有通过严格的临床试验，才能验证新药的有效性和安全性，最终才能让新药走向市场，惠及患者。科岭源医药的这项SMP-656 II期临床试验，无疑是HER2阳性乳腺癌治疗领域的一项重要进展。本次试验的主要终点指标包括独立影像评估（IRC）基于实体瘤疗效评价标准第1.1版（RECISTV1.1）评估的ORR、关键临床试验推荐剂量；次要终点指标包括研究者基于RECISTV1.1评估的ORR、DOR、PFS、DCR、OS，不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）发生率和严重程度及生命体征、临床异常实验室检查指标，基于PopPK分析的群体PK特征，SMP-656和游离艾立布林暴露与有效性和安全性的相关性，血清中抗药抗体（ADA）的发生率。这些指标将帮助研究人员全面评估SMP-656的疗效和安全性。未来展望尽管目前这项临床试验还处于进行中（尚未招募），但我们有理由对SMP-656的未来充满期待。如果试验结果积极，SMP-656有望成为HER2阳性乳腺癌患者的一种新的治疗选择，为那些已经对现有药物产生耐药性的患者带来新的希望。当然，新药研发的道路是漫长而充满挑战的。从实验室到临床，每一步都充满了不确定性。但正是这些不断探索和创新的精神，推动着医学的进步，为人类的健康保驾护航。让我们共同期待SMP-656在未来的临床试验中取得成功，为HER2阳性乳腺癌患者带来更多福音。总而言之，科岭源医药SMP-656的II期临床试验启动，是HER2阳性乳腺癌治疗领域的一项积极进展。我们期待着试验结果的公布，并希望SMP-656能够早日成为患者手中的利器，战胜病魔，重获健康。返回搜狐，查看更多

在尚无法实现药物绝对精准递送和完美分子靶向的现实条件下，一款抗肿瘤药物的成功，本质上是安全性与疗效之间极其微妙的平衡。 自DS-8201开启ADC开发的新纪元以来，“新一代”ADC呈现出百花齐放之势。在对比分析了大量临床前与临床数据后，我们虽然对ADC的共性与差异有了更全面的理解，但其复杂的体内药代动力学（PK）及减毒增效机制，仍有诸多谜团尚未解开。 从 DS-8201 到国产类似品种，再到相继出现的双靶点、双表位、双毒素 ADC，以及 RDC、PDC 等多种概念，技术路线层出不穷，也在一定程度上让人审美疲劳，尤其是双毒素 ADC，大部分分子更像是“技术堆砌”。 相比之下，真正引入新作用机制载荷的 ADC 仍然较为少见。新毒素的开发需要更扎实的基础研究，以及对 ADC 在体内行为的更深刻理解。这类工作往往周期更长、转化难度更高，也更容易暴露出 ADC 长期开发中被忽视的系统性问题。新毒素的开发不仅仅是毒素本身的发现，其适配的递送体系（靶点、抗体结构、释放方式）需要同步调整和探索。 近年来，已有企业开始探索艾立布林、TLR7/8 激动剂、STING 激动剂、曲贝替定衍生物、转录因子抑制剂等等不同机制的载荷。小编对目前的一些非喜树碱类和海兔毒素衍生物类的毒素现有数据进行了简单分析，以期找到一些规律和启示。 1. 艾立布林 艾立布林本身已获批用于乳腺癌和软组织肉瘤的晚期治疗，具备明确的安全性和疗效基础，然而将其开发成ADC却并不顺利。 Morphotek的 MORAb-202（FRα-MC-VC-Eribulin） 即是一个具有代表性的案例。在 MORAb-202 的临床研究中，观察到了较高比例的肺部毒性。在 0.9 mpk 和 1.2 mpk、Q3W 给药组中，间质性肺病（ILD）/肺炎的发生率分别达到 37.5%（1–2 级）和 66.7%（1–2 级，含 1 例 3 级）。 尽管 FRα 在肺泡上皮细胞中确实存在一定程度的表达，但这一现象并不能简单归因于 On-target 毒性，更深层的原因可能来自递送载体特性与载荷理化性质、药理属性的共同作用： 非特异性摄取：2024 年发表于 Molecular Cancer Therapeutics 的研究显示，肺泡巨噬细胞可通过 Fcγ 受体介导的非特异性摄取 ADC，并在肺组织中释放有效载荷。 分子理化性质：艾立布林本身疏水性极强、膜通透性高，自溶酶体释放后易迅速进入周围肺组织细胞的脂质膜。同时，其分布容积较大，使得载荷更倾向于滞留于组织中，而非进入水相循环系统被稀释。 靶点相互作用特征：艾立布林对微管蛋白末端的结合亲和力极高且解离速率极慢，进一步加剧了其在肺组织中的蓄积风险。 与 MORAb-202 不同，百力斯康从Morphotek引进的 BB-1705（EGFR-VC-Eribulin） 在 I 期临床中观察到的主要TRAE则为口腔炎（79%,17.7%≥G3）和皮疹（48.4%），这与 EGFR 在皮肤及黏膜组织中的广泛表达高度一致，尽管抗体的亲和力已经做了弱化处理，且使用剂量（0.8-4mpk Q2W/Q3W）远低于西妥昔单抗（500mg/m2 Q2W)。 更有意思的是，横向比较石药集团开发的GGFG-喜树碱类 EGFR ADC SYS6010，会发现即便面对同样“脏”的靶点，其 EGFR 相关 On-target 毒性（如严重皮疹）发生率则相对较低，皮疹(26.3%/0.4%)的发生率并不高 ，不良反应更多体现为血液学毒性。这可能与喜树碱类载荷毒性相对更弱有关，且相较于微管抑制剂，其与 Top1-DNA 复合物的相互作用呈现更为动态、可逆的动力学特征，在一定程度上减少了在正常组织中的持续蓄积，从而可能有助于降低相关毒性风险。 回到 BB-1705 的案例，同样为艾立布林毒素，BB1705的肺炎发生率相对低一些（9.7%，6.4%≥G3），取而代之的是高频发生的口腔炎和皮疹。这种毒性重心的转移可能与EGFR 在口腔黏膜和皮肤基底层高度表达且周转极快有关，使大量药物被截留再在这些组织中，从而减少了经循环到达肺部并被巨噬细胞吞噬的总量。 再换一个靶点，西岭源的SMP-656是一款靶向HER2的艾立布林类ADC，基于GGFG的linker做了一点改造，在I期试验仅披露了发生率≥20%的TEAE，肺炎的整体发生率未知，但是30例患者有1例因药物相关的5级肺炎而导致的死亡。此外，SMP-656常见的不良反应则是肝脏指标的异常，推测不同于EGFR，HER2 在正常组织中的低丰度表达，加上GGFG相对VC更加稳定，赋予了 ADC 更长的循环时间，可能导致肝脏、肺部这类血流量大的组织受到的隐藏风险更高。加上艾日布林在机体内几乎不被代谢，且主要通过胆汁排泄，进一步加剧了肝脏功能的异常。 上述案例共同表明：成功的 ADC 必须实现靶点、linker、毒素理化性质、DMPK性质、作用机制特异性、肿瘤的敏感性多位一体地适配。喜树碱类毒性中等，渗透性较强，“容错率”最高，MMAE高渗透性高毒性，在干净的靶点和稳定的linker等特定的条件下仍有应用空间，而对于艾立布林这样的高毒性，高渗透，高蓄积且具有特殊代谢路径的毒素，开发成ADC的容错率更低，对于靶点选择、抗体结构以及连接子的释放机制更加严苛。更干净的靶点未必为其带来更宽的安全窗，更稳的连接子则可能变成特定器官的毒性负担。 2. STING激动剂类、TLR7/8激动剂类 第一代 ISAC 的挫折，则从另一个方面阐述了毒素的“容错空间”问题。以 Mersana 的 XMT-2056 为例，尽管其采用了高度稳定的偶联技术，但在 I 期临床起始剂量组即出现 5 级 SAE（死亡）。 对于 STING激动剂这类可触发强烈免疫级联反应的载荷而言，局部释放与不可耐受的系统毒性之间仅有一线之隔。仅仅依赖 Linker 的稳定性，可能无法从根本上对冲此类载荷天然狭窄的安全窗。此外，XMT-2056 保留功能性 Fc 的初衷虽为增强免疫协同，却也通过 FcγR 打开了进入正常组织巨噬细胞的“后门”，诱发了失控的系统性毒性。 这不禁让人思考深思：PBD、STING 激动剂等极高活性的分子，在现有的递送框架下是否真的具备开发成ADC 的可行性。同样是高活性分子，IL2开发的坎坷之路堪称经典，信达通过减弱分子对IL2Rα受体亲和力结合靶向耗竭的PD1+的T细胞来换取治疗窗。因此，对于极高活性的分子，在作为ADC的荷载或利用其它方式靶向递送至肿瘤时，需要适当降低分子活性并增加靶细胞的选择性来换取安全窗。 早期以TLR7/8激动剂作为荷载的ISAC同样因安全性狭窄而开发失败，辉瑞的ISAC PF-08046037 尝试通过多维度降低风险：通过降低降低载荷膜通透性以减少外溢，通过 Fc 突变降低非特异性吞噬，并搭配在血浆中高度稳定、经甘露糖苷酶切割的连接子，同时选择 PD-L1 作为靶点以期实现协同效应。这种对多个因素进行精密调控的策略能为以TLR7/8激动剂为荷载的ISAC创造多少安全窗，最终效果有待临床验证。 诸如此类的还有以GSPT1降解剂为荷载的DAC，因1例患者肝衰竭死亡而终止开发，在此不再赘述了。 综合来看，ADC 的未来开发不是元素的拼凑，而是一场靶点、适应症、载体、linker、载荷理化性质、药理特性、作用机制及特异性的全方位精密适配。热闹之后，ADC 领域逐渐恢复理性与平静。目前大量基于成功经验的ADC的分子结果已近乎确定，行业亟需在毒素多样性和差异化设计上寻找真正的突破。 药物开发面临着效率与科学的博弈。对于药企而言，基于成功品种进行迭代的效率远高于从底层理论开始设计分子，科学原理虽然迷人，但基础研究转化漫长且充满了不确定性。 真正的药物研发不仅是资源与效率的竞赛，也是科学深度的比拼。现阶段，人人都在说内卷，同质化，但任何行业的发展都需要分步走，内卷，本质上是中国药物开发制造能力整体迈上台阶后的第一种表现形式，是必经的阶段。当国内支付水平逐步提升、本土企业的资金实力和影响力达到一定体量，药物开发必将告别同质化竞争，走向真正的原始创新，届时行业也将迈上新的台阶。 个人思考，不对之处还请谅解。