XW-001

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。吸入制剂是一种特殊的通过呼吸道、肺部给药的剂型。其以气溶胶或蒸汽形式，将溶解或分散于合适液体或固体介质中的原料药递送至肺部，以发挥局部或全身作用。近年来，随着我国老龄化加剧，以及城市化进程加快，呼吸道疾病发病率呈上升趋势，吸入给药凭借起效快、副作用少等优势，市场正在快速崛起。 17亿吸入剂,普锐特药业抢首仿近日，据CDE官网显示，四川普锐特药业（倍特药业子公司）递交的3类仿制化药布地奈德福莫特罗吸入气雾剂（受理号：CYHS2303119）的上市申请获受理。 截图来源：CDE官网布地奈德福莫特罗为原研阿斯利康的独家品种，主要是由布地奈德和富马酸福莫特罗组成的复方制剂，主要用于治疗哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。据药融云数据统计，2022年的呼吸系统用药化药/生物药院内销售TOP10药品中，吸入剂强势占有7个名额。单从吸入制剂来看，吸入剂在全国医院销售最高峰值达189亿元，布地奈德福莫特罗在全国院内销售排名前三。2022年布地奈德福莫特罗全国院内销售近17亿元，同比增长达2.1%，2023年上半年销售额达9.32亿，已超2022年上半年销售额。 截图来源：药融云全国医院销售数据库目前布地奈德福莫特罗吸入气雾剂在国内仅原研阿斯利康在售，该品种在国内布局的企业不多，四川普锐特药最早于2017年12月提交新注册分类仿制申请，此次，若顺利获批，有望获得首仿。吸入剂“王者”腰斩，阿斯利康份额不保据药融云数据库，2022年院内销售额超1亿元的吸入制剂有24款，其中吸入用布地奈德混悬液、吸入用七氟烷、吸入用乙酰半胱氨酸溶液和布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂(Ⅱ)等4款均为15亿+的大品种。截图来源：药融云全国医院销售数据库值得一提的是，TOP10品种中，有3款药物均含有布地奈德成分。实际上，国内目前布地奈德相关药物共有8款，院内销售额峰值近80亿元，2022年院内销售额合计达55亿元。其中一个重要原因在于，其主力销售品种吸入用布地奈德混悬液纳入第5批集采（普瑞特药业、长风药业、健康元、正大天晴等中选），院内销售额由2021年的53亿元下滑至2022年的30亿元，跌幅近半。七氟烷为吸入制剂赛道第二热门的品种，目前仅有吸入用七氟烷一种制剂获批，以挥发性气体的形式从呼吸道通过进入人体内形成麻醉作用，适用于成年人和儿童的全身麻醉的诱导和维持。近年来七氟烷的院内销售额均稳定在20亿元左右，其中上海恒瑞占据超6成的市场份额。从企业来看，2022年吸入剂市场，阿斯利康以26%的市场份额遥遥领先，其次为GSK、恒瑞、健康元等药企。阿斯利康在呼吸领域有多款重磅吸入产品，其普米克令舒（吸入用布地奈德混悬液）、信必可都保（布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂(II)）等均是明星单品，前者2022年院内销售额近16亿元。尽管普米克令舒并未被纳入国家集采，信必可都保却于《广东联盟双氯芬酸等药品集中带量采购》中中选，这对阿斯利康在吸入制剂赛场竞争力的影响如何，该赛道市场格局如何发展，值得关注。截图来源：药融云全国医院销售数据库不过，阿斯利康近年来在国内吸入制剂市场的份额实际上是在逐渐下滑，这意味着，国产药企也在吸入制剂赛道持续发力。截图来源：药融云全国医院销售数据库一方面，是国产仿制吸入剂的陆续上市和过评，叠加医保、集采降价影响。另一方面，本土药企也在持续创新，苯环喹溴铵鼻喷雾剂、盐酸氨溴索喷雾剂、妥布霉素吸入溶液等新药陆续获批；上海恒瑞医药和四川普瑞特药业还递交了2类化药新药盐酸右美托咪定鼻喷雾剂的上市申请，在审评审批中；还有吸入用TQC3721混悬液（正大天晴）、HL231吸入溶液（海思科制药）、PA9159鼻喷雾剂（安徽柏拉阿图医药）、XW001吸入溶液（杭州先为达生物）、丙酮酸钠吸入剂（江苏长泰药业）等1类/2类新药已迈入临床阶段，如火如荼研究中。

关键词Abrysvo；Arexvy；呼吸道合胞病毒日前，辉瑞宣布其呼吸道合胞病毒（RSV）二价疫苗Abrysvo（RSVpreF，PF-06928316）已经在美国获批，用于预防60岁及以上人群由RSV引起的急性呼吸道疾病和下呼吸道疾病（LRTI）。RSVpreF是根据美国国立卫生研究院（NIH）建立的RSV融合前（prefusion）F蛋白晶体结构所制造的一款双价重组蛋白疫苗，含有等量、分别来自A与B病毒亚型的重组RSV融合前F蛋白。该融合前蛋白是RSV病毒用以进入人体细胞的F蛋白的主要形态，NIH的研究显示靶向此融合前蛋白形态可以有效阻断病毒感染。2018年11月，RSVpreF被FDA快速通道资格（FTD），通过孕妇主动免疫预防婴儿RSV相关LRTI。2022年3月，RSVpreF先后被FDA授予两项突破性疗法认定（BTD）：1）用于孕妇，进行主动免疫接种，预防从出生至6个月大的婴儿发生与RSV相关的LRTI；2）用于60岁及以上老年人群，进行主动免疫接种，预防由RSV引起的LRTI。此次Abrysvo被FDA批准是基于3期临床试验RENOIR的积极数据。该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共招募37000位受试者，试验中受试者按照1:1的比例接种RSVpreF疫苗或安慰剂，旨在评估60岁以上老年人接种单剂量RSVpreF疫苗的有效性和安全性。2022年4月，RENOIR试验结果荣登国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。结果显示：RSVpreF疫苗对预防出现至少两种感染症状的保护力为66.7%，对三种或以上感染症状的保护力为85.7%。同时，RSVpreF疫苗安全性良好。同时，评估怀孕妇女接种RSVpreF疫苗以避免出生6个月内的婴儿因感染RSV引起的相关LRTI的3期临床试验MATISSE的试验结果也荣登《新英格兰医学杂志》。MATISSE试验招募了约7400名孕妇，受试者按照1:1的比例接种RSVpreF疫苗或安慰剂。结果显示，MATISSE试验达成了两个主要终点的其中一项。在婴儿出生后90天，RSVpreF疫苗对RSV引起的相关严重LRTI保护力为81.8%，婴儿出生180天后，RSVpreF疫苗保护力为69.4%。同时，RSVpreF疫苗安全性良好。目前，RSVpreF用于通过孕妇主动免疫，预防从出生到六个月大的婴儿因RSV引起的需要医疗护理的下呼吸道疾病（MA-LRTI）和严重性MA-LRTI的生物制品许可申请（BLA）正在美国接受优先审查，PDUFA日期为2023年8月。今年5月18日，辉瑞宣布该BLA获FDA咨询委员会支持。同月获批，GSK佐剂疫苗Arexvy率先出线，夺得第一Abrysvo是FDA批准的第二款RSV疫苗。GSK的Arexvy（RSVPreF3 OA疫苗）于今年5月3日率先被FDA批准用于预防60岁及以上人群因RSV引起的LRTI。Arexvy包含重组的融合前构象的RSV F糖蛋白抗原（RSVPreF3）和GSK专有佐剂AS01。AS01已被用于GSK已上市的多款佐剂疫苗。抗原加佐剂组合可能帮助克服与年龄相关的免疫力自然下降，这有助于保护老年人免受RSV疾病的挑战。Arexvy获批是基于关键性3期试验AReSVi-006的积极结果。该试验是一项随机、安慰剂对照、多国试验，旨在评价单剂量RSVPreF3 OA试验疫苗对60岁及以上成年人的疗效。结果显示：RSVPreF3对RSV所致下呼吸道疾病（RSV-LRTD）的总体预防效力为82.6%，对严重性RSV-LRTD的预防效力为94.1%。在有基础合并症人群中，RSVPreF3的预防效力为94.6%，其中70-79岁人群为93.8%。此外，RSVPreF3预防RSV-A亚型和RSV-B亚型感染导致的LRTD的效力一致，分别为84.6%和80.9%。在研RSV疫苗类型多样此外，目前全球还有多款在研RSV预防疫苗，详见下表。在研RSV疫苗类型多样，包括减毒活疫苗（如MV-012-968）、载体疫苗（如JNJ-64400141、MVA-BN RSV）、亚单位疫苗（如GSK3888550A）、颗粒疫苗（如IVX-121）。全球部分在研RSV疫苗来源：药渡数据库GSKGSK在RSV领域布局广泛，除了Arexvy，还包括GSK3389245A和GSK3888550A。其中GSK3389245A是一款腺病毒疫苗，适用于婴幼儿和成人，但GSK于2021年自愿停止了临床研究。GSK3888550A是一款母体疫苗，2022年2月基于独立数据监测委员会（IDMC）常规安全评估观察结果，GSK宣布自愿暂停其用于母体免疫的3期GRACE试验入组和接种，同时暂停了另外两项在孕妇群体开展的临床试验。强生强生在RSV领域也有布局，其JNJ-64400141是应用腺病毒载体开发的一种RSV候选疫苗，2019年被FDA授予的突破性疗法认定。2021年强生宣布该疫苗在以65岁以上老年人为对象的2b期临床试验中达到了主要和关键性次要终点，预防下呼吸道疾病效力为80%。遗憾的是，今年3月，强生终止了JNJ-64400141的开发。公司表示此决定是为对管线和研发投资进行战略选择所做的更大的努力，以期专注于开发对患者有最大潜在益处的药物。ModernaModerna的mRNA-1345是一款编码病毒稳定融合前F糖蛋白的mRNA疫苗，其使用与Moderna的COVID-19疫苗相同的脂质纳米颗粒（LNP），并包含优化的蛋白质和密码子序列。2023年1月，Moderna宣布mRNA-2345的3期临床达到主要终点，对于2种或2种以上症状的保护率为83.7%。同月，mRNA-2345被FDA授予突破性疗法认定，用于预防60岁或以上成年人因RSV引起的LRTD。据悉，Moderna已决定于今年上半年向监管机构提交mRNA-1345的上市申请。Bavarian NordicBavarian Nordic开发MVA-BN RSV是一种基于MVA-BN载体的疫苗，能够进入哺乳动物细胞，表达病毒蛋白，但不能复制。MVA-BN RSV表达5种不同的RSV抗原，能够同时覆盖A型和B型RSV，这也是该产品与其他在研RSV疫苗的不同之处。2022年3月，优锐医药与Bavarian Nordic达成协议，以2.25亿美元获得Bavarian Nordic开发在中国、韩国和东南亚地区的开发和商业化权益。2023年4月，Bavarian Nordic宣布MVA-BN RSV全球3期临床试验已完成主要疗效分析所需的病例数积累，预计将于今年中完成该疫苗3期临床试验的主要疗效分析。经裁定的数据已经证实有足够的病例具有符合实验要求的2+和3+症状。CodagenixCodagenix的CodaVax-RSV™和Meissa的MV-012-968都属于减毒活疫苗，通过鼻喷给药。其中CodaVax-RSV™采用基因编辑的方式，可防止野生型回归。2022年11月，CodaVax-RSV被FDA授予快速通道资格。国内企业我国药企也积极布局RSV疫苗，其中艾棣维欣的ADV110进展较快，目前已进入2期临床。ADV110是一种含新型佐剂的RSV蛋白亚单位候选疫苗，旨在保护6个月至5岁的儿童及65岁以上的老年人。此前，艾棣维欣在澳大利亚完成的1期临床试验结果表明：ADV110在低剂量、高剂量，以及单次接种和两次接种均具备良好的安全性及耐受性，并且绝大多数受试者表现出显著的抗体应答，其中低剂量组达到90%、高剂量组达到100%的比例。RSV预防性抗体药物更早获批早在Abrysvo和Arexvy之前，RSV预防领域已批准3款药物，即RespiGam、Synagis（palivizumab）和Beyfortus（nirsevimab）。RespiGamRespiGam是含有高滴度RSV中和抗体的免疫球蛋白——RSV-IVIG，是各种抗体的混合物，1995年被FDA批准用于两岁以下高风险新生儿的RSV预防。但由于免疫球蛋白制备、使用不便，后来RespiGam被停用。SynagisSynagis是一种人源化的鼠单克隆抗体，通过结合病毒表面上的RSV融合蛋白而阻断膜融合过程，1998年6月被FDA批准用于支气管肺发育异常的婴幼儿、早产婴幼儿和血液动力学异常的先心病儿童预防下呼吸道RSV感染。Synagis（palivizumab）仅限于高危婴儿，只能提供一个月的保护，需要注射5次才能覆盖一个典型的RSV流行季。BeyfortusBeyfortus是赛诺菲和阿斯利康联合开发的的一款长效单克隆抗体，专为所有婴儿设计。2022年11月，该药被欧盟批准用于新生儿和婴儿，帮助他们在第一个RSV流行季到来时预防RSV引起的LRTI。此外，目前全球还有几款RSV预防性药物，如默沙东的MK-1654、泰诺麦博的TNM001。其中TNM001是我国首款独立自主开发的长效全人源抗RSV中和抗体药物，2021年8月在国内获批临床。TNM001将首先用于0-24个月的早产儿及婴幼儿的RSV感染的预防，只需要打一针即可保护整个RSV流行季。治疗、预防同等重要，RSV多款治疗药物取得新进展除了预防，RSV感染的治疗也很重要。据不完全统计，目前全球已有多款RSV治疗药物进入临床试验阶段，详见下表。这些药物除了干扰素制剂（如XW001），大多为RSV融合蛋白抑制剂，如AK0529、JNJ-53718678和Sisunatovir。全球部分在研RSV治疗药物来源：药渡数据库爱科百发的齐瑞索韦（AK0529）进展最快，目前已申报上市。该药是一种结构新颖的RSV融合蛋白小分子抑制剂，与病毒的融合蛋白结合从而阻止病毒侵入人体细胞，防止感染引起的疾病。同时，齐瑞索韦也可以阻止病毒通过细胞与细胞间的融合（即形成“合胞体”，一种RSV感染细胞的特征），从而实现抗病毒效果。2022年4月，齐瑞索韦在一项名为AirFLO的多中心3期临床试验获得积极结果，达到主要终点及关键次要终点。该试验旨在评估齐瑞索韦在中国1~24月大的中重度RSV感染住院婴幼儿中的疗效和安全性。在AIRFLO试验中，齐瑞索韦显示出快速的临床效果，在治疗第3天，齐瑞索韦的症状评分与安慰剂组相比多改善了30%。在RSV的重症高风险危险人群（即6个月以下的婴幼儿）中，齐瑞索韦表现出更显著的临床获益，症状评分与安慰剂相比多改善了55%。此外，在因RSV相关的严重疾病而收住ICU的患者中，齐瑞索韦显示出明显缩短ICU治疗时间的临床获益、减轻医疗经济负担的潜在效果，齐瑞索韦组ICU治疗时间平均为3天，安慰剂组为8天。同时，齐瑞索韦显示了明显的抗病毒效果：齐瑞索韦组在治疗第5天的病毒载量与对安慰剂组相比进一步降低77%；并且在整个治疗期间，齐瑞索韦组相对安慰剂组的病毒载量有显著降低。此外，治疗后6个月的随访数据显示，如果一开始就对于6个月或以下婴幼儿使用齐瑞索韦进行治疗，其后续出现再发喘息的几率明显低于安慰剂组（9.0% vs. 26.3%）。我国先为达生物的XW001是一种干扰素λ的吸入溶液，其在人源干扰素λ 1的基础上，经蛋白质工程优化，使得雾化吸入给药更加稳定。XW001具有独特的广谱抗病毒优势，临床前研究显示其可显著降低呼吸道合胞病毒、流感病毒、偏肺病毒等的复制。总结呼吸道合胞病毒（RSV）是一种常见的通过空气传播的RNA呼吸道病毒，是引起婴幼儿、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原体。据统计，每年RSV在全球成人中造成36万多人住院、2.4万多人死亡。自上世纪50年代发现RSV以来，由于安全性问题，RSV疫苗的开发多年没有取得突破性进展。纵观当前RSV预防治疗疫苗/药物进展，近两年RSV领域可谓喜讯连连，1款预防性抗体和2款预防性疫苗先后获批，治疗药物齐瑞索韦也已报产，而且多款在研产品处于临床后期。此外，鉴于丰富的在研RSV管线，未来RSV领域的竞争势必将非常激烈。END👇关注药渡数据媒体矩阵