01
GDF15 结构概述
GDF15的结构与家族关系
GDF15属于转化生长因子-β（TGF-β）超家族，曾被称为MIC-1、PDF、PLAB、PTGF-β和NAG-1等。基因位于染色体19p12-13.1，由两个外显子组成，被一个2.9kb的内含子隔开。
图1 GDF15 的基因 （A） 和蛋白质 （B） 结构示意图
GDF15合成时为前体蛋白，经蛋白水解切割后分泌成熟形式和前肽，前肽可自主发挥功能，其成熟域形成稳定二聚体二硫键结构，且存在多种翻译后修饰，影响其稳定性和功能。
图2 GDF-15的合成、成熟和分泌
GDF15的氨基酸序列
Signal
Propeptide
Chain
1-29
30-194
195-308
GDF15的表达
GDF15在胎盘滋养细胞、前列腺、尿路上皮和胃肠道细胞中的细胞质表达，多种细胞在应激时也可分泌。
图3 器官间和细胞器间连接调节 GDF15 的表达和功能
GDF15的调节因子
多种转录因子可诱导其表达，如p53、TFEB等，共同维持机体的生理平衡。
图4 GDF15 的调节因子和效应器
GDF15的受体
2017年确定GFRAL是GDF15的特异性受体，属于TGF-β超家族中GDNF家族受体α组。GFRAL是一种44kDa的蛋白质，具有单个跨膜结构域和短的胞质结构域，其基因位于人类6号染色体p12.1，主要在脑内特定区域高度表达。当GDF15与GFRAL结合后，形成的GDF15-GFRAL复合物会进一步结合并磷酸化共受体酪氨酸激酶RET。此外，GDF-15还可与ErbB2受体结合。
GDF15的靶细胞
GDF-15的靶细胞众多，涵盖成纤维细胞、红细胞、肿瘤细胞等，对不同靶细胞产生不同的生物学效应，如促进成纤维细胞活化、影响红细胞生成和肿瘤细胞增殖转移等。
GDF15相关信号通路
GDF15能通过与GFRAL结合，激活MAPK、PI3K/AKT、STAT3、RET、Wnt等通路，影响肿瘤生长、代谢等。此前认为其可激活SMAD通路，后证实可能是TGFβ污染所致。
图5 GDF15 相关信号通路
GDF15的生理状态
基础血浆水平在337-1060pg/mL，随年龄增长，在某些生理变化时升高。与红细胞成熟、Treg细胞调节等相关。
GDF15的病理状态
①在多种疾病中血浆水平升高，如代谢、心血管疾病、癌症等。
②作用具有多样性，如在肥胖中调节食欲和体重，在癌症中具有抑制早期肿瘤生长、促进晚期进展和转移的双重作用，在心血管疾病中可作为生物标志物和发挥保护功能。
③与多种癌症（如结直肠癌、卵巢癌和肝细胞癌）的进展密切相关。
图6 GDF-15 在不同生理和病理背景下状态
GDF15的检测方法
血清GDF-15常用免疫分析法检测，如酶联免疫吸附测定（ELISA）、细胞计数微球阵列和电化学发光免疫分析（ECLIA）。这些方法灵敏度高、特异性强，能精确定量。健康人血清GDF-15水平在200-1200pg/mL，老年人和女性略高。
图7 导致细胞内生长和 GDF-15 增加的主要途径及其临床意义
02
GDF-15在疾病中的作用
图8 GDF-15在不同疾病中的作用
GDF-15的生理作用
生理状态下，GDF15参与代谢调节、炎症反应和生物应答，如调节食物摄入、改善胰岛素分泌等。
GDF-15 炎症和血血症
GDF-15可作为败血症严重程度的生物标志物，血清GDF-15水平在败血症时会升高，与降钙素原、IL-6和IL-10呈正相关，并且与败血症的预后、严重程度以及患者的生存情况相关。体外实验表明，它可降低TNF-α、IL-6、MCP-1和IL-10等促炎细胞因子的表达，抑制巨噬细胞炎症反应，改善吞噬和杀菌功能，但全身效应存在争议。
GDF-15介导衰老
GDF-15水平随年龄增长，与衰老相关疾病密切相关，影响细胞衰老、线粒体功能和细胞间通讯。在细胞衰老过程中，GDF-15是衰老相关分泌表型（SASP）的重要组成部分；线粒体功能障碍会诱导其表达。
GDF-15介导纤维化
GDF-15与肝、肺等器官纤维化相关，在不同研究中对纤维化的影响存在差异，可能通过调节巨噬细胞功能发挥作用。
GDF-15影响再生过程
在植入材料相关研究中，巨噬细胞接触钛纳米颗粒会增加GDF-15表达，影响植入物骨整合，导致无菌性松动；在前列腺癌骨转移中，GDF-15可激活破骨细胞生成并招募巨噬细胞。
GDF-15在心血管疾病中的作用
GDF-15可作为心血管疾病的生物标志物，与心血管死亡率和全因死亡率呈正相关。它可以影响心肌梗死后免疫细胞募集、减少心脏纤维化、促进受损心肌的血管生成和心脏修复，也能预测患者的死亡风险和复发情况。
GDF-15在代谢疾病中的作用
图9 GDF15 抑制能量摄入和肥胖的机制
①调节食欲，影响食物偏好：GDF-15具有调节食欲的作用，能通过与GFRAL结合减少能量摄入，进而减轻体重。缺乏GDF15或GFRAL会导致代谢变化。
②导致恶心、呕吐和味觉厌恶：GDF15-GFRAL信号可引发恶心、呕吐和味觉厌恶等反应，机制可能与激活相关神经通路和5-HT3R有关。
③延迟胃排空：通过与GFRAL相互作用延缓胃排空，但这并非GDF15诱导厌食的必要条件。
④增加能量消耗，促进脂肪分解：研究表明GDF15存在非饮食依赖的减重途径，维持骨骼肌能量消耗，促进能量代谢，可激活脂肪组织中与脂质代谢相关的基因，促进脂肪组织的分解代谢，减少白色脂肪含量。
⑤影响糖代谢：GDF15对维持正常血糖水平和胰岛素敏感性至关重要，高血浆GDF-15水平与葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、糖尿病及糖尿病相关并发症有关，但在葡萄糖稳态中的具体作用尚不明确。
表1 靶向GDF15及受体的治疗肥胖药物
GDF15在癌症中的作用
①作为诊断和预后生物标志物
GDF-15在多种胃肠道肿瘤（如肝癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、食管癌等）以及其他多种癌症（如乳腺癌、肺癌等）中呈现高表达，可作为诊断和预后生物标志物，其水平变化与肿瘤的发展和患者预后相关。
②GDF-15在肿瘤发展中的双重作用
在肿瘤发生早期，GDF-15对肿瘤生长有抑制作用。在肿瘤晚期，GDF-15可促进肿瘤的进展和转移。
③与巨噬细胞的相互作用
巨噬细胞通过分泌GDF-15影响肿瘤微环境。同时，肿瘤细胞也可诱导巨噬细胞分泌GDF-15，二者相互作用，共同促进肿瘤发展。在肿瘤发展过程中，GDF-15可促使巨噬细胞表型发生改变。早期，GDF-15可能减少M1型巨噬细胞，降低免疫监视，有利于肿瘤生长；晚期，高浓度的GDF-15增加M2型巨噬细胞浸润，促进肿瘤血管生成、转移和化疗耐药。
图10 GDF-15 的致癌作用
03
靶向GDF15的癌症治疗
图11 GDF15 用于癌症治疗的人源化免疫球蛋白抗体的机制
癌症免疫治疗
肿瘤来源的GDF15抑制T细胞功能，阻断GDF15可逆转免疫抑制，激活T细胞杀伤癌细胞，相关人源化抗体已开展临床试验。在临床试验中，CTL-002能促进实体瘤患者CD4/CD8阳性和细胞毒性T细胞的浸润，发挥抗肿瘤活性；AZD8853可抑制晚期癌症患者的肿瘤进展，相关临床试验正在进行中。
抑制癌症耐药性
GDF15与多种癌症的耐药性相关，抑制其分泌有望克服耐药，提高癌症治疗效果。例如，化疗刺激会促使人类胰腺星状细胞分泌GDF15，导致胰腺癌产生化疗耐药性；GDF15还可通过ForkheadboxproteinM1途径诱导乳腺癌耐药。抑制GDF15的分泌有望克服癌症治疗中的耐药问题，增强癌症治疗效果。研究发现，联合使用依立布林与GDF15抑制剂可提高乳腺癌治疗效果；中和GDF15能显著逆转食管癌的化疗耐药性，提升化疗疗效。
缓解癌症恶病质
中和GDF15可改善癌症恶病质症状，相关药物在临床前和临床试验中显示出一定疗效。研究表明，GDF15能改善顺铂诱导的体内副作用，使用GDF15抗体（如mAB2、3P10）治疗可恢复恶病质小鼠的肌肉功能，增强其体力活动能力。在临床试验中，Ponsegnomab作为高特异性GDF15抑制剂，可使癌症患者体重安全增加；新型GDF15阻断剂KA1641-ZY1在抗恶病质方面表现更优。
表2 靶向GDF15的药物进展
04
GDF15在不同肿瘤中的作用
图12 GDF-15在不同疾病中的蛋白质浓度
肝细胞癌（HCC）
在HCC中，GDF15不仅参与肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成等过程，还在肿瘤免疫微环境中发挥重要作用，影响免疫细胞的功能，促进肿瘤的免疫逃逸。血清GDF15水平可用于HCC诊断和预后判断，与AFP、PIVKA-II联合检测可提高诊断敏感性和特异性，其表达水平与HCC病理分级相关，与患者生存期有关，但需更多临床数据验证。抑制GDF15功能或表达可能成为HCC有效治疗策略。
图13 GDF15 对肝癌免疫微环境中免疫细胞的影响
胰腺癌
GDF15可区分良恶性胰腺疾病，且对早期胰腺导管腺癌具有较好的诊断准确性，在恶性胰腺疾病患者中的水平显著高于良性疾病或健康对照者。GDF15蛋白可与GFRAL结合，触发胰腺导管腺癌细胞的进展和迁移。其表达通过胰腺腺癌微环境中激活的Akt/CREB1途径上调，促进胰腺癌细胞转移。高GDF15组患者中磷酸化JunN-末端激酶和Akt水平增加，表明GDF15及其调节靶点与胰腺癌发展有关。
胃癌
研究表明GDF15可能是胃癌的潜在诊断生物标志物，其mRNA和蛋白在胃癌患者中均过度表达，在转移性胃癌中表达水平尤其升高。GDF15过表达可激活STAT3信号，触发胃癌细胞增殖和迁移。顺铂是晚期胃癌的优化疗法，但GDF15-GFRAL-GCN2通路的激活会诱导谷胱甘肽产生，导致顺铂耐药。此外，细胞衰老常伴随顺铂耐药癌细胞出现，而GDF15会因线粒体应激而分泌，可能弥合线粒体功能障碍、细胞衰老和胃癌进展之间的差距。
结直肠癌（CRC）
CRC患者血清和肿瘤组织中的GDF15水平均高于健康个体和肿瘤无组织的同一CRC患者，提示其可作为诊断标志物指示CRC肿瘤发生。GDF15高表达与不良预后相关，可诱导CRC细胞向间充质表型转变，加速细胞生长、迁移和侵袭。缺氧可通过激活PERK-GDF15级联反应引发CRC扩散。
食管癌（OC）
GDF15在OC发生中过度表达，并在促进OC进展中起调节作用。回顾性人类队列研究显示，OC患者的血浆GDF15水平相对高于正常人群。GDF15可激活TGFβ-RII和Akt-Erk1/2通路，从而调节食管鳞状细胞的增殖和迁移，可能作为诊断和预后标志物，也是个性化治疗的有希望的靶点。
乳腺癌
GDF15在乳腺癌发展中具有促进作用，可通过多种途径影响乳腺癌进程，与乳腺癌的耐药性相关。它能通过p-AKT/FOXM1和IGF-1R-FOXM1途径，促进乳腺癌的发展。此外，GDF15还可介导HER2磷酸化，降低HER2过表达乳腺癌细胞对曲妥珠单抗的敏感性，影响乳腺癌的治疗效果。
表3 GDF-15 血清和肿瘤水平与不同癌症类型临床结果的相关性
仁
域
生
物
参考文献
Tigu AB, Munteanu R, Moldovan C, Rares D, Kegyes D, Tomai R, Moisoiu V, Ghiaur G, Tomuleasa C, Einsele H, Gulei D, Croce CM. Therapeutic advances in the targeting of ROR1 in hematological cancers. Cell Death Discov. 2024 Nov 17;10(1):471.
Li L, Huang W, Ren X, Wang Z, Ding K, Zhao L, Zhang J. Unlocking the potential: advancements and future horizons in ROR1-targeted cancer therapies. Sci China Life Sci. 2024 Dec;67(12):2603-2616.
Tomuleasa C, Tigu AB, Munteanu R, Moldovan CS, Kegyes D, Onaciu A, Gulei D, Ghiaur G, Einsele H, Croce CM. Therapeutic advances of targeting receptor tyrosine kinases in cancer. Signal Transduct Target Ther. 2024 Aug 14;9(1):201.
Quezada MJ, Lopez-Bergami P. The signaling pathways activated by ROR1 in cancer. Cell Signal. 2023 Apr;104:110588.
Osorio-Rodríguez DA, Camacho BA, Ramírez-Segura C. Anti-ROR1 CAR-T cells: Architecture and performance. Front Med (Lausanne). 2023 Feb 17;10:1121020.
Kipps TJ. ROR1: an orphan becomes apparent. Blood. 2022 Oct 6;140(14):1583-1591.
Zhao Y, Zhang D, Guo Y, Lu B, Zhao ZJ, Xu X, Chen Y. Tyrosine Kinase ROR1 as a Target for Anti-Cancer Therapies. Front Oncol. 2021 May 28;11:680834.
Peng H. Perspectives on the development of antibody-drug conjugates targeting ROR1 for hematological and solid cancers. Antib Ther. 2021 Oct 15;4(4):222-227.
Kamrani A, Mehdizadeh A, Ahmadi M, Aghebati-Maleki L, Yousefi M. Therapeutic approaches for targeting receptor tyrosine kinase like orphan receptor-1 in cancer cells. Expert Opin Ther Targets. 2019 May;23(5):447-456.
关注我们，持续更新相关内容
