BEAM-201

近年来，多种新型降脂药物不断涌现，如PCSK9靶点药物、单抗类药物以及siRNA药物，相比于经典的他汀类药物，这些药物提升了患者用药的顺应性，如siRNA降脂药物Inclisran可实现每半年注射一次便可持续起效。然而，近期一款超长效「降脂王者」浮出水面，将长效降脂药物推至新高度：由Verve Therapeutics研发的基因编辑药物VERVE-101可能实现一次给药、终生降脂，并通过动物实验及临床1期试验初步得到证实。01降脂一劳永逸？对于基因编辑技术大家可能都不陌生，2023年全球首款基于CRISPR/Cas9基因编辑药物Casgevy已经正式获批上市。而VERVE-101所用到的基因编辑技术不同于CRISPR/Cas9，可以称之为CRISPR/Cas9技术的升级版。VERVE-101采用了单碱基编辑技术（BEs），即可以将特定的碱基进行替换，如将胞嘧啶（C）替换为胸腺嘧啶（T），VERVE-101正是通过这种技术，成功使PCSK9基因失活，进而降低血液中PCSK9蛋白水平以及LDL-C水平。VERVE-101首先在灵长类动物动物上进行了有效性及耐受性验证，试验结果显示，VERVE-101可降低动物血液中83%的PCSK9蛋白以及69%的LDL-C，药物可持续起效476天。该结果将成为VERVE-101可长效降脂或永久降脂的关键性证据。此外，临床1期数据显示，患者使用VERVE-101 28天后，0.45 mg/kg以及0.6 mg/kg试验组患者的3名受试者血液中PCSK蛋白水平分别下降47%、59%以及84%，详见下图1。图1 PCSK蛋白下降水平图片来源：参考文献1对于LDL-C水平，患者使用VERVE-101 28天后，0.45 mg/kg试验组2名受试者血液中LDL-C分别下降39%和48%，0.6 mg/kg试验组受试者下降55%，详见下图2。图2 LDL-C下降水平图片来源：参考文献1最为重要的是，在0.6 mg/kg试验组，LDL-C下降水平在180天时仍保持稳定，下降水平为55%，详见下图3。图3 LDL-C下降水平可维持180天图片来源：参考文献1该药物具体能够起效多久，目前仍在跟进中，但是通过动物实验以及临床试验数据，长效/永久降脂似乎成为可能。如果VERVE-10最终被证明是安全有效的，并且可以持续多年甚至永久降脂，那么该药物将有划时代的意义。02CRISPR，当之无愧的基因编辑王者基因编辑是一种直接对遗传物质中的特定序列进行定点敲除、插入或突变的技术。随着对基因编辑技术的不断发展，CRISPR技术的出现使基因编辑技术发生了质的飞跃。基因编辑技术有锌指核酸酶技术(ZFNs)、类转录激活因子效应核酸酶技术(TALENs)以及规律成簇间隔的的短回文重复序列技术（CRISPR）。目前临床应用最火的当属CRISPR基因编辑技术，而CRISPR基因编辑主要分为3种技术，即CRISPR/Cas9、CRISPR/Base editers（BEs）以及CRISPR/Prime editers（PEs）。1、CRISPR/Cas9：造就全球首款基因编辑药物CRISPR/Cas9基因编辑技术是首个被改造后用于人体细胞基因修饰。基于此技术，2023年11月16日，全球首款CRISPR/Cas9基因编辑药物Casgevy在英国批准上市，用于治疗12岁及以上输血依赖性地中海贫血或伴有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病患者。临床数据显示，Casgevy对于12个月内减轻患者疼痛感的有效性可达97%，对于减轻患者输血需求的有效性可达到93%除获批的Casgevy，还有多款基于CRISPR/Cas9技术的药物处于临床阶段，如CTX110，CTX112，CTX130以及CTX13等。2、CRISPR/Base Editers（BEs）：基因编辑的未来之星单碱基编辑技术（BEs）被誉为基因编辑未来之星，因为该技术可精确、高效地将DNA或者RNA中的一个碱基替换为另一个碱基。单碱基编辑技术由于具有不产生双链断裂、无需供体、高效、精准、以及安全等特点，逐渐成为基因编辑领域的新宠。但是该技术无法做到碱基的随意替换，目前只能将胞嘧啶（C）替换为胸腺嘧啶（T）、将腺嘌呤（A）替换为鸟嘌呤（G）以及将C替换为G等几种。而有望终生降脂的基因编辑药物VERVE-101就是基于此技术，此外，VERVE-102、VERVE-201、BEAM-101、BEAM-201等药物也是基于此技术，目前也已经处于临床研究阶段。3、CRISPR/Prime editers（PEs）：可实现任意碱基的替换PEs是继BEs之后研发的又一款精准基因编辑技术，BEs只能完成部分碱基的替换，而PEs可以完成全部12种碱基的替换，除此以外，PEs还能完成任意碱基的插入、缺失。从机理来看，PEs更像是BEs的升级版，但是，PEs目前存在编辑效率较低的问题，这一问题也制约着PEs技术的发展。目前，虽然PEs领域还没有产品进入临床，但是多项研究已经进入至动物实验阶段，相信距离临床研究已经不远了。03惊现口服药物，全球在研CRISPR基因编辑药物盘点除已获批上市的Casgevy外，目前全球还有多款CRISPR基因编辑药物处于临床阶段或临床前阶段，适应症包括心血管疾病等慢性病以及传统的β-地中海贫血以及视网膜色素变性等遗传性疾病。从剂型来看，目前在研的CRISPR基因编辑药物绝大多数为注射剂型，但是有一款较为特殊，为口服剂型，那就是由SNIPR Biome Aps所研发的SNIPR001。表1 全球在研基因编辑药物（部分）数据来源：药智数据SNIPR001为全球首款基于CRISPR技术的口服类药物，该药物可以选择性靶向并清除胃肠道中的大肠杆菌，并且不影响胃肠道中的其他微生物菌群，进而减少患者胃肠道中的大肠杆菌进入血液而造成血液感染。目前该药物已被FDA授予快速通道认定，若最终能成功获批上市，也将成为CRISPR技术领域的重大突破。04结语VERVE-101的出现，让“一次给药，终生降脂”成为可能，但是还需临床上长时间跟进，以验证该药物具体起效时间。若能超长效降脂，对于高血脂患者来说将是天大的福音。此外，基因疗法近年来逐渐兴起，基因编辑技术作为斩获诺奖的新兴技术，以该技术为核心的Casgevy成功获批上市，还有多款药物已经进入临床阶段，并且涉及的领域逐渐多样化，相信未来将有更多领域的基因疗法获批，造福万千患者。参考文献[1]https://www.vervetx.com/sites/default/files/2023-11/Verve_AHA_2023_LBS_for%20website.pdf[2]https://doi.org/10.1161/circulationaha.122.062132声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 红色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

▎药明康德内容团队编辑自从首款嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在2017年获得FDA批准以来，已有多款CAR-T疗法获得全球监管单位的批准，展现其治愈癌症的潜力。然而，这些获批CAR-T疗法的适应症多集中于B细胞类血液癌症，主要原因之一是由于靶向T细胞抗原可能会引发CAR-T细胞自相残杀（fratricide），进而影响整体治疗效果。然而通过单碱基编辑（base editing）技术，科学家已经开发出靶向T细胞的CAR-T细胞疗法，并在临床上获得验证。除此外，潜在靶向所有血液肿瘤类型的CAR-T疗法也已在临床前实验中展现积极抗癌效力。CAR-T疗法正在逐步且深入地扩展其在癌症治疗的应用。  图片来源：123RF多重碱基编辑CAR-T细胞治疗T细胞癌症获临床验证为了开发出用以治疗T细胞血液癌症且不会相互残杀的CAR-T细胞，来自大奥蒙德街医院（Great Ormond Street Hospital）的科学家团队使用胞嘧啶碱基编辑器（coBE）对T细胞进行多重编辑。这种胞嘧啶碱基编辑器将一种改变碱基的脱氨酶（deaminase）与无酶切活性的Cas9变体融合在一起，可在细胞内不产生DNA双链断裂的情形下制造C-G至T-A点突变，以产生过早终止密码子或破坏剪接位点来达到沉默特定基因表达的效果。▲通过碱基编辑制造靶向T细胞的CAR-T疗法（图片来源：参考资料[2]）该研究团队将靶向TRBC1和TRBC2（编码T细胞受体β链）、CD7和CD52 mRNA的3个单向导RNA（sgRNA）与编码coBE的mRNA，通过电穿孔的方式送入健康捐赠者的T细胞中，并接着使用编码CAR的慢病毒载体转染这些细胞，从而生成碱基编辑的靶向CD7的CAR（BE-CAR7）-T细胞库，用以治疗复发性或难治性T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）儿童患者。通过单碱基编辑破坏T细胞受体可防止CAR-T细胞攻击患者的常驻T细胞，进而避免移植物抗宿主病（GvHD）的发生。而通过敲除CD7的表达则可避免CAR-T细胞自相残杀。此外，CD52的失活则可确保患者在接受预处理方案中像是Campath（alemtuzumab）这类CD52靶向疗法治疗时，所接受的同种异体CAR-T细胞能够存活。这项1期试验中接受该疗法的前三位T-ALL儿童患者的治疗结果发布于去年的《新英格兰医学杂志》当中，其中两位患者在接受BE-CAR7治疗后一个月内达成完全缓解！首例患者是一名13岁女孩，她在接受同种异体干细胞移植后T-ALL产生复发，在输注单剂量BE-CAR7细胞后28天内实现了分子缓解。她后来接受来自原始捐赠者的低强度同种异体干细胞移植后，成功实现免疫重建和持久的白血病缓解。来自同一细胞库的BE-CAR7在另外两例患者中亦显示出有效活性，其中一例患者发生致命的真菌并发症，另一例患者则在缓解期间接受了同种异体干细胞移植。▲接受BE-CAR7治疗首位患者的疗效结果（图片来源：参考资料[2]）虽然在试验当中患者发生包括细胞因子释放综合征和机会性感染等严重不良事件，这项试验无疑证实多重单碱基编辑在临床应用上的可行性，并进一步扩展CAR-T疗法的应用范围。开发中的类似疗法还有Beam Therapeutics的BEAM-201。与BE-CAR7不同的是，除了对以上所提基因进行编辑外，BEAM-201还对T细胞的PD-L1进行编辑，目的是潜在避免T细胞耗竭与延长细胞存活时间，该疗法已在去年完成首次患者给药。此外，Wugen公司也在去年美国血液学会（ASH）年会上公布其经双重编辑的同种异体CD7靶向CAR-T疗法WU-CART-007用于治疗T-ALL或淋巴细胞淋巴瘤（LBL）的全球1/2期临床试验数据。分析显示，WU-CART-007表现出可控的安全性，未观察到GvHD。在剂量水平≥2的18例疗效可评估患者中，复合完全缓解（CRc）率为67%，接受推荐的2期剂量（RP2D）治疗患者的CRc为73%。▲WU-CART-007试验疗效结果（图片来源：参考资料[3]）潜在治疗所有类型血液肿瘤的CAR-T疗法开发出能够潜在治疗T细胞癌症的CAR-T疗法是一项令人鼓舞的医学进展，然而单碱基编辑在创新CAR-T疗法开发上的应用不仅限于此。碱基编辑使得科学家能够在维持基因功能的同时引入单核苷酸改变，进而创造出新型的治疗靶标。这种方法被称为表位编辑（epitope editing），可进一步扩大CAR-T细胞疗法的范围，涵盖所有血液癌症，包括那些缺乏可靶向癌症特异性抗原的癌症。表位编辑的应用在去年8月两篇临床前研究当中获得初步证实。由宾夕法尼亚大学Saar Gill博士所带领的研究团队利用腺嘌呤碱基编辑器，将CD45蛋白转化为所有血液系统恶性肿瘤的可行CAR靶标。CD45是一种表达于几乎所有血液细胞表面的蛋白。研究人员将一种功能保留、可逃避CAR攻击的CD45安装到造血干细胞和CD45靶向的CAR-T细胞中。然后，他们将这两种经修饰的细胞输注入患有急性髓系白血病的小鼠体内。实验结果显示，CAR-T细胞可发动针对癌细胞专一性的攻击，且本身并不相互残杀，而经表位编辑的干细胞则在小鼠体内成功重建了一个健康的免疫系统。这项技术有潜力治疗任何血液或骨髓癌。Gill博士打算授权该技术或创建一家公司以将之进一步应用于临床。▲经表位编辑的造血系统不受CD45靶向CAR-T细胞攻击（图片来源：参考资料[4]）另一项研究则是由来自丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的Pietro Genovese博士所领导。他的团队同样采用了腺嘌呤碱基编辑器来创建造血干细胞，使得经编辑后的造血干细胞表面蛋白与白血病细胞所表达的蛋白仅存在一个氨基酸的差异。这一微小的变化使得小鼠体内的癌症得以根除，同时不影响正常的造血系统。Genovese博士打算启动一项临床试验，让急性髓系白血病患者接受经表位编辑的同种异体干细胞的移植。若日后患者的癌症复发，医生将能够在避免靶向与非靶向毒性的同时，用CAR-T细胞或其他疗法有效对抗癌细胞。以上这些研究显示，若能有效、策略性地将新兴技术相结合，则有望扩大治疗范畴，造福更多患者。随着学术界与产业界持续不断在单碱基编辑技术与CAR-T疗法上的改进，相信在未来会有更多癌症患者受惠，让我们共同期待。大家都在看作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Dolgin, Elie. “Super-resistant CAR Ts take on cancers.” Nature biotechnology vol. 42,1 (2024): 5-7. doi:10.1038/s41587-023-02092-0[2] Chiesa, Robert et al. “Base-Edited CAR7 T Cells for Relapsed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia.” The New England journal of medicine vol. 389,10 (2023): 899-910. doi:10.1056/NEJMoa2300709[3] WUCART7 1001 Phase 1/2 Dose-Escalation/Dose-Expansion Study of Anti-CD7 Allogeneic CAR-T Cells (WU-CART-007) in Relapsed or Refractory (R/R) T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia/ Lymphoblastic Lymphoma (T-ALL/LBL). Retrieved January 24, 2024 from https://wugen.com/wp-content/uploads/2023/12/2023-ASH-WUCART7_FINAL.pdf[4] Wellhausen N, O'Connell RP, Lesch S, Engel NW, Rennels AK, Gonzales D, Herbst F, Young RM, Garcia KC, Weiner D, June CH, Gill SI. Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy. Sci Transl Med. 2023 Sep 20;15(714):eadi1145. doi: 10.1126/scitranslmed.adi1145. Epub 2023 Sep 20. PMID: 37651540; PMCID: PMC10682510.[5] Casirati G, Cosentino A, Mucci A, Salah Mahmoud M, Ugarte Zabala I, Zeng J, Ficarro SB, Klatt D, Brendel C, Rambaldi A, Ritz J, Marto JA, Pellin D, Bauer DE, Armstrong SA, Genovese P. Epitope editing enables targeted immunotherapy of acute myeloid leukaemia. Nature. 2023 Sep;621(7978):404-414. doi: 10.1038/s41586-023-06496-5. Epub 2023 Aug 30. PMID: 37648862; PMCID: PMC10499609.免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新