BEAM-201

近日，张锋旗下的一家名为Arbor Biotechnologies的公司正在削减其早期发现工作，并进行了相应裁员。 Arbor Biotechnologies是一家基因编辑酶开发公司，成立于2016年，由张锋、David Walt、David Scott以及Winston Yan联合创办。 2017年Arbor走出隐匿模式，获得1560万美元A轮融资，2021年完成2.15亿美元的B轮融资。 Arbor旨在通过机器学习/人工智能技术来开发新的基因编辑器。 截至目前，公司已开发了9种基因编辑器，覆盖90%以上的基因组，并且还发现了超60多种核酸酶家族和70多种CRISPR转座酶，如DNA核酸酶（Cas12h，Cas12i）、RNA核酸酶（Cas13d，Cas12g，III-E型）和转座酶Tn7-Cas12等。 基于其CRISPR基因编辑技术，Arbor分别在2021年8月和2022年2月，与Vertex和博雅辑因达成了授权合作。 目前官网公开的有5条管线，尚无管线进入临床。 首发管线是一种针对原发性高草酸尿症（PH）的体内基因编辑疗法ABO-101，目前正在IND enabling阶段。 在2024 ASGCT年会上，Arbor公布了BO-101的临床前数据。在非人灵长类动物（NHP）中，BO-101对HAO1基因（乙醇酸氧化酶编码基因）有效的体内编辑，多次给药具有良好的耐受性。Arbor预计在今年递交ABO-101的IND申请。 联合创立9家公司 作为基因编辑领域的大牛，围绕在CRISPR基因编辑技术的探索成果，张锋同样已建立起了一个庞大的基因编辑版图。 至今以来，张锋作为创始人或者联合创始人至少创立了9家公司，包括Editas Medicine、Arbor Biotechnologies、Pairwise Plants、Beam Therapeutics、Sherlock Biosciences、Proof Diagnostics、Aera Therapeutics、Moonwalk Biosciences、Serendipity Biosciences，这些公司涵盖了CRISPR编辑技术在基因编辑、碱基编辑、分子诊断、农业科技等各个领域的应用。 然而，在充满挑战的融资环境下，这些公司也有不同的发展境遇，有的被出售、有的裁员重组、有的被合并。 在去年，张锋旗下三家公司Editas Medicine、Beam Therapeutics、Aera Therapeutics都加入了裁员大军，进行了重大的战略调整，管线收缩、收缩队伍，延长现金跑道。 作为张锋创办的第一家公司，Editas的处境是最令人堪忧的。 在去年采取裁员措施时（2023年9月30日），公司现金流已经告急，仅剩8250万美元（现金及其等价物）。 对公司造成巨大打击的是领先管线EDIT-101的失败，这是全球首个在人体内给药的CRISPR基因组编辑药物，也曾是Editas最快的管线，不过因为Ⅰ/Ⅱ期临床数据不佳而被终止开发。 自此，Editas也失去基因编辑领域的领先地位，进展已经落后于与其齐平的竞争对手CRISPR Therapeutics。 为此，Editas进行了战略和架构的重大调整，停止对EDIT-101、EDIT-103、EDIT-202等多款管线的内部开发（寻求对外合作）。 事实上，相较Editas而言，Beam的现金流并算是比较充足了，去年统计的时候现金、现金等价物以及有价证券还有约10亿美元（截至2023年9月30日），不过公司碱基编辑管线推进较慢，患者入组非常困难，进行技术转化验证是一个长期消耗战，后续需要不少资金支撑。 为了储备足够资金，抵抗寒冬的威胁，Beam也加入了裁员大军（裁员比例20%），同时也对管线也进行了大调整，包括暂停对BEAM-201内部开发，优先推进BEAM-101、BEAM-302等管线。 加入裁员队列的不止这些最早成立的一批公司，才走出隐身模式的新公司Aera Therapeutics也采取了裁员行动。 Aera Therapeutics是2023年完成1.93亿美元的A轮和B轮融资后得到业界关注。但是这家才拿到融资一年，管线都没搭建起来就也启动了裁员措施。 2024年1月5日，Aera宣布裁员25%。根据公司所述，部分新型基因编辑酶开发人员已经被裁。 裁员的原因也和Beam相同，出于对未来融资环境的担忧，公司的现金流并不急迫。裁员后，公司将把投资重点放在新型交付平台的开发上，进一步扩大现金跑道。 张锋首家被出售的的公司Proof Diagnostics是一家为新冠提供体外诊断测试的生物技术公司，在今年1月被合成生物学巨头Ginkgo Bioworks收入麾下。 除了对外出售之外，张锋旗下的公司还进行了合并。今年5月，Arbor收购了张锋旗下另一家公司Serendipity Biosciences，具体财务细节双方并未公布。 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

近年来，多种新型降脂药物不断涌现，如PCSK9靶点药物、单抗类药物以及siRNA药物，相比于经典的他汀类药物，这些药物提升了患者用药的顺应性，如siRNA降脂药物Inclisran可实现每半年注射一次便可持续起效。然而，近期一款超长效「降脂王者」浮出水面，将长效降脂药物推至新高度：由Verve Therapeutics研发的基因编辑药物VERVE-101可能实现一次给药、终生降脂，并通过动物实验及临床1期试验初步得到证实。01降脂一劳永逸？对于基因编辑技术大家可能都不陌生，2023年全球首款基于CRISPR/Cas9基因编辑药物Casgevy已经正式获批上市。而VERVE-101所用到的基因编辑技术不同于CRISPR/Cas9，可以称之为CRISPR/Cas9技术的升级版。VERVE-101采用了单碱基编辑技术（BEs），即可以将特定的碱基进行替换，如将胞嘧啶（C）替换为胸腺嘧啶（T），VERVE-101正是通过这种技术，成功使PCSK9基因失活，进而降低血液中PCSK9蛋白水平以及LDL-C水平。VERVE-101首先在灵长类动物动物上进行了有效性及耐受性验证，试验结果显示，VERVE-101可降低动物血液中83%的PCSK9蛋白以及69%的LDL-C，药物可持续起效476天。该结果将成为VERVE-101可长效降脂或永久降脂的关键性证据。此外，临床1期数据显示，患者使用VERVE-101 28天后，0.45 mg/kg以及0.6 mg/kg试验组患者的3名受试者血液中PCSK蛋白水平分别下降47%、59%以及84%，详见下图1。图1 PCSK蛋白下降水平图片来源：参考文献1对于LDL-C水平，患者使用VERVE-101 28天后，0.45 mg/kg试验组2名受试者血液中LDL-C分别下降39%和48%，0.6 mg/kg试验组受试者下降55%，详见下图2。图2 LDL-C下降水平图片来源：参考文献1最为重要的是，在0.6 mg/kg试验组，LDL-C下降水平在180天时仍保持稳定，下降水平为55%，详见下图3。图3 LDL-C下降水平可维持180天图片来源：参考文献1该药物具体能够起效多久，目前仍在跟进中，但是通过动物实验以及临床试验数据，长效/永久降脂似乎成为可能。如果VERVE-10最终被证明是安全有效的，并且可以持续多年甚至永久降脂，那么该药物将有划时代的意义。02CRISPR，当之无愧的基因编辑王者基因编辑是一种直接对遗传物质中的特定序列进行定点敲除、插入或突变的技术。随着对基因编辑技术的不断发展，CRISPR技术的出现使基因编辑技术发生了质的飞跃。基因编辑技术有锌指核酸酶技术(ZFNs)、类转录激活因子效应核酸酶技术(TALENs)以及规律成簇间隔的的短回文重复序列技术（CRISPR）。目前临床应用最火的当属CRISPR基因编辑技术，而CRISPR基因编辑主要分为3种技术，即CRISPR/Cas9、CRISPR/Base editers（BEs）以及CRISPR/Prime editers（PEs）。1、CRISPR/Cas9：造就全球首款基因编辑药物CRISPR/Cas9基因编辑技术是首个被改造后用于人体细胞基因修饰。基于此技术，2023年11月16日，全球首款CRISPR/Cas9基因编辑药物Casgevy在英国批准上市，用于治疗12岁及以上输血依赖性地中海贫血或伴有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病患者。临床数据显示，Casgevy对于12个月内减轻患者疼痛感的有效性可达97%，对于减轻患者输血需求的有效性可达到93%除获批的Casgevy，还有多款基于CRISPR/Cas9技术的药物处于临床阶段，如CTX110，CTX112，CTX130以及CTX13等。2、CRISPR/Base Editers（BEs）：基因编辑的未来之星单碱基编辑技术（BEs）被誉为基因编辑未来之星，因为该技术可精确、高效地将DNA或者RNA中的一个碱基替换为另一个碱基。单碱基编辑技术由于具有不产生双链断裂、无需供体、高效、精准、以及安全等特点，逐渐成为基因编辑领域的新宠。但是该技术无法做到碱基的随意替换，目前只能将胞嘧啶（C）替换为胸腺嘧啶（T）、将腺嘌呤（A）替换为鸟嘌呤（G）以及将C替换为G等几种。而有望终生降脂的基因编辑药物VERVE-101就是基于此技术，此外，VERVE-102、VERVE-201、BEAM-101、BEAM-201等药物也是基于此技术，目前也已经处于临床研究阶段。3、CRISPR/Prime editers（PEs）：可实现任意碱基的替换PEs是继BEs之后研发的又一款精准基因编辑技术，BEs只能完成部分碱基的替换，而PEs可以完成全部12种碱基的替换，除此以外，PEs还能完成任意碱基的插入、缺失。从机理来看，PEs更像是BEs的升级版，但是，PEs目前存在编辑效率较低的问题，这一问题也制约着PEs技术的发展。目前，虽然PEs领域还没有产品进入临床，但是多项研究已经进入至动物实验阶段，相信距离临床研究已经不远了。03惊现口服药物，全球在研CRISPR基因编辑药物盘点除已获批上市的Casgevy外，目前全球还有多款CRISPR基因编辑药物处于临床阶段或临床前阶段，适应症包括心血管疾病等慢性病以及传统的β-地中海贫血以及视网膜色素变性等遗传性疾病。从剂型来看，目前在研的CRISPR基因编辑药物绝大多数为注射剂型，但是有一款较为特殊，为口服剂型，那就是由SNIPR Biome Aps所研发的SNIPR001。表1 全球在研基因编辑药物（部分）数据来源：药智数据SNIPR001为全球首款基于CRISPR技术的口服类药物，该药物可以选择性靶向并清除胃肠道中的大肠杆菌，并且不影响胃肠道中的其他微生物菌群，进而减少患者胃肠道中的大肠杆菌进入血液而造成血液感染。目前该药物已被FDA授予快速通道认定，若最终能成功获批上市，也将成为CRISPR技术领域的重大突破。04结语VERVE-101的出现，让“一次给药，终生降脂”成为可能，但是还需临床上长时间跟进，以验证该药物具体起效时间。若能超长效降脂，对于高血脂患者来说将是天大的福音。此外，基因疗法近年来逐渐兴起，基因编辑技术作为斩获诺奖的新兴技术，以该技术为核心的Casgevy成功获批上市，还有多款药物已经进入临床阶段，并且涉及的领域逐渐多样化，相信未来将有更多领域的基因疗法获批，造福万千患者。参考文献[1]https://www.vervetx.com/sites/default/files/2023-11/Verve_AHA_2023_LBS_for%20website.pdf[2]https://doi.org/10.1161/circulationaha.122.062132声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 红色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦