HRO-761

当地时间 10 月 13 日，2025 年 ESMO 年会常规摘要正文重磅发布。本届大会上，诺华通过迷你口头报告公布了 HRO761 首次人体 I/Ib 期研究中单药剂量递增的中期结果。 截图来源：ESMO 官网 HRO761 是一种首创的、高效、选择性的 WRN 抑制剂，此前有研究认为 WRN 抑制剂或可为 MSI 高的癌症提供新的治疗途径。 本次公布的是一项开放性、多中心、I/Ib 期剂量探索和扩展研究，旨在研究 HRO761 治疗MSI-H/dMMR 晚期实体瘤患者的疗效。 截至 2025 年 2 月 12 日，共入组 47 名患者（在接受既往标准治疗，包括需要接受免疫检查点抑制治疗后，病情进展或不耐受），既往治疗线线数中位数为 4，其中包括 27 名结直肠癌 (CRC) 患者。 结果显示，35 例接受基线后（BL）扫描的患者，总缓解率为 8.6%（19 例 CRC 患者为 10.5%），疾病控制率为 68.6%（CRC 患者为 84.2%），中位 PFS 为 5.6 个月。每日 200 毫克剂量 (10 例患者)，9 个月 PFS 率为 68.6% (95% CI 30.5, 88.7)。 在可检测到 BL 循环肿瘤 DNA(ctDNA) 的患者中，1/1 例患者 ctDNA 在约 1 个月内清除，部分缓解，5/8 例患者病情稳定，0/5 例患者病情进展；6 例 ctDNA 清除的患者（其中 5 例仍在治疗中）的中位治疗持续时间为 9.3 个月。 截图来源：ESMO 官网 HRO761 暴露量几乎呈剂量线性关系，蓄积量约为 2 倍。28 名患者 (59.6%) 报告了治疗相关不良事件 (TRAE)；最常见的不良事件为恶心 (10 名患者，21.3%)、腹泻 (6 名患者，12.8%) 和呕吐 (5 名患者，10.6%)，且均为 1/2 级 (G)。5 名患者 (10.6%) 报告了 G3 级 TRAE，3 名患者 (6.4%) 报告了严重 TRAE；未报告 G4/5 级 TRAE。 总体而言，HRO761 在接受大量治疗的免疫检查点抑制剂后的晚期 MSI-H/dMMR 癌症患者中表现出可接受的安全性和持久的抗肿瘤活性，并可清除 ctDNA。 Insight 数据库整理了 ESMO 2800+ 摘要数据合集，扫描下方二维码添加 Insight 情报助手小音，回复ESMO ，即可免费下载摘要表格。 另外，Insight 数据库已启动相应临床结果的更新工作，长按下方二维码即可申请使用。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：ccai PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

千亿交易，巨头战略换位2025 年 6 月 4 日，拜耳全资子公司 Vividion Therapeutics 获得了临床阶段药物 VVD-214 的全球独家开发和商业化权利。这款药物可不简单，它是罗氏与Vividion 早在 2020 年就开启合作研发的成果 ，历经数年打磨，如今成为了拜耳在肿瘤领域布局的关键一子。从拜耳的战略角度来看，此次交易是其在精准肿瘤学领域的一次重要补强。拜耳一直致力于在肿瘤治疗领域取得突破，然而，随着市场竞争的日益激烈，以及旗下部分畅销药物面临专利到期的困境，寻找新的业务增长点和创新药物管线迫在眉睫。VVD-214 的出现，无疑为拜耳提供了一个绝佳的机会。这款药物针对的是MSI-H/dMMR 实体瘤，这一细分市场潜力巨大，据估算，其市场规模可达百亿美元级别。通过引入VVD-214，拜耳得以快速切入这一具有广阔前景的领域，丰富自身的肿瘤产品线，提升在精准肿瘤学领域的竞争力。对于罗氏而言，转让 VVD-214 的全球权益，是其基于整体战略布局的深思熟虑。罗氏在肿瘤学领域的研发资源丰富，管线众多，但在竞争激烈、研发成本高企的当下，合理优化资源配置显得尤为重要。罗氏或许认为，将资源集中于其他更具战略优先级的项目，能更好地提升其在肿瘤领域的整体竞争力，而 VVD-214 的开发和商业化交由拜耳子公司，或许能获得更高效的推进。这一交易也从侧面反映出，大型药企在研发管线的管理上，正变得更加灵活和务实，根据市场变化和自身战略不断进行调整和优化。临床数据，展现药物实力VVD-214 之所以备受关注，关键在于其令人瞩目的临床数据和独特的作用机制 。在 2025 年美国癌症研究协会（AACR）大会上披露的 I 期临床研究（NCT06004245）数据显示，这款药物在治疗 MSI-H/dMMR 实体瘤患者中展现出了良好的疗效和安全性。从试验亮点来看，截至 2024 年11 月 25 日，研究共纳入了 44 例患者，这些患者的病情都不容乐观，既往治疗线数中位数达到了 3，并且其中 89% 的患者都接受过免疫检查点抑制剂治疗，这意味着他们大多已经对常规的免疫治疗产生了耐药性 ，治疗选择极为有限。32 名疗效可评估的 MSI 患者中，有 4 名患者获得了部分缓解（PR），其中2 例已得到确认，这些患者的持续缓解时间长达 9.5 个月以上，这表明 VVD-214 不仅能够使肿瘤缩小，而且这种治疗效果能够持续较长时间，为患者带来了更持久的生存获益。此外，疾病控制率（DCR）更是高达 68.8%（95% CI 51.13, 86.37），共有 20 例患者达到了疾病稳定（SD），这意味着大部分患者的病情在接受 VVD-214 治疗后得到了有效的控制，没有出现进一步的恶化。在安全性方面，VVD-214 同样表现出色。在 2000mg 剂量组中，依然没有观察到 4 级以上的毒副作用，这无疑为其后续的临床开发和应用提供了有力的保障。最常见的治疗中出现的不良事件（AE）主要是恶心、腹泻和呕吐，这些不良反应大多为轻到中度，患者基本能够耐受。3 级治疗相关不良事件（TRAE）包括恶心、AST/ALT 升高、疲劳和贫血等，但总体发生率较低，且未对患者的生命健康造成严重威胁 。这种良好的安全性特征，使得 VVD-214 在临床应用中更具优势，能够让更多患者受益。从作用机制来看，VVD-214 是全球首个进入临床的共价不可逆 WRN 口服抑制剂，其作用机制基于合成致死原理，这为肿瘤治疗领域带来了全新的思路。在正常细胞中，DNA 损伤修复机制能够确保基因组的稳定性，维持细胞的正常功能。然而，肿瘤细胞，尤其是MSI-H/dMMR 肿瘤细胞，由于自身的 DNA 错配修复机制存在缺陷，对其他 DNA 修复途径的依赖程度更高。WRN 作为一种关键的 DNA 修复酶，在 MSI-H 肿瘤细胞中起着至关重要的作用。VVD-214 能够特异性地与 WRN 结合，通过共价不可逆的方式抑制其活性，导致肿瘤细胞内的 DNA 损伤无法得到有效修复。由于肿瘤细胞本身的错配修复缺陷，无法弥补 WRN 被抑制后造成的 DNA 损伤，从而引发细胞凋亡，达到精准杀伤肿瘤细胞的目的。而在正常细胞中，由于存在完整的 DNA 错配修复机制，即使 WRN 活性被抑制，仍能通过其他途径修复 DNA 损伤，因此 VVD-214 对正常细胞的影响较小，大大降低了药物的毒副作用 。这种基于肿瘤细胞特异性分子特征的靶向治疗策略，不仅提高了治疗的有效性，还增强了药物的安全性和耐受性，为MSI-H/dMMR 实体瘤患者带来了更精准、更有效的治疗选择。基于目前的临床数据和作用机制，VVD-214 的治疗前景十分广阔。它不仅可以用于结直肠癌（CRC）的治疗，还能覆盖非 CRC 实体瘤，如子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌等。对于那些对免疫治疗耐药的患者来说，VVD-214 无疑是一种全新的希望，为他们提供了一种新的治疗选择，有望打破目前治疗困境，延长患者的生存期，提高患者的生活质量。激烈竞争，WRN 赛道角逐在生物医药领域，竞争永远是推动创新的重要动力，WRN 抑制剂赛道也不例外。目前，全球范围内共有 6 款 WRN 抑制剂进入临床阶段 ，其中诺华和 GSK 等行业巨头均有布局。诺华的 HRO761 作为一款潜在 “first-in-class” WRN 抑制剂，在临床前研究中展现出了良好的活性 。研究人员在 2023 年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的结果显示，每日口服 HRO761 在 CDX 和 PDX 模型中均显示出有效性，所有适应症的疾病控制率均达到了 70%，并且能够以剂量依赖的方式诱导 WRN 降解，激活 DNA 损伤反应并诱导 p53 靶基因，在体外联合伊立替康使用时，还可加深对 HRO761 的敏感性，并在 MSI-H 结直肠癌细胞系中获得更持久的应答。GSK 与 IDEAYA Biosciences 合作开发的 GSK4418959 同样表现不俗，在多种 MSI-H 肿瘤模型中的抗肿瘤活性得到了证实，尤其在结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌 MSI-H 模型中展现出了强大的效力。然而，尽管这些竞争对手实力强劲，但拜耳凭借 VVD-214 在临床进度上暂时取得了领先地位。目前，VVD-214 已经完成了 I 期临床研究，并且即将启动 II 期研究。这一进展使得拜耳在 WRN 抑制剂的全球竞速赛中抢占了先机，有望率先将 WRN 抑制剂推向市场，满足患者的迫切需求 。从市场卡位的角度来看，MSI-H/dMMR 靶点覆盖的癌症种类广泛，除了结直肠癌外，还包括 12% 的子宫内膜癌、5% 的胃癌等实体瘤。随着伴随诊断技术的不断普及和发展，能够更准确地筛选出适合接受 WRN 抑制剂治疗的患者，这将进一步加速市场的扩容 。预计在未来几年，MSI-H/dMMR实体瘤治疗市场规模将持续增长，WRN 抑制剂作为一种具有创新性的治疗手段，有望在这一市场中占据重要地位，为拜耳带来可观的商业回报。但不可忽视的是，WRN 抑制剂的研发并非一帆风顺，其中共价抑制剂的开发难度尤为显著。共价抑制剂需要与靶点蛋白形成共价键，这种结合方式虽然能够增强药物与靶点的亲和力和作用的持久性，但也对药物的设计和合成提出了更高的要求。在研发过程中，需要精确控制药物分子与靶点蛋白上特定氨基酸残基的反应，以确保药物的特异性和安全性，同时还要避免因共价结合而产生的潜在毒性和副作用。Vividion 公司的专有蛋白组学平台在解决这一难题中发挥了关键作用 。该平台基于先进的质谱技术和化学探针，能够对蛋白质组进行全面、深入的分析，精确识别蛋白质表面的潜在结合位点，发现蛋白质表面未被发现的功能性口袋，为共价抑制剂的设计提供了丰富的信息和精准的靶点。通过该平台，Vividion 能够筛选出与 WRN 蛋白具有高亲和力和特异性的小分子化合物，并对其进行优化和改造，最终成功开发出了 VVD-214。这种技术优势不仅是 VVD-214 能够脱颖而出的关键因素，也为拜耳在 WRN 抑制剂研发领域的持续创新提供了有力保障，使其在激烈的市场竞争中能够保持领先地位，不断推动 WRN 抑制剂的研发和应用，为癌症患者带来更多的希望。前景展望综合来看，拜耳在 WRN 抑制剂VVD-214 的研发进程中已经取得了令人瞩目的阶段性成果。无论是从其与罗氏的战略交易，还是临床数据的优异表现，以及在全球竞争中的领先地位，都彰显出 VVD-214 作为一款极具潜力的抗癌新星的特质。随着 II 期临床研究的即将启动，VVD-214 有望在更多患者群体中进一步验证其疗效和安全性，为 MSI-H/dMMR 实体瘤患者带来更多的治疗选择和希望。药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿