HRO-761

千亿交易，巨头战略换位2025 年 6 月 4 日，拜耳全资子公司 Vividion Therapeutics 获得了临床阶段药物 VVD-214 的全球独家开发和商业化权利。这款药物可不简单，它是罗氏与Vividion 早在 2020 年就开启合作研发的成果 ，历经数年打磨，如今成为了拜耳在肿瘤领域布局的关键一子。从拜耳的战略角度来看，此次交易是其在精准肿瘤学领域的一次重要补强。拜耳一直致力于在肿瘤治疗领域取得突破，然而，随着市场竞争的日益激烈，以及旗下部分畅销药物面临专利到期的困境，寻找新的业务增长点和创新药物管线迫在眉睫。VVD-214 的出现，无疑为拜耳提供了一个绝佳的机会。这款药物针对的是MSI-H/dMMR 实体瘤，这一细分市场潜力巨大，据估算，其市场规模可达百亿美元级别。通过引入VVD-214，拜耳得以快速切入这一具有广阔前景的领域，丰富自身的肿瘤产品线，提升在精准肿瘤学领域的竞争力。对于罗氏而言，转让 VVD-214 的全球权益，是其基于整体战略布局的深思熟虑。罗氏在肿瘤学领域的研发资源丰富，管线众多，但在竞争激烈、研发成本高企的当下，合理优化资源配置显得尤为重要。罗氏或许认为，将资源集中于其他更具战略优先级的项目，能更好地提升其在肿瘤领域的整体竞争力，而 VVD-214 的开发和商业化交由拜耳子公司，或许能获得更高效的推进。这一交易也从侧面反映出，大型药企在研发管线的管理上，正变得更加灵活和务实，根据市场变化和自身战略不断进行调整和优化。临床数据，展现药物实力VVD-214 之所以备受关注，关键在于其令人瞩目的临床数据和独特的作用机制 。在 2025 年美国癌症研究协会（AACR）大会上披露的 I 期临床研究（NCT06004245）数据显示，这款药物在治疗 MSI-H/dMMR 实体瘤患者中展现出了良好的疗效和安全性。从试验亮点来看，截至 2024 年11 月 25 日，研究共纳入了 44 例患者，这些患者的病情都不容乐观，既往治疗线数中位数达到了 3，并且其中 89% 的患者都接受过免疫检查点抑制剂治疗，这意味着他们大多已经对常规的免疫治疗产生了耐药性 ，治疗选择极为有限。32 名疗效可评估的 MSI 患者中，有 4 名患者获得了部分缓解（PR），其中2 例已得到确认，这些患者的持续缓解时间长达 9.5 个月以上，这表明 VVD-214 不仅能够使肿瘤缩小，而且这种治疗效果能够持续较长时间，为患者带来了更持久的生存获益。此外，疾病控制率（DCR）更是高达 68.8%（95% CI 51.13, 86.37），共有 20 例患者达到了疾病稳定（SD），这意味着大部分患者的病情在接受 VVD-214 治疗后得到了有效的控制，没有出现进一步的恶化。在安全性方面，VVD-214 同样表现出色。在 2000mg 剂量组中，依然没有观察到 4 级以上的毒副作用，这无疑为其后续的临床开发和应用提供了有力的保障。最常见的治疗中出现的不良事件（AE）主要是恶心、腹泻和呕吐，这些不良反应大多为轻到中度，患者基本能够耐受。3 级治疗相关不良事件（TRAE）包括恶心、AST/ALT 升高、疲劳和贫血等，但总体发生率较低，且未对患者的生命健康造成严重威胁 。这种良好的安全性特征，使得 VVD-214 在临床应用中更具优势，能够让更多患者受益。从作用机制来看，VVD-214 是全球首个进入临床的共价不可逆 WRN 口服抑制剂，其作用机制基于合成致死原理，这为肿瘤治疗领域带来了全新的思路。在正常细胞中，DNA 损伤修复机制能够确保基因组的稳定性，维持细胞的正常功能。然而，肿瘤细胞，尤其是MSI-H/dMMR 肿瘤细胞，由于自身的 DNA 错配修复机制存在缺陷，对其他 DNA 修复途径的依赖程度更高。WRN 作为一种关键的 DNA 修复酶，在 MSI-H 肿瘤细胞中起着至关重要的作用。VVD-214 能够特异性地与 WRN 结合，通过共价不可逆的方式抑制其活性，导致肿瘤细胞内的 DNA 损伤无法得到有效修复。由于肿瘤细胞本身的错配修复缺陷，无法弥补 WRN 被抑制后造成的 DNA 损伤，从而引发细胞凋亡，达到精准杀伤肿瘤细胞的目的。而在正常细胞中，由于存在完整的 DNA 错配修复机制，即使 WRN 活性被抑制，仍能通过其他途径修复 DNA 损伤，因此 VVD-214 对正常细胞的影响较小，大大降低了药物的毒副作用 。这种基于肿瘤细胞特异性分子特征的靶向治疗策略，不仅提高了治疗的有效性，还增强了药物的安全性和耐受性，为MSI-H/dMMR 实体瘤患者带来了更精准、更有效的治疗选择。基于目前的临床数据和作用机制，VVD-214 的治疗前景十分广阔。它不仅可以用于结直肠癌（CRC）的治疗，还能覆盖非 CRC 实体瘤，如子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌等。对于那些对免疫治疗耐药的患者来说，VVD-214 无疑是一种全新的希望，为他们提供了一种新的治疗选择，有望打破目前治疗困境，延长患者的生存期，提高患者的生活质量。激烈竞争，WRN 赛道角逐在生物医药领域，竞争永远是推动创新的重要动力，WRN 抑制剂赛道也不例外。目前，全球范围内共有 6 款 WRN 抑制剂进入临床阶段 ，其中诺华和 GSK 等行业巨头均有布局。诺华的 HRO761 作为一款潜在 “first-in-class” WRN 抑制剂，在临床前研究中展现出了良好的活性 。研究人员在 2023 年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的结果显示，每日口服 HRO761 在 CDX 和 PDX 模型中均显示出有效性，所有适应症的疾病控制率均达到了 70%，并且能够以剂量依赖的方式诱导 WRN 降解，激活 DNA 损伤反应并诱导 p53 靶基因，在体外联合伊立替康使用时，还可加深对 HRO761 的敏感性，并在 MSI-H 结直肠癌细胞系中获得更持久的应答。GSK 与 IDEAYA Biosciences 合作开发的 GSK4418959 同样表现不俗，在多种 MSI-H 肿瘤模型中的抗肿瘤活性得到了证实，尤其在结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌 MSI-H 模型中展现出了强大的效力。然而，尽管这些竞争对手实力强劲，但拜耳凭借 VVD-214 在临床进度上暂时取得了领先地位。目前，VVD-214 已经完成了 I 期临床研究，并且即将启动 II 期研究。这一进展使得拜耳在 WRN 抑制剂的全球竞速赛中抢占了先机，有望率先将 WRN 抑制剂推向市场，满足患者的迫切需求 。从市场卡位的角度来看，MSI-H/dMMR 靶点覆盖的癌症种类广泛，除了结直肠癌外，还包括 12% 的子宫内膜癌、5% 的胃癌等实体瘤。随着伴随诊断技术的不断普及和发展，能够更准确地筛选出适合接受 WRN 抑制剂治疗的患者，这将进一步加速市场的扩容 。预计在未来几年，MSI-H/dMMR实体瘤治疗市场规模将持续增长，WRN 抑制剂作为一种具有创新性的治疗手段，有望在这一市场中占据重要地位，为拜耳带来可观的商业回报。但不可忽视的是，WRN 抑制剂的研发并非一帆风顺，其中共价抑制剂的开发难度尤为显著。共价抑制剂需要与靶点蛋白形成共价键，这种结合方式虽然能够增强药物与靶点的亲和力和作用的持久性，但也对药物的设计和合成提出了更高的要求。在研发过程中，需要精确控制药物分子与靶点蛋白上特定氨基酸残基的反应，以确保药物的特异性和安全性，同时还要避免因共价结合而产生的潜在毒性和副作用。Vividion 公司的专有蛋白组学平台在解决这一难题中发挥了关键作用 。该平台基于先进的质谱技术和化学探针，能够对蛋白质组进行全面、深入的分析，精确识别蛋白质表面的潜在结合位点，发现蛋白质表面未被发现的功能性口袋，为共价抑制剂的设计提供了丰富的信息和精准的靶点。通过该平台，Vividion 能够筛选出与 WRN 蛋白具有高亲和力和特异性的小分子化合物，并对其进行优化和改造，最终成功开发出了 VVD-214。这种技术优势不仅是 VVD-214 能够脱颖而出的关键因素，也为拜耳在 WRN 抑制剂研发领域的持续创新提供了有力保障，使其在激烈的市场竞争中能够保持领先地位，不断推动 WRN 抑制剂的研发和应用，为癌症患者带来更多的希望。前景展望综合来看，拜耳在 WRN 抑制剂VVD-214 的研发进程中已经取得了令人瞩目的阶段性成果。无论是从其与罗氏的战略交易，还是临床数据的优异表现，以及在全球竞争中的领先地位，都彰显出 VVD-214 作为一款极具潜力的抗癌新星的特质。随着 II 期临床研究的即将启动，VVD-214 有望在更多患者群体中进一步验证其疗效和安全性，为 MSI-H/dMMR 实体瘤患者带来更多的治疗选择和希望。药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

▎药明康德内容团队编辑编者按：近日，知名产业媒体猎药人（Drug Hunter）发布了2024年度明星分子榜单。从数以万计的研究论文中，猎药人依据技术创新、科学贡献、潜在临床价值以及独创性等多个维度，结合读者和评审专家的综合意见，最终选取十款明星分子入围榜单。经过读者投票，Vertex公司开发的“first-in-class”止痛药suzetrigine名列榜首。在这十大明星分子中，药明康德化学业务平台很高兴能为其中多款提供赋能服务，推动创新落地。未来，我们期待能进一步助力更多合作伙伴，加速创新疗法的研发，为全球病患提供更多治疗选择。Suzetrigine：口服NaV1.8离子通道抑制剂图片来源：猎药人官网Suzetrigine是Vertex Pharmaceuticals公司开发的“first-in-class”口服NaV1.8离子通道选择性抑制剂。电压门控钠离子通道是介导神经元释放动作电位的重要离子通道。人类遗传学研究显示，编码NaV1.8的基因的失活性突变让个体对疼痛不敏感，而功能获得性突变则会导致持续疼痛。Vertex的研究人员通过分析离子通道开关过程中快速发生的构象变化，发现了新的潜在结合位点。Suzetrigine对NaV1.8离子通道的选择性与其它NaV相比最终达到了3万到4万倍。Suzetrigine在今年1月获得美国FDA的批准（商品名Journavx），用于治疗成人中度至重度急性疼痛。Vertex公司的新闻稿指出，Journavx是20多年来首个获得FDA批准用于治疗急性疼痛的新机制药物。它有望在缓解患者疼痛的同时，减少与服用阿片类止痛药相关的潜在副作用和上瘾风险。Zoldonrasib（RMC-9805）：KRAS G12D突变体选择性共价抑制剂图片来源：猎药人官网RMC-9805是Revolution Medicines公司开发的KRAS G12D突变体选择性共价抑制剂。它基于该公司独有的三元复合体（Tri-Complex）抑制剂平台，与伴侣蛋白cyclophilin A结合后，可以与激活状态下的KRAS突变体以高亲和力形成三元复合体。RMC-9805同时能够与KRAS G12D突变体中第12位天冬氨酸形成交联，从而抑制KRAS G12D突变体的活性。去年10月，Revolution Medicines公布了RMC-9805的首个临床试验结果。在携带KRAS G12D突变的经治胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，接受2期临床试验推荐剂量RMC-9805治疗患者的客观缓解率达30%，疾病控制率为80%。Daraxonrasib（RMC-6236）：非共价泛KRAS分子胶抑制剂图片来源：猎药人官网RMC-6236是Revolution Medicines公司开发的另一款泛KRAS抑制剂，同样利用了其三元复合体抑制剂平台，将cyclophilin A与激活状态下的KRAS突变体“粘合”在一起达到抑制KRAS活性的效果。去年12月公布的最新临床试验数据显示，在携带KRAS G12X突变的转移性PDAC患者中，接受每日一次300毫克剂量RMC-6236治疗患者的中位无进展生存期（PFS）为8.8个月，携带任何类型RAS突变的患者中，中位PFS为8.5个月。KRAS G12X突变患者的6个月生存率达100%，携带任何类型RAS突变患者的6个月生存率为97%。目前，RMC-6236正在两项3期临床试验中接受评估，用于治疗PDAC和非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Icotrokinra：口服IL-23受体多肽抑制剂图片来源：PubChemIcotrokinra是Protagonist Therapeutics和强生（Johnson & Johnson）公司联合开发的IL-23受体口服多肽抑制剂。Icotrokinra能够以个位数的皮摩尔级亲和力与IL-23受体结合，并对人类T细胞中的IL-23信号转导产生强效的选择性抑制作用。近日公布的关键性3期临床试验结果显示，每日一次icotrokinra显著改善了中度至重度斑块型银屑病患者的皮肤状况，并具有良好的安全性。第16周时，65%的icotrokinra组患者达到研究者总体评估（IGA）评分为0/1（皮肤症状清除或几乎清除），50%的患者达到银屑病面积与严重程度指数（PASI）改善至少90%（PASI 90），而安慰剂组在这两个指标的数值分别仅为8%和4%。到第24周，患者缓解率进一步提高，74%的患者达到IGA评分为0/1，46%达到IGA 0分；65%的患者达到PASI 90，40%达到PASI 100。Laroprovstat（AZD0780）：口服PCSK9小分子抑制剂图片来源：猎药人官网AZD0780是阿斯利康（AstraZeneca）公司开发的潜在“first-in-class”口服PCSK9小分子抑制剂。PCSK9是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）已经验证的靶点，不过目前的获批疗法均需要患者定期接受注射。口服PCSK9调节剂可能给患者提供更便捷的用药方式。去年5月，阿斯利康公布了AZD0780的首个人体临床试验结果。数据显示，在未经治疗的高胆固醇血症患者中，AZD0780在基于瑞舒伐他汀治疗的基础上，显示出52%（95% CI：57%，45%）的LDL-C水平显著下降，与基线相比患者的LDL-C总体下降幅度达78%。此外，比较进食与空腹服药的初步数据表明AZD0780对进食具有灵活性。未报告严重不良事件，AZD0780显示良好的耐受性。目前AZD0780处于2期临床开发阶段。HRO761：别构WRN抑制剂图片来源：猎药人官网HRO761是诺华（Novartis）公司开发的非共价别构WRN抑制剂。WRN是DNA解旋酶RecQ家族的成员之一。DNA解旋酶是一类在DNA或RNA复制过程中起到催化双链DNA或RNA解开的生物酶，参与了DNA复制、修复、转录、重组以及端粒的维持等细胞代谢过程，在维持染色体的稳定性中具有重要的作用。此前研究发现，WRN和微卫星不稳定性高（MSI-H）癌症之间具有合成致死的关系。HRO761通过与WRN在D1和D2解旋酶结构域的界面上发生别构结合，使WRN锁定在非活性构象中。HRO761抑制WRN的活性可选择性导致MSI-H癌细胞的DNA损伤以及抑制癌细胞的生长。此外，HRO761还能在MSI-H细胞中导致WRN的降解。目前，HRO761治疗实体瘤的1期临床试验正在进行中。VVD-214：共价别构WRN抑制剂图片来源：猎药人官网VVD-214是由拜耳（Bayer）公司旗下的Vividion Therapeutics和罗氏（Roche）联合开发的共价别构WRN抑制剂。WRN是MSI-H肿瘤的合成致死靶点。研究人员使用化学蛋白质组学（chemoproteomics）赋能的发现方法，筛选出这款WRN抑制剂。它在MSI-H结直肠癌细胞系和异种移植肿瘤模型中表现出强力抗癌活性。目前罗氏正在1期临床试验中评估它用于治疗MSI-H癌症的效果。Inavolisib：口服PI3Kα突变体选择性抑制剂和降解剂图片来源：猎药人官网Inavolisib是由罗氏旗下基因泰克（Genentech）开发的PI3Kα抑制剂，具有高度PI3Kα突变体选择性，并且能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的降解。通过这种独特的双重作用机制，inavolisib可能为激素受体（HR）阳性/人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者提供耐受良好、持久的疾病控制和潜在改善的结局。它在2024年10月获得FDA的批准（商品名Itovebi），与CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）和氟维司群（fulvestrant）联用，治疗肿瘤携带PIK3CA突变、内分泌治疗耐药、HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌成年患者，这些患者在接受辅助内分泌治疗时或完成辅助内分泌治疗后疾病复发。罗氏表示，它具有成为“best-in-class”PI3Kα抑制剂的潜力。KT-474（SAR444656）：口服IRAK4靶向蛋白降解剂图片来源：猎药人官网KT-474（SAR444656）是由Kymera Therapeutics和赛诺菲（Sanofi）联合开发的潜在“first-in-class”的IRAK4降解剂。IRAK4是myddosome蛋白复合体中的关键组分，通过白细胞介素-1（IL-1）和toll样受体（TLR）参与调控免疫反应的信号传导过程。IL-1和toll样受体在启动针对入侵病原体的免疫反应中扮演着关键角色。IRAK4是一种支架激酶，处于先天性免疫反应与适应性免疫反应的交汇点，通过其激酶活性和支架功能执行多重作用。KT-474利用靶向蛋白降解完全消除IRAK4，会影响其激酶和支架功能，因此有可能实现广泛、耐受性良好的抗炎作用，提供多种免疫炎症疾病的新治疗途径。此前公布的1期临床试验结果显示，在治疗特应性皮炎时，KT-474表现出可喜的活性。中重度患者在接受治疗28天后，瘙痒程度减轻63%，湿疹面积和严重度指数（EASI）评分下降36%。赛诺菲公司计划扩大正在进行的化脓性汗腺炎和特应性皮炎的2期临床试验，以更快地将这款创新疗法推进至关键性临床研究阶段。NX-5948：口服布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）降解剂图片来源：猎药人官网NX-5948是Nurix公司开发的BTK靶向蛋白降解剂，它可以穿越血脑屏障，并且可降解野生型和突变型BTK蛋白。去年10月公布的早期临床试验结果显示，接受NX-5948治疗的9名复发/难治性华氏巨球蛋白血症（WM）患者中，7例患者（77.8%）出现客观缓解，两例患者病情稳定（22.2%）。所有7例缓解均在8周的首次评估中观察到，其中5例患者仍在接受治疗，2例患者治疗时间超过一年。不论患者基线MYD88和CXCR4的突变状态如何，均观察到应答。参考资料：[1] Top 12 Most Popular Drug Hunter Case Studies of 2024. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/articles/top-12-most-popular-drug-hunter-case-studies-of-2024[2] AACR San Diego 2024: New Drugs on the Horizon + RMC-6236. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/articles/aacr-san-diego-2024-new-drugs-on-the-horizon-rmc-6236[3] AZD0780, an oral PCSK9 inhibitor demonstrated significant LDL-C reduction on top of statin in Phase I trial. Retrieved March 12, 2025, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/medical-releases/azd0780-an-oral-pcsk9-inhibitor-demonstrated-significant-ldl-c-reduction-on-top-of-statin-in-phase-i-trial.html[4] An Oral Small Molecule PCSK9 Inhibitor Disclosed by AstraZeneca. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/molecule/azd0780[5] A Covalent Allosteric WRN Helicase Inhibitor Stemming from Chemoproteomics Screening. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/molecule/vvd-214-ro7589831[6] Molecule One-Pager: KT-474 (SAR444656). Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/resource/molecule-one-pager-kt-474-sar444656[7] Icotrokinra results show potential to set a new standard of treatment in plaque psoriasis. Retrieved March 12, 2025, from https://www.jnj.com/media-center/press-releases/icotrokinra-results-show-potential-to-set-a-new-standard-of-treatment-in-plaque-psoriasis[8] The Highly Potent and CNS-Active NX-5948 Shows BTK Degradation in Patients. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/molecule/nx-5948[9] Revolution Medicines Presents Initial Data from RMC-9805 Monotherapy Study in Patients with Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Retrieved March 12, 2025, from https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-presents-initial-data-rmc-9805-monotherapy[10] Molecules of the Year Nominees. Retrieved March 18, 2025, from https://drughunter.com/molecules-of-the-month/2024/2024[11] Suzetrigine (VX-548): The 2024 Molecule of the Year. Retrieved April 9, 2025, from https://drughunter.com/articles/suzetrigine-vx-548-the-2024-molecule-of-the-year免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新