TQB3002

在亚洲非小细胞肺癌患者中，约40%~50%携带EGFR激活突变，其中19Del和L858R点突变占到80%~90%。 靶向药虽然一开始效果很好，但几乎都会出现耐药。使用第一、二代EGFR靶向药后，约50%~60%的患者出现T790M突变，这是最常见的耐药机制之一。第三代药物奥希替尼能有效抑制T790M，但在长期使用后，有10%~24%患者会产生C797S突变，导致对奥希替尼耐药。 C797S突变耐药是如何发生的？奥希替尼通过与EGFR蛋白的C797残基形成共价键来发挥作用，当C797突变为丝氨酸（C797S），共价结合位点丧失，奥希替尼无法与EGFR稳定结合，药物效力显著下降，从而产生耐药。 PH009-1作为第四代EGFR-TKI，设计上不依赖EGFR蛋白C797残基形成共价键，而是通过非共价机制抑制EGFR突变蛋白，从而绕开了C797S突变导致的共价结合障碍，对 19Del / T790M / C797S 、L858R / T790M / C797S 等三重突变在内的多种耐药突变细胞有强效抑制作用，且对野生型EGFR的亲和力显著低于突变型EGFR，选择性高出数百倍，理论上可降低因抑制野生型EGFR导致的皮疹、腹泻等副作用风险。 简单说来，PH009-1有广谱覆盖多种耐药突变的能力，从单突变到三重突变，有潜力为EGFR复杂突变的患者提供新的治疗希望。 01 PH009-1：EGFR突变覆盖范围广 PH009-1的关键差异化优势在于EGFR突变覆盖范围和单突变活性，展现出相比部分同类在研药物（如BLU-945）的潜在优势。 以同类在研药物BLU-945为例，2024年AACR公布的数据显出了局限性：对含T790M和C797S的双/三突变抑制较强，对常见的单突变19Del和L858R的活性不足，对部分双突变的活性也相对较弱，不如对三突变或含C797S的双突变强。 相比来说，PH009-1的优势在于EGFR覆盖范围广，药物设计从根本上绕开了C797共价结合的依赖，采用非共价抑制机制，对19Del、L858R、含T790M/C797S的各种单、双、三突变均表现出抑制活性，突变覆盖范围较广。 02 PH009-1：血脑屏障穿透能力 2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的PH009-1临床前研究显示：PH009-1在有效剂量下连续给药7天后，脑脊液中的药物浓度能够达到或超过对测试突变类型的IC80阈值，这表明PH009-1有良好的血脑屏障穿透能力，并且能在脑脊液中达到有药理活性的浓度，理论上能有效抑制脑转移灶的生长。 03 PH009-1：安全性优势 PH009-1在体外研究中展现出优异的选择性与安全性特征。 PH009-1对EGFR突变型细胞（如19Del、L858R、T790M、C797S等单突变、双突变、三突变）的IC50值在1~5nM之间，而对EGFR野生型Ba/F3细胞的IC50为1135 nM，两者存在超过200倍的选择窗口，表明药物对突变型EGFR的抑制活性远高于野生型EGFR，这能在攻击肿瘤细胞中突变型EGFR的同时，对正常细胞中野生型EGFR的影响极小，有望减少因抑制正常EGFR信号通路导致的皮疹、腹泻等副作用。 通过大规模激酶谱筛查（覆盖468种激酶）和包含47个相关靶点的安全性评估，PH009-1显示出极低的脱靶效应，对其他非目标激酶的抑制作用非常微弱，为临床安全性提供了基础。 04 第四代靶向药研发角逐 在临床前研究中，PH009-1在细胞活性、激酶选择性、动物体内疗效和安全性上，均表现出优于同类药物的潜力，特别是在克服EGFR耐药突变（包括T790M、C797S及三重突变）上有明显优势。 凭借临床前表现，PH009-1在克服C797S耐药方面展现出有潜力的候选药物特质，尤其是广谱抑制能力。 在全球范围内，针对EGFR C797S耐药突变的第四代EGFR-TKI研发正处于关键临床期，以下是部分代表性在研药物： HS-10504，翰森制药研发，进展较快的候选药物之一。2026年AACR大会公布了首次人体I期研究结果，在EGFR C797S突变的晚期非小细胞肺癌患者中，推荐剂量400mg QD下的客观缓解率（ORR）为52.9%，疾病控制率（DCR）为91.2%。中位无进展生存期（mPFS）为9.6个月。 WSD0922，威尚生物研发，一款能穿透血脑屏障的EGFR靶向药，用于非小细胞肺癌及高级星形细胞瘤。在EGFR C797S突变患者中，ORR达60.6%，DCR为100%，脑转移患者颅内ORR达75%，颅内DCR为100%，中位PFS尚未达到。 TQB3002，正大天晴研发，一款全新大环类结构的小分子四代EGFR靶向药，对单突变、双突变及三突变均有抑制潜力。目前正处于中国I期临床试验阶段。 DZD6008，迪哲医药，一款高选择性、血脑屏障渗透性的四代EGFR-TKI，在12例EGFR突变患者中，83.3%的患者靶灶肿瘤缩小，基线脑转移患者治疗持续时间最长>6个月，耐受性良好。 随着HS-10504初步优异疗效数据的公布，WSD0922在脑转移中的高疾病控制率，以及TQB3002和DZD6008的推进，第四代EGFR-TKI的临床验证正在加速。PH009-1作为其中一员，临床前数据已展现出高潜力，目前正在国内开展I/IIa期研究，期待更多数据的公布，为EGFR突变患者带来更多的临床价值。 临床试验项目介绍 试验题目 一项在表皮生长因子受体突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中评价PH009-1安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的I/IIa期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究 试验用药 第四代靶向药：PH009-1 纳入标准 主要入选标准 ① 自愿参加研究，了解并签署书面知情同意书。 ② 年龄≥18岁，且≤75岁。 ③ ECOG 评分0~1分。 ④ 经组织学或细胞学确诊为不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 ⑤ 在标准治疗后发生疾病进展或对标准治疗不耐受或不适合接受标准治疗或无可用的标准治疗或拒绝标准治疗。 ⑥ 携带一种或多种EGFR阳性突变的非小细胞肺癌，包括EGFR L858R、19Del、T790M、C797S突变。 ⑦  根据RECIST 1.1疗效评价标准，至少具有一个可测量病灶。 ⑧ 血液和器官功能良好。 ⑨ 足够的凝血功能。 主要排除标准 ① 已知携带可能导致EGFR-TKI耐药的基因突变，ALK融合基因阳性、ROS1融合基因阳性、其他EGFR突变（EGFR L858R、19Del、T790M、C797S突变除外）、MET外显子14跳跃突变、MET扩增、BRAF V600E突变等。 ② 存在有症状的脑转移、脑膜转移或脊髓压迫的患者。既往接受过脑转移治疗，但在入组时无症状且稳定，且在PH009-1首次给药前4周内不需要接受皮质类固醇治疗的患者可以入组。 ③ 既往抗肿瘤治疗中出现的> 1级（CTCAE v5.0）毒性尚未消退的患者，但脱发和化疗诱发的≤ 2级（CTCAE v5.0）周围神经毒性除外。  ④ 经研究者判断存在不受控制的胸腔积液、腹水或心包积液，需要反复引流手术（每月一次或更频繁或在PH009-1首次给药前2周内进行过引流手术）的患者。 ⑤ 合并其他恶性肿瘤病史者。 ⑥ HIV感染者；梅毒抗体阳性且滴度检测阳性；活动性乙型肝炎病毒（HBV）；丙型肝炎病毒（HCV）感染。 咨询第四代靶向药 可通过联系晴医家园平台医学老师（微信号：chenlan160）了解详情或申请。（专业可靠的申请渠道） 近些年，肿瘤新药不断涌现，临床试验已经是很多晚期肿瘤患者重点考虑的一环了。目前治疗阶段是否应该参加新药试验，要参加哪个新药试验，很多患者并不太清晰，希望我们能用专业的新药经验来帮助到患者及家属，提供更合理最大可能获益的治疗选择。 点击名片，关注更多肿瘤新药 👇