Sodium Oxybate

全球首个获批的OX2R激动剂，也是首个1型发作性睡病对因治疗药物 奥普雷顿（oveporexton，研发代号：TAK-861，商品名：奥泽悦®/ORZEYFUL）是由武田制药开发的口服、高选择性食欲素2型受体（OX2R）激动剂。2026年7月21日，中国国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准奥普雷顿片用于16岁及以上青少年和成人1型发作性睡病（NT1）患者。这是该药的首个主要市场批准，也是全球多中心研发的原创靶点创新药第一次在中国首报首发。此后，美国FDA于8月5日、日本于8月24日批准成人NT1。 自1998年食欲素被鉴定为下丘脑神经肽，到2000年证实人类发作性睡病存在食欲素缺乏，这条通路用了近三十年才迎来第一款对因治疗药物。既往疗法只能分别对付白天嗜睡或猝倒。奥普雷顿选择性地激动OX2R，并在注册性III期试验中同时改善觉醒、嗜睡和猝倒。本文将回顾其靶点基础、分子设计，以及从临床试验到中国首发的历程。 一、疾病背景与食欲素靶点 发作性睡病是一种神经内科罕见病，以日间过度嗜睡、猝倒和夜间睡眠紊乱为主要特征。患者从发病到确诊平均延迟8~22年。1型发作性睡病（NT1）以猝倒和脑脊液食欲素缺乏为标志，与食欲素水平大致正常的2型发作性睡病（NT2）不同。《中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版）》写明，当时NT1尚无确切的病因治疗，主要是对症治疗。莫达非尼、羟丁酸钠、抗抑郁药等均不能补回缺失的食欲素信号。 1998年，Sakurai等人在《Cell》上报道了食欲素及其受体OX1R、OX2R。翌年，犬OX2R突变和食欲素敲除小鼠被证明可出现发作性睡病样表型，指向OX2R才是维持觉醒、抑制猝倒的主受体。2000年，Nishino等人在《柳叶刀》上证明，多数患者脑脊液食欲素低于检测限；NT1约90%的外侧下丘脑食欲素神经元选择性丢失。如图1所示：觉醒时这些神经元兴奋单胺类促醒核团，并抑制睡眠中枢腹外侧视前区（VLPO）；睡眠时则由VLPO压制促醒系统。一旦食欲素神经元丢失，促醒与睡眠系统之间便失去稳定平衡，退化为不稳定的相互抑制，导致睡眠与觉醒状态突然切换。OX2R仍在结节乳头体核（TMN）等下游核团上，因此直接激动OX2R，就是对因路径。 图1 食欲素通路如何稳住觉醒，以及NT1中这一稳态如何崩塌 图示：a觉醒时食欲素神经元兴奋促醒核团、抑制VLPO；b睡眠时VLPO压制促醒系统；c发作性睡病中食欲素神经元丢失后，这一稳态崩塌。奥普雷顿直接激动下游OX2R。 二、从拮抗剂到激动剂的分子设计 同一个受体，先被开发成安眠药，又被开发成促醒药。OX2R拮抗剂已用于失眠；治疗NT1则需要激动剂，而两者占据同一正构口袋。Hong等人在《Nature Communications》上解析的活性态OX2R结构显示，内源性肽和小分子激动剂都深埋于这一口袋，能否激活受体取决于分子在口袋底部的取向，而不是另找结合位点。这解释了为何拮抗剂与激动剂可以共用口袋、却产生相反药效。 武田先做出注射用激动剂danavorexton（TAK-925）和口服分子TAK-994，前者虽验证了OX2R促醒，但口服吸收不足；后者因脱靶肝毒性终止II期。Mitsukawa等人随后报道了TAK-861（即奥普雷顿）。如图2所示，它对OX2R的半数有效浓度为2.5 nM，对OX1R选择性约3000倍，并能去极化图1中维持觉醒的TMN组胺能神经元，下游信号与内源性食欲素相似。低剂量即可在动物中促醒，并在NT1小鼠模型中同时改善觉醒片段化和猝倒样发作。 图2 奥普雷顿（TAK-861）的结构及对OX2R的选择性激动 图示：a为TAK-861结构；b显示OX2R半数有效浓度2.5 nM、对OX1R选择性约3000倍；c、d显示其去极化TMN组胺能神经元。 三、临床试验历程 2021年4月，奥普雷顿在日本进入I期（JRCT2071210007）。2022年9月在中国提交IND。2023年1月启动II期（NCT05687903），2024年2月公布顶线结果，完整数据于2025年5月发表于《新英格兰医学杂志》。112例NT1患者随机分至四个剂量组（治疗8周）或安慰剂组，维持觉醒试验（MWT）睡眠潜伏期较基线增加12.5~25.4分钟，安慰剂组为−1.2分钟；Epworth嗜睡量表（ESS）下降8.9~13.8分；部分剂量显著降低每周猝倒率。常见不良事件为失眠（48%）、尿急（33%）和尿频（32%），未观察到肝毒性。基于上述结果，武田推进了奥普雷顿在NT1中的全球III期开发。 2024年7月，注册性III期FirstLight（NCT06470828）在美国、欧洲、日本和中国启动；同年11月启动RadiantLight（NCT06505031）。两项研究入组16~70岁NT1患者，主终点为第12周MWT，关键次要终点为ESS和每周猝倒率。该药于2024年获得美国突破性疗法认定，同年12月获得中国突破性疗法认定。2025年7月，两项研究全部主要和关键次要终点达标。 2026年9月，完整结果发表于《新英格兰医学杂志》。FirstLight入组168例，按3:3:2接受1 mg每日两次、2 mg每日两次或安慰剂；RadiantLight入组105例，按2:1接受2 mg每日两次或安慰剂，疗程12周。第12周，奥普雷顿组MWT较基线增加14.3~19.8分钟，安慰剂组为−0.4至−0.8分钟；ESS下降9.7~11.8分，安慰剂组下降约1.5分；每周猝倒率中位降幅79.0%~88.8%，安慰剂组为27.7%~39.1%；猝倒无发作日由基线每周0天升至3.8~5.1天；各比较校正P值均<0.001。多数受试者MWT达到≥20分钟、ESS降至≤10的正常阈值。不良事件发生率86%~89%（安慰剂43%~54%），以尿频和一过性失眠为主，多为轻中度，无治疗相关严重不良事件。完成试验者中逾95%进入长期扩展。这是第一次在III期同时显著改善觉醒、嗜睡和猝倒的对因证据。 四、中国首发与全球注册 美国上市申请于2025年12月递交，2026年2月获受理并给予优先审评，同年3月获FDA孤儿药资格（属审评激励，不等于批准上市）；中国于2026年1月提交上市申请。全球同步研发、同步申报，中国优先审评率先落地。2026年7月23日，国家药监局通过优先审评批准奥普雷顿片用于16岁及以上青少年和成人NT1，这是该药全球首个上市批文。美国于8月5日、日本于8月24日批准成人适应证。中国适应证覆盖16岁及以上，与III期入组下限一致。 五、总结与展望 从食欲素被发现，到证实NT1是食欲素缺乏病，再到把同一正构口袋做成激动剂，奥普雷顿完成了从机制验证到中国率先上市的全过程。它不是第一种调节食欲素通路的药，却是第一种补回NT1缺失信号、并在注册研究中同时改善嗜睡与猝倒的药物。获批之后，尿频和一过性失眠的长期耐受性仍需观察。武田已将后续OX2R激动剂推向NT2等食欲素水平正常的适应证，关键在于能否拉开治疗窗。 参考文献 [1] 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版）. 中华神经科杂志. 2022;55(5):406-420. [2] Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell. 1998;92(4):573-585. [3] Lin L, Faraco J, Li R, et al. The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell. 1999;98(3):365-376. [4] Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, et al. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell. 1999;98(3):437-451. [5] Nishino S, Ripley B, Overeem S, et al. Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet. 2000;355(9197):39-40. [6] Sakurai T. The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining sleep and wakefulness. Nat Rev Neurosci. 2007;8(3):171-181. [7] Hong C, Byrne NJ, Zamlynny B, et al. Structures of active-state orexin receptor 2 rationalize peptide and small-molecule agonist recognition and receptor activation. Nat Commun. 2021;12(1):815. [8] Mitsukawa K, Terada M, Yamada R, et al. TAK-861, a potent, orally available orexin receptor 2-selective agonist, produces wakefulness in monkeys and improves narcolepsy-like phenotypes in mouse models. Sci Rep. 2024;14(1):20838. [9] Dauvilliers Y, Plazzi G, Mignot E, et al. Oveporexton, an oral orexin receptor 2-selective agonist, in narcolepsy type 1. N Engl J Med. 2025;392(19):1905-1916. [10] Dauvilliers Y, Mignot E, Antczak J, et al. Oveporexton for narcolepsy type 1 — results from two phase 3 trials. N Engl J Med. 2026;395(12):1166-1179. 1 专家介绍 何彦仪，现就职于上海迪士领克数据技术有限公司，从事生物医药智能研发平台的开发工作。2026年硕士毕业于中国药科大学药物化学专业，研究方向为分子伴侣调控与“老药新用”策略。研究生期间以第一作者/并列一作发表SCI及中文核心论文5篇，包括Signal Transduct Target Ther（IF=52.7）、Angew Chem Int Ed Engl（IF=16.9）等期刊。 2 原创声明 本文为原创作品，未经本公众号书面授权，任何单位及个人不得擅自转载、摘编、篡改内容或用于商业用途；转载需提前联系授权，注明出处及作者信息，不得修改核心观点。违规使用将依法追究侵权责任。 3 免责声明 本文所载信息和观点仅供一般性参考，不构成任何投资决策或行动的依据或建议。使用者据此进行任何决策或操作，风险自负。

神经肌肉疾病文献速递（第13期） 本期覆盖：2026年10月05日—2026年10月11日 PubMed 新发表文献 本周共精选 30 篇：重症肌无力 10 篇｜肌萎缩侧索硬化 10 篇｜其他神经肌肉疾病 10 篇（多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症本周无新文献，按规则跳过该章节）一、重症肌无力（Myasthenia Gravis）雷夫利珠单抗妊娠期使用的全球药物警戒分析 Safety of Ravulizumab Use in Pregnancy: Insights from a Global Pharmacovigilance Analysis（Carrillo Infante C, Mujeebuddin A, Koneru M, et al.，Advances in therapy，2026-10-09） 雷夫利珠单抗是第二代终末补体C5抑制剂，已获批用于阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、非典型溶血尿毒综合征（aHUS）、全身型重症肌无力（gMG）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。尽管依库珠单抗的妊娠安全性已有较多数据，雷夫利珠单抗在妊娠和哺乳期的安全性资料仍然有限。本研究基于Alexion全球上市后药物警戒数据库（2018年12月至2025年12月），分析了354例有至少1次雷夫利珠单抗暴露记录的妊娠案例，涵盖PNH（160例）、aHUS（72例）、gMG（38例）、NMOSD（34例）等适应证。在有妊娠结局数据的106例中，活产占64.2%，自然流产27.4%，胎儿死亡2.8%，选择性终止5.7%。进一步分析44例有详细暴露数据的上市后案例（含gMG 3例），活产率72.7%，自然流产25.0%。作者认为，雷夫利珠单抗妊娠期暴露的结局与依库珠单抗相似，未发现意外安全性信号，可为医患共同决策提供参考；一项全球观察性妊娠研究（NCT06312644）正在进行中。胸膜破损对胸腺切除术后重症肌无力围手术期及远期预后的影响：双中心回顾性研究 Association Between Pleural Breach and Perioperative and Long-Term Outcomes after Thymectomy for Myasthenia Gravis: A Two-Center Retrospective Study（Nabi M, Sarwar Z, Shamshad R, et al.，Thoracic research and practice，2026-10-09） 胸腺切除术是MG和胸腺肿瘤的重要治疗手段，但术中胸膜破损对围手术期并发症和远期神经学及肿瘤学预后的影响尚不明确。这项双中心回顾性研究纳入2005年至2024年间在巴基斯坦拉合尔两家医院接受胸腺切除术的455例患者，其中部分经胸骨胸腺切除273例、胸腔镜（VATS）182例。主要终点为胸膜相关术后并发症；次要终点包括神经学缓解、无复发生存（RFS）、术后并发症和住院时间。结果显示：所有VATS病例均发生胸膜破损，经胸骨病例中29例（10.6%）意外破损；VATS出血更少（P<0.001）、住院更短（P<0.001），但手术时间更长（P<0.001）。多变量分析显示胸膜破损独立预测胸膜相关并发症（OR 2.6，P=0.006），但这些并发症多为自限性，可保守治疗。完全稳定缓解、药物缓解或临床改善的总体比例超过90%。神经学缓解和5年RFS在各组间无显著差异（P=0.612和P=0.538）。作者结论：胸膜破损增加短暂胸膜相关并发症，但远期神经学缓解和RFS不受手术入路影响。EB病毒感染与重症肌无力的潜在关联 Potential association between Epstein-Barr virus infection and myasthenia gravis（Zhang N, Lin X, Chen H, et al.，Human immunology，2026-10-08） EB病毒（EBV）已被报道与多种自身免疫病相关，但其在MG发病中的角色尚不完全清楚。本研究检测了106例初治MG患者和230例健康对照的血清抗EBV核抗原1（EBNA-1）IgG水平，另对244例MG患者进行HLA基因分型，其中44例初治患者同时检测抗EBNA-1 IgG。结果显示：MG患者中抗EBNA-1 IgG水平超过检测上限（>600 U/mL）的比例高于健康对照（67% vs 50%，p=0.082）；在可检测范围内（3～600 U/mL），MG患者滴度显著高于对照（中位数306.0 vs 157.0 U/mL，p=0.0065）。HLA分析发现HLA-DRB401:03-/DRB302:02+基因型是全身型MG相对于眼肌型的显著遗传风险因素（OR 2.59，95% CI 1.29～5.21，p=0.01）。在同时检测HLA和抗EBNA-1 IgG且滴度>600 U/mL的患者中，眼肌型MG患者携带HLA-DRB401:03的频率高于全身型（81.8% vs 23.5%，p=0.006）。作者认为EBV特异性免疫反应与MG存在潜在关联，HLA-DRB401:03-/DRB3*02:02+基因型可能增加全身型MG易感性，支持EBV感染与宿主遗传学在MG发病中的交互作用。感染与神经肌肉接头：从直接神经毒性到免疫介导功能障碍 Infections and the neuromuscular junction: From direct neurotoxicity to immune-mediated dysfunction（Messina C, Botta A, Mascolo S, et al.，Journal of the neurological sciences，2026-10-07） 感染性疾病与神经肌肉接头（NMJ）障碍之间存在复杂而多样的联系，其机制远超病原体直接损伤。这篇叙述性综述系统总结了感染与NMJ功能障碍的现有证据。感染可通过多种途径影响NMJ：直接神经毒性、免疫失调、分子模拟和免疫耐受丧失。虽然某些病原体（如空肠弯曲菌与GBS、HIV与MG）与NMJ障碍的关联已有较一致证据，但对许多其他病原体而言，现有证据仍限于个案报道，无法确立因果关系。作者指出，感染是NMJ障碍谱系的重要贡献者，可作为神经肌肉传递的直接破坏者、自身免疫触发因素或疾病修饰因子；深入理解病原体与NMJ的相互作用可能为疾病机制提供新见解，并有望识别新的诊断和治疗策略。未来需开展整合临床、神经电生理和免疫学方法的前瞻性研究，以阐明感染因子在NMJ病理生理中的确切角色。超晚发型重症肌无力的临床严重度与长期预后：系统综述与Meta分析 Very late-onset myasthenia gravis: a systematic review and meta-analysis of clinical severity and long-term outcomes（Liampas I, Demiri S, Polyviou A, et al.，European geriatric medicine，2026-10-07） 超晚发型MG（vloMG；起病年龄≥65岁）可能代表一个临床独特的亚组，但其严重度和预后仍不确定。本系统综述检索MEDLINE、Embase、CENTRAL和Google Scholar至2026年5月，纳入比较vloMG与更早起病MG（非vloMG）的观察性研究。主要定量结局为严重早期表现，定义为MGFA IV～V级。10项研究纳入分析，其中4项共647例vloMG和1620例非vloMG患者贡献于主要Meta分析。结果显示：vloMG的严重早期表现显著多于非vloMG（10.2% vs 3.8%；OR 2.19，95% CI 1.49～3.24，p<0.001；I²=0%）。相比之下，更宽泛的晚发型MG（≥50岁）与早发型MG相比无显著差异（5.6% vs 4.2%；OR 1.12，95% CI 0.74～1.71，p=0.60）。定性综合提示vloMG更常见早期延髓和呼吸受累以及需要插管，而长期结局在各年龄组间往往相当，尤其在使用免疫治疗时。作者结论：vloMG与更严重的早期表现相关，但长期疾病控制可能与非vloMG无差异；未来研究应标准化年龄分层、随访时长和治疗暴露。重症肌无力的医疗成本与社会负担：系统综述 Healthcare costs and burden of myasthenia gravis for patients and society: a systematic review（Gilhus N, Melsom S, Bugge C，Journal of neurology，2026-10-07） 近年来多种新型高成本MG疗法获批，更多药物正在研发中，成本效益分析对于确定治疗的启动和停止标准至关重要。本系统综述检索了1374条记录，最终纳入44篇文献，系统梳理MG相关的医疗成本。直接成本（治疗和随访）在北欧国家估计为每年每例患者3500～12000欧元，美国更高。间接成本（生产力损失、福利支付、随访时间损失和照护者生产力损失）在北欧估计为每年2500～8700欧元。MG导致工作能力显著下降和福利支付增加。无形成本（生命年损失和生活质量下降）很少被评估，但估计占总社会成本的一半。作者强调，在进行成本效益分析时，需要将MG的总成本与新治疗的预期获益一并纳入；精确的成本数据对于医疗规划和确保最优治疗的可及性至关重要。美国全身型重症肌无力的真实世界治疗模式 Real-world Treatment Patterns Among Patients with Generalized Myasthenia Gravis in the United States（Grover K, Cloutier M, Coteur G, et al.，Neurology and therapy，2026-10-06） 本研究基于Komodo Research Data（2017年至2025年2月），描述了美国gMG患者的真实世界治疗模式和MG相关临床事件（加重或危象）的流行情况。共纳入8759例患者（平均年龄61.5岁，48.7%女性，平均随访36.5个月）。从第1个治疗周期（n=7986）到第5个周期（n=3340），乙酰胆碱酯酶抑制剂使用下降（80.3%→57.6%），全身糖皮质激素使用保持稳定（49.0%→63.0%），非甾体免疫抑制剂（12.7%→40.2%）、免疫球蛋白（6.1%→14.5%）、利妥昔单抗（0.3%→2.1%）、C5抑制剂（0.3%→3.4%）和FcRn阻滞剂（0.3%→3.8%）的使用均逐步增加。高级治疗的使用从诊断后平均13.6～19.0个月开始。总体而言，48.6%的患者在随访期间经历了MG相关临床事件，其中39.9%发生在诊断后第一年内。作者结论：常规治疗仍是gMG的主要初始策略，而免疫球蛋白和高级治疗在后续治疗周期中越来越常见；尽管接受常规治疗，诊断后第一年内MG相关临床事件的高发生率提示需要更有效和更早的干预。 备注：生物制剂使用较少。美国Medicare全身型重症肌无力患者的死亡率 Mortality in generalized myasthenia gravis among Medicare beneficiaries in the United States（Jackson L, Zhdanava M, Pesa J, et al.，Current medical research and opinion，2026-10-05） 美国老年gMG患者的死亡风险及其预测因素数据有限。本研究基于2018年至2023年Medicare按服务收费受益人数据，纳入37321例gMG患者和373210例非MG对照（按年龄和索引年10:1匹配），采用重叠倾向评分加权。结果显示：gMG患者12个月死亡风险比非MG高8%，24和36个月高7%（均p<0.001）。在gMG患者中，死亡风险随年龄增长而升高（≥85岁 vs <65岁：HR增加430%）、男性高25%、双重Medicare-Medicaid资格高17%、MG加重高15%、危象高16%，多数合并症亦增加死亡风险（均p<0.05）。作者结论：Medicare受益人中gMG的死亡风险升高，男性、高龄、疾病严重度和合并症是危险因素；这凸显了老年gMG患者合并症管理的复杂性。MuSK激动剂抗体治疗MuSK抗体阳性重症肌无力的潜力 MuSK agonistic antibody has therapeutic potential for MuSK antibody-positive myasthenia gravis（Yamamoto K, Uzawa A, Narazaki G, et al.，Neurotherapeutics，2026-10-05） MuSK抗体阳性MG由MuSK自身抗体破坏神经肌肉接头处乙酰胆碱受体聚集引起，常规免疫抑制剂和激素疗效有限。本研究探索了MuSK激动剂抗体作为新型治疗工具的潜力。研究者获得了结合MuSK Fz结构域的激动剂抗体，并在MuSK-MG小鼠模型中验证了其疗效。随后评估了该抗体在来自12例MuSK-MG患者血清（含不同水平自身抗体）存在下恢复MuSK信号的能力。结果显示：随着部分患者血清浓度升高，MuSK激动剂抗体恢复信号的能力呈下降趋势。作者认为，MuSK激动剂抗体具有治疗潜力，但未来临床开发需要识别应答良好的患者或开发降低自身抗体水平的联合治疗，以 mitigate 高自身抗体浓度患者疗效不足的风险。 备注：通过抗体激活MuSK信号，有点像溴比斯地明对于AChR抗体MG的作用。术前重症肌无力与胸腺瘤切除术后五年预后：多中心队列研究 Preoperative Myasthenia Gravis and Five-Year Outcomes After Thymoma Resection: A Multicenter Cohort Study（Li H, Yao Z, Yan Y, et al.，Annals of surgical oncology，2026-10-05） 术前MG与胸腺瘤切除术后预后的关联尚不确定。这项三中心队列纳入2009年至2025年间接受胸腺瘤切除的1368例患者，MG状态固定于手术时。主要评估总生存期，R0切除后评估复发（以死亡为竞争事件）。采用稳定化权重调整中心、年龄、性别、组织学、Masaoka-Koga分期、肿瘤直径和手术年份。结果显示：257例（18.8%）合并MG。调整后5年总生存率，MG组87.3%，非MG组97.3%，全因死亡风险差异10个百分点（95% CI 5.2～15.1）。在1254例R0切除中，MG组复发率10%，非MG组2%（差异8.0个百分点，95% CI 3.2～13.3）。排除65例记录为M1a的患者后，死亡和复发差异分别为8.6和7.6个百分点。作者结论：术前MG与胸腺瘤切除后更高的调整后5年全因死亡率和R0切除后复发相关；已知胸膜播散并非唯一解释。这些预后关联不确立因果关系，生存差异不能特异性归因于胸腺瘤进展。三、肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis）ALS中的"侧索硬化"是上位运动神经元远端轴突病（"dying-back"）：临床-神经病理学研究 Lateral sclerosis in amyotrophic lateral sclerosis is an upper motor neuron distal axonopathy ("dying back"): a clinical-neuropathological study（Liu J, Ong K, Meng A, et al.，Acta neuropathologica，2026-10-09） ALS中上位运动神经元（UMN）变性的标志性神经病理特征是外侧皮质脊髓束（CST）的"硬化"，但自19世纪Charcot原始描述以来，很少有研究直接将临床UMN表型与相应神经病理发现相关联。本研究检查了以UMN为主（UMN-p）表型ALS患者颈、胸、腰段脊髓外侧CST的病理，并与以下运动神经元为主（LMN-p）表型和对照比较，评估髓鞘丢失、轴突变性、神经炎症和TDP-43病理。结果显示：UMN-p ALS病例的外侧CST髓鞘丢失显著重于LMN-p病例和对照；定量分析显示UMN-p ALS在所有轴突直径范围内均存在显著轴突丢失，且重于LMN-p ALS。重要的是，腰段轴突丢失重于颈段。研究在UMN-p ALS严重髓鞘和轴突丢失区域识别出一群特征性的泡沫状炎性小胶质细胞。CST的UMN轴突中TDP-43显著增加。作者总结：ALS的"侧索硬化"与临床推断的UMN变性相对应，由髓鞘丢失、远端重于近端的轴突变性、CST内炎性小胶质细胞激活和轴突TDP-43异常增加共同构成；轴突丢失的长度依赖性梯度支持"dying-back"过程。胶质-轴突相互作用在UMN轴突变性中的作用为治疗干预提供了新靶点。 备注：HSP上运动神经元损伤也呈dying-back特征。多种运动蛋白调控TDP-43顺向轴突运输 Multiple motor proteins regulate TDP-43 anterograde axonal transport（Feole M, Devoto VMP, Dragišić N, et al.，Acta neuropathologica，2026-10-09） TDP-43是RNA结合蛋白，对RNA代谢至关重要。生理条件下主要位于核内，但也在胞质中表达，调控mRNA运输和局部翻译。在约97%的ALS病例中，TDP-43发生核丢失和胞质聚集。虽然其核功能已被充分表征，但轴突中的角色仍不清楚，而轴突变性是ALS病理的标志。本研究在H9来源的人神经元中调查了TDP-43的定位和运输动态。通过将荧光标记的TDP-43与三种已充分表征的轴突货物（Rab5、突触素和淀粉样前体蛋白）比较，并检查TDP-43与轴突运输机制之间的蛋白-蛋白相互作用。分析揭示TDP-43表现出活跃的顺向轴突运输，并通过衔接蛋白KLC1与多种驱动蛋白（包括全部三种KIF5亚型和突触囊泡驱动蛋白KIF1A）相互作用。这种多驱动蛋白参与提示了一种灵活的运输系统，确保mRNA递送至远端轴突。在ALS中，TDP-43在胞质中异常积累，这种灵活性可能受损，多种运输机制同时受影响，可能导致非功能性TDP-43颗粒进行性积累，破坏mRNA运输和局部翻译。作者认为轴突TDP-43运输通路是潜在治疗靶点。Anti-HDGFL2隐秘蛋白抗体为TDP-43病理和临床疾病特征提供敏感读出 Anti-HDGFL2 cryptic protein antibodies provide a sensitive readout of TDP-43 pathology and clinical disease features（Citrano KJ, Maheswari JVB, Reeves MM, et al.，Cell reports. Medicine，2026-10-09） TDP-43胞质聚集和核丢失导致TDP-43功能障碍，是额颞叶痴呆伴TDP-43病理（FTLD-TDP）和运动神经元病（MND）尤其是ALS的核心机制。TDP-43调控选择性剪接，其功能障碍可导致剪接过程中隐秘外显子（CE）的纳入。含框内CE的转录本可产生新生蛋白，其中一例为肝癌衍生生长因子样蛋白2的CE变体（HDGFL2-CE）。本研究为理解HDGFL2-CE作为TDP-43功能障碍的读出指标及其与TDP-43病理的空间关系，制备了抗HDGFL2-CE多克隆和单克隆抗体，并开发了敏感的HDGFL2-CE免疫检测方法。结果显示：HDGFL2-CE在含TDP-43病理的神经元中积累，FTLD-TDP和FTLD-TDP/MND患者额叶皮层中HDGFL2-CE水平更高，与更严重的病理性TDP-43、更早的发病年龄和更短的生存期相关。作者认为HDGFL2-CE是与TDP-43功能障碍和临床疾病特征紧密关联的标志物，为监测TDP-43蛋白病提供了新的分子工具。EARLY-ALS：前驱期肌萎缩侧索硬化的多中心研究 EARLY-ALS: a multicentre study on prodromal amyotrophic lateral sclerosis（Cordts I, Galhoz A, Tzeplaeff L, et al.，EBioMedicine，2026-10-09） 神经退行性疾病通常在诊断前存在漫长的细微变化期。在ALS中，定义这一前驱期对于识别早期疾病特征和干预窗口至关重要。这项病例对照研究纳入德国和瑞士20个中心的475例ALS患者和285例对照，通过数字化问卷回顾性调查前驱症状和健康相关因素。结果显示：ALS患者报告的前驱症状负担显著更高（OR 7.50，95% CI 4.27～13.17；P<0.001），尤其神经运动、感觉和疼痛相关症状。症状发作前，ALS患者更常就诊神经科（OR 1.26，1.10～1.44；P<0.001），女性更常接受言语治疗（OR 2.35，1.05～5.28；P=0.038）。男性（OR 2.21，1.04～4.68；P=0.038）和脊柱起病患者（OR 2.14，1.25～3.67；P=0.006）的前驱期椎间盘突出更常见。患者更常学历较低（OR 1.93，1.24～3.01；P=0.004）、从事体力要求高的职业（OR 2.21，1.42～3.43；P<0.001）和更高的消费习惯（P<0.005）。体重轨迹存在性别差异（P=0.009），男性患者在发病前体重下降（P<0.001）。作者认为散发性ALS可能存在前驱期，轻度运动障碍是潜在标志物，有待前瞻性验证。粪菌移植在肌萎缩侧索硬化中的免疫效应：多中心随机假手术对照概念验证试验 Immune effects of faecal microbiota transplantation in amyotrophic lateral sclerosis: a pilot multicentre, randomised, masked, sham-controlled, proof-of concept trial（Zucchi E, Niccolai E, De Maio F, et al.，EBioMedicine，2026-10-08） 肠道菌群调节外周免疫，而ALS中外周免疫发生改变。粪菌移植（FMT）可能产生免疫学效应，但其在ALS中的影响尚不清楚。FETR-ALS是一项在4个意大利ALS中心开展的多中心随机假手术对照概念验证试验，纳入病程≤18个月、用力肺活量≥70%预测的成人ALS患者，按2:1随机分配至FMT组或假手术组（SP），分别在基线和第6个月经鼻空肠管给予筛查供体粪便悬液，无抗生素预处理。主要终点为循环Tregs占CD4+细胞比例的变化（NCT03766321）。2020年至2024年间，43人筛查，42人入组随机分配（FMT 28例，SP 14例）。29人完成第二次操作和6个月随访，28人有Treg测量数据。主要终点未达到：6个月时FMT组8/18（44%）vs SP组2/10（20%）达到Treg增加≥20%（OR 3.20，95% CI 0.59～25.36；p=0.21）。FMT组平均Treg增加高2.36个百分点（95% CI 0.19～4.55；p=0.04）。ALSFRS-R下降速率，SP组-1.07分/月，FMT组-0.76分/月，组间差异0.31分/月有利于FMT（95% CI 0.11～0.51；p=0.002）。但6个月时FMT组MRC评分低于SP组（0.75 vs 0.89；均差-0.13，95% CI -0.26～0.00；p=0.042）。FMT组32例不良事件（12.5%严重），SP组14例（28.6%严重），多为胃肠道或感染性。作者认为在这项探索性试验中，FMT对ALS免疫和功能的效应不一致，需更大规模试验验证。肌萎缩侧索硬化的白质高信号负荷：运动功能和生存相关性 White matter hyperintensity burden in amyotrophic lateral sclerosis: motor and survival correlates（De Lorenzo A, Maranzano A, Cocuzza A, et al.，Brain，2026-10-08） ALS是一种致命的神经退行性疾病，微血管功能障碍近年被牵涉入发病机制和运动神经元易损性。本研究旨在调查反映小血管病的MRI白质高信号（WMH）是否与ALS的运动和认知损害、疾病分期和预后相关。这项回顾性队列研究评估了399例ALS患者的MRI扫描，采用视觉分级量表和半自动体积定量评估脑室旁和深部WMH（pvWMH和dWMH）。主要终点为生存期。结果显示：WMH负荷与更晚期的King解剖分期[pvWMH（P<0.001），dWMH（P=0.002）]和MiToS功能分期[pvWMH（P<0.001），dWMH（P=0.017）]相关。高pvWMH负荷与更短生存期相关[exp(β)=3.503；95% CI=1.131～10.832；P=0.030]，校正已知预后因素后仍显著。WMH与ALSFRS-R功能损害[pvWMH（P<0.001），dWMH（P=0.003）]、MRC总分[pvWMH（P=0.002），dWMH（P=0.024）]和下运动神经元评分[pvWMH（P<0.001），dWMH（P=0.001）]相关，但与上运动神经元损害无关。WMH还与ECAS认知缺陷相关。作者认为这项大规模MRI研究将小血管病与ALS的临床分期、生存期和ALS特异性运动（远端）损害联系起来，提示小血管病可能是ALS临床异质性的 previously underappreciated 贡献因素。诊断前ALSFRS-R斜率对后续功能衰退变异的增量信息有限：基于人群的研究 Pre-diagnostic ALSFRS-R slope provides limited incremental information about the variability in subsequent functional decline in amyotrophic lateral sclerosis: a population-based study（Vasta R, Calvo A, Moglia C, et al.，Journal of neurology，2026-10-08） 诊断前ALSFRS-R斜率常被用于临床试验设计和临床实践中，隐含假设是它反映后续功能衰退。本研究利用Piemonte和Valle d'Aosta ALS登记处（PARALS，2222例）作为主要队列，Emilia Romagna登记处（ERRALS，1543例）作为验证队列，评估诊断前与诊断后斜率（6、12、18个月）的关联。结果显示：诊断前ALSFRS-R斜率与诊断后功能衰退仅呈中度单调关联（Spearman ρ=0.19～0.30），在6个月时解释6.1%的方差，此后比例下降。二次混合效应模型估计，12个月时诊断前斜率最高与最低四分位数组间ALSFRS-R变化差异为2.04分（PARALS，95% CI 1.25～2.83）和2.47分（ERRALS，95% CI 1.07～3.86）。线性和二次交互项共同增加的边际R²仅为0.7%～1.9%。作者结论：诊断前ALSFRS-R斜率可识别患者组间有意义的平均差异，但对预测个体轨迹提供的信息有限；临床试验设计应谨慎依赖诊断前斜率进行分层。两例罕见FUS变异ALS患者的 contrasting 临床轨迹：对变异解读、外显率和试验准备的影响 Contrasting clinical trajectories in two ALS patients with rare FUS variants: implications for variant interpretation, penetrance, and trial readiness（Gaete PV, Preciado MP, Díaz JJF，Neurogenetics，2026-10-08） FUS变异导致的ALS相对侵袭性强，但表型异质性已有报道。本文描述两例携带罕见FUS变异的ALS患者，其临床病程形成鲜明对比。一例进展迅速，另一例病程相对缓慢。作者强调，不同因素影响ALS表型呈现，变异解读面临挑战（如ACMG指南的应用）。识别特定的基因型-表型关系和可能改变疾病临床进程的环境因素至关重要，这些因素也会影响治疗药物选择。作者认为在遗传咨询和临床试验入组时，需要考虑FUS变异的表型异质性和外显率不全问题。北芬兰单基因肌萎缩侧索硬化的基因检测与咨询：回顾性单中心研究 Genetic testing and counselling of patients with monogenic amyotrophic lateral sclerosis in Northern Finland: a retrospective, single-centre study（Kytöharju M, Moilanen JS, Martikainen MH，European journal of human genetics，2026-10-08） 本研究评估了芬兰Oulu大学医院2000年至2023年间ALS患者的基因检测和遗传咨询实施情况。共识别387例ALS患者，其中225例（58%）被提供基因检测，186例（83%）接受。60例被提供遗传咨询，46例（77%）参加，13例未参加。SOD1检测的143例中，36例（25%）确认携带p.Asp91Ala变异（31例纯合，5例杂合）。C9orf72六核苷酸扩增检测的96例中，27例（28%）阳性。SOD1-ALS阳性家族史比C9orf72-ALS更常见（53% vs 33%）。近五分之一患者拒绝检测，超过五分之一的遗传学ALS患者未参加遗传咨询。作者认为基因检测接受率较高，但遗传咨询参与率有待提高；拒绝原因值得进一步调查。靶向神经退行性疾病中的蛋白错误折叠与聚集：小分子靶点识别与验证的挑战 Targeting protein misfolding and aggregation in neurodegenerative diseases: challenges for the identification and validation of targets for small molecules（Choudhury A, Prabha S, Saeed MU, et al.，Expert opinion on therapeutic targets，2026-10-09） 阿尔茨海默病、帕金森病、ALS等神经退行性疾病以特定蛋白的错误折叠、聚集和积累为特征，但识别和验证可成药靶点仍具挑战。本综述总结了主要神经退行性蛋白病的蛋白折叠、错误折叠、聚集和朊样传播机制，包括AD中的Aβ和tau、突触核蛋白病中的α-突触核蛋白、ALS/FTLD中的TDP-43和FUS、多聚谷氨酰胺扩增蛋白、朊蛋白和罕见遗传性淀粉样变。作者讨论了靶点识别和验证的主要障碍：构象灵活性、寡聚体毒性、血脑屏障穿透和靶点结合复杂性。新兴策略包括整合结构生物学、计算方法和改进的实验模型来发现小分子抑制剂。作者认为有效的治疗发现需要从单靶点模型转向基于集合的验证策略，整合结构生物学、先进成像、生物标志物和计算方法，以改善可成药靶点的识别并支持精准医学干预。四、其他神经肌肉疾病（Other Neuromuscular Diseases）腓骨肌萎缩症的全球趋势与热点：文献计量分析 Global trends and hotspots of Charcot-Marie-Tooth disease: A bibliometric analysis（Fan H, Xiang D, Pei F, et al.，Medicine，2026-10-09） CMT是一种以进行性感觉和运动缺损为特征的遗传性神经病。本研究基于Web of Science Core Collection检索2014年至2024年间CMT相关文献，采用VOSviewer、CiteSpace和R包bibliometrix进行分析。共识别1531篇CMT相关文章，年均增长率1.75%，平均每篇被引15.56次。美国研究产出居首（324篇，21.2%），其次为中国和意大利。伦敦大学和伦敦大学学院是领先机构，《Journal of the Peripheral Nervous System》和《Neuromuscular Disorders》是主要发表期刊。关键词分析显示"突变""神经病"和"基因"是最高频术语。引文突现分析识别"变异"和"DNA甲基化"为2022年以来的新兴突现关键词，提示变异解读、表观遗传调控和全基因组测序等先进测序方法日益受到关注。作者认为CMT研究持续稳定增长，当前仍以遗传机制和分子诊断为中心，新兴热点指向变异解读、表观遗传调控和个性化医学。有氧锻炼对儿童青少年神经肌肉疾病运动功能和功能容量的有效性：系统综述与Meta分析 Effectiveness of aerobic exercise on motor function and functional capacity in children and adolescents with neuromuscular diseases: a systematic review and meta-analysis（Gómez-Del Horno L, Coello-Villalón M, Dominguez-López P, et al.，Disability and rehabilitation，2026-10-09） 本系统综述和Meta分析评估了单独或联合其他方式的有氧锻炼对儿童青少年NMD患者运动功能和功能容量的有效性（CRD420251110784）。检索5个数据库至2025年9月，纳入随机和非随机试验。11项研究（227名参与者）纳入分析。结果显示：有氧锻炼对运动功能无显著影响（SMD=0.15，95% CI：-0.10～0.40，I²=0%），但对功能容量产生中度改善（SMD=0.51，95% CI：0.03～0.99，I²=78%）。亚组分析提示<40分钟疗程（SMD=0.83）和有氧联合力量训练（SMD=0.74）有非显著效应。敏感性分析显示一项研究不成比例地影响结果；排除高风险研究后SMD=0.36（I²=0%）。GRADE证据确定性：运动功能低，功能容量极低。作者结论：有氧锻炼安全，可能改善儿童NMD的功能容量而非运动功能；证据有限，需谨慎解读，需要高质量试验指导临床实践。DTI能否评估腰骶丛神经完整性，对下尿路功能障碍有何启示？叙述性综述 Can DTI Evaluate Lumbosacral Plexus Nerve Integrity, and What can this Tell us About Lower Urinary Tract Dysfunction? A Narrative Review（Stephens R, Malde S, Sahai A, et al.，Current urology reports，2026-10-08） 累及腰骶丛（LSP）的周围神经病是"特发性"下尿路功能障碍（LUTD）的潜在贡献因素，但客观评估周围神经完整性的在体方法仍然有限。本叙述性综述评估了弥散张量成像（DTI）在评估LSP微结构完整性方面的可行性。从91篇筛选摘要中纳入12项研究，所有研究均成功使用DTI参数（包括各向异性分数FA、平均弥散率MD和表观弥散系数ADC）对骶神经微结构进行成像和定量，证明了DTI在独立中心的技术可行性。5项病例对照研究中4项纳入已知导致LUTD的病理人群，显示患者与对照组之间DTI参数存在显著差异。然而，研究间参数阈值和临床相关性的异质性限制了结论的推广。作者认为DTI评估LSP神经完整性在技术上可行，且与LUTD相关的病理人群已显示出有希望的差异；但标准化成像协议、大规模验证和与尿动力学参数的关联是未来研究需要解决的关键问题。化疗诱导周围神经病变筛查的可行性：两项英国癌症中心的患者报告结局研究 Feasibility of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Screening: A Patient-Reported Outcome Study Across Two UK Cancer Centres（Cramp F, Bennett M, Hoskin L, et al.，Cancers，2026-10-08） 化疗诱导周围神经病变（CIPN）是神经毒性化疗的常见并发症，但系统筛查并不普遍。本研究评估了两家英国癌症中心实施基于问卷的CIPN筛查的可行性。中心1采用纸质CIPN-Screen，中心2采用电子版本并附加自动短信提醒。结果显示：中心1完成756份筛查（中位[IQR]每位患者2[2]份），中心2完成755份（8[6]份）；中心2的短信提醒实现了纵向评估的收集。426份筛查（56.4%）识别出CIPN症状，138份（18.3%）为中度至重度。大多数受访者认为CIPN-Screen易于完成（92.0%）、易于理解（91.6%）和有助于描述症状（85.6%）。可接受性不因年龄、性别或化疗类型而异，但随CIPN症状严重度而变化（P=0.0002）。52例患者的纵向评估显示CIPN症状评分随时间有显著变化（P<0.0001），表明CIPN-Screen可检测症状演变。作者结论：基于问卷的CIPN筛查可行，有助于神经毒性化疗患者的症状分析。分裂内含肽和肌向性AAV载体实现dysferlinopathy的有效临床前基因治疗 Use of split intein and myotropic AAV vectors enables effective preclinical gene therapy for dysferlinopathy（McCormack N, Lee-Diaz S, Reyes T, et al.，Science translational medicine，2026-10-07） 肢带型肌营养不良R2型（LGMDR2）由DYSF基因突变导致dysferlin蛋白缺失引起，dysferlin对肌细胞膜修复至关重要。基因治疗使用腺相关病毒（AAV）载体恢复全长dysferlin表达是有前景的治疗策略，但dysferlin cDNA（6.2 kb）超过AAV约4.7 kb的包装容量。本研究描述了使用分裂内含肽和肌向性AAV载体在LGMDR2小鼠模型中实现全长dysferlin全身递送和表达的方法。研究者生成并验证了一种强效的分裂内含肽dysferlin版本，可实现无缝全长dysferlin蛋白的重组。体外评估显示重组dysferlin能有效恢复dysferlin病小鼠成肌细胞的膜修复缺陷。全身给予分裂内含肽和dysferlin双AAVMYO1载体，在疾病症状前阶段和晚期均改善了肌肉力量、增加了收缩力并减少了组织病理学异常。与同源重组双AAV载体策略相比，分裂内含肽技术在恢复全长dysferlin蛋白方面效率更高，功能改善更大。作者认为该分裂内含肽基因治疗方法对LGMDR2具有治愈潜力。纳米孔测序联合自适应采样和NanoExpansion实现重复扩增疾病的准确表征 Nanopore sequencing combined with adaptive sampling and NanoExpansion enables accurate characterization of repeat expansion disorders（Morandi L, Casadei F, De Fanti S, et al.，NAR genomics and bioinformatics，2026-12） 重复扩增疾病由短串联重复（STR）异常扩增引起。本研究评估了靶向长读长纳米孔测序对STR扩增的全面表征能力，纳入132名参与者，包括强直性肌营养不良1型（DM1，51例）、DM2（3例）、C9orf72相关ALS（11例）、疑似脊髓小脑性共济失调（SCA，46例）、CANVAS（13例）、亨廷顿病（1例）、Kennedy病（1例）、Friedreich共济失调（2例）和4例健康对照。使用Oxford Nanopore GridION或PromethION-2Solo平台进行自适应采样（AS）测序，并与长PCR测序比较。开发了NanoExpansion工具用于扩增等位基因定量和序列中断检测。结果正确表征了所有DM1、DM2、ALS、FRDA、亨廷顿病和Kennedy病病例，识别出8例SCA27B、2例SCA37、3例SCA31、1例SCA3和9例CANVAS。与AS相比，长PCR低估了超过800次重复的等位基因。在27/51（52.9%）DM1病例和1/10（10%）ALS中检测到重复中断。作者认为该整合测序分析流程为重复扩增疾病提供了准确、全面的表征，有潜力改善常规遗传诊断。纤维肌痛的药物治疗：随机试验的系统综述与网络Meta分析 Drug treatments for fibromyalgia: systematic review and network meta-analysis of randomised trials（Zeraatkar D, Lima J, Kirsh S, et al.，BMJ medicine，2026） 本系统综述和网络Meta分析比较了纤维肌痛药物治疗的有效性，检索Medline、Embase、AMED、PsycInfo、CINAHL和Cochrane CENTRAL至2025年1月13日。纳入151项合格试验（32592名参与者）。与安慰剂或常规治疗相比，低确定性证据提示羟丁酸钠、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRIs）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）和加巴喷丁类药物可能增加患者报告的有意义改善或恢复的可能性（风险差每1000例患者增加105～283例）。基于纤维肌痛影响问卷评分，低确定性证据进一步提示羟丁酸钠（均差-8.81，95% CI -11.78～-5.84）和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）（均差-8.02，95% CI -13.40～-2.64）可能减轻症状，而三环类抗抑郁药、羟丁酸钠和加巴喷丁类药物可能改善睡眠质量。没有药物在疼痛、躯体健康或心理健康方面显示出达到或超过临床重要性阈值的汇总效应。对于羟丁酸钠、选择性NRIs、SNRIs和环苯扎林，应答者分析显示 potentially important 比例的患者实现了至少30%的疼痛减轻（风险差每1000例增加111～202例）。没有药物增加治疗中断或严重不良事件的风险。作者认为低确定性证据提示上述药物可能对纤维肌痛患者提供 typically small 的 select 结局获益。强直性肌营养不良1型和2型的性别相关表型差异：塞尔维亚全国性登记研究 Sex-related phenotypic differences in myotonic dystrophy types 1 and 2: a nationwide registry study from Serbia（Azanjac Arsic A, Andrejic N, Viric V, et al.，Journal of neurology，2026-10-06） 强直性肌营养不良（DM）是常染色体显性多系统疾病，DM1和DM2在发病年龄、严重度、进展和多系统特征方面存在差异。本研究纳入塞尔维亚强直性肌营养不良登记处的587例成人患者（DM1 391例，DM2 196例），进行全面神经肌肉检查、电生理检测、系统评估（心脏、呼吸、内分泌、骨骼和眼科）、实验室分析和功能状态评估。DM1男女比1.1:1，男性表现出更严重的神经肌肉受累，包括远端上肢和近端下肢力量更弱、肌强直持续时间更长、构音障碍、吞咽困难、多发性神经病、骨骼畸形、秃顶和不孕的患病率更高，ECG异常也更常见。DM2女性占优势（比1.5:1），近端下肢无力更明显、呼吸容量降低、白内障更常见；DM2男性肌强直更长、多发性神经病、秃顶、不孕、高血糖和起搏器植入更常见。作者结论：性别与DM1和DM2的 distinct 表型谱相关；将性别作为变量纳入临床评估、风险分层和治疗规划对DM患者的个性化管理可能至关重要。EGPA相关周围神经病的临床特征与预后：多中心REVEAL队列研究 Clinical features and prognosis of EGPA-associated peripheral neuropathy: a multicentre REVEAL cohort study（Masuda Y, Matsuda S, Okazaki A, et al.，Journal of neurology，2026-10-05） 周围神经病（PN）是嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的严重表现，但其病因仍不清楚。本研究利用日本多中心数据库，纳入2006年至2024年间新诊断的EGPA患者，按ACR/EULAR 2022分类标准诊断。107例初治EGPA患者纳入分析，MPO-ANCA阳性45例（42.1%），93例（86.9%）有PN。有PN的患者白细胞、嗜酸性粒细胞、血清IgG和IgG4水平显著高于无PN者，其中IgG4是检测EGPA伴PN最有用的临床指标。Kaplan-Meier估计显示EGPA伴PN患者的5年PN复发率为18.6%。静脉环磷酰胺（IVCY）使用率在有PN复发的患者中显著低于无复发者。作者结论：血清IgG4可能是EGPA伴PN的有用临床指标，IVCY给药可能有效预防PN复发。面部起病感觉运动神经元病（FOSMN）的神经影像特征 Neuroimaging signatures of facial onset sensory and motor neuronopathy (FOSMN)（Rosenbohm A, Herrera-Angeles F, Huppertz H, et al.，Journal of neurology，2026-10-05） FOSMN是一种极罕见的疾病，以进行性面部感觉异常和随后的球部症状为特征，伴头尾向运动和感觉缺损，有时延伸至手部肌肉。其病理生理学理解非常有限。本研究对6例FOSMN患者应用先进MRI技术，采用基于图谱的体积测量和DTI全脑空间统计进行无偏分析。体积数据显示显著的全脑萎缩，延髓受累突出；DTI显示右半球额叶和双侧上、下纵束的弥散显著降低。作者总结：FOSMN患者除全脑萎缩作为系统性疾病过程的标志外，还存在脑干/延髓的区域性萎缩，以及多模态额颞顶叶联络纤维束的改变。未来需要在更大患者群体中进行神经影像研究以详细表型-神经影像相关性。本周小结 MG：从真实世界治疗模式到超晚发型预后，证据向"精细化分层"推进。 本周MG文献覆盖治疗、预后、成本和机制多个维度：美国真实世界数据（8759例）显示高级治疗在后续周期中逐步增加，但诊断后第一年内48.6%患者仍经历临床事件；超晚发型（≥65岁）Meta分析确认其早期严重度更高（OR 2.19），但长期控制可能不差于更早起病者；MuSK激动剂抗体和Ravulizumab妊娠安全性数据分别代表了机制创新和特殊人群用药的新方向。医疗成本系统综述则为日益昂贵的生物制剂时代提供了必要的经济学框架。 ALS：从前驱期识别到蛋白运输机制，向"更早干预"和"更精准靶点"两端延伸。 EARLY-ALS多中心研究（475例）首次系统描绘ALS前驱期特征，轻度运动障碍可能是潜在早期标志物；Acta Neuropathologica两篇重磅分别从"dying-back"轴突病和TDP-43多驱动蛋白运输角度深化了病理机制理解；Anti-HDGFL2隐秘蛋白抗体为TDP-43病理提供了新的分子读出。临床端，诊断前ALSFRS-R斜率的预测价值有限（仅解释6.1%方差），提示需要更好的早期分层工具；FMT的免疫效应试验结果不一致，肠道-ALS轴仍需更多证据。 其他NMD：基因治疗突破与精准诊断并进。 Science Translational Medicine的dysferlinopathy分裂内含肽基因治疗在LGMDR2小鼠中展示了治愈潜力，克服了AAV包装容量限制；NAR Genomics的纳米孔测序 pipeline 正确表征了包括DM1和C9orf72-ALS在内的多种重复扩增疾病，并检测到52.9% DM1病例的重复中断。临床端，CMT文献计量分析揭示了变异解读和表观遗传调控的新兴热点；儿童NMD有氧锻炼Meta分析显示功能容量可能获益但证据确定性低；纤维肌痛药物网络Meta分析（151项试验）提示现有药物获益 typically small，临床重要性有限。参考文献 Carrillo Infante C, Mujeebuddin A, Koneru M, Williams C. Safety of Ravulizumab Use in Pregnancy: Insights from a Global Pharmacovigilance Analysis. Advances in therapy. 2026. doi:10.1007/s12325-026-03816-9. PMID: 42853533. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42853533/ Nabi M, Sarwar Z, Shamshad R, Iftikhar H. Association Between Pleural Breach and Perioperative and Long-Term Outcomes after Thymectomy for Myasthenia Gravis: A Two-Center Retrospective Study. Thoracic research and practice. 2026. doi:10.4274/ThoracResPract.2026.2026-3-3. PMID: 42853014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42853014/ Zhang N, Lin X, Chen H, Wang R, Wang X, Shi Z et al. Potential association between Epstein-Barr virus infection and myasthenia gravis. Human immunology. 2026. doi:10.1016/j.humimm.2026.112089. PMID: 42849300. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42849300/ Messina C, Botta A, Mascolo S, Parrella R. Infections and the neuromuscular junction: From direct neurotoxicity to immune-mediated dysfunction. 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