Inobrodib

点击蓝字，关注我们 新生 RNA 检测系列 · 药物观察三十多个靶点，上市的药只有一小把 肿瘤药里有一个反直觉的现象。 最早一批"表观遗传药"——DNA 去甲基化药物和阿扎胞苷、地西他滨，加上伏立诺他——到现在已经用了将近二十年；而过去十年文献里最热门的那些靶点，BET、CDK7、CDK9、LSD1、PRMT5，一个获批的都没有。直到最近两年，情况才起了变化：menin 抑制剂在 2024 年 11 月拿到第一个加速批准，2025 年又添了第二个（FDA 审批记录）。 我们把 PubMed 上可归入"表观/转录类"的靶点类别梳理了一遍，共 32 类，再逐类核对它们的代表药物和临床阶段。这篇文章把结果摊开来讲：谁有药，谁没药，谁在升温，难在哪里。一、先划边界：什么算"表观/转录类" 这类药干预的其实是两层东西。一层是染色质——DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑复合体，它们决定基因"能不能被读到"；另一层是转录机器本体——RNA 聚合酶和它的各种激酶、辅助因子，决定基因"此刻读多快"。 两层经常被混着叫"表观遗传药"，但药化逻辑完全不同：染色质层面的酶（甲基转移酶、去乙酰化酶）是典型的"酶-底物"关系，好筛、好做；转录机器是巨大的蛋白复合体，药物能下的手主要在激酶口袋和蛋白-蛋白界面，难度陡增。后面会看到，成药成绩单的差距正是从这里来的。 按这个口径，我们把 32 类靶点从"离转录机器多近"排了十层：DNA 修饰 → 组蛋白乙酰化/甲基化 → 溴结构域阅读器 → 染色质重塑 → 转录机器本体（CDK7/9/12/13、CDK8/19、Pol I、XPB）→ 复合物组装（menin–KMT2A）→ 靶向降解剂 → 剪接体/m6A/核输出等相邻层 → 信号通路（CDK4/6、MEK、JAK，间接改变转录程序）。二、最早成药的都是"染色质调音师" DNA 去甲基化药物（HMA）是这一类的地基。阿扎胞苷和地西他滨"十多年来一直是高危骨髓增生异常肿瘤的标准治疗"（Blood 2025，PMID 39808802）。这个方向近年最大的变化是口服化：口服阿扎胞苷（CC-486）在首缓解 AML 维持治疗的三期随机对照试验中延长了生存（NEJM 2020，PMID 33369355——值得注意的是它并非注射剂型的生物等效替换，而是独立成药）；口服地西他滨加胞苷脱氨酶抑制剂 cedazuridine 完成了注册性三期交叉试验，暴露量与静脉剂型相当（Lancet Haematol 2024，PMID 38135371）。 HDAC 抑制剂紧随其后。伏立诺他是第一个获 FDA 批准的 HDAC 抑制剂，用于皮肤 T 细胞淋巴瘤（PMID 17594194）；中国自主研发的西达本胺在复发难治外周 T 细胞淋巴瘤的关键二期后获批，383 例真实世界数据支持了它的使用（Ann Oncol 2015；J Hematol Oncol 2017，PMID 26105599）。但要如实记录的是：HDAC 抑制剂在血液肿瘤里表现突出，在实体瘤的单药临床却一直令人失望（Trends Pharmacol Sci 2018，PMID 29233541）——"调音"调得太广，是这个家族的原罪。 EZH2 抑制剂是精准化的第一次成功。tazemetostat 于 2020 年 1 月获美国加速批准，用于 SMARCB1/INI1 缺失的晚期上皮样肉瘤（Drugs 2020，PMID 32166598），随后扩展到血液肿瘤；valemetostat 则做了 EZH1/EZH2 双重抑制，2022 年 9 月在日本获批用于成人 T 细胞白血病/淋巴瘤（Drug Discov Ther 2022，PMID 36310058）。三、menin是转折点——第一次按"转录程序"成药 上面这些药打的还是染色质上的"酶"。menin 抑制剂打的是蛋白-蛋白相互作用：KMT2A 重排或 NPM1 突变的白血病，靠 menin–KMT2A 复合物把 HOXA 等胚胎程序钉在"开"的位置，抑制剂把这个界面拆掉，程序塌了。 revumenib 在 2024 年 11 月拿到 FDA 加速批准，用于复发难治 KMT2A 重排白血病——这是"转录程序靶向"第一次成药（Hematology 2025 教育专辑综述，PMID 41347983）。2025 年 10 月它的适应证扩展到 NPM1 突变 AML；紧接着 11 月 13 日，ziftomenib（Komzifti）获 FDA 完全批准，用于复发难治 NPM1 突变成人 AML（FDA 审批记录；注册研究 KO-MEN-001，NCT04067336，n=112，CR+CRh 率 21.4%）。同类在研的 bleximenib、enzomenib、BMF-219 在重度经治患者中显示出相近量级的缓解率（完全缓解率 20%–35%，总缓解率 45%–65%，PMID 41347983）。 20%–35% 这个数字同时也说明了问题：单药够不到多数人，联合是必经之路，而耐药已经出现——通过染色质聚焦的 CRISPR 筛选，研究者已经定位了非经典 menin 靶点的表观遗传重塑如何介导耐药（Blood 2024，PMID 39158067）。四、其他还在排队的药物：转录机器本体与阅读器 再往转录机器本体走一步，就全是"零上市"区了。 BET 抑制剂是十年里最热的靶点，十年间启动了超过 70 项临床试验（Pharmacol Ther 2023，PMID 36739915），到目前为止还没有一个走到上市。走得最远的是 pelabresib：联合芦可替尼治疗骨髓纤维化的三期 MANIFEST-2 已发表（Nat Med 2025，PMID 40065169），仍未获批。临床受挫的一个公认因素是血小板毒性——这也是为什么后来出现了只结合 BD2 溴结构域、希望保留抗肿瘤同时改善治疗窗的第二代设计（Nature 2020，PMID 31969702）。 转录 CDK 家族的处境类似。CDK9 是"转录成瘾"最直接的打击点，在研分子两位数，没有一个上市（综述见 Clin Exp Med 2026，PMID 42201387）；CDK7 的 samuraciclib 在晚期乳腺癌完成 I 期剂量扩展（Nat Commun 2023，PMID 37488191）；CDK8/19 全球唯一进入临床的选择性抑制剂 RVU120（romaciclib）正在探索与维奈克拉联合克服耐药（2026）；RNA 聚合酶 I 抑制剂 CX-5461/pidnarulex 作为 first-in-class 拿到了快速通道资格（J Transl Med 2025，PMID 40251554）；TFIIH 解旋酶亚基 XPB 方向，雷公藤衍生物 minnelide 已在早期临床证明安全性与初步活性（JCI Insight 2024，PMID 38602775）。 染色质修饰酶这一侧，"零上市"名单同样很长。DOT1L 抑制剂 pinometostat 做了最清晰的机制验证——H3K79 甲基化确实被打掉了——但需要 28 天持续静脉输注，临床活性有限，止步 I 期（Blood 2018，PMID 29724899）。LSD1 抑制剂 iadademstat 完成了复发难治 AML 的首次人体试验（JCO 2020，PMID 33052756），bomedemstat 在骨髓增殖性肿瘤方向推进到二期以后（PMID 37804041）。PRMT5 的故事最有代表性：第一代抑制剂全部卡在剂量限制性血液学毒性——PRMT5 本身是造血必需基因（J Med Chem 2025，PMID 40846646）；第二代的思路换成了"合成致死"，利用 MTAP 缺失肿瘤（约占实体瘤 10%–15%）细胞内 MTA 蓄积这一特点，做 MTA 协同型抑制剂，代表药 AMG 193 已完成 I 期剂量探索（Ann Oncol 2024，PMID 39293516）。p300/CBP 的 inobrodib 在髓系白血病里展示了从增强子上快速驱逐共激活因子的药效学（Cancer Cell 2023，PMID 37995682）；KAT6 抑制剂 PF-07248144 完成 107 例 ER 阳性乳腺癌 I 期（Nat Med 2024，PMID 38824244）。 还有两个"正在试错"的方向值得记录。BRD9 降解剂 FHD-609 在滑膜肉瘤和 SMARCB1 缺失肿瘤做了 I 期（Clin Cancer Res 2025，PMID 39660994），但 BRD9 方向的两个降解剂项目后来都因心脏安全性信号（QTc 延长）终止——这也是我们药物全景表里记下的共性教训。剪接体调节剂 H3B-8800 在 SF3B1 突变低危 MDS 完成了 I 期扩展（Leuk Res 2025，PMID 40651101），此后未再见推进。倒是"相邻层"里出了一个意外赢家：核输出蛋白 XPO1 的抑制剂 selinexor 已获批用于多发性骨髓瘤和弥漫大 B 细胞淋巴瘤（Nat Cancer 2022，PMID 35668193）——它压的是 RNA 和蛋白的"出关"，不是转录本身，又一次说明边界要划清。五、热度：只看文献总量会被骗 哪个靶点热？如果按摘要词频数文献总量，得到的榜单会被"老前辈"刷屏：HDAC 一万八千余篇、DNMT 七千余篇——几十年积累加大量间接研究。更公平的口径是看近三年文献占该靶点历年总量的比例，也就是升温速度。 按这个口径，升温最快的前三名是：分子胶/靶向降解剂（78%，377 篇总量）、menin（69%，391 篇）、SMARCA2/4（52%，418 篇）。紧随其后的是KAT6A/B（47%）、BRD9（46%）、CDK12/13（44%）、PRMT（43%）。而十年前最热的 BET 只剩 25%，文献量最大的 CDK9（1,280 篇）近三年占比仅 14%——不是不热了，是热度从"能不能做出来"转移到了"做了临床之后为什么不行"。 顺带一个交叉观察：把"×肿瘤免疫"作为第三口径算下去，SMARCA2/4 和 SETD2/NSD2 与免疫的交叉占比最高，而 CDK7、CDK9 最低——转录机器激酶与免疫逃逸的交叉地带，文献上仍是洼地。六、为什么这么难？ 把失败案例摆在一起，能提炼出三条共性。第一是治疗窗：转录机器是通用机器，造血细胞对它格外敏感——BET 的血小板毒性、第一代 PRMT5 的血液学毒性，都卡在同一个地方。第二是药效学标志物：CDK9 抑制剂快速下调 MCL-1 是典型标志，但标志物下调不等于病人获益，中间隔着肿瘤依赖性的验证。第三是耐药的程序化：menin 耐药不是靶点突变那么简单，是整个表观状态换了一套方案（PMID 39158067）——打"程序"的药，输赢都在程序层面结算。 机会也在同一个地方。"转录成瘾"意味着肿瘤细胞对被自己改写的程序有依赖，依赖就是窗口。而近三年占比第一的分子胶/降解剂路线，正好提供了"不占酶活口袋"的新武器：IKZF2 分子胶为免疫治疗重塑 Treg（Cell Chem Biol 2023，PMID 36863346），NRF2 的共价变构分子胶压制氧化程序依赖的肿瘤（Cancer Discov 2026，PMID 41417010）——降解把"抑制"升级成了"清除"，这是这个榜单上最值得盯的一条线。七、新生RNA检测的应用 这些药物的临床前故事，几乎都讲到同一句话："给药之后，致癌转录程序塌了。"但塌没塌、塌多快、先塌哪一块——稳态 RNA-seq 测不出来，它混着转录速率和 RNA 稳定性两件事，还要等半天到一天才看得到。文献里已经出现更好的做法：RVU120 的工作用时间分辨的多组学直接拆 CDK8 阻断后的表观与转录后果（PMID 42587822）；menin 耐药研究靠染色质层面的系统筛选定位改写路径（PMID 39158067）。 在这套研究范式里，短脉冲代谢标记（4sU/EU，分钟级）加富集的新生 RNA 测序，读到的正是"药物打上去之后第一小时哪些基因的转录直接变了"——判断直接靶点与继发效应、验证药效学、追踪耐药改写，用的都是同一个读数。如果你正在做 BET、CDK9、menin 或降解剂的机制研究，这一步是绕不开的，同天生物即提供成熟的EU-Click新生RNA捕获试剂盒，也提供GRO-seq、PRO-seq、NET-seq、SLAM-seq等相关技术服务。 ▲扫码添加微信，关注更多信息 数据说明 靶点分类与在研分子数量整理自本机构《直接作用于转录起始与延伸环节的药物全景》数据表（82 条药物记录，2026-10 整理）；文献计数为 PubMed 摘要词频（检索日期 2026-10-07，口径为"直接作用于表观/转录机器"的类别，检索式与全部数据留档备查）；获批信息以 FDA 审批公告为准（revumenib：2024-11 首批、2025-10 扩展 NPM1；ziftomenib：2025-11-13 批准，Komzifti）。正文所有机制与临床结论均标注 PMID 可溯源。本文为科研方法视角的文献综述，不构成任何诊断、用药或投资建议。 #表观遗传 #转录调控 #靶向药 #药物研发 #BET抑制剂 #menin抑制剂 #靶向蛋白降解 #转录成瘾 #临床试验 #肿瘤治疗 产品与技术服务 关于我们 天津异域同天生物科技有限公司（简称 "同天生物"）专注生命科学研究工具与技术服务，业务覆盖转录与表观研究、组织样本前处理、体外诊断原料与快速检测三大板块，并前瞻布局单细胞新生RNA测序产品线；同时面向科研体系开展 "产品与项目转化辅导" 公益服务，助力中国科研试剂与仪器的创新发展。 同天生物 新生RNA/Hi-CUT/CUT&Tag 组织解离整体解决方案 量子点/胶体碳/检测试纸条

引文格式 谭玉靓，马飞. 组蛋白乙酰转移酶抑制剂在激素受体阳性/HER-2阴性乳腺癌中的研究进展[J/OL]. 中华乳腺病杂志（电子版），2026，20（4）：207-212. DOI：10. 3877/cma. j. issn. 1674-0807. 2026. 04. 002 基金项目 国家科技重大专项（2023ZD0502200） 作者单位 100021 北京，国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科 通信作者 马飞，Email：drmafei@126.com 【摘要】 激素受体阳性/HER-2阴性（HR+/HER-2-）乳腺癌是占比最高的乳腺癌亚型，其晚期患者的一线标准治疗为细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗。在后CDK4/6i时代，应用组蛋白乙酰转移酶抑制剂（HATi）是一类全新、有效的表观遗传治疗策略。其中，靶向KAT6A分子的抑制剂通过调节肿瘤细胞的乙酰化及其下游通路，抑制HR+/HER-2-乳腺癌的雌激素信号转导，从而逆转内分泌耐药。本文总结了组蛋白乙酰转移酶在乳腺癌发生发展中的分子机制、HATi治疗HR+/HER-2-乳腺癌的研究进展，探索HATi在HR+/HER-2-乳腺癌中的应用策略和治疗前景。 【关键词】 乳腺肿瘤；组蛋白乙酰转移酶；激素受体；内分泌治疗 全文PDF请点击下载 乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁女性健康。2022年全球共新增230万例乳腺癌病例，占所有癌症病例的25%；乳腺癌导致的死亡病例达67万例，占癌症相关死亡的15. 5%。依据当前的发展趋势，预计到2050年，全球乳腺癌新发病例将达到320万例，死亡病例将达到110万例，分别比2022年增加38%和68%［1］。 激素受体（hormone receptor,HR)阳性/HER-2阴性（HR-positive/HER-2-negative，HR+/HER-2-）乳腺癌在所有乳腺癌亚型中占比最高，约为60%。由于ER和/或PR高表达，该亚型通常对内分泌治疗敏感，预后较好［2-3］。晚期患者的一线优选治疗为细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（cyclindependent kinase 4/6 inhibitor，CDK4/6i）联合内分泌治疗，可显著改善患者的生存结局［4-5］。复发和耐药是HR+/HER-2-乳腺癌患者终身面临的挑战，亟需新的治疗靶点和后续治疗策略。 组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase，HAT）在表观遗传修饰过程中担任“书写者”，执行组蛋白修饰并充当表观遗传标记［6］。HAT参与多种实体瘤和血液肿瘤的发生发展，是表观遗传学中抗肿瘤药物设计的新兴靶点［7-8］。本文收集和整理 HAT抑制剂（HAT inhibitor，HATi）在抗肿瘤治疗中的作用机制及最新进展，探讨 HATi 在HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者中的应用前景。 一、HAT在乳腺癌发生发展中的分子机制 组蛋白乙酰化和去乙酰化是最常见的组蛋白修饰类型［9-10］，是动态可逆的两个生物过程。HAT催化组蛋白乙酰化，减少染色质压缩并促进转录因子结合，从而使核心组蛋白N端末端赖氨酸残基的ε-氨基乙酰化［11］。去乙酰化由组蛋白去乙酰转移酶（histone deacetylase，HDAC）催化，通过招募共抑制因子，使染色质恢复到转录因子无法进入的紧凑有序的核小体结构状态［12］。HAT家族主要分为4类：GCN5相关氨基乙酰转移酶（GCN5-related N-acetyltransferase，GNAT）、MYST ［包含赖氨酸乙酰转移酶（lysine acetyltransferase，KAT）5、KAT6、KAT7和KAT8］、CREB结合蛋白（CREB-binding protein，CBP）/E1A相关蛋白p300（EP300）和类固醇受体共激活因子（SRC）［13-14］。HAT通过乙酰化多种组蛋白和非组蛋白，参与调节转录控制、细胞衰老、细胞周期和信号转导等过程［15］。 HAT在乳腺癌中既可作为癌基因，也可作为抑癌基因。KAT5是一种单倍体不足肿瘤抑制因子，在部分乳腺癌患者中观察到KAT5的缺失或低表达与不良预后相关［16-17］。另一项研究表明，KAT5的低表达可降低H3K4Ac，进而促进三阴性乳腺癌MDAMB-231异种移植瘤的进展，但该作用在ER+乳腺癌MCF-7异种移植瘤中未观察到［18］。KAT2A、KAT2B、CBP/EP300和KAT6A可募集到ER反应性启动子，对ER阳性（ER-positive，ER+）乳腺癌细胞的雌激素依赖性增殖至关重要［19-21］。KAT6A蛋白的功能发挥基于KAT6A、BRPF1、ING5和MEAF6组成的四聚体复合物。以乙酰辅酶A作为乙酰基供体，KAT6A促进组蛋白（H3K9、H3K14和H3K23）和非组蛋白（p53）的乙酰化，松弛染色质，激活DNA转录（图1）。 KAT6A在乳腺癌中扩增或过表达的频率约为15%，与ER+乳腺癌患者的不良预后相关［10，19］；而KAT6A抑制可诱导H3K23Ac整体和位点特异性表达缺失，下调早期和晚期ER应答相关基因，增强肿瘤细胞内分泌药物敏感性，进而抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭［22-23］。在体外实验中，敲低ATF2（GNAT家族）可降低ER+乳腺癌细胞中与内分泌耐药相关基因的表达［24］。SRC是包括ER和PR在内的类固醇激素受体的转录辅激活因子，其中SRC-1和SRC-3促进内分泌治疗抵抗，并以非ER依赖性的方式激活促癌因子［25-27］。以上证据表明，HAT在HR+乳腺癌患者内分泌治疗应答过程中发挥重要作用。 二、HATi治疗HR+/HER-2-乳腺癌的研究进展 目前开发的HATi主要靶向CBP/EP300和KAT6A/KAT6B［8，10］。CBP/EP300 HATi CPI-1612 和A-485 通过降低ER依赖的基因表达，抑制ER+乳腺癌细胞在体外和体内环境中的生长［28-29］。然而，由于该结构域抑制剂缺乏选择性，临床获益有限。靶向CBP/EP300 BRD虽能改善选择性，但其乙酰化抑制效果不及抑制CBP/EP300 HAT结构域［30］。在ER+乳腺癌中，CBP/EP300 BRD抑制剂GNE-049可下调ER依赖基因的表达和抑制癌细胞的增殖，其抗肿瘤效果与A-485相似［29］。Inobrodib是目前唯一进入1期临床试验的CBP/EP300 BRD抑制剂，试验纳入了乳腺癌患者群体，但其临床前与临床数据尚未披露［8］。 KAT6A/B抑制剂在ER+/HER-2-乳腺癌领域取得了实质性进展。KAT6蛋白的功能发挥基于KAT6A/KAT6B、BRPF1、ING5和MEAF6组成的四聚体复合物。目前，KAT6抑制剂主要作用于KAT6A，涉及PF-07248144、ISM-5043、OP-2、IST-001等。这些小分子KAT6抑制剂通过直接抑制ESR1转录来降低ERα的表达，进而抑制ER信号转导，发挥抗乳腺癌作用［31-34］（图1）。不过目前多数KAT6抑制剂限于临床前研究，仅PF-07248144和OP-3136启动了对应的人体临床试验。 1. PF-07248144 PF-07248144是一种靶向KAT6A和KAT6B的双重抑制剂，以抑制KAT6A为主［35-37］，也是唯一具有1期临床试验结果的KAT6抑制剂（NCT04606446，证据等级ⅡB）。该研究评估了PF-07248144联合氟维司群在CDK4/6i用药后病情进展的ER+/HER-2-晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性，涉及CDK4/6i二线治疗（2L）和三线或三线后治疗（3L/3L+）场景［31］。 在2L治疗组，中位随访时间为9. 4（7. 2~11. 0）个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为21. 7%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为43. 5%，未达到中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）的终点。在3L/3L+治疗组中，ORR为40. 0%，CBR为60. 0%，中位PFS为10. 7个月。根据现有数据，在CDK4/6i治疗进展后，KAT6抑制剂PF-07248144联合氟维司群策略的生存结局优于其他用药方案，包括CDK4/6i再挑战、PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路抑制剂及新型选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor degrader, SERD）类药物［38-42］。HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者CDK4/6i治疗进展后不同治疗方案的生存结局见表1［31，40，43-51］。 在安全性方面，最常见的治疗相关不良反应是味觉障碍（36例，83. 7%），但不涉及三级（G3）或以上事件；其次是中性粒细胞减少（28例，65. 1%）、贫血（18例，41. 9%）和疲劳（18例，41. 9%）。G3或以上事件主要表现为骨髓抑制，发生率为58. 1%（25/43例），包括中性粒细胞减少［G3：18例（41. 9%），G4：1例（2. 3%）］、白细胞减少［G3：5例（11. 6%）］和贫血［G3：4例（9. 3%）］。其中中性粒细胞减少可通过剂量下调得到缓解［31］。以上结果表明，KAT6抑制剂联合内分泌治疗具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。期待后续2~3期的临床数据。 2. OP-3136 OP-3136是一种选择性靶向KAT6A和KAT6B的KAT6抑制剂，以抑制KAT6B为主［52］。OP-3136的前体化合物包括OP-1到OP-5，其中OP-2、OP-4和OP-5在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤效果。在多个过表达KAT6A的ER+/HER-2-乳腺癌细胞株中，这些化合物可有效抑制细胞增殖，该过程伴随H3K23Ac和ERα表达的抑制。这种现象在ESR1突变的乳腺癌细胞系中也能观察到，提示其可能对内分泌耐药的乳腺癌仍有效。在体内ZR-751乳腺癌异种移植模型中，OP-2、OP-4和OP-5导致剂量依赖性的肿瘤生长抑制和肿瘤消退，并伴有可耐受的体重变化。此外，在T47D细胞中，OP-2+哌柏西利+新型SERD类药物palazestrant表现出剂量依赖性的协同作用，提示了一种全新联合治疗策略［52］。目前，OP-3136已进入针对晚期或转移性实体瘤（包括乳腺癌）的Ⅰ期临床试验（NCT06784193）的招募阶段。 三、HATi在HR+/HER-2-乳腺癌的应用策略探索 目前的临床前和临床证据提示，KAT6抑制剂是乳腺癌中最具治疗前景的HATi。基于KAT6抑制剂对ER的特异性抑制作用，其主要靶向人群为ER+/HER-2-乳腺癌患者。ctDNA分析表明，相比PIK3CA/PTEN/AKT1突变的患者（n=19），野生型PIK3CA/PTEN/AKT1患者（n=23）接受KAT6抑制剂治疗的ORR（31. 6%比43. 5%）、CBR（47. 4%比56. 5%）和PFS（7. 3个月比13. 7个月）均有改善，但未公布P值。然而，ESR1突变的患者接受KAT6抑制剂治疗的药物反应和生存结局与ESR1野生型相似，其中，ORR为41. 7%和33. 3%、CBR为50. 0%和55. 5%，PFS为10. 7个月和10. 9个月［31］。这提示，携带PIK3CA/PTEN/AKT1突变的患者可能对KAT6抑制剂耐药，而ESR1突变的患者仍然能从KAT6抑制剂的治疗中获益。虽然该结果来源于初步的生物标志物分析，但它为肿瘤专家筛选KAT6抑制剂敏感人群提供了方向。 理想的应用策略应为内分泌治疗联合KAT6抑制剂，而不是单药治疗。在目前披露的1期临床试验中，这种联合策略显示出良好的安全性和抗肿瘤疗效。最新证据表明，PF-07248144联合Menin抑制剂在内分泌耐药的ER+乳腺癌临床前模型中具有协同作用，其抗肿瘤疗效与新型SERD类药物艾拉司群相当［23］。这些结果可为后续在目标患者群体中推进该联合治疗策略的开发提供理论支撑。 此外，通过新兴化学诱导接近技术开发更精确的HATi，或许可以实现肿瘤特异性转录重编程，进一步扩大HATi的治疗窗口，同时减轻不良反应。在临床前模型中，基于PROTAC的KAT6A靶向药物可明显降解KAT6A［53］。另一种称为乙酰化靶向嵌合体（acetylation targeting chimera，AceTAC）的新技术在KAT3中得到了应用。KAT3通过招募组蛋白乙酰转移酶p300/CBP来乙酰化p53肿瘤抑制蛋白。AceTAC通过与乙酰转移酶的化学定向相互作用，对靶蛋白的乙酰化作用产生精确而直接的影响，从而发挥药理作用［54］。 四、结语 在乳腺癌生物学背景下，HATi具有良好的治疗潜力，但在药物研发的过程中仍面临挑战。首先，HATi在发挥抗肿瘤活性的同时可能产生一些不良反应，可能成为药物研发的消极因素。虽然KAT6抑制剂PF-07248144在1期临床试验中被认为是可耐受的，但更全面的了解将实现不同靶点抑制模式下疗效和安全性的最佳平衡，以确定最有效、安全的治疗策略。此外，HATi耐药和耐药后的治疗策略也是需要考虑的因素。部分乳腺癌患者在抗肿瘤治疗过程中可出现原发性或继发性耐药。这强调了探索HATi耐药机制的必要性，以识别药物敏感个体，避免原本无反应患者使用后遭受不必要的不良反应。针对HATi耐药相关的基因或通路，有助于开发HATi耐药后治疗策略，其中ctDNA、二代测序技术和空间转录组学等可以提供参考。 综上所述，HAT是乳腺癌中极具发展前景的表观遗传靶点，尤其是KAT6A和KAT6B。根据KAT6抑制剂在ER+/HER-2-乳腺癌中的临床数据和临床前数据，笔者推断其有潜力为ER+/HER-2-乳腺癌提供新的治疗策略。随着不良反应的优化管理、新型靶向策略的研发以及耐药后治疗策略的发展，HATi在未来有望造福更多癌症患者。 参考文献 详见本刊官方网站https://zhrxbzz.cma-cmc.com.cn/CN/1674-0807/home.shtml 版权声明 本文为《中华乳腺病杂志（电子版）》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在醒目位置标明“原文刊发于《中华乳腺病杂志（电子版）》，卷（期）：起止页码”。