Pomalidomide

12月17日。药物临床试验登记与信息公示网站显示，齐鲁制药启动了达雷妥尤单抗生物类似药皮下注射剂型（QL2109）的首个III期研究。这是首个进入III期阶段的达雷妥尤单抗生物类似药皮下注射剂型。 该研究是一项随机、双盲、多中心III期临床试验（n=284），旨在评估QL2109联合泊马度胺和地塞米松对比Darzalex Faspro（达雷妥尤单抗皮下制剂，强生）联合泊马度胺和地塞米松治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤成年患者的有效性和安全性。研究的主要终点为第24周达到非常好的部分缓解及以上（≥VGPR）的患者比例。 原研达雷妥尤单抗（Daratumumab）是强生多年前自Genmab引进的一款抗CD38单抗，强生拥有该产品的所有权益。2015年11月，达雷妥尤单抗静脉注射剂型（商品名：Darzalex）获FDA加速批准，用于治疗先前至少接受过3种治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）或对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双重耐药的多发性骨髓瘤患者。该项批准在2016年11月转换为常规批准，适应症调整为联合来那度胺和地塞米松或联合硼替佐米和地塞米松治疗既往至少接受过一种治疗的多发性骨髓瘤患者。 截至目前，Darzalex在美国已获批6项适应症，包括： 联合来那度胺和地塞米松或联合硼替佐米和地塞米松治疗既往至少接受过一种治疗的多发性骨髓瘤患者； 联合泊马度胺和地塞米松治疗先前至少接受过两种治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的多发性骨髓瘤患者； 联合硼替佐米、美法仑和泼尼松治疗不适合自体干细胞移植的新诊断多发性骨髓瘤患者； 联合来那度胺和地塞米松治疗不适合自体干细胞移植的新诊断患者以及先前至少接受过一种治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者； 联合硼替佐米、沙利度胺和地塞米松治疗适合自体干细胞移植的新诊断患者； 联合卡非佐米和地塞米松治疗接受过1-3种治疗的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者。 2020年5月，强生基于Halozyme Therapeutics的皮下递送技术开发的达雷妥尤单抗皮下注射剂型（商品名：Darzalex Faspro）在美国获批上市。 根据强生财报，Darzalex在2023年创造的销售额为97.44亿美元。今年前三季度，Darzalex销售额已达到85.86亿美元。 目前，全球尚无达雷妥尤单抗生物类似药获批上市。医药魔方Nextpharma数据库显示，共8款达雷妥尤单抗生物类似药处于在研状态，来自Biocad、齐鲁制药、复宏汉霖、正大天晴等公司。其中，仅九源基因和齐鲁制药开发了达雷妥尤单抗生物类似药皮下注射剂型。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

近日举行的第66届美国血液学会年会（ASH）上，百济神州的Sonrotoclax和亚盛医药的APG-2575这两款BCL-2抑制剂，均入选了本届ASH年会口头报告。 Bcl-2抑制剂领域，目前全球只有艾伯维的Venetoclax（维克奈拉）获批上市，该药2023年全球销售额达近23亿美元，预计峰值销售额达60亿美元（折合人民币约435亿元）。 值得一提的是，这款大药正在被众多国产Bcl-2抑制剂“围猎”。 01 “头对头”对决再现 Bcl-2抑制剂领域大战正在打响，维克奈拉即将告别“一枝独秀”。 维克奈拉由艾伯维和基因泰克（已被罗氏收购）共同研发，于2016年获FDA批准上市，用于二线治疗17p缺失的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLLL）患者，之后还斩获了联合奥妥珠单抗一线治疗CLL/SL、联合阿扎胞苷一线治疗75周岁以上的老年急性髓性白血病（AML）患者等多个适应症。 凭借多适应症优势，维克奈拉在2023年实现全球销售额23亿美元，同比增长13.9%，今年上半年继续同比增长16%至12.51亿美元。 目前，维克奈拉还有拓展广泛的适应症，包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合征（MDS）、乳腺癌、前列腺癌等。基于此，艾伯维预计维克奈拉峰值销售有望在2026年达到60亿美元。 图片来源：方正证券研报 然而，维克奈拉并非完美，由于存在耐药性和安全性问题，给国产Bcl-2抑制剂留下了突围的机会。 目前，国内进度最快的是亚盛医药APG-2575，已于今年11月向NMPA提交了治疗复发/难治（R/R）CLL/SLL的上市申请，有望成为全球第二个、国产首个上市的Bcl-2抑制剂；百济神州Sonrotoclax（BGB-11417）紧随其后，在今年4月启动了联合泽布替尼挑战维奈克拉联合奥妥珠单抗用于初治CLL患者的III期临床试验。 Sonrotoclax头对头维奈克拉，是百济与艾伯维的又一次正面交锋。此前，BTK抑制剂泽布替尼头对头击败了伊布替尼，从艾伯维手中抢到了不少市场份额，而BCL-2抑制剂是BTKi耐药后的有效解决方案之一。 在前期的研究中，Sonrotoclax显示出相比维奈克拉更强的效力和靶点选择性，并具有克服常见的导致维奈克拉耐药性突变的潜力。在本届ASH年会上，百济口头报告了Sonrotoclax联合泽布替尼一线治疗CLL的1/1b期研究数据。 目前，维奈克拉仅在国内获批AML适应症，而Sonrotoclax正在开展4项注册性临床试验，包括联合泽布替尼一线治疗CLL患者、治疗R/R华氏巨球蛋白血症（WM）和R/R MCL的两项潜在全球注册可用2期试验，以及用于R/R CLL的一项潜在中国注册可用2期试验。 值得一提的是，百济还布局了新一代Bcl-2抑制BGB-21447，正在开展单药治疗成熟B细胞恶性肿瘤的1期试验。在临床前研究中，相较Sonrotoclax，BGB-21447显示出额外的效力和选择性，并有更长的半衰期。 可见，百济神州正通过“双管齐下”的策略，撼动维奈克拉的市场地位。 02 国产首款即将诞生 另一家国内血液瘤龙头亚盛医药，也在积极抢夺维奈克拉的市场份额。 亚盛医药自研的APG-2575（Lisaftoclax）是新型口服Bcl-2选择性抑制剂，在多种血液瘤和实体瘤治疗领域具备广阔的单药和联合治疗潜力，具备全球BIC潜质。 一则，Lisaftoclax临床数据优异，在CLL/SLL（欧美发病率最高的白血病）、MDS、MM等适应症中显示出色的疗效，其中在联合BTK抑制剂阿卡替尼治疗CLL/SLL患者时，初治人群中的ORR达100%，复发/难治人群中的ORR达到97%，非头对头相比维奈克拉+伊布替尼，展现了潜在最佳的ORR率； 二则，Lisaftoclax相较维奈克拉更具安全性优势：TLS风险和中性粒细胞减少症发生比例均更小。 图片来源：方正证券研报 此外，在CLL这个全球大适应症上，Lisaftoclax相较维奈克拉的每周剂量递增给药方式更具创新性：不需要先用BTKi或者利妥昔单抗作预治疗，直接每日剂量递增给药，一周内即可达到目标剂量，有望能提升对病人的便捷性和依从性。 目前，除了已在国内提交治疗R/R CLL/SLL的上市申请，APG-2575还在开展多项注册III期临床研究，包括治疗经治CLL/SLL患者、初治CLL/SLL患者、一线治疗新诊断老年或体弱AML患者和新诊断中高危MDS患者。 值得一提的是，针对全球第二大血液癌症多发性骨髓瘤（MM），Lisaftoclax正在中美开展Ib/II期临床试验。根据2024 EHA大会公布的数据显示，接受Lisaftoclax联合泊马度胺+地塞米松治疗的患者中，总缓解率（ORR）达70.4%。 图片来源：海通国际研报 此外，Lisaftoclax还在不断拓展新适应症，正在开展针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）、成人套细胞淋巴瘤（MCL）、WM等多个适应症的临床研究。 在本届ASH年会上，亚盛医药公布了APG-2575联合奥雷巴替尼（第三代BCR-ABL抑制剂）治疗R/R费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）儿童及青少年患者取得优异初步数据，有望成为Ph+ALL进入“无化疗”时代的新的治疗选择。 据海通国际研报显示，预计2033年风险调整后Lisaftoclax的全球销售额达68.2亿元，其中风险调整后国内销售额为5.7亿元，风险调整后海外销售额为62.5亿元。 值得一提的是，亚盛医药还布局了具有BIC潜力的新型Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂Pelcitoclax（APG-1252），正在开展治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、神经内分泌瘤和NHL等适应症的临床研究。 在临床前相关实验研究中，Pelcitoclax比Navitoclax（ABT-263）具有更少的血小板毒性。另外，根据2024CSCO学术年会上公布的临床数据显示，Pelcitoclax联合奥希替尼可在TP53突变（EGFR突变类型之一）和EGFR阳性的NSCLC患者中展现出良好预后。 Navitoclax是艾伯维/罗氏布局的首创口服BCL-XL/BCL-2抑制剂，在各种肿瘤类型中显示出良好的治疗潜力，最终能否成药、接棒维克奈拉，还有待进一步的临床验证。 03 围猎60亿美元大药 除百济、亚盛外，其他国产BCL-2抑制剂也加入了围猎维克奈拉的行列，已进入临床研究阶段的包括诺诚健华ICP-248、复星医药FCN-338、中国生物制药子公司正大天晴的TQB3909、麓鹏制药的乐托克拉（LP-108）和LP-118等。 在BCL-2抑制剂领域，诺诚健华布局了新型口服高选择性BCL-2抑制剂ICP-248，采取联用策略，通过联用BTK抑制剂加深CLL和MCL患者的应答程度并诱导更长的缓解持续时间，并有望克服现有BCL-2抑制剂的耐药性。 针对CLL/SLL和MCL两大适应症，诺诚健华已经获批了新型口服BTK抑制剂奥布替尼，如今与ICP-248形成双口服药物联用，相比静脉注射提供了更好的可及性，目前一线治疗CLL/SLL已处于Ⅱ/Ⅲ期临床，治疗MCL及其他NHL恶性血液肿瘤也已进入临床研究阶段。 根据临床数据显示，截至2024年8月20日，47例患者已给药，在28例可评估患者中，100mg（25例患者）或125mg（3例患者）QD剂量下给药的经过BTKi治疗的患者及未使用过BTKi的复发难治NHL患者的ORR达到71.4%和78.5%；对于BTKi治疗失败的复发或难治性MCL患者，ORR达到71.4%。 图片来源：华创证券研报 麓鹏制药的新一代强效、口服、高选择性BCL-2抑制剂LP-108，也展现出了BIC潜质：针对既往经BTK抑制剂治疗失败的R/R CLL/SLL患者的ORR达到了70%，显示出优异的疗效和安全性，而且在每日一次快速的剂量导入模式下，未观察到TLS，解决了维奈克拉在用药上的一大痛点。 今年9月，正大天晴在ESMO年会上首次公布了TQB3909的I期研究数据：88.9%的CLL/SLL患者获得缓解，37.5%的B-NHL患者获得缓解，且整体安全性可控。 复星医药FCN-338，正在中美开展治疗血液系统恶性肿瘤和复发或难治性B细胞淋巴瘤的I期临床，联合阿扎胞苷或化疗治疗髓系恶性血液疾病已处于II期临床，联合BTK抑制剂FCN-647治疗CLL/SLLL已处于I期临床。 04 结语 国产Bcl-2抑制剂的研发进程正在加速，一场精彩的围猎大战已经打响。当然，这场围猎行动不仅仅是一场市场竞争的较量，新药的不断涌现，也为患者提供了更多的治疗选择和更好的治疗效果。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 联系我们 SIT 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩