Pomalidomide

Nature Reviews Drug Discovery · NewsAsher Mullard · Published online 2026-06-18 · Vol.25, Issue 8, pp.579–582Multispecific T-cell engagers attract cancer drug developers多特异性T细胞衔接器结合癌细胞和免疫细胞上的三个或更多靶点，有望弥补双特异性前代产品的不足9FDA已批准双特异性TCE13文中列举临床阶段候选药Phase III最高临床开发阶段~50%多特异性管线为三/四特异性TCECore Judgment下一代T细胞衔接器正从「双靶桥接」走向「多靶整合」——通过双抗原识别降低耐药逃逸、分子几何重排提升选择性、亲和力精细调控拓展靶空间、共刺激信号增强T细胞功能，多特异性TCE的核心逻辑是将T细胞衔接从简单的「拉近」升级为可工程化的「信号整合与调控」平台。核心观点全景1双抗原识别应对异质性与逃逸同时靶向BCMA和GPRC5D（ramantamig）或BCMA和CD38（ABBV-2001），覆盖更广泛的癌细胞群体，同时延缓因单一抗原丢失导致的耐药。2分子几何是可调控的功能变量ABBV-2001通过将CD38结合臂远离CD3结合臂，避免了CD38×CD3双特异性TCE中常见的T细胞自相残杀（fratricide），证明几何排布本身是可工程化的选择性开关。3双表位策略拓展低表达靶点成药空间Alveltamig以两个DLL3结合臂识别不同表位，即使对低DLL3表达肿瘤也具杀伤活性，为低表达抗原的TCE开发提供了新范式。4共刺激信号增强T细胞持久性ModeX的四特异性分子（CD28）和Roche的clesitamig（4-1BB）在CD3信号之外添加共刺激，旨在延长T细胞存活和抗肿瘤活性；但Sanofi的SAR442257因安全性终止，提示该策略风险不容忽视。5CD8导向与新型靶点拓宽模态边界AstraZeneca的AZD9793/AZD5492选择性衔接CD8 T细胞，EvolveImmune的Evolve104引入CD2共刺激——表明TCE设计正从「衔接任何T细胞」走向「精准衔接特定T细胞亚群」。背景与问题缘起 2014年FDA批准blinatumomab（Blincyto），Amgen证明了 proximity-inducing T细胞衔接器可用于杀伤癌细胞。此后十年，这一领域迅速扩展——截至目前已有9款双特异性TCE抗体获FDA批准，涵盖血液肿瘤和实体瘤。blinatumomab（CD19×CD3）开创先河，其后teclistamab（BCMA×CD3）、talquetamab（GPRC5D×CD3）、tarlatamab（DLL3×CD3）等相继上市，验证了TCE作为抗癌平台的广泛适用性。 然而，双特异性TCE面临两大结构性局限：①抗原逃逸与耐药——癌细胞通过下调单一靶抗原表达或获得突变来逃避TCE介导的杀伤；②安全性天花板——对单一抗原的高亲和力结合可导致on-target/off-tissue毒性（如GPRC5D在正常组织的表达引起的毒性）。 在此背景下，三特异性和四特异性TCE应运而生。据本文引述，当前更广泛的多特异性抗体管线中，近半数为三特异性或四价T细胞衔接器。这些下一代分子同时结合癌细胞或T细胞上的额外靶点，旨在解决双特异性前代的不足，并拓展TCE模态的靶点空间和治疗范围。逐节精读Section 1 · Better plasma-cell killingJ&J的ramantamig——BCMA×GPRC5D×CD3三特异性TCE J&J已在多发性骨髓瘤（MM）领域积累了两款已上市双特异性TCE：teclistamab（Tecvayli，BCMA×CD3）和talquetamab（Talvey，GPRC5D×CD3），均通过清除恶性浆细胞发挥作用。但并非所有患者都对这两款药物应答，且即使初始应答的患者也可能因BCMA或GPRC5D表达变化而出现耐药。 由此，J&J开发了三特异性候选药ramantamig（最初编号JNJ-79635322），同时靶向BCMA、GPRC5D和CD3。文章引述J&J全球发现负责人Ulrike Philippar的表述：通过同时结合两个肿瘤抗原和CD3，可获得「更广泛、更持久的应答」。EVIDENCE CHAIN来源：Philippar陈述 + I期ASCO数据 + 正在进行的III期试验含义：Ramantamig的BCMA臂承担主要锚定功能，可杀伤仅表达BCMA的细胞；GPRC5D臂使其也能杀伤仅表达GPRC5D的细胞；当细胞同时表达两种抗原时，杀伤效力更强。各排列组合下均具有亚纳摩尔级杀伤力。研发启示：双抗原识别策略理论上覆盖了所有抗原表达排列，降低因单一抗原丢失导致的耐药逃逸风险。 值得注意的是安全性优势。J&J全球肿瘤治疗负责人Yusri Elsayed指出，ramantamig对GPRC5D的亲和力刻意低于talquetamab，但因整体亲和力（avidity）更高，仍能达到预期效果。这使得GPRC5D相关的on-target/off-tissue毒性「远低于单纯双特异性药物」。 临床进展方面：I期试验报告了令人鼓舞的疗效和安全性（ASCO 2025）；目前III期试验已在复发/难治性MM患者中启动，以teclistamab为对照。另有联合daratumumab（抗CD38）+来那度胺/泊马度胺的联合方案试验正在进行。J&J还在部分国家申请teclistamab+talquetamab联合方案的上市批准——若ramantamig成功，可能同时替代单药和联合两种方案。TAKEAWAY三特异性并非简单叠加——通过调控各臂亲和力实现「低单臂亲和+高总avidity」的安全性优化策略，为TCE设计提供了可推广的工程化范式：在维持功能的同时降低on-target毒性。Section 2 · Geometry mattersAbbVie的ABBV-2001——BCMA×CD38×CD3三特异性TCE AbbVie从Ichnos Glenmark引进（授权费7亿美元首付+最高约12亿美元里程碑付款）的ABBV-2001是一款靶向BCMA×CD38×CD3的三特异性TCE，其设计核心在于分子几何的巧妙安排。 文章引述AbbVie肿瘤早期开发负责人Eleni Lagkadinou的解释：此前已有开发者尝试CD38×CD3双特异性TCE与daratumumab竞争，但这些分子引发了T细胞自相残杀（fratricide）——即CD38结合臂误伤表达CD38的T细胞。ABBV-2001的关键创新在于将CD38结合臂放置在远离CD3结合臂的位置，似乎消除了对T细胞上CD38的意外结合。此外，该分子对CD38的亲和力可降低，但对BCMA+CD38的总avidity保持较高，使其优先结合同时表达两种蛋白的浆细胞。EVIDENCE CHAIN来源：Lagkadinou陈述 + I期试验进行中（MM）含义：①几何重排解决CD38×CD3双特异性TCE的fratricide难题；②ABBV-2001结合CD38上不同于daratumumab的表位，可能对daratumumab耐药的肿瘤仍有效；③除肿瘤学外，AbbVie正在探索自身免疫疾病适应症。研发启示：「Geometry is super important. There's not a one size solution.」——分子几何排布本身是可工程化的功能性变量，而非仅由靶点组合决定。TAKEAWAY在靶点组合趋同的竞争格局下，分子几何（臂间距、表位选择）成为差异化的关键工程维度——这提示TCE设计已从「选什么靶」进入「怎么排布」的精细工程阶段。Section 3 · Affinity optimizationJ&J的CD79b×CD20×CD3双候选药——NHL/CLL领域的新靶点探索 J&J将三特异性策略扩展至B细胞恶性肿瘤，两款候选药JNJ-80948543和JNJ-95566692均在NHL和CLL临床开发中，靶向CD3（T细胞）+CD20+CD79b（B细胞）。 Philippar解释了选择CD79b的逻辑：CD19已被充分药物化（多款CAR-T和双特异性已上市），且伴随神经毒性等不良事件；CD79b受到的关注较少，但血液肿瘤似乎对其「成瘾」——难以通过下调表达或突变来逃逸。这使得CD79b成为与CD20组合的理想第二靶点。 两款候选药具有略微不同的亲和力谱。Elsayed坦言：「在临床前测试中很难得出最终结论，有时需要将候选药推进临床才能确定哪个更优。」——这种「平行推进、临床验证」的策略在行业中并不常见，反映了对TCE亲和力优化的谨慎态度。TAKEAWAY新靶点（CD79b）+ 平行亲和力优化的「双候选」策略，反映了TCE开发中「先选靶再调参数」的精细化路径——靶点选择和亲和力优化是两个独立但同等重要的工程维度。Section 4 · Solid hypothesesDLL3双表位与实体瘤TCE——从tarlatamab到alveltamig DLL3是实体瘤TCE开发的罕见成功案例——它主要在恶性组织上表达。Amgen的DLL3×CD3 tarlatamab（Imdelltra）2024年获批用于小细胞肺癌（SCLC）。Amgen CTO David Reese回忆：「这个曾备受质疑。」但即便有效，积累的证据表明其在高DLL3表达患者中效果最佳。 AbbVie的alveltamig（DLL3×DLL3×CD3）试图解决这一局限。该分子从Zelgen Biopharmaceuticals引进（1亿美元首付+最高约10亿美元里程碑），两个DLL3结合臂分别识别不同表位，增强了对低DLL3表达肿瘤的活性。Lagkadinou表示：「我们的主要意图是覆盖任何水平的DLL3表达，即使是极低的。双表位元件至关重要。」此外，通过下调CD3结合臂的亲和力，该分子旨在降低细胞因子释放综合征（CRS）风险。EVIDENCE CHAIN来源：Lagkadinou陈述 + Zelgen Phase III（中国） + AbbVie全球开发计划（含ADC联合方案）含义：①双表位结合覆盖低表达靶点——拓展TCE可及的靶点空间；②低CD3亲和力降低CRS——TCE安全性优化的另一工程维度；③Lagkadinou判断「这就是领域前进的方向」——双表位策略可能推广至其他低表达抗原。研发启示：对低表达靶点，单价结合可能不够——双表位识别通过增加功能avidity来弥补表达量不足，而非简单提高单一臂的亲和力。 文章也提到了一个反面案例：Amgen的AMG 305（P-cadherin×mesothelin×CD3）近期终止开发。该分子的设计逻辑是「AND gate」效应——优先杀伤同时表达两种抗原的肿瘤细胞，而正常组织很少共表达两者。但因未披露原因终止。Reese仍表示乐观：「我们正在进入多特异性时代。」TAKEAWAY实体瘤TCE的核心瓶颈是合适的靶点——DLL3因肿瘤限制性表达成为突破口。双表位策略降低了有效表达阈值，但AMG 305的终止提醒：共表达策略的成功率仍有不确定性。Section 5 · T-cell tuning四特异性「engager-expanders」与CD8导向TCE——T细胞信号的精细调控 ModeX（OPKO Health子公司）CEO Gary Nabel（前Sanofi CSO）将多特异性推向四特异性层级。MDX2001（cMET×TROP2×CD3×CD28）和MDX2003（CD19×CD20×CD3×CD28）在癌细胞端结合两个靶点应对异质性和逃逸，在T细胞端通过CD28共刺激增强T细胞存活和增殖。Nabel将其称为「engager-expanders」——不仅是衔接器，还是扩增器。 文章同时引入了关键的前车之鉴：Sanofi的SAR442257（CD38×CD3×CD28）是最早进入临床的三特异性TCE之一，I期试验中47例患者显示了一定疗效信号（2例MM达到完全缓解，1例NHL达到部分缓解），但因病毒再激活、 recurrent CRS等安全性问题终止开发。Nabel认为，SAR442257的CD38靶向可能引起了T细胞fratricide，部分导致了安全性问题——「不能对副作用的可能性掉以轻心，但自那项研究以来已有很多经验积累。」EVIDENCE CHAIN来源：SAR442257 I期临床数据（Sanofi 2024报告） + ModeX I期试验进行中 + 多个共刺激管线含义：共刺激策略有明确的概念验证（SAR442257疗效信号），但安全性风险已在临床中得到证实。后来者需要规避SAR442257的失败模式（如避免靶向可能引起fratricide的抗原）。研发启示：共刺激是TCE功能化的重要方向，但SAR442257的终止提示该策略的安全窗可能较窄——几何和靶点选择同样关键。 其他T细胞调控策略也在推进中：候选药开发方T细胞端设计ClesitamigChugai/RocheDLL3×CD3×4-1BB——促进T细胞增殖和存活AZD9793 / AZD5492AstraZeneca结合TCR+CD8——选择性衔接CD8 T细胞Evolve104EvolveImmuneULBP2/5/6×CD3×CD2——CD2共刺激信号 AbbVie的Lagkadinou已与EvolveImmune合作探索CD2共刺激信号的优势：「我们非常相信共刺激。我们认为这是一个非常重要的领域。」关键差异与对比分析维度J&J策略AbbVie策略ModeX策略AZ策略核心逻辑双抗原覆盖异质性+低亲和安全几何优化+表位差异化四特异性+T细胞扩增CD8亚群选择性肿瘤端BCMA+GPRC5D（MM）；CD79b+CD20（NHL）BCMA+CD38（MM）；DLL3×2（SCLC）cMET+TROP2（实体瘤）；CD19+CD20（血液）GPC3（实体瘤）；CD20（血液）T细胞端CD3（标准）CD3（低亲和力优化）CD3+CD28（共刺激）TCR+CD8（亚群选择性）特异性层级三特异性三特异性四特异性三特异性（TCR+CD8）最高临床阶段Phase IIIPhase III（alveltamig，中国）Phase I/IIPhase I/II 四家头部玩家的策略呈现出清晰的差异化路径：J&J和AbbVie聚焦肿瘤端的双抗原/双表位覆盖，核心目标是克服异质性和耐药；ModeX聚焦T细胞端的功能增强（共刺激）；AstraZeneca则走向T细胞亚群选择性。这些路径并非互斥——未来可能出现同时整合多个维度的更高阶分子。前瞻展望 文章勾勒了TCE领域三个明确的发展方向： ①靶点空间拓展。当前多特异性TCE仍集中于已验证靶点（BCMA、GPRC5D、CD38、DLL3、CD20），但Lagkadinou明确表示双表位策略可能推广至「其他低表达谱的癌症相关抗原」。这意味着更多目前被认为「不可成药」的靶点可能被重新纳入TCE开发视野。 ②T细胞功能化。从单纯CD3衔接走向共刺激（CD28/4-1BB/CD2）和亚群选择性（CD8），TCE对T细胞的「调控精度」正在提升。SAR442257的失败提供了安全警示，但Nabel和Lagkadinou均对这一方向表达信心。 ③联合治疗扩展。J&J正在测试ramantamig+daratumumab+IMiDs的三联方案；AbbVie计划alveltamig+ADC联合。TCE正从单药走向组合治疗的核心组件。 Reese的总结最为简洁：「我们正进入多特异性时代。」但文章也暗示，这一时代仍处早期——多数候选药处于I期，仅ramantamig和alveltamig进入III期，实体瘤领域尚无多特异性TCE获批。批判性审视1. 信息源集中于企业方，缺乏独立声音文章的直接引语全部来自企业高管——J&J的Philippar和Elsayed、AbbVie的Lagkadinou、Amgen的Reese、ModeX的Nabel。缺乏独立学术专家、临床研究者或投资分析师的视角。企业方天然倾向于正面描述自家产品潜力，对竞品或替代方案的比较可能不够均衡。缓解策略：结合独立学术综述（如Kang et al. 2026; Xue et al. 2026）和学术会议数据报告进行交叉验证。2. 临床数据引用不够具体文章引用了ramantamig的「I期试验报告了令人鼓舞的疗效和安全性」，但未提供具体ORR、CR率或中位PFS数据。类似的模糊表述出现在多个候选药描述中。作为News文章，这可以理解（非数据报告），但读者据此做决策时需谨慎。缓解策略：查阅ASH/ASCO会议摘要原文获取具体数据（如ramantamig ASH 2025报告ORR 86.1%，BCMA/GPRC5D naive患者ORR 100%）。3. AMG 305终止原因未披露，分析留白Amgen的AMG 305（P-cadherin×mesothelin×CD3）作为实体瘤AND gate策略的代表性分子突然终止，文章仅提及「for undisclosed reasons」，未做任何分析。这对评估共表达策略的可行性和风险是一个信息缺口。缓解策略：关注Amgen后续公告或监管文件中可能披露的终止原因；参考其他共表达策略候选药的开发进展进行间接评估。4. 未涉及竞争格局的商业维度文章聚焦科学和临床维度，但未分析多特异性TCE的商业竞争格局。例如：ramantamig vs teclistamab+talquetamab联合方案的商业化竞争、alveltamig的全球III期（vs tarlatamab后线治疗）的市场定位、以及License交易金额（如ABBV-2001的7亿+12亿美元）反映的产业资本判断。缓解策略：结合行业分析报告和交易数据补充商业维度分析。TCE设计的范式演进 本文描述的下一代TCE发展，可归纳为TCE设计范式的三层演进：演进维度第一代（双特异性）下一代（多特异性）代表性策略肿瘤端识别单抗原双抗原/双表位ramantamig, ABBV-2001, alveltamigT细胞端调控CD3桥接共刺激/亚群选择性MDX2001(CD28), clesitamig(4-1BB), AZD5492(CD8)亲和力策略单臂高亲和低单臂亲和+高总avidityramantamig(GPRC5D低亲和), alveltamig(CD3低亲和)几何设计隐含变量可工程化功能维度ABBV-2001(臂间距规避fratricide)关键结论与启示 1. 多特异性TCE的核心价值主张清晰：通过双抗原/双表位识别应对肿瘤异质性和抗原逃逸耐药，同时利用分子几何和亲和力优化降低毒性。 2. 血液肿瘤是最成熟的战场：ramantamig（MM, Phase III）和alveltamig（SCLC, Phase III 中国）代表了最先进临床阶段；J&J的双候选CD79b策略显示新靶点探索活力。 3. T细胞端调控正成为差异化焦点：共刺激（CD28/4-1BB/CD2）和亚群选择性（CD8）是两条并行路径，但SAR442257的安全警示不可忽视。 4. 实体瘤仍是最大挑战：DLL3的成功不可简单复制，AMG 305的终止提示共表达策略的失败概率尚不明确。 5. 联合治疗将成为常态：TCE+抗CD38抗体+IMiDs或TCE+ADC的组合方案正在从临床验证走向治疗标准重塑。延伸阅读 [1] Kang X, et al. Bispecific and multispecific T-cell engagers: advancing the future of immunotherapy. Antibody Therapeutics, 2026, 9(1): 58. DOI: 10.1093/abt/tbaf026→ 全面综述TCE机制、挑战和工程创新，涵盖on-target毒性、CRS和T细胞耗竭的应对策略 [2] Xue, et al. Trial Watch — bispecific T cell engagers and higher-order multispecific immunotherapeutics. OncoImmunology, 2026. DOI: 10.1080/2162402X.2026.2632421→ 临床试验进展的系统跟踪，涵盖从blinatumomab到多特异性TCE的完整临床管线 [3] Next-generation T cell engagers in oncology: Pharmacologic evolution from bispecific to trispecific antibodies. J Pharmacol Exp Ther, 2025. DOI: 10.1016/j.jpet.2025.103704→ 从双特异性到三特异性TCE的药理学演进，详细讨论TriTE的架构分类和PK/PD特征文献信息Mullard A. Multispecific T-cell engagers attract cancer drug developers. Nat Rev Drug Discov. 2026;25(8):579–582.DOI: 10.1038/d41573-026-00107-4PMID: 42315955在线发表: 2026-06-18 · 纸质出版: 2026-08

Iberdomide联合方案治疗复发/难治多发性骨髓瘤：III期MRD终点阳性，PDUFA日期临近 作者：健幸之目 ⚠️ 免责声明：本文全部医药内容仅作学术科普交流，不构成任何诊疗建议。Iberdomide属于尚未正式获批上市的在研药物，临床用药务必遵从血液科专科医生面诊指导，请勿自行参考本文开展治疗。 2025年9月23日，百时美施贵宝（BMS）公布EXCALIBER‑RRMM（NCT04975997）III期研究的中期分析结果：Iberdomide联合达雷妥尤单抗及地塞米松（IberDd方案）用于复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者，微小残留病（MRD）阴性率相较于标准DVd方案实现统计学显著改善。基于该项中期结果，BMS已经向美国FDA提交上市申请，PDUFA目标行动日期为2026年8月17日。 该阳性结果让Iberdomide成为FDA 2026年1月MRD终点指导文件发布之后，首批进入审评流程的CELMoD类药物，具备监管示范价值。国内方面，CDE于2025年12月受理该品种上市申请，并在2026年2月将其纳入优先审评。目前公开信息仅限于MRD终点统计学阳性结论，试验组与对照组MRD阴性率具体数值、客观缓解率、完全缓解率、PFS风险比以及完整安全性数据均未经过期刊或学术大会同行评议正式披露。PFS作为另一项主要终点，数据尚未成熟，试验仍在持续随访。围绕Iberdomide的真实临床价值，仍有六项关键问题有待后续数据解答。 一、EXCALIBER‑RRMM试验设计与入组特征 EXCALIBER‑RRMM是一项国际多中心、随机、开放标签III期注册试验，分为两个阶段。 第一阶段为剂量优化，纳入约200例受试者，对比Iberdomide 1.0 mg、1.3 mg与1.6 mg每日一次给药方案（d1‑21，28天为一个治疗周期）的安全性与初步疗效，最终确定1.0 mg为推荐治疗剂量。 第二阶段为随机对照研究，合计约664例受试者按照1:1比例分组。试验组采用Iberdomide 1.0 mg口服联合达雷妥尤单抗、地塞米松的IberDd方案；对照组使用达雷妥尤单抗联合硼替佐米、地塞米松的DVd标准方案。 入组受试者既往接受1‑2线系统治疗后出现疾病进展，ECOG体能状态0‑2分，既往至少一线治疗能够达到部分缓解及以上疗效。排除既往使用过CELMoD类药物、2级及以上伴随疼痛的周围神经病变，以及对硼替佐米或者抗CD38单抗产生耐药的患者。第二阶段随机队列当中，仅有大约10%受试者既往接受过抗CD38单抗治疗。 分层变量包含既往治疗线数、年龄、ISS疾病分期。 终点设置： 双主要终点：①MRD阴性率，仅评估达到CR/sCR的受试者，采用NGS手段检测，检测灵敏度10⁻⁵–10⁻⁶，遵循IMWG评判标准；②无进展生存期PFS。 次要终点：客观缓解率、完全缓解率、缓解持续时间、总生存期、至下一次治疗时间、安全性以及患者报告结局。 试验采用分层检验策略，MRD阴性率作为支持加速批准的替代终点，PFS用于确证临床生存获益。两个终点均需达到预设统计学标准，方可支撑完整上市批准。现阶段仅MRD中期终点取得阳性结果，PFS数据还在持续积累。 二、监管背景：MRD作为加速批准终点的里程碑意义 EXCALIBER‑RRMM处于多发性骨髓瘤药物监管规则迭代的关键节点。 2024年4月，FDA肿瘤药物咨询委员会ODAC以12:0全票认可，MRD阴性率可以作为多发性骨髓瘤药物加速批准的替代终点。2026年1月20日，FDA正式发布行业指导草案，明确在取得完全缓解的患者群体中，流式或者NGS测得的MRD阴性结果，可作为加速批准的主要终点。 监管思路转变的背景是，当前复发难治骨髓瘤整体客观缓解率普遍达到60%‑70%，新诊断患者缓解率接近90%，单纯依靠缓解率作为主要终点，需要极大样本量才可以观测到组间差异。MRD作为深度缓解指标，可以在更早时间点捕捉疗效信号。基于MRD取得的加速批准属于附条件批准，申办企业后续仍需PFS或者OS数据证实药物真实临床获益。 Iberdomide的NDA申报，正是这份指导文件落地之后首批审评实践案例。FDA在2026年2月17日正式受理申报，同步授予突破性疗法认定以及优先审评资格，并通过Project Orbis项目开展多国同步审评。中国CDE于2025年12月27日受理Iberdomide胶囊上市申请，适应症为既往至少接受过一线治疗的多发性骨髓瘤成人患者，2026年2月纳入优先审评。若审评顺利，该药物有望2026年下半年实现中美同步获批。 三、作用机制：从IMiD到CELMoD的分子进化 Iberdomide（CC‑220）属于Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），作用靶点为CRBN E3泛素连接酶复合体。理解其定位，需区分传统IMiD与新一代CELMoD的分子差异。 来那度胺、泊马度胺这类传统免疫调节剂同样结合CRBN蛋白。CELMoD和CRBN的结合亲和力更高，能够更加高效诱导蛋白构象改变，招募并且泛素化降解Ikaros（IKZF1）、Aiolos（IKZF3）两种转录因子，二者是骨髓瘤肿瘤细胞存活增殖的关键分子。 体外数据表明，同等摩尔浓度条件下，Iberdomide对于靶蛋白的降解能力优于泊马度胺，同时可以激活CD8⁺T细胞与NK细胞，重塑肿瘤局部免疫微环境。该药物对于一部分IMiD耐药人群，尤其是非CRBN通路依赖的耐药患者，依旧保留一定治疗活性。对于已经出现CRBN表达下调、IKZF3 Q147H突变的患者，CELMoD同样很难起效。 分子胶药物普遍存在底物选择性问题，早期化合物容易造成CK1α等非目标蛋白降解。后续开发的第二代CELMoD，例如mezigdomide，已经将CK1α脱靶降解比例由80%下降至5%以内。Iberdomide属于第一代CELMoD分子，脱靶谱仍需长期随访验证。 给药形式为每日口服，不需要静脉输注，在长期维持治疗中具备给药便利性优势。 四、早期临床数据参考与安全性特征 III期完整数据公布前，I/II期CC‑220‑MM‑001试验（NCT02773030）的结果可供参考。 Iberdomide联合地塞米松用于多线治疗失败的复发难治骨髓瘤，客观缓解率26.2%，临床获益率36.4%，中位PFS 2.4‑3个月，中位总生存期11.2个月。3‑4级不良事件集中在血液毒性：中性粒细胞减少45%，贫血28%，感染发生率27%，血小板减少22%。 Iberdomide联合达雷妥尤单抗、地塞米松方案的早期队列数据显示，客观缓解率约35%‑41%；3‑4级治疗相关不良事件主要为中性粒细胞减少50%，白细胞减少22%，贫血22%。 以上数据提示Iberdomide单药抗肿瘤活性有限，临床价值更多体现在联合CD38单抗、蛋白酶体抑制剂的组合方案中。安全性特征以骨髓抑制为核心，整体毒性谱系和IMiD药物相近，但各类不良反应的发生率、严重程度存在差异。EXCALIBER‑RRMM研究官方披露IberDd方案安全性和既往研究保持一致，但完整的3‑4级不良事件统计、严重感染、周围神经病变发生率以及治疗停药率，仍有待正式文献公布。 五、横向对比：RRMM治疗格局中的定位 DVd方案基于CASTOR研究数据，采用皮下或者静脉制剂搭配口服药物，注册研究中MRD阴性率约30%‑40%，主要短板来自硼替佐米带来的周围神经毒性，患者需频繁前往医院完成输液。 IberDd组合由口服小分子叠加单抗输注构成，III期中期分析证实MRD阴性率优于DVd方案，但绝对数值待公布，PFS终点尚未读出，完整安全性数据缺失。口服给药是这套方案的便利性优势。 BCMA双特异性抗体（teclistamab、elranatamab）皮下或静脉给药，可实现较高比例MRD转阴，但存在细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征风险，用药需院内监测并执行剂量爬坡。 BCMA CAR‑T细胞治疗可达到最高水平MRD转阴，但费用高昂，制备周期长，国内可开展治疗的中心有限，且存在迟发性感染风险。 对于1‑2线复发骨髓瘤人群，若后续PFS终点阳性，IberDd有望成为DVd方案的替代性选择。口服给药模式能够改善患者就医体验，但骨髓抑制毒性替换硼替佐米的神经毒性，获益风险需结合患者个体情况评估。若PFS未达预期，仅凭MRD替代终点难以支撑广泛临床应用。 血液肿瘤领域已有先例，部分新药可提升MRD转阴比例，却未转化为PFS、OS生存获益。Iberdomide的最终临床定位，完全取决于EXCALIBER‑RRMM后续PFS的读出结果。 六、待揭晓的关键信息 在监管机构做出最终审评结论、临床指南更新之前，还有多项核心问题需要完整试验数据予以解答。需要明确MRD阴性率的绝对数值，试验组与对照组具体百分比，以及t(4;14)、del(17p)等高风险细胞遗传学亚组的分层获益差异；同时需要拿到sCR、CR、VGPR缓解占比分布，以及肿瘤缓解出现的时间动力学特征。 PFS最终分析的风险比HR与中位PFS数值，是评判这款药物临床价值最核心指标。安全性层面，3‑4级中性粒细胞减少、血小板减少、机会性感染、胃肠道不良反应、皮疹以及治疗停药率都需要完整披露。即便总生存期数据尚未成熟，其中期趋势信号依旧具备临床参考意义。而EORTC QLQ‑C30/My20生活质量量表结果，也将帮助业界客观评估口服方案带给患者的实际获益。 综合来看，Iberdomide代表新一代CELMoD药物的重要突破，但是现阶段一切判断都建立在中期MRD替代终点之上，最终临床价值仍要等待硬终点数据落地。 参考文献 1. Bristol Myers Squibb. Phase 3 EXCALIBER‑RRMM study demonstrated statistically significant improvement in MRD negativity rates. News release. September 23, 2025. 2. ClinicalTrials.gov. NCT04975997: A study of iberdomide in combination with daratumumab and dexamethasone in participants with RRMM (EXCALIBER‑RRMM). 3. Lonial S, et al. EXCALIBER‑RRMM: a phase III trial of iberdomide, daratumumab, and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. Future Oncol. 2025;21(14):1761‑1769. 4. Lonial S, Popat R, Hulin C, et al. Iberdomide plus dexamethasone in heavily pretreated late‑line relapsed or refractory multiple myeloma (CC‑220‑MM‑001): a multicentre, multicohort, open‑label, phase 1/2 trial. Lancet Haematol. 2022;9(11):e822‑e832. 5. U.S. Food and Drug Administration. Minimal residual disease and complete response in multiple myeloma: use as endpoints to support accelerated approval. Draft guidance for industry. January 20, 2026. 6. U.S. Food and Drug Administration accepts Bristol Myers Squibb's new drug application for iberdomide in RRMM. News release. BMS. February 17, 2026. 7. Sonneveld P, Chanan‑Khan A, Weisel K, et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, and dexamethasone in previously treated multiple myeloma (CASTOR). J Clin Oncol. 2023;41(8):1600‑1609. 8. Kumar S, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016;17(8):e328‑e346. 搜索关键词：Iberdomide、CELMoD、复发难治多发性骨髓瘤、EXCALIBER‑RRMM、MRD阴性率、达雷妥尤单抗、微小残留病、BMS、PDUFA 2026 话题标签：#多发性骨髓瘤 #Iberdomide #CELMoD #MRD #血液肿瘤 #新药研发 #健幸之目 本文由「健幸之目」医学编辑团队基于公开文献独立整理，仅供专业读者参考。 作者：健幸之目 ⚠️ 免责声明：本文全部医药内容仅作学术科普交流，不构成任何诊疗建议。Iberdomide属于尚未正式获批上市的在研药物，临床用药务必遵从血液科专科医生面诊指导，请勿自行参考本文开展治疗。 2025年9月23日，百时美施贵宝（BMS）公布EXCALIBER‑RRMM（NCT04975997）III期研究的中期分析结果：Iberdomide联合达雷妥尤单抗及地塞米松（IberDd方案）用于复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者，微小残留病（MRD）阴性率相较于标准DVd方案实现统计学显著改善。基于该项中期结果，BMS已经向美国FDA提交上市申请，PDUFA目标行动日期为2026年8月17日。 该阳性结果让Iberdomide成为FDA 2026年1月MRD终点指导文件发布之后，首批进入审评流程的CELMoD类药物，具备监管示范价值。国内方面，CDE于2025年12月受理该品种上市申请，并在2026年2月将其纳入优先审评。目前公开信息仅限于MRD终点统计学阳性结论，试验组与对照组MRD阴性率具体数值、客观缓解率、完全缓解率、PFS风险比以及完整安全性数据均未经过期刊或学术大会同行评议正式披露。PFS作为另一项主要终点，数据尚未成熟，试验仍在持续随访。围绕Iberdomide的真实临床价值，仍有六项关键问题有待后续数据解答。 一、EXCALIBER‑RRMM试验设计与入组特征 EXCALIBER‑RRMM是一项国际多中心、随机、开放标签III期注册试验，分为两个阶段。 第一阶段为剂量优化，纳入约200例受试者，对比Iberdomide 1.0 mg、1.3 mg与1.6 mg每日一次给药方案（d1‑21，28天为一个治疗周期）的安全性与初步疗效，最终确定1.0 mg为推荐治疗剂量。 第二阶段为随机对照研究，合计约664例受试者按照1:1比例分组。试验组采用Iberdomide 1.0 mg口服联合达雷妥尤单抗、地塞米松的IberDd方案；对照组使用达雷妥尤单抗联合硼替佐米、地塞米松的DVd标准方案。 入组受试者既往接受1‑2线系统治疗后出现疾病进展，ECOG体能状态0‑2分，既往至少一线治疗能够达到部分缓解及以上疗效。排除既往使用过CELMoD类药物、2级及以上伴随疼痛的周围神经病变，以及对硼替佐米或者抗CD38单抗产生耐药的患者。第二阶段随机队列当中，仅有大约10%受试者既往接受过抗CD38单抗治疗。 分层变量包含既往治疗线数、年龄、ISS疾病分期。 终点设置： 双主要终点：①MRD阴性率，仅评估达到CR/sCR的受试者，采用NGS手段检测，检测灵敏度10⁻⁵–10⁻⁶，遵循IMWG评判标准；②无进展生存期PFS。 次要终点：客观缓解率、完全缓解率、缓解持续时间、总生存期、至下一次治疗时间、安全性以及患者报告结局。 试验采用分层检验策略，MRD阴性率作为支持加速批准的替代终点，PFS用于确证临床生存获益。两个终点均需达到预设统计学标准，方可支撑完整上市批准。现阶段仅MRD中期终点取得阳性结果，PFS数据还在持续积累。 二、监管背景：MRD作为加速批准终点的里程碑意义 EXCALIBER‑RRMM处于多发性骨髓瘤药物监管规则迭代的关键节点。 2024年4月，FDA肿瘤药物咨询委员会ODAC以12:0全票认可，MRD阴性率可以作为多发性骨髓瘤药物加速批准的替代终点。2026年1月20日，FDA正式发布行业指导草案，明确在取得完全缓解的患者群体中，流式或者NGS测得的MRD阴性结果，可作为加速批准的主要终点。 监管思路转变的背景是，当前复发难治骨髓瘤整体客观缓解率普遍达到60%‑70%，新诊断患者缓解率接近90%，单纯依靠缓解率作为主要终点，需要极大样本量才可以观测到组间差异。MRD作为深度缓解指标，可以在更早时间点捕捉疗效信号。基于MRD取得的加速批准属于附条件批准，申办企业后续仍需PFS或者OS数据证实药物真实临床获益。 Iberdomide的NDA申报，正是这份指导文件落地之后首批审评实践案例。FDA在2026年2月17日正式受理申报，同步授予突破性疗法认定以及优先审评资格，并通过Project Orbis项目开展多国同步审评。中国CDE于2025年12月27日受理Iberdomide胶囊上市申请，适应症为既往至少接受过一线治疗的多发性骨髓瘤成人患者，2026年2月纳入优先审评。若审评顺利，该药物有望2026年下半年实现中美同步获批。 三、作用机制：从IMiD到CELMoD的分子进化 Iberdomide（CC‑220）属于Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），作用靶点为CRBN E3泛素连接酶复合体。理解其定位，需区分传统IMiD与新一代CELMoD的分子差异。 来那度胺、泊马度胺这类传统免疫调节剂同样结合CRBN蛋白。CELMoD和CRBN的结合亲和力更高，能够更加高效诱导蛋白构象改变，招募并且泛素化降解Ikaros（IKZF1）、Aiolos（IKZF3）两种转录因子，二者是骨髓瘤肿瘤细胞存活增殖的关键分子。 体外数据表明，同等摩尔浓度条件下，Iberdomide对于靶蛋白的降解能力优于泊马度胺，同时可以激活CD8⁺T细胞与NK细胞，重塑肿瘤局部免疫微环境。该药物对于一部分IMiD耐药人群，尤其是非CRBN通路依赖的耐药患者，依旧保留一定治疗活性。对于已经出现CRBN表达下调、IKZF3 Q147H突变的患者，CELMoD同样很难起效。 分子胶药物普遍存在底物选择性问题，早期化合物容易造成CK1α等非目标蛋白降解。后续开发的第二代CELMoD，例如mezigdomide，已经将CK1α脱靶降解比例由80%下降至5%以内。Iberdomide属于第一代CELMoD分子，脱靶谱仍需长期随访验证。 给药形式为每日口服，不需要静脉输注，在长期维持治疗中具备给药便利性优势。 四、早期临床数据参考与安全性特征 III期完整数据公布前，I/II期CC‑220‑MM‑001试验（NCT02773030）的结果可供参考。 Iberdomide联合地塞米松用于多线治疗失败的复发难治骨髓瘤，客观缓解率26.2%，临床获益率36.4%，中位PFS 2.4‑3个月，中位总生存期11.2个月。3‑4级不良事件集中在血液毒性：中性粒细胞减少45%，贫血28%，感染发生率27%，血小板减少22%。 Iberdomide联合达雷妥尤单抗、地塞米松方案的早期队列数据显示，客观缓解率约35%‑41%；3‑4级治疗相关不良事件主要为中性粒细胞减少50%，白细胞减少22%，贫血22%。 以上数据提示Iberdomide单药抗肿瘤活性有限，临床价值更多体现在联合CD38单抗、蛋白酶体抑制剂的组合方案中。安全性特征以骨髓抑制为核心，整体毒性谱系和IMiD药物相近，但各类不良反应的发生率、严重程度存在差异。EXCALIBER‑RRMM研究官方披露IberDd方案安全性和既往研究保持一致，但完整的3‑4级不良事件统计、严重感染、周围神经病变发生率以及治疗停药率，仍有待正式文献公布。 五、横向对比：RRMM治疗格局中的定位 DVd方案基于CASTOR研究数据，采用皮下或者静脉制剂搭配口服药物，注册研究中MRD阴性率约30%‑40%，主要短板来自硼替佐米带来的周围神经毒性，患者需频繁前往医院完成输液。 IberDd组合由口服小分子叠加单抗输注构成，III期中期分析证实MRD阴性率优于DVd方案，但绝对数值待公布，PFS终点尚未读出，完整安全性数据缺失。口服给药是这套方案的便利性优势。 BCMA双特异性抗体（teclistamab、elranatamab）皮下或静脉给药，可实现较高比例MRD转阴，但存在细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征风险，用药需院内监测并执行剂量爬坡。 BCMA CAR‑T细胞治疗可达到最高水平MRD转阴，但费用高昂，制备周期长，国内可开展治疗的中心有限，且存在迟发性感染风险。 对于1‑2线复发骨髓瘤人群，若后续PFS终点阳性，IberDd有望成为DVd方案的替代性选择。口服给药模式能够改善患者就医体验，但骨髓抑制毒性替换硼替佐米的神经毒性，获益风险需结合患者个体情况评估。若PFS未达预期，仅凭MRD替代终点难以支撑广泛临床应用。 血液肿瘤领域已有先例，部分新药可提升MRD转阴比例，却未转化为PFS、OS生存获益。Iberdomide的最终临床定位，完全取决于EXCALIBER‑RRMM后续PFS的读出结果。 六、待揭晓的关键信息 在监管机构做出最终审评结论、临床指南更新之前，还有多项核心问题需要完整试验数据予以解答。需要明确MRD阴性率的绝对数值，试验组与对照组具体百分比，以及t(4;14)、del(17p)等高风险细胞遗传学亚组的分层获益差异；同时需要拿到sCR、CR、VGPR缓解占比分布，以及肿瘤缓解出现的时间动力学特征。 PFS最终分析的风险比HR与中位PFS数值，是评判这款药物临床价值最核心指标。安全性层面，3‑4级中性粒细胞减少、血小板减少、机会性感染、胃肠道不良反应、皮疹以及治疗停药率都需要完整披露。即便总生存期数据尚未成熟，其中期趋势信号依旧具备临床参考意义。而EORTC QLQ‑C30/My20生活质量量表结果，也将帮助业界客观评估口服方案带给患者的实际获益。 综合来看，Iberdomide代表新一代CELMoD药物的重要突破，但是现阶段一切判断都建立在中期MRD替代终点之上，最终临床价值仍要等待硬终点数据落地。 参考文献 1. Bristol Myers Squibb. Phase 3 EXCALIBER‑RRMM study demonstrated statistically significant improvement in MRD negativity rates. News release. September 23, 2025. 2. ClinicalTrials.gov. NCT04975997: A study of iberdomide in combination with daratumumab and dexamethasone in participants with RRMM (EXCALIBER‑RRMM). 3. Lonial S, et al. EXCALIBER‑RRMM: a phase III trial of iberdomide, daratumumab, and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. Future Oncol. 2025;21(14):1761‑1769. 4. Lonial S, Popat R, Hulin C, et al. Iberdomide plus dexamethasone in heavily pretreated late‑line relapsed or refractory multiple myeloma (CC‑220‑MM‑001): a multicentre, multicohort, open‑label, phase 1/2 trial. Lancet Haematol. 2022;9(11):e822‑e832. 5. U.S. Food and Drug Administration. Minimal residual disease and complete response in multiple myeloma: use as endpoints to support accelerated approval. Draft guidance for industry. January 20, 2026. 6. U.S. Food and Drug Administration accepts Bristol Myers Squibb's new drug application for iberdomide in RRMM. News release. BMS. February 17, 2026. 7. Sonneveld P, Chanan‑Khan A, Weisel K, et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, and dexamethasone in previously treated multiple myeloma (CASTOR). J Clin Oncol. 2023;41(8):1600‑1609. 8. Kumar S, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016;17(8):e328‑e346. 搜索关键词：Iberdomide、CELMoD、复发难治多发性骨髓瘤、EXCALIBER‑RRMM、MRD阴性率、达雷妥尤单抗、微小残留病、BMS、PDUFA 2026 话题标签：#多发性骨髓瘤 #Iberdomide #CELMoD #MRD #血液肿瘤 #新药研发 #健幸之目 本文由「健幸之目」医学编辑团队基于公开文献独立整理，仅供专业读者参考。