Pomalidomide

2025年，中国肿瘤药物研发延续了近十年的增长趋势，在创新药上市数量、靶标覆盖范围以及国际合作层面均取得新的进展。国产1类创新药持续获批，中国在全球肿瘤药物研发体系中的参与程度进一步提高。本文基于已公开的审批数据，对2025年中国肿瘤领域进口新药进行概览。 2025年，中国共批准进口抗肿瘤新药16款（表1），其中化学药物11款，仍占据进口创新药的主体地位，主要集中于放射性核素疗法及经典信号通路靶向抑制剂等成熟技术方向；生物药5款，涵盖单克隆抗体、双特异性抗体和ADC，体现出国际前沿生物技术成果持续进入中国市场。 表1：2025年中国批准进口的抗肿瘤新药 在化学药物方面，放射性疗法和精准靶向治疗是获批的突出亮点。2025年11月4日，诺华公司放射性疗法镥[177Lu]特昔维匹肽的两个适应症同时获NMPA批准，分别为用于治疗既往接受过雄激素受体通路抑制剂（ARPI）后疾病进展且适合延迟化疗的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者和既往接受过ARPI和紫杉类化疗后疾病进展的PSMA阳性mCRPC成人患者。作为国内首个且目前唯一获批的靶向PSMA的放射配体疗法药物，镥[177Lu]特昔维匹肽的这两个适应症此前均获得优先审评认定，此次同时获批，有望为更多治疗选择有限的中国晚期前列腺癌患者，提供延长生存并改善生活质量的全新治疗方案。 在肺癌领域，多个精准靶向治疗方案相继获批。2025年8月26日，勃林格殷格翰与中国生物制药联合宣布，双方在中国大陆联合推广的宗艾替尼片获NMPA批准，用于治疗存在HER2激活突变、且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性NSCLC成人患者。该药是全球首个且目前唯一获批的口服HER2酪氨酸激酶抑制剂，填补了HER2突变NSCLC长期缺乏靶向药物的治疗空白。2025年7月29日，强生第三代EGFR抑制剂兰泽替尼在中国获批，与EGFR/c-Met双特异性抗体埃万妥单抗联合，用于携带EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗，进一步推动了EGFR突变肺癌治疗向联合策略演进。 在其他实体瘤领域，2025年6月30日，BRAF抑制剂恩考芬尼联合西妥昔单抗的治疗方案获NMPA批准，用于既往接受过系统治疗的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌成人患者；2025年3月11日，罗氏高选择性PI3Kα抑制剂伊那利塞获批上市，成为国内首个获批用于PIK3CA突变人群的靶向创新药，其与哌柏西利和氟维司群联合，用于内分泌治疗耐药的HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者；2025年4月15日，阿斯利康AKT抑制剂卡匹色替在国内获批上市，联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的HR阳性、HER2阴性且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，成为国内首个获批上市的AKT抑制剂。 在生物药方面，获批进口产品主要集中于ADC和双特异性抗体，覆盖乳腺癌、NSCLC和多发性骨髓瘤等适应症。在实体瘤领域，德达博妥单抗（Dato-DXd）作为靶向TROP2的ADC，采用第一三共专有的DXd ADC技术平台设计，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体经可裂解四肽连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷偶联而成。2025年8月19日，该药获NMPA批准，用于既往接受过内分泌治疗且在晚期阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌成人患者，为该人群提供了新的后线治疗选择。2025年2月8日，全球首款获批上市的EGFR/c-MET双特异性抗体埃万妥单抗在中国获批上市。该药与与卡铂和培美曲塞联合给药，用于经检测确认携带EGFR20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。 在血液肿瘤领域，多发性骨髓瘤成为生物药获批最为集中的适应症。2025年1月，抗CD38单克隆抗体艾沙妥昔单抗获NMPA批准，与泊马度胺和地塞米松联合，用于既往接受过至少一线治疗的多发性骨髓瘤成人患者。随后，塔奎妥单抗于2月在中国获批上市，单药用于既往接受过至少三线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。塔奎妥单抗是一款皮下注射的“First-in-class”GPRC5D/CD3双特异性抗体，已在美国和欧洲获批治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。2025年3月，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD3的双特异性抗体埃纳妥单抗获NMPA附条件批准，适用于既往接受过至少三线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。该药通过同时结合骨髓瘤细胞上的BCMA和T细胞上的CD3激活T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。 【参考资料】 1. 药渡数据库, 检索日期: 2026年1月10日. 2. 丁香园Insight数据库, 检索日期: 2026年1月10日. 本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2026年第1期（总第158期）。

细胞的正常运转离不开蛋白质的精准调控，而泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）正是维持这一平衡的核心机制 —— 它不仅负责降解 80%~90% 的细胞蛋白，清除衰老、损伤或错误折叠的分子，还参与细胞周期推进、应激反应等关键生理过程。UPS 的工作依赖一套精密的级联反应：E1 泛素激活酶先激活泛素分子，再通过 E2 泛素结合酶传递给 E3 泛素连接酶，最终由 E3 连接酶特异性识别靶蛋白，将泛素链共价连接到靶蛋白上，使其被蛋白酶体降解。人体基因组编码了超过 600 种 E3 连接酶，每种都有其专属的靶蛋白识别信号（即降解子），这种特异性为疾病治疗提供了天然靶点。然而在癌症中，UPS 的调控常出现紊乱：要么是癌蛋白的降解子或其与 E3 连接酶的识别被突变破坏，导致癌蛋白异常积累；要么是 E3 连接酶与靶蛋白的相互作用被异常稳定，加速抑癌蛋白降解，这些异常共同推动了肿瘤的发生和进展。传统的靶向治疗多依赖占据型抑制剂，通过持续结合靶蛋白的活性位点发挥作用，但这类药物往往面临选择性差、易引发耐药、无法靶向 “不可成药” 靶点（如转录因子、支架蛋白）等局限，而靶向蛋白降解（TPD）技术的出现，恰好为解决这些难题提供了全新思路。 TPD 的核心理念是重编程 UPS 的靶向特异性，通过化学手段诱导治疗相关蛋白的选择性泛素化和降解，其最大优势在于突破了传统抑制剂的作用模式 —— 它无需持续占据靶蛋白，而是以催化方式工作，一个降解剂分子可诱导多个靶蛋白分子降解，实现亚化学计量活性，这意味着更低剂量即可达到持久疗效。同时，TPD 能彻底清除靶蛋白，而非仅抑制其单一活性，更接近基因敲除的效果，可有效破坏靶蛋白的所有细胞功能，包括支架作用等难以被抑制剂靶向的功能。此外，TPD 还能利用 E3 连接酶的组织特异性表达降低脱靶毒性，且不易产生耐药性，即使靶蛋白发生突变导致抑制剂结合力下降，部分降解剂仍能通过三元复合物的协同作用发挥功效。 目前 TPD 领域主要分为两大类经典降解剂，以及一系列快速发展的新兴模态。经典的第一类是蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs），这类双功能分子由三部分组成：分别结合靶蛋白和 E3 连接酶的两个配体，以及连接二者的化学 linker。其设计遵循 “即插即用” 策略，常利用已验证的靶蛋白配体和 E3 连接酶配体进行组装，通过诱导靶蛋白与 E3 连接酶的空间邻近，促进三元复合物形成和泛素转移，最终实现靶蛋白降解。目前进入临床的 PROTACs 多依赖 CRBN 或 VHL 这两种 E3 连接酶 —— 它们拥有高亲和力、类药性质优良的配体，而针对 MDM2、IAP 家族等其他 E3 连接酶的配体开发，正成为拓展 PROTACs 应用范围的关键方向。临床中，ARV-471（针对雌激素受体 ER）已进入 III 期临床试验，用于治疗晚期乳腺癌，其能有效降解突变型 ER，克服内分泌治疗耐药；ARV-110（针对雄激素受体 AR）则在去势抵抗性前列腺癌的治疗中展现出潜力，为这类难治性肿瘤提供了新选项。 第二类经典降解剂是分子胶降解剂（MGDs），与 PROTACs 不同，MGDs 通常不直接结合靶蛋白和 E3 连接酶中的两者，而是通过结合其中一方，改变其表面结构或构象，从而增强两者之间原本微弱的相互作用，形成稳定的三元复合物并诱导靶蛋白降解。MGDs 的作用机制更依赖靶蛋白与 E3 连接酶的预存表面互补性，而非人工连接，这也导致其理性设计难度较大，目前多数 MGDs 是通过高通量筛选或偶然发现的。临床中最成功的 MGDs 是免疫调节酰亚胺类药物（IMiDs），如来那度胺、泊马度胺，它们通过结合 E3 连接酶 CRBN，诱导 IKZF1、IKZF3 等转录因子降解，已成为多发性骨髓瘤的核心治疗药物；另一种 MGD 药物 E7820 则通过重编程 E3 连接酶 DCAF15，降解剪接因子 RBM39，在复发难治性髓系恶性肿瘤的临床试验中显示出疗效。 近年来，TPD 领域的边界不断拓展，一系列新兴降解模态应运而生，模糊了经典 PROTACs 与 MGDs 的界限。分子内双价胶（IBGs）是典型代表，这类分子虽结构类似 PROTACs，却不直接结合 E3 连接酶，而是桥接靶蛋白的两个结构域，使其形成特定构象，进而增强与 E3 连接酶的内在亲和力。例如 IBG1 通过同时结合 BRD4 蛋白的两个溴结构域，诱导其与 DCAF16 形成稳定复合物，实现高效降解，且无需依赖传统 E3 连接酶配体，为靶向缺乏 E3 配体的蛋白提供了新思路。降解尾策略则是在非降解性配体上添加简单化学基团（如亲电性基团、疏水性标签），使其转化为降解剂：如 JQ1 衍生物通过添加丙烯酰胺尾，可通过 “模板辅助共价结合” 方式招募 DCAF16，降解 BRD2/4；而疏水性标签（如金刚烷）则模拟错误折叠蛋白的疏水表面，触发热休克蛋白介导的降解。 其他新兴模态还包括核激素受体降解剂（如选择性雌激素受体降解剂 SERD，通过位移 ER 的螺旋 12 结构，诱导其被 RNF111 识别降解，氟维司群、依拉司群已获批用于乳腺癌治疗）、SUMO 依赖型降解剂（如三氧化二砷通过诱导 PML-RARA 融合蛋白的类泛素化修饰，触发其被 RNF4 识别降解，治愈急性早幼粒细胞白血病），以及抑制剂诱导的蛋白不稳定现象 —— 部分 ATP 竞争性激酶抑制剂虽无降解设计，却能通过破坏靶蛋白与分子伴侣的相互作用，或诱导其构象变化，使其被 UPS 降解，如厄洛替尼可促进 EGFR 降解，这类 “意外” 的降解活性正被重新开发为治疗策略。 这些降解剂的临床价值不仅体现在针对经典靶点的治疗中，更在攻克 “不可成药” 靶点和克服耐药方面展现出突破性潜力。KRAS 突变是人类癌症中最常见的驱动突变之一，长期以来因缺乏可结合的活性位点而难以靶向，而泛 KRAS 降解剂 ACBI3 通过结构设计，能有效降解 13 种最常见的 KRAS 突变体（包括 G12D、G12V 等高频突变），其抑制 MAPK 信号的效果比传统抑制剂更持久，为胰腺癌、结直肠癌等 KRAS 驱动型肿瘤提供了新疗法。在耐药性方面，BTK 抑制剂是治疗 B 细胞恶性肿瘤的常用药物，但部分患者会因 BTK 突变产生 “替代激酶” 招募功能，导致耐药，而 BTK 降解剂 NX-2127 不仅能降解野生型 BTK，还能破坏突变体的支架功能，有效杀伤耐药细胞；类似地，ER 降解剂 ARV-471、AR 降解剂 ARCC-4 也能克服内分泌治疗或抗雄激素治疗的耐药问题。 尽管 TPD 前景广阔，仍面临诸多挑战：PROTACs 作为双功能分子，往往存在分子量较大、溶解性差、易被药物外排泵识别等问题，影响口服生物利用度和血脑屏障穿透；部分降解剂在高浓度下会出现 “钩效应”—— 过量的降解剂会单独结合靶蛋白或 E3 连接酶，反而抑制三元复合物形成；长期治疗也可能引发耐药，如 E3 连接酶突变、靶蛋白过表达或内源性底物竞争等；此外，脱靶降解可能导致安全风险，如来那度胺对 SALL4 的降解与致畸性相关，需在药物开发中严格监测。 不过，随着技术的进步，这些挑战正逐步被攻克。结构生物学（如冷冻电镜）和计算生物学（如 AlphaFold3）的发展，为降解剂的理性设计提供了支撑；新型化学合成技术（如硫氟交换反应）和高通量筛选平台（如 DNA 编码库）加速了新型降解剂的发现；降解剂 - 抗体偶联物（DACs）等递送技术则能提高肿瘤靶向性，降低脱靶毒性。目前已有多款 TPD 药物进入临床后期，PROTACs 如 ARV-471 有望成为首个获批的该类药物，而更多针对 KRAS、BRD4、STAT3 等靶点的降解剂正在推进中。未来，随着对 E3 连接酶功能的深入理解、新型降解模态的开发以及联合治疗策略的优化，TPD 将在癌症治疗中发挥更核心的作用，为更多难治性肿瘤患者带来希望。 原文链接： https://doi.org/10.1038/s41568-025-00817-8 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓