Phase Ib/II Fixed Duration Study of Teclistamab/Pomalidomide (TP) Versus Carfilzomib/Pomalidomide/Dexamethasone (KPd) in Early Relapse of Multiple Myeloma

This phase Ib/II trial compares the effect of teclistamab and pomalidomide to standard treatment with carfilzomib, pomalidomide and dexamethasone in treating patients with multiple myeloma that has come back after a period of improvement (relapsed). Teclistamab is a bispecific antibody that can bind to two different antigens at the same time. Teclistamab binds to B-cell maturation antigen (BCMA), a protein found on some B-cells and myeloma cells, and CD3 on T-cells (a type of white blood cell) and may interfere with the ability of cancer cells to grow and spread. Pomalidomide is in a class of medications called immunomodulatory agents. It works by helping the immune system kill cancer cells and by helping the bone marrow to produce normal blood cells. Carfilzomib blocks the action of enzymes called proteasomes, which may help keep cancer cells from growing and may kill them. It is a type of proteasome inhibitor. Dexamethasone is in a class of medications called corticosteroids. It is used to reduce inflammation and lower the body's immune response to help lessen the side effects of chemotherapy drugs. Giving teclistamab and pomalidomide may be safe, tolerable and improve response by lowering myeloma cells to undetectable levels when compared to standard treatment with carfilzomib, pomalidomide and dexamethasone in treating patients with relapsed multiple myeloma.

开始日期2027-04-12

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT07831122

/ Not yet recruiting临床1期IIT

An Open-Label Phase Ib, Multicenter Study To Evaluate The Safety And Efficacy Of Belantamab Mafodotin Plus Cevostamab And Pomalidomide In Participants With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM)

This study will evaluate efficacy and tolerability various doses of belantamab mafodotin in combination with cevostamab and pomalidomide in patients with multiple myeloma who have relapsed disease after two or more lines of therapy and/or have refractory to treatment disease.

开始日期2026-12-01

申办/合作机构

GSK Plc

[+1]

NCT07728188

/ Not yet recruiting临床3期

A Phase 3, Multicenter, Randomized, Open Label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Etentamig in Combination With Pomalidomide Compared With Standard Available Therapies in Subjects With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (2L+ RRMM)

Multiple myeloma (MM) is a plasma cell malignancy characterized by the proliferation of clonal plasma cells in the bone marrow. The disease primarily localizes to the bones and bone marrow, with resultant cytopenias, bone pain, fractures, infections, hypercalcemia, and renal failure. This study aims to evaluate the safety and change in disease activity of etentamig in combination with pomalidomide compared with standard available therapies in participants with relapsed or refractory multiple myeloma who have received 1-3 prior lines of treatment, including lenalidomide.
Etentamig is an investigational drug being developed for the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma. This is a randomized, open-label study. The study will include a safety run-in portion and a randomized portion. The safety run-in participants will receive etentamig in combination with pomalidomide. The randomized portion of the study participants will receive either etentamig with pomalidomide or Standard Available Therapies (SATs). Approximately 520 participants will be enrolled in the study at approximately 200 sites worldwide.
Prior to initiation of the randomized portion of the study, the safety run-in will be conducted in which participants will receive etentamig injections plus oral pomalidomide. Following review of the safety run-in data and per protocol-defined criteria, the study will advance to the randomized portion where participants will be randomized to receive either etentamig injections plus oral pomalidomide or investigator's choice of SAT: SC daratumumab, oral pomalidomide, and oral/ IV dexamethasone (DPd); SC daratumumab, IV carfilzomib, and oral/IV dexamethasone (DKd); or SC teclistamab monotherapy. The total study duration is approximately 75 months
There may be higher treatment burden for participants in this trial compared to their standard of care due to study procedures. Participants will attend regular visits during the study at a hospital or clinic. The effects of the treatment will be checked by medical assessments, blood tests, checking for side effects and completing questionnaires.

开始日期2026-11-30

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

100 项与泊马度胺相关的临床结果

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100 项与泊马度胺相关的转化医学

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100 项与泊马度胺相关的专利（医药）

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项与泊马度胺相关的文献（医药）

2026-12-01·JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE-JMM

Anti-myeloma activity of the CXCR4 antagonist WZ811

Article

作者: Suroviakova, Katarina ; Sedlak, Jan ; Jakubikova, Jana ; Valuskova, Zuzana ; Strizova, Anna ; Marinkovicova, Maria Elisabeth ; Csicsatkova, Nikoleta ; Cholujova, Danka

Abstract:

The CXCR4-CXCL12 axis is crucial for the interaction between malignant plasma cells (PC) and their microenvironment in multiple myeloma (MM). Here, we show that CXCR4 expression is upregulated in MM cell lines and PCs during both premalignant and active stages of MM, compared to normal PCs from healthy donors. The CXCR4 antagonist WZ811 reduced the viability of MM PCs and cell lines, while tumor microenvironment cells from both MM patients and healthy donors exhibited significant resistance. In vivo, WZ811 significantly reduced tumor burden and improved survival. WZ811-mediated MM cell death involved disruption of mitochondrial transmembrane potential, externalization of transmembrane phosphatidylserine, activation of caspases, increased levels of autophagic proteins, and an increase in G 0 /G 1 phase of the cell cycle. WZ811 also eliminated the MM stem cell-like side population, though slight resistance was observed with stromal cells. Additionally, WZ811 increased levels of CXCL12 and extracellular matrix molecules collagen IV and laminin in MM cells. Combining WZ811 with anti-MM agents showed synergism with doxorubicin, dexamethasone, bortezomib, lenalidomide, and pomalidomide, while antagonism was observed with carfilzomib, supporting the clinical assessment of WZ811 in MM.

Key messages:

WZ811 reduced the viability of myeloma primary cells and cell lines.WZ811 reduced tumor burden and improved survival in vivo xenograft model.WZ811 mechanisms involved apoptotic and autophagic cell death.WZ811 eliminated the MM stem cell-like side population.WZ811 synergized with DOX, DEX, BTZ, LEN, and POM.

2026-10-03·Expert Opinion On Drug Safety

Pharmacovigilance study and genetic target prediction analysis of FDA adverse event reports (FAERS) for drug-induced sinusitis

Article

作者: Cao, Zhiwei ; Sun, Yingxuan ; Wang, Enze ; Zhao, He

BACKGROUND:

Drug-induced sinusitis has been widely reported as an adverse drug reaction in recent years, yet the pharmacogenetic mechanisms and risk factors associated with sinusitis remain elusive.

OBJECTIVE:

We aimed to identify the major drugs reported in the U.S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) in relation to sinusitis and to analyze their pharmacogenetic mechanisms through drug target analysis.

METHODS:

We conducted a review of the publicly available FAERS database from 2004 to the third quarter of 2023. We extracted genetic tools corresponding to each drug, utilized colocalization analysis, Mendelian randomization (MR) analysis, and cross-tissue drug target analysis to predict the impact of drug targets on sinusitis.

RESULTS:

Following the validation of drug-related risks, a total of 13 medications were ultimately identified, including TNF inhibitors: pomalidomide (ROR: 14.77), certolizumab pegol(ROR: 8.21), etanercept (ROR: 7.961), lenalidomide (ROR: 6.998), adalimumab (ROR: 6.677), infliximab (ROR: 3.939); C4B-targeted drugs: human immunoglobulin G (ROR:3.846) and other risk drugs were commonly reported. Co-localization analysis and MR analysis suggests associations between TNF, C4B, and LTA and sinusitis.

CONCLUSION:

We demonstrated the risk of sinusitis associated with 13 drugs, including pomalidomide, and the impact of TNF and C4B drugs on sinusitis, which provides guidance for the use of related drugs and the prevention of sinusitis.

2026-10-01·CLINICAL PHARMACOKINETICS

Pharmacokinetics of IL-23p19 Inhibitors: A Systematic Review Across Immune-Mediated Inflammatory Diseases

Review

作者: Pool, Ilse A ; Dreesen, Erwin ; Malik, Paul ; Atreya, Raja ; Verkade, Henkjan J ; de Groot, Alise D E ; Dijkstra, Gerard ; Dubinsky, Marla C ; Mian, Paola ; Keizer, Ron J ; Bourgonje, Arno R ; Torres, Joana

BACKGROUND:

Interleukin (IL)-23p19 inhibitors are increasingly used in immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs), particularly inflammatory bowel disease (IBD). Almost half of patients show inadequate response, partly due to pharmacokinetic (PK) variability. However, a comprehensive overview of their PK parameters is lacking, which limits understanding of population variability. This systematic review assessed the PK of IL-23p19 inhibitors in healthy subjects, IBD and other IMIDs.

METHODS:

A systematic literature search was performed in PubMed/MEDLINE and Embase. Studies were screened by two independent researchers. Quality was assessed using the Cochrane risk of bias tool and the Clinical Pharmacokinetic Study Checklist.

RESULTS:

A total of 21 studies were included (risankizumab n = 9, guselkumab n = 6, tildrakizumab n = 3, mirikizumab n = 3), covering healthy subjects, psoriasis, psoriatic arthritis, Crohn's disease (CD), ulcerative colitis (UC) and pustular/erythrodermic psoriasis. Only one study examined a distinct IBD group, specifically, mirikizumab in pediatric UC. For risankizumab, dose-normalized maximum concentrations and area under the concentration‑time curves over a dosing interval, along with central and peripheral volume of distribution and clearance were generally similar across CD and UC. Patients with CD and UC demonstrated increased risankizumab trough levels over consecutive dosing intervals, while an opposite trend was observed for other IMIDs. Covariate analysis revealed that only albumin in UC and body weight in CD were relevant covariates to risankizumab PK.

CONCLUSION:

Limited PK data and lack of subphenotype-specific data on IBD highlight the need for future studies to better define PK parameters. Also, more research is needed to guide personalized dosing strategies for IL-23p19 inhibitor use in IBD, as well as in other IMIDs.

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项与泊马度胺相关的新闻（医药）

2026-10-04

·分子随笔

首个 CELMoD加速获批：Iberdomide 的前世今生

2026 年 8 月 13 日，FDA 加速批准 Iberdomide（原代号 CC-220，商品名 ZENBEXUS）联合达雷妥尤单抗和地塞米松，用于复发/难治多发性骨髓瘤。这是全球首个获批上市的 CELMoD——CRBN蛋白降解剂，一个此前只有论文、没有药品的全新品类。这篇文章把这条线从头串一遍：一个 1990 年代末被「顺手发现」对骨髓瘤有效、却没人知道打哪个靶点的老药，怎么在 2010 年被追问出靶点、2014 年被讲清机制，怎么在 2013-2018 年被系统性地重新设计，最后在 2026 年 8 月拿到上市许可。核心素材是两篇原始文献——Leukemia 2020 的 iberdomide 药理学研究（Bjorklund 等）与 Blood Cancer Discovery 2021 关于双抗与 IMiD 联用的研究（Meermeier 等）——以及 FDA 的批准公告与处方信息。·要点速览· ▪　获批准的方案写作 IberDd / ZDd：Iberdomide + 达雷妥尤单抗（皮下）+ 地塞米松，适应症是既往接受过至少一线治疗（须包含一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂）的成人多发性骨髓瘤——也就是说，它被放到了首次复发就能用的位置，而不是留给后线。 ▪　CELMoD 不是抑制剂，是分子胶。iberdomide 自己不降解任何蛋白，它把 CRBN 的表面改一下，让 CRBN 去降解原本不归它管的 IKZF1 / IKZF3（Ikaros / Aiolos），下游 IRF4、c-MYC 随之下调，同时激活 T / NK 细胞。 ▪　故事起点是意外：沙利度胺的抗骨髓瘤活性是 1990 年代末被偶然发现的，机制长期说不清。直到 2010 年 Ito 等确认靶点是 CRBN，2014 年 IKZF1 / IKZF3 被认定为 CRBN 的「新生底物」，分子胶的概念才算落地。 ▪　CC-220 的改造方向很清楚：戊二酰亚胺手柄动不了，能改的是背离底物结合位点的那一面。它在来那度胺的异吲哚啉酮骨架上去掉 4-氨基，并在 7 位挂一条苄氧基-吗啉侧链，多出一个接触面——结果是 CRBN 亲和力更高、Ikaros / Aiolos 降解更深。 ▪　关键 III 期 EXCALIBER-RRMM：中位随访 16 个月，MRD 阴性完全缓解率 41% vs 21%（p<0.0001），按绝对数几乎翻倍。这是复发/难治骨髓瘤领域首个基于 MRD 阴性 CR 这一替代终点拿到的批准。 ▪　代价也写在标签上：中性粒细胞减少 90.2%、感染 78.9%，附两条框警告（胚胎-胎儿毒性、严重静脉与动脉血栓事件），且只能通过 ZENBEXUS REMS 计划获取。 ▪　时间轴上还有下一个点：另一款 CELMoD mezigdomide（CC-92480）联合卡非佐米 + 地塞米松的 NDA 已被 FDA 受理，PDUFA 日期 2027 年 5 月 13 日；iberdomide 的中国上市申请已于 2025 年 12 月获 NMPA 受理并纳入优先审评。·先看一张时间轴· 图 1｜十六年时间轴：从 2010 年 CRBN 被确认为靶点，到 2026 年首个 CELMoD 上市·前世：一个「意外」的药，和一个 2010 年才被认出的靶点· 沙利度胺不是一个「设计出来」的药。它 1950 年代作为镇静剂上市，因为致畸事件退市；1990 年代末被发现在多发性骨髓瘤里有活性，2006 年正式拿下该适应症。但从药效到机制之间是一片空白——抗血管生成、免疫调节、氧化应激，说法一大堆，没有一个能给药物化学一个可以下手的把手。转折发生在 2010 年。Ito 等把沙利度胺的结合蛋白钓了出来：CRBN（cereblon）。它是 CRL4-CRBN 这个 E3 泛素连接酶复合物里负责识别底物的那一半，本身并不起眼。2012 年 Lopez-Girona 等进一步证明，来那度胺、泊马度胺这一整条 IMiD（免疫调节剂）家族的活性，都直接来自与 CRBN 的结合。还差最后一块拼图。2014 年，两个独立团队在 Science 上背靠背发文，把 IKZF1 / IKZF3（Ikaros / Aiolos）认定为 CRBN 的「新生底物」（neosubstrate）。这一步之后机制才闭环：IMiD 分子自己什么也不催化，它做的事是搭桥——一端插进 CRBN 的疏水口袋，另一端暴露出一个新的表面，把本来不会被 CRBN 认出来的 Ikaros / Aiolos 拖过来，贴上泛素链，送进蛋白酶体切碎。这就是「分子胶」：它不是抑制剂，是重新指派。·发现与优化：CC-220 是怎么被设计出来的· 机制讲清楚之后，药物化学才有事可做——既然药效取决于「桥搭得牢不牢」，那就可以去改桥。2013 年前后，Celgene 把这条线正式命名成 CELMoD（cereblon E3 ligase modulator），开始围绕 CRBN 做系统性改造，并在随后几年密集递交化合物、晶型与工艺专利。CC-220 就是这条计划的产物。能改的地方其实很少。CC-220 与 CRBN-DDB1 的共晶结构（PDB 5V3O，3.2 Å）和 Matyskiela 等 2018 年发在 J. Med. Chem. 上的文章说得很清楚：戊二酰亚胺这个「手柄」几乎钉死在 CRBN 的疏水口袋里，与 His380、Trp382、Trp388、Phe404 等残基紧密接触——动它，分子就废了。真正能改的是另一头，论文里的说法是「away from the modeled binding site for Ikaros/Aiolos」，也就是背离底物结合位点的那一片表面。 CC-220 的两处改动都落在这个方向上：一是把来那度胺的 4-氨基去掉（回到不带氨基的异吲哚啉酮骨架），二是在 7 位接上一条苄氧基-吗啉侧链。这条侧链从 7 位伸出去，正好覆盖到 Ikaros / Aiolos 结合位点之外的邻近表面，多出来的接触面把结合亲和力直接拉了上去。效果是可测的：论文的结论是 CC-220 对 CRBN 的亲和力高于来那度胺和泊马度胺；与之对应，细胞内 Ikaros / Aiolos 的降解更强、底物被清除得更彻底。还有一个容易被忽略的细节——同一篇文章里，CC-220 的适应症写的是「systemic lupus erythematosus 和复发/难治多发性骨髓瘤」，也就是说这个分子从一开始就是「血液瘤 + 自免」两头下注的，这条线一直保留到今天。图 2｜四代 CRBN 配体并排：同一个戊二酰亚胺手柄，二十多年里被反复改装；下图为 iberdomide 的三段结构分工一句话概括这条结构线：沙利度胺 → 来那度胺（加 4-氨基、一个羰基还原成异吲哚啉酮）→ 泊马度胺（4-氨基加回邻苯二甲酰亚胺）→ iberdomide（换回异吲哚啉酮、去掉氨基、7 位长侧链）。四次改装，每次换来的能力都不一样。·机制：分子胶不是抑制剂，是「重新指派」· 图 3｜iberdomide 的三步作用机制，以及降解发生之后对肿瘤细胞与免疫细胞的两条下游路径三步走，每一步都值得记住：① iberdomide 的戊二酰亚胺端插进 CRBN 的疏水口袋，其余部分露在外面；② 露出来的那一面构成一个新的结合表面，把 IKZF1/IKZF3 招募到 CRBN 上并挂上泛素链；③ 被标记的 Ikaros / Aiolos 送进 26S 蛋白酶体降解。降解发生之后，下游分成两条路，这也是 CELMoD 区别于普通靶向药的地方。对肿瘤细胞：Ikaros / Aiolos 是 IRF4 和 c-MYC 的上游开关，两个开关被抹掉，骨髓瘤细胞的生存信号直接断掉。对免疫细胞：这两个转录因子同时也是 T 细胞、NK 细胞活化的刹车，被降解之后 T / NK 细胞被激活，抗体的 ADCC / CDC 效应更强——这正是它和达雷妥尤单抗（抗 CD38 单抗）联用有额外协同的结构性原因。所以一句话总结：iberdomide 自己不降解任何蛋白，它只是把 CRBN 的「管辖范围」改了一下。·临床：从 CC-220-MM-001 到 EXCALIBER-RRMM· 2016-2022：先把剂量和组合定下来首个临床试验 CC-220-MM-001（NCT02773030）在 2016 年 12 月 5 日入组首例患者，剂量爬坡从 0.3 mg 一路做到 1.6 mg。这条路走了六年，2022 年 11 月结果发在 Lancet Haematology：197 例重度经治患者（中位既往 5-6 线），剂量递增队列 ORR 32%、扩展队列 26%，最常见 ≥3 级不良事件是中性粒细胞减少（45%）、贫血（28%）、感染（27%）。它确立了两件事——1.6 mg 被定为 II 期推荐剂量，以及和抗 CD38 单抗联用是主攻方向。（注意：最终获批的剂量是 1 mg，这个变化发生在后面的 III 期里。） 2020：先回答「耐药的患者还有没有用」图 4｜Leukemia 2020：在对来那度胺/泊马度胺耐药的骨髓瘤细胞里，iberdomide 仍能降解 Aiolos 并抑制增殖（原文图）这是 iberdomide 立身的问题。Leukemia 2020 那篇系统测了一批对来那度胺/泊马度胺耐药的细胞株：MM1.S/PR 的 CRBN 蛋白只剩亲本的 21% 左右，但 0.1 μM 的 iberdomide 照样能在 3-6 小时内把 Aiolos 降解掉，细胞增殖抑制也仍然成立；剂量-反应曲线上，耐药株（MM1.S/PR）与亲本（MM1.S）几乎重合。反过来看，要让 Aiolos 降解到同等程度，泊马度胺需要 1 μM，iberdomide 只要 0.1 μM。换句话说，耐药主要来自 CRBN 表达下调，而不是结合口袋突变——而 iberdomide 靠更高的亲和力把这个缺口补上了。这也解释了它为什么值得被单独做成一个分子，而不是「再来一个度胺」。患者层面：底物确实被降解了图 5｜Leukemia 2020：患者肿瘤 CRBN 表达谱（H-Score 跨度极大），以及用药后 Aiolos / Ikaros / ZFP91 水平显著下降（原文图）同一篇研究还在患者样本上做了验证。骨髓瘤患者肿瘤的 CRBN 免疫组化评分跨度很大（H-Score 从 163 到 424），意味着 CRBN 水平本身就存在个体差异；而在临床试验患者用药后（C2D15，第二周期第 15 天），Aiolos（p<0.001）和 Ikaros（p<0.05）的 H-Score 相对筛选期显著下降，ZFP91 也同步下降——说明药确实在人体内把底物降解掉了。这是「靶点参与」（target engagement）最直接的证据，也是后面所有 CELMoD 数据解释的基础。 2025-2026：EXCALIBER-RRMM 把「深度缓解」翻了一倍真正的注册性试验是 III 期 EXCALIBER-RRMM（NCT04975997）：两阶段、随机、开放标签、多中心，共 939 例复发/难治骨髓瘤（既往 1-2 线，排除对 anti-CD38 单抗或硼替佐米耐药者）。第一阶段 279 例做剂量优化（1.0 / 1.3 / 1.6 mg 三个剂量组 vs DVd），第二阶段 660 例，锁定 1.0 mg 的 iberdomide + 达雷妥尤单抗 + 地塞米松（IberDd 组）对比达雷妥尤单抗 + 硼替佐米 + 地塞米松（DVd 组）。期中分析中位随访 16 个月，主要疗效人群（前 420 例，207 vs 213）的结果是：MRD 阴性完全缓解率 41%（85 例，95% CI 34-48）vs 21%（44 例，95% CI 15-27），p<0.0001，按绝对数几乎翻倍。检测用的是新一代流式（灵敏度到 10 万个正常细胞里查出 1 个肿瘤细胞），这个方法同样被写进了 FDA 标签。图 6｜EXCALIBER-RRMM 关键结果：MRD 阴性 CR 率 41% vs 21%，以及 ZDd 组安全性概览时间上是这样走的：2025 年 9 月期中达标 → 突破性疗法认定 + 优先审评 → 2026 年 2 月 17 日 FDA 受理 NDA、PDUFA 定在 8 月 17 日 → 结果 FDA 提前 4 天，8 月 13 日就批了。·获批：2026 年 8 月 13 日，全球首个 CELMoD· 适应症的措辞值得逐字读：「既往接受过至少一线治疗（须包含一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂）的成人多发性骨髓瘤」。把 ZDd 方案放到首次复发就能用的位置，而不是留给后线——这个定位对治疗排布的影响，比疗效数字本身更直接。项目内容适应症复发/难治多发性骨髓瘤，既往 ≥1 线，须含蛋白酶体抑制剂 + 免疫调节剂；即可用于首次复发给药方案 iberdomide 1 mg 口服、每日一次、每 28 天周期第 1-21 天；联合皮下达雷妥尤单抗 1800 mg 与地塞米松关键终点 MRD 阴性完全缓解率 41% vs 21%（p<0.0001），中位随访 16 个月批准路径加速批准（基于 MRD 阴性 CR 替代终点）；突破性疗法 + 优先审评 + 孤儿药；Project Orbis 与瑞士 Swissmedic 并行审评安全要点中性粒细胞减少 90.2%、感染 78.9%；框警告：胚胎-胎儿毒性、严重静脉与动脉血栓；限 REMS 获取三条必须知道的限制： ▪是加速批准：依据是 MRD 阴性 CR 这一替代终点，另一个主要终点 PFS 仍在随访，完全批准取决于确证性试验。这项研究预计 2027 年 11 月主要完成、2032 年结束。 ▪两条框警告：胚胎-胎儿毒性，以及严重静脉与动脉血栓事件；此外还警示中性粒细胞减少、感染、第二原发恶性肿瘤。 ▪REMS 限定：因胚胎-胎儿毒性风险，只能通过 ZENBEXUS REMS 计划获取——这是一条实打实的可及性摩擦。安全性方面，IberDd 组中性粒细胞减少 90.2%、感染 78.9%，数字看着吓人；但因为这两条而停药的比例分别只有 1% 和 1.5%，整体因不良反应停药率 7.8%。相比 DVd 组上升最明显的是肺炎（34% vs 17%）、低丙种球蛋白血症（24% vs 12%）、运动功能障碍（26% vs 17%）。发生率 ≥2% 的严重不良反应包括肺炎 26%、第二原发肿瘤 5.9%、脓毒症 2.9%——感染是这套方案真正需要盯住的地方。·现在：它站在什么位置· 不占 BCMA，给后线留了弹药这一点在骨髓瘤的治疗排布里意义很大。现在后线最热的两个方向——BCMA CAR-T 和 BCMA 双抗——都打在同一个靶点上。IberDd 是一套不依赖 BCMA 的方案；用它在首次复发这一线把病情压下去，意味着患者的 BCMA 靶向治疗空间被保留到了更后面。对排兵布阵来说，这比单纯的疗效数字更重要。另一面，Blood Cancer Discovery 2021 那篇（Meermeier 等，BMS 合作研究）在临床前模型里证明：肿瘤负荷会限制双特异性抗体的疗效，而 IMiD 类药物可以增强 T 细胞功能、在这种高负荷条件下把双抗的疗效拉回来。这给「CELMoD + 双抗」的组合提供了机制上的理由，也是未来最值得盯的组合方向之一。在研版图：不只是复发/难治 iberdomide 还在 EXCALIBER-Maintenance 里做新诊断骨髓瘤移植后维持治疗的 III 期，关键数据预计 2029 年读出——如果这个适应症也拿下来，市场空间和现在的 RRMM 不是一个量级。此外它在系统性红斑狼疮（SLE）的 I/II 期里显示了免疫调节活性，这是 CELMoD 跨界到自免的探路。BMS 目前把靶向蛋白降解拆成三条腿走路：CELMoD、配体导向型降解剂（LDD）、降解抗体偶联物（DAC）。下一个：mezigdomide BMS 的第二款 CELMoD mezigdomide（CC-92480）联合卡非佐米 + 地塞米松的 NDA 已被 FDA 受理，PDUFA 日期 2027 年 5 月 13 日。两者定位有分工：iberdomide 更偏基石药物，追求疗效与安全性的平衡、瞄准首次复发这一大的人群；mezigdomide 是给更难治的后期患者准备的「强力选项」。中国进度 NMPA 已于 2025 年 12 月受理 iberdomide 的上市申请并纳入优先审评，拟定适应症与 FDA 一致。也就是说，国内患者用上它大概不用等太久。口径提醒：iberdomide 目前尚未在中国获批；mezigdomide 尚未在任何国家获批。·三点观察· ▪「意外发现 → 靶点确认 → 可设计优化」这条链路，走了十六年。1990 年代末发现抗骨髓瘤活性的时候机制是黑的，2010 年才找到 CRBN，2014 年才确认底物，2018 年才有公开的结构设计逻辑——真正「会设计」的时间不到十年。「先有药、后有靶点」的故事在药物史上并不少见，但能把靶点找回来、并且真的 redesign 出一个更好的分子的例子很少。 ▪MRD 阴性 CR 成为注册终点，影响可能比这个药本身更大。FDA 的 ODAC 是 2024 年才投票接受 MRD 作为骨髓瘤的替代终点，2026 年就出现了第一个靠它拿到的批准。对药企来说，这意味着 III 期不必再等 PFS 和 OS 成熟——EXCALIBER-RRMM 的主要完成时间排到 2027 年、研究结束在 2032 年，但患者 2026 年就用上了药。代价是确证性试验那把悬顶的剑。 ▪降解剂的第一张上市许可，落在了一个「老靶点」上。靶向蛋白降解这两年讨论最多的是新 E3（VHL、DCAF 等）和新底物，但真正跑通注册路径的，是 CRBN 这条被验证了十几年的老路 + 一个已经用了二十年的戊二酰亚胺手柄。对做降解剂的团队来说这或许是个提醒：能不能上市，往往不取决于分子有多新，而取决于靶点和终点有没有被监管认可。·写在最后· 一个 1950 年代的「意外」，在 2010 年被追问出靶点，2014 年被讲清机制，2013-2018 年被系统性重构，2026 年 8 月变成全球首个 CELMoD 上市。iberdomide 的故事最值得记的一点不是它有多新，而是它把一条「机制不清的老药」硬是改造成了「机制清楚的新品类」——同一个戊二酰亚胺手柄，二十多年里被反复改装四次，每次改装都换来一层新的能力。接下来可以盯几个节点：EXCALIBER-RRMM 的 PFS 与完整数据（预计今年内公布）、EXCALIBER-Maintenance 的维持治疗数据（2029）、mezigdomide 的 PDUFA（2027 年 5 月 13 日），以及国内 NMPA 的审评进度。这个品类刚刚开张，后面应该会很热闹。参考文献： Bjorklund, C. C.; Kang, J.; Amatangelo, M.; et al. Iberdomide (CC-220) is a potent cereblon E3 ligase modulator with antitumor and immunostimulatory activities in lenalidomide- and pomalidomide-resistant multiple myeloma cells. Leukemia 2020;34(4):1197-1201. DOI: 10.1038/s41375-019-0620-8 Meermeier, E. W.; Welsh, S. J.; Sharik, M. E.; et al. Tumor Burden Limits Bispecific Antibody Efficacy against Multiple Myeloma and Can Be Overcome by Immunomodulatory Agents. Blood Cancer Discovery 2021. DOI: 10.1158/2643-3230.BCD-21-0038 Matyskiela, M. E.; Zhang, W.; Man, H.-W.; et al. A Cereblon Modulator (CC-220) with Improved Degradation of Ikaros and Aiolos. J. Med. Chem. 2018;61(2):535-542. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01921（共晶结构 PDB 5V3O） Lonial, S.; Popat, R.; Hulin, C.; et al. Iberdomide plus dexamethasone in heavily pretreated late-line relapsed or refractory multiple myeloma (CC-220-MM-001): a multicentre, multicohort, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Haematol. 2022;9(11):e822-e832. DOI: 10.1016/S2352-3026(22)00290-3 Lonial, S.; Dimopoulos, M. A.; Berdeja, J. G.; et al. EXCALIBER-RRMM: a phase III trial of iberdomide, daratumumab, and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. Future Oncol. 2025;21(14):1761-1769. DOI: 10.1080/14796694.2025.2501920 Ito, T.; Ando, H.; Suzuki, T.; et al. Identification of a Primary Target of Thalidomide Teratogenicity. Science 2010;327(5971):1345-1350. DOI: 10.1126/science.1177319 Lopez-Girona, A.; Mendy, D.; Ito, T.; et al. Cereblon is a direct protein target for immunomodulatory and antiproliferative activities of lenalidomide and pomalidomide. Leukemia 2012;26(11):2326-2335. DOI: 10.1038/leu.2012.119 U.S. FDA. FDA grants accelerated approval to iberdomide with daratumumab and hyaluronidase-fihj and dexamethasone for multiple myeloma. 2026-08-13. 以及 ZENBEXUS (iberdomide) 处方信息，BMS，2026 年 8 月。本文涉及的所有临床数据均引自上述公开来源；具体用药请以最新处方信息和医生判断为准，本文不构成任何诊疗或投资建议。 #分子胶 #CELMoD#iberdomide#ZENBEXUS#靶向蛋白降解#CRBN#多发性骨髓瘤#MRD#BMS#新药研发#文献分享#分子随笔本文首发于【分子随笔】，聚焦药物研发前沿。欢迎关注、转发。

2026-10-02

·神退研进志

npj Parkinson’s Disease | PD双靶点药物思路：3MP同时干预αSyn和小胶质细胞炎症

文献解读 · 仅供参考一颗分子同时压αSyn聚集和神经炎症：3MP在PD模型里走了两条线 3-monothiopomalidomide在细胞和大鼠αSyn病理模型中同时降低αSyn聚集与炎症反应，并改善多巴胺能神经元、运动和认知表型。发表期刊：npj Parkinson’s Disease 发表年份：2026 文献标题：A novel dual-target approach for Parkinson’s disease therapy by the novel immunomodulator 3-monothiopomalidomide 核心结论：3MP是pomalidomide相关免疫调节酰亚胺衍生物。作者先在原代中脑神经元/小胶质细胞体系中证明其减轻αSyn诱导的TH阳性神经元丢失、IBA1反应和TNF-α释放；再用ThT/ThS证明其直接抑制αSyn聚集；最后在脑内注入人αSyn低聚体的大鼠模型中长期给药，观察到黑质多巴胺能神经元保存、αSyn聚集和炎症下降，并伴随运动与认知改善。证据支持“抗聚集+免疫调节”双线并行的前临床候选药物定位，但尚不能替代临床安全性、暴露量和疾病修饰验证。一、为什么会想到同时压住αSyn和炎症 αSyn低聚体可以损伤膜和蛋白稳态，也会激活小胶质细胞；被激活的小胶质细胞释放炎症介质，又会提高神经元压力并促进蛋白病理。两者构成一个互相放大的环路。只打其中一端，另一端仍可能维持病理环境。 3MP属于免疫调节酰亚胺类化合物，设计背景来自pomalidomide等药物。前期工作提示3MP能抑制TNF-α等炎症反应，同时与CRBN结合但不明显诱导SALL4降解，理论上有机会减少经典IMiD的致畸风险。本文把它放进αSyn病理场景，重点问：它是否还能直接影响αSyn聚集。二、体外实验先拆成两条线，避免“一个表型解释所有机制” 原代中脑共培养中，αSyn暴露使TH阳性多巴胺能神经元减少约一半，并提高IBA1信号与TNF-α。3MP在3–60 μM范围内呈浓度相关的保护与抗炎趋势。另一套无细胞ThT体系直接观察αSyn聚集动力学，3MP降低荧光增长；在SH-SY5Y细胞中，ThS染色也指向聚集负荷下降。前者提供较直接的蛋白聚集证据，后者确认这一效应能在细胞环境里复现。关键图1｜先分开测试3MP的两条作用线：神经保护/抗炎与抗聚集三、进入动物后，证据链从行为开始，再回到黑质病理作者使用脑内注入人αSyn低聚体的大鼠模型，并长期给予3MP纳米混悬制剂。动物出现运动与认知损害后，3MP组多个行为指标改善。关键图2｜进入大鼠后先看功能：运动和认知表型是否被拉回随后回看黑质，TH阳性神经元保存较好，αSyn聚集负荷下降，微胶质/炎症反应也减弱。这样，行为改变与两个候选作用端点都对上了。关键图3｜黑质多巴胺能神经元和αSyn病理是体内机制的核心落点四、认知表型为什么值得单独看前扣带皮层 PD早期就可能出现轻度认知障碍，而认知改变与皮层Lewy病理并不总是同步。作者因此检查前扣带皮层，观察到αSyn相关病理和炎症改变，并在3MP处理后下降。它为行为学中的认知改善提供了脑区层面的对应。关键图4｜前扣带皮层把“认知改善”与局部炎症/αSyn改变接上五、双靶点策略的吸引力来自病理环路，风险也来自“作用太多” 一个化合物同时影响蛋白聚集和免疫反应，可能减少联合用药复杂度。但如果作用谱过宽，也会增加脱靶、剂量窗和长期免疫副作用的不确定性。本文主要回答“有没有前临床效应”，并没有完成靶点占有率、脑内自由药物浓度、长期毒理和免疫功能安全评估。此外，抗聚集究竟来自3MP直接与αSyn相互作用，还是改变溶剂环境/蛋白表面动力学，仍需要生物物理层面的结合与结构实验。六、临床转化还差几步第一，外源αSyn低聚体注射模型能快速建立病理，但与散发PD的缓慢发生不同。第二，目前给药时点更接近预防/早期干预，尚需在病理已经稳定建立后启动治疗。第三，3MP虽被设计为降低致畸相关风险，但人用安全性不能由鸡胚或啮齿动物直接推导。第四，PD患者的认知和运动表型高度异质，未来需要明确哪些生物标志物能识别可能受益的“αSyn高+炎症高”亚群。下一步更有分辨率的研究，是把αSyn种子扩增、PET/CSF炎症指标与药代暴露一起加入慢性模型，再进入I期安全性与脑暴露验证。七、3MP为什么特别强调“比Pomalidomide更安全”：IMiD类药物的结构代价绕不开 thalidomide及后续IMiD类药物拥有很强的免疫调节能力，但致畸风险是这一药物家族最著名的历史负担。其部分胚胎毒性与CRBN介导特定底物、包括SALL4等降解有关。3MP在设计时保留CRBN相关免疫调节能力，同时在前期模型中没有表现出同样的SALL4降解与鸡胚毒性信号，这也是作者愿意继续推进它的原因。不过“降低一条致畸通路”不等于完成安全性评估。PD需要长期用药，目标人群年龄大、共病多，免疫抑制、血液学、肝肾和周围神经副作用都需要长期毒理。本文动物部分也存在性别范围限制，模型此前主要在单一性别中建立，不能据此推断另一性别的药效和毒性完全相同。八、抗聚集效应还需要回答一个结构问题：3MP到底在αSyn聚集路径哪一步动手 ThT下降和细胞ThS下降说明β-sheet富集聚集体减少，但αSyn聚集路径包含单体构象、寡聚体、原纤维、成熟纤维以及不同“off-pathway”物种。某些化合物降低纤维信号时，可能把蛋白重定向到不可染色的低聚物；如果这些低聚物更毒，单看ThT会产生误判。下一步应配合SEC-MALS、AFM/cryo-EM、寡聚体特异抗体和种子扩增，确认3MP减少的是哪一种物种，并做直接结合实验与构效关系。若其主要结合早期寡聚体，还需要测试是否降低跨细胞seeding；若主要影响成熟纤维，则作用时点和临床窗口会不同。九、药代与治疗时点是从“好看模型”走向候选药的分水岭大鼠实验使用纳米混悬制剂来支持慢性给药，这说明原始化合物的溶解/制剂属性已经是开发问题的一部分。未来需要给出脑/血暴露、自由药物比例、半衰期与目标效应的PK/PD关系：达到多少脑浓度时TNF-α下降，多少浓度时αSyn聚集改变，二者窗口是否重叠。更重要的是治疗性设计。临床PD患者在诊断时已经有神经元丢失和αSyn病理，预防性或与病理诱导同步给药容易高估效果。应在模型出现稳定行为/病理后再开始3MP，并延长观察，判断它能否减慢继续恶化而不只是减轻初始毒性。主要参考文献 Palmas MF, Aminzadeh K, Runfola M, et al. A novel dual-target approach for Parkinson’s disease therapy by the novel immunomodulator 3-monothiopomalidomide. npj Parkinson’s Disease. 2026. #帕金森病 #αSyn #神经炎症 #药物研发 #3MP #小胶质细胞 #疾病修饰

2026-10-02

·期权交易员的复盘日记

创新药行业全景深度报告（2026）

创新药行业全景深度报告（2026）执行摘要 2025 年全球处方药市场按 list price 计约 1.7 万亿美元（IQVIA 口径，同比 +10%），全年新上市新活性物质约 73 个，高于过去十年均值。行业格局在 GLP-1 减重浪潮、MNC 专利悬崖、中国创新药出海三股力量的交织下完成了一次深度重构。 GLP-1 肠促胰素类药物首次超越 PD-1 抑制剂 Keytruda，成为全球新"药王"集群——礼来替尔泊肽（Mounjaro+Zepbound）2025 年合计销售 365.07 亿美元，诺和诺德司美格鲁肽全系约 361 亿美元，但礼来凭借 GIP/GLP-1 双靶优势在增速上实现反超。中国创新药出海在 2025 年迎来历史性爆发：全年 License-out 交易总额 1,356.55 亿美元 / 157 笔，双创历史新高；2026 年上半年披露收入进一步向千亿美元量级靠拢，石药–阿斯利康（185 亿美元）、恒瑞–BMS（152 亿美元）、信达–辉瑞（105 亿美元）三笔大单刷新纪录。监管端，FDA 2025 年批准 46 个新药（其中 50% 为罕见病用药、70% 为全球首批），NMPA 批准 1 类创新药 76 个（同比 +58.3%），中国医保目录新增 114 种（平均降幅 63%、谈判成功率 88%），首版商保创新药目录纳入 19 种 CAR-T/罕见病/AD 高值药。二级市场层面，XBI（SPDR 生物科技 ETF）2025 年上涨 35.85%，2026 年截至 10 月初再涨约 34%，近一年涨幅约 57%–82%，已从 2025 年中约 79 美元的熊市底部修复至历史高位。与此同时，MNC 正集体面对 2026–2032 年约 2,000–3,000 亿美元收入的专利悬崖，Keytruda（2028 年）、Eliquis（2028 年美国）、Opdivo（2028 年）为三大标志性事件，倒逼默沙东、诺华、艾伯维、强生等在 2025Q4–2026Q3 密集发起 50–120 亿美元级并购，并大量从中国 biotech 引进后期资产。本报告从行业概览、政策监管、九大热门赛道、MNC 格局、中国公司格局、资本投融资、投资逻辑与风险七个维度展开，最后给出五条核心判断。一、行业概览1.1 全球医药市场规模【事实】2025 年全球处方药市场按 list price 计约 1.7 万亿美元（IQVIA Early Bird 口径），同比 +10%；全年全球新上市新活性物质（NAS）约 73 个，高于过去十年均值。多家机构口径汇总如下：口径 2025A 规模 2030E 来源全球处方药市场（IQVIA，list price）约 17,000 亿美元 — IQVIA Early Bird 2025 全球医药市场（Precedence Research） 17,700 亿美元 2035E 达 32,000 亿，CAGR 6.1% Precedence Research 全球医药市场（DelveInsight） 17,700 亿美元 2034E 30,500 亿 DelveInsight 全球药品支出（IQVIA Institute）约 17,000 亿（list） >26,000 亿，CAGR 5%–8% IQVIA《Global Medicine Use Trends 2026》全球抗肿瘤药市场（IQVIA） 2,910 亿美元（ex-manufacturer list） 2026–2030 CAGR 约 10% IQVIA Oncology 2026 美国药品销售额（ASHP） 2024 年 9,150 亿 2026E 突破 10,000 亿（+9.3%） ASHP / GEN 【机构预测】IQVIA Institute 预计 2030 年全球药品支出超过 2.6 万亿美元，2025–2030 CAGR 为 5%–8%；新兴市场（含中国）CAGR 5%–8%；美国市场净价增速 4.5%–7.5%、list 增速 6%–9%，进入高基数平稳期。1.2 中国创新药市场规模口径 2024A 2030E 来源中国创新药市场（摩根士丹利，美元口径） 600+ 亿美元约 2,000 亿美元，CAGR 21% 证券时报 / 21 世纪经济报道中国创新药销售（支付端，证券时报） 1,620 亿元（医保 710 亿/个账 786 亿/商保 124 亿） — 证券时报中国生物药市场（NMPA/麦肯锡引用）约 5,800 亿元（占整体医药 >30%，2019–2024 CAGR 15.2%） 2028E >8,500 亿元中国证券报中国代谢病药物市场（IQVIA） 163 亿美元 2030E 293 亿，CAGR 10.3% IQVIA / 益方生物年报【事实】中国创新药销售占整体药物支出比例 2024 年约 29%（摩根士丹利口径）；【机构预测】到 2030 年该比例将升至 53%。中国创新药 CAGR（21%）约为全球（5%–8%）的 3–4 倍。1.3 核心驱动因素人口老龄化与慢病放量：GLP-1 类药物主导 2025 年销售榜，糖尿病、肥胖、心血管、自免为最大放量赛道；ASHP 报告 2025 年美国处方药支出中 GLP-1 单一品类达 1,320 亿美元，贡献近 1/3 支出增量。技术突破与新药获批：2025 年全球新活性物质上市 73 个；中国 NMPA 批准 1 类创新药 76 个（+58.3%），含新机制新靶点 11 个。支付方扩容：中国 2025 年医保目录新增 114 种（含 50 个一类创新药），首版商保创新药目录纳入 19 种 CAR-T/罕见病/AD 高值药。 BD 出海：2025 年中国创新药 license-out 交易总额 1,356.55 亿美元 / 157 笔，双创历史新高。1.4 2025 年全球药品销售额 Top 10（事实，GEN A-List 口径）排名商品名通用名公司适应症 2025 销售额（亿美元） YoY 1 Keytruda / Keytruda Qlex pembrolizumab 默沙东多种肿瘤（PD-1） 316.80 +7.5% 2 Mounjaro tirzepatide 礼来 2 型糖尿病 229.65 +99.0% 3 Eliquis apixaban BMS/辉瑞抗凝 224.04（BMS 144.4+辉瑞 79.6） +8.2% 4 Ozempic semaglutide 诺和诺德 2 型糖尿病 196.11 +5.6% 5 Dupixent dupilumab 赛诺菲/再生元特应性皮炎/哮喘/EoE 181.24 +20.2% 6 Skyrizi risankizumab 艾伯维银屑病/自免 175.62 +49.9% 7 Darzalex Faspro daratumumab 强生/Genmab 多发性骨髓瘤 143.51 +23.0% 8 Biktarvy BIC/F/TAF 吉利德 HIV 143.34 +6.8% 9 Jardiance 家族 empagliflozin 勃林格殷格翰/礼来心衰/糖尿病 135.63 +4.5% 10 Zepbound tirzepatide 礼来减重 135.42 +174.9% （来源：GEN A-List 2026 / 各公司 2025 年报）关键观察（事实）： Top 10 合计 2025 年销售 1,881.36 亿美元，同比 +21.5%（2024 年为 1,548.88 亿）；较 2016 年 Top 10（826.94 亿）翻倍以上。替尔泊肽（Mounjaro+Zepbound）合计 365.07 亿美元，超过 Keytruda 的 316.80 亿，成为 2025 年新"药王"；司美格鲁肽（Ozempic+Wegovy）合计约 361 亿美元。原"药王"Humira 因生物类似药冲击，2025 年销售仅 45.40 亿美元（-49.5%），已跌至第 32 位。 Top 10 中代谢/自免（Mounjaro、Ozempic、Zepbound、Dupixent、Skyrizi、Jardiance）占六席，肿瘤 IO（Keytruda）从独霸时代退居单品第二。二、政策与监管环境2.1 FDA（美国）【事实】新药批准数量（CDER 口径，NME/BLA）：年份批准数备注 2023A 55 — 2024A 50 — 2025A 46 其中小分子 31 个（含 13 个 first-in-class）；23 个（50%）为罕见病用药；32 个（70%）为全球首批 2026E 截至 7 月 7 日已批准 24 个 NME/生物制剂全年预计 40–45 个 2025 年 FDA 共批准 45 个新药 + 4 个细胞/基因治疗产品 = 49 种新医疗疗法；肿瘤、血液/免疫、心血管/呼吸为最多治疗领域。本轮调研未取得加速审批改革（Fast Track/Breakthrough/Accelerated Approval/RMAT 四大通道合并）的一手立法文本。2.2 NMPA（中国）【事实】1 类创新药批准数量：年份 1 类创新药批准数同比备注 2023A 40+ — — 2024A 48 — — 2025A 76 +58.3% 含新机制新靶点 11 个；优先审评 26 个、附条件批准 15 个、突破性治疗 15 个；化学药国产占比 80.85%、生物药国产占比 91.30% 【事实】2025 年 NMPA 全年批准药品上市注册申请 4,087 件；59 件境外新药获临时进口批准；批准儿童药 138 个、罕见病药 48 个。审评时限持续压缩：优先审评由 200 个工作日缩短至 130 个工作日；临床试验审评 60 个工作日；国家战略支持重点创新药缩短至 30 个工作日。2.3 中国医保谈判与商保创新药目录【事实】国家医保药品目录调整：维度 2024 版目录 2025 版目录公布时间 2024-11-28 2025-12-07 实施时间 2025-01-01 2026-01-01 新增药品数 91 种 114 种（含 50 个一类创新药、111 个 5 年内新药）调出药品数 — 29 种平均降幅 63% 63%（谈判/竞价综合，丁香园测算）谈判成功率 76% 88% 目录内药品总数 3,159 种 3,253 种协议期内谈判品种累计 — 472 种（2017 年仅 36 种）【事实】首版商保创新药目录（2025 年 12 月 7 日国家医保局+人社部联合印发，2026 年 1 月 1 日实施）：纳入药品 19 种，构成包括 CAR-T 等肿瘤治疗药（含 5 款百万级 CAR-T）、神经母细胞瘤、戈谢病、短肠综合征等罕见病用药、阿尔茨海默病生物制剂；定位为与基本医保"保基本"错位，聚焦创新程度高、无法被基本医保替代的高值创新药。2.4 美国 IRA 药价谈判【事实】谈判节奏（法定）：第一批 10 个 Part D 药物 2026-01-01 生效；第二批 15 个 Part D 药物 2027-01-01 生效；第三批 15 个 Part D/Part B 药物 2028-01-01 生效（2026-01-27 公布）；2029 年起每年最多 20 个。【事实】第一批（2026 生效，10 个 Part D 药物）：Eliquis、Jardiance、Xarelto、Januvia、Farxiga、Entresto、Enbrel、Imbruvica、Stelara、NovoLog/Fiasp；降价幅度 38%–79%，这批药 Medicare 年支出 505 亿美元。2026 年 5 月 18 日美国最高法院拒绝受理药企 6 项上诉调卷请求，IRA 谈判程序法律效力彻底落地。【事实】第二批（2027 生效，15 个 Part D 药物）：明星品种包括 Ozempic/Rybelsus/Wegovy（司美格鲁肽三件套）、Trelegy Ellipta、Xtandi、Pomalyst 等；这批药 2024 年 Medicare Part D 总支出约 425–460 亿美元；综合 net 节省约 44%/120 亿美元；司美格鲁肽系列降价约 71%。截至 2026 年 8 月，IRA 谈判已覆盖 25 个药物的 MFP。【机构预测】行业普遍预期 MNC 加速向肿瘤、罕见病、基因/细胞治疗、儿童药等 IRA 豁免/长专利保护领域倾斜；GLP-1、心血管、自免慢性病大单品面临放量与降价的再平衡。2.5 ICH 协调进展【事实】中国 NMPA 作为 ICH 监管成员，2025 年关键落地动作：2025-12-24 宣布 E6(R3) 药物临床试验质量管理规范（GCP）适用，自 2026-03-31 后实施的药物临床试验均适用；2025-12-17 Q12 药品生命周期管理指导原则进一步明确 PACMP 适用问题；M8 eCTD 中文翻译稿公开征求意见；M13A 口服固体速释生物等效性、Q3E 可提取物与浸出物、M14 真实世界数据非干预性研究等指导原则陆续进入征求意见阶段。关键判断：E6(R3) GCP 是 2025 年最重要的 ICH 落地动作，标志着中国临床试验数据质量标准与欧盟、日本、美国全面接轨，为中国创新药"全球同步开发+多区域临床试验（MRCT）"扫清技术壁垒。2.6 欧盟 EMA 【事实】EMA 2025 年推荐 104 个人用药品上市许可，其中含 38 个新活性物质；3 个通过加速审评通道；89 个已上市药品获适应症扩展推荐；PRIME 优先药物计划收到 68 个科学建议请求，16 个获纳入。2025 年标杆性创新包括首个治疗非囊性纤维化支气管扩张药物、首个延缓 3 期 1 型糖尿病发病的 first-in-class 等。本轮调研未取得 EU HTA 联合程序 2025–2026 实施进展的量化数据。2.7 地缘监管：BIOSECURE 法案【事实】BIOSECURE Act 于 2025 年 12 月 18 日作为 FY2026 NDAA 一部分成法；最终版初始名单未直接点名药明系，给予既有合同 5 年安全港（约 2028 年中起算），限制范围限于美国联邦政府资助合同，不限制商业药物 out-licensing。2026 年 6 月 8 日美国国防部更新 1260H"中国军事企业"名单，首次纳入药明康德；2026 年 8 月 7 日联邦地区法院发出初步禁令阻止该列名执行，药明康德 A 股随后自低点反弹约 83%。三、热门技术赛道3.1 GLP-1 / 肠促胰素（减重/糖尿病）机制：激动 GLP-1 受体（部分叠加 GIP、GCG 受体），以葡萄糖依赖方式促胰岛素分泌、抑制胰高血糖素、延缓胃排空并作用于下丘脑抑制食欲。【事实】2025 年代表药物销售：礼来 Mounjaro 229.65 亿美元（+99%）、Zepbound 135.42 亿美元（+175%）；诺和诺德 Ozempic 196.11 亿美元（+5.6%）、Wegovy 约 115 亿美元。全球 GLP-1 市场 2025 年约 560–780 亿美元（Grand View 664 亿、Roots Analysis 780 亿、Straits 563 亿）；ASHP 口径美国 GLP-1 单一品类支出 1,320 亿美元。【机构预测】2030/2035 年规模机构分歧显著：SNS Insider 预测 2035 年达 3,068 亿美元（CAGR 17.6%）；Precedence Research 极端预测 2035 年 1.06 万亿美元；Mordor 保守预测 2031 年 975 亿美元。竞争格局：双寡头礼来 vs 诺和诺德，礼来 2025 年合计销售已反超；诺和诺德股价较峰值跌超 70%。在研方向：口服小分子 GLP-1（礼来 orforglipron 已获批）、三靶点 retatrutide、MASH/HFpEF/OSA/AD 适应症拓展。中国玩家：信达玛仕度肽（GCG/GLP-1 双靶，2025 年 6 月获批，当年贡献收入约 25–30 亿元）、恒瑞瑞普泊肽（GIP/GLP-1 双靶，III 期 48 周减重 19.2%，海外授权 Kailera）、华东医药九源基因、丽珠、联邦、齐鲁、石药等。2026 年 3 月司美格鲁肽中国核心专利到期，已超 10 款国产仿制药申报。3.2 ADC（抗体偶联药物）机制：通过连接子将单抗与细胞毒载荷（DXd、MMAE、SN-38 等）偶联，抗体靶向肿瘤抗原后内化释放载荷。【事实】2025 年代表销售：Enhertu（第一三共/阿斯利康，HER2 ADC）合并约 49.8 亿美元（+33%）；Trodelvy（吉利德，TROP2）14.0 亿美元（+6%）。全球 ADC 市场 2025 年约 150–200 亿美元。【机构预测】TBRC 预测 2030 年达 469.5 亿美元（CAGR 23.3%）；Mordor 预测 2031 年 715.5 亿美元（CAGR 28.9%）。HER2 靶点占最大份额（约 38–42%），TROP2 增速最快。竞争格局：第一三共/阿斯利康（Enhertu/Dato-DXd）、吉利德（Trodelvy）、安斯泰来/辉瑞（Padcev）、默沙东（Seagen 组合）。中国力量：荣昌生物维迪西妥单抗（国内首款国产 ADC，2025 年院内销售约 28.6 亿元）、科伦博泰芦康沙妥珠单抗（sac-TMT/MK-2870，全球首个肺癌获批 TROP2 ADC，与默沙东共同开发）、恒瑞 SHR-A1811（2025 年约 21.4 亿元）、百利天恒 BL-B01D1（EGFR×HER3 双抗 ADC，2023 年 84 亿美元授权 BMS，为中国创新药出海纪录）。全球每两个 ADC 临床就有一个来自中国。3.3 双抗 / 多特异性抗体机制：一个抗体分子同时识别两个抗原表位，实现桥接免疫细胞、双信号阻断等协同效应。【事实】2025 年代表销售：罗氏 Hemlibra（FIXa×FX，血友病）约 55 亿美元（+11% CER）、Vabysmo（VEGF-A×Ang-2，眼底）约 47 亿美元（+12%）；艾伯维/Genmab Epkinly（CD3×CD20，DLBCL）4.68 亿美元（+67%）；康方生物卡度尼利（PD-1×CTLA-4）+ 依沃西（PD-1×VEGF）合计贡献新药销售 30.33 亿元（+51%）。【机构预测】全球双抗市场 2025 年约 140–185 亿美元；EIN Presswire 预测 2030 年达 530 亿美元。竞争格局：已上市 18 款，血液瘤、自免、眼科、肿瘤 IO 四条主线。中国突破：康方依沃西（ivonescimab）2024 年 HARMONi-2 III 期头对头击败 K 药（1L PD-L1+ NSCLC PFS），为全球首款头对头击败 K 药的 IO 药物；海外合作方 Summit 2025 年底向 FDA 递交 BLA，2026 年 1 月获受理。PD-1/VEGF 双抗成为 MNC 竞相抢购方向（三生 SSGJ-707 授权辉瑞首付 12.5 亿美元、礼新 LM-299 授权默沙东、普米斯 BNT327 经 BioNTech 转手 BMS 总额约 90 亿美元）。3.4 PROTAC / 分子胶机制：异双功能小分子一端结合靶蛋白、另一端招募 E3 泛素连接酶，使靶蛋白经蛋白酶体降解；分子胶诱导靶蛋白与 E3 异常邻位结合。【事实】VEPPANU（vepdegestrant/ARV-471，Arvinas/辉瑞，ER 降解剂）2026 年 5 月获 FDA 批准，成为全球首个获批 PROTAC 药物，适应症 ER+/HER2-、ESR1 突变晚期乳腺癌。其他后期管线：ARV-110（AR，前列腺癌）、CC-94676（AR，BMS）、NX-2127（BTK，Nurix）。市场阶段：2025 年仍处商业化前夜，2026 年 5 月 VEPPANU 获批为行业分水岭。中国玩家：海思科 HSK29116（BTK 降解剂）、开拓药业、百济神州、恒瑞、Accutar；英矽智能 2026 年 9 月与阿联酋合作开发 AI 设计的 BTK PROTAC。3.5 细胞与基因治疗（CGT）机制：基因工程改造自体/异体 T 细胞（CAR-T）识别杀伤肿瘤，或通过病毒载体/CRISPR 纠正遗传缺陷。【事实】2025 年代表销售：传奇生物/强生 Carvykti（BCMA CAR-T）全年净销售 18.87–19 亿美元（+95.9%），累计治疗患者破 1 万例；BMS Breyanzi（CD19 CAR-T）2025 上半年 8.96 亿美元；吉利德 Yescarta 上半年 6.79 亿美元；诺华 Kymriah 上半年 1.69 亿美元（-15%）；Vertex/CRISPR Casgevy（镰状细胞病基因编辑）上半年 1.19 亿美元。【机构预测】全球 CAR-T 市场 2025 年约 60–86 亿美元；MarketsandMarkets 预测 2031 年 135.6 亿美元（CAGR 14.9%）。自体 CAR-T 占 72.4% 份额，下一代方向为异体现货型、CAR-NK、实体瘤、体内 CAR-T。中国已获批 8 款 CAR-T（全部自体），传奇生物为中国基因治疗出海最成功案例。3.6 mRNA 机制：LNP 包裹体外转录 mRNA，递送至细胞后翻译出目标蛋白（抗原、细胞因子或功能性蛋白）。【事实】新冠 mRNA 疫苗市场自 2022–2023 年峰值后急剧回落，2025 年已收缩至数十亿美元量级。治疗性 mRNA 核心里程碑：Moderna/默沙东 mRNA-4157（intismeran autogene，个性化新抗原肿瘤疫苗）2026 年 8 月 19 日宣布 III 期 INTERpath-001 成功，在完全切除的 IIB/IIC/III/IV 期黑色素瘤辅助治疗中，intismeran+Keytruda 对比 Keytruda 单药同时达到 RFS 和 DMFS 双主要终点，II 期数据显示复发风险降低 44%。竞争格局：Moderna、BioNTech（BNT111/BNT122）、CureVac/GSK。中国本土 mRNA 在新冠后降温，斯微生物、丽凡达、深信生物、艾博生物等治疗性管线仍处临床前/I 期。3.7 肿瘤免疫 IO 机制：阻断 PD-1/PD-L1、CTLA-4 等检查点，解除肿瘤微环境对 T 细胞抑制；新一代拓展至 LAG-3、TIM-3、TIGIT、TIL、双抗联合、ADC+IO。【事实】Keytruda 2025 年 316.8 亿美元（+7%），让出"药王"宝座给 GLP-1，2028 年核心专利到期。中国 NMPA 已批准 11 款 PD-1/PD-L1（8 款 PD-1），全部进入医保，价格从峰值年降超 80%；恒瑞、百济、信达、君实、康方五强内卷。新一代策略：①IO 双抗（依沃西头对头击败 K 药）；②IO+ADC 联合（sac-TMT+Keytruda 1L NSCLC）；③LAG-3/TIGIT/TIM-3；④TIL 细胞疗法；⑤溶瘤病毒、癌症疫苗。3.8 自免疾病机制：靶向 IL-23、IL-17、IL-4/IL-13、TNF-α、JAK 等炎症通路，治疗银屑病、特应性皮炎、IBD、红斑狼疮等。【事实】2025 年代表销售：赛诺菲/再生元 Dupixent 181.24 亿美元（+20.2%，自免新药王）；艾伯维 Skyrizi 175.62 亿（+49.9%）、Rinvoq 83.0 亿，免疫学组合 304.1 亿（+14%）；强生 Stelara 约 84–105 亿美元（受类似药冲击开始下滑）；IL-17 类生物药合计市场 121.6 亿美元。【机构预测】全球自免治疗市场 2025 年约 1,327–1,458 亿美元；DelveInsight 预测 2034 年达 2,546 亿美元。中国突破：康诺亚司普奇拜单抗（CM310，IL-4Rα）为国内首个自主研发 IL-4Rα 抗体，2025 年三项适应症全部获批并纳入医保；三生国健 Ammicitabine（IL-17A）2026 年获批。3.9 AI 制药机制：利用生成式 AI、大模型、分子表征学习、量子物理模拟加速靶点发现、分子设计、ADMET 预测，将早期发现周期从 5–7 年压缩至 1–2 年。【事实】英矽智能（Insilico Medicine，HKEX:3696）rentosertib（ISM001-055，TNIK 抑制剂，IPF）2026 年 7 月启动全球 III 期 GENESIS-IPF，为全球首个由 AI 发现、AI 设计并进入 III 期的药物，2026 年 9 月 10 日完成首例患者给药；2026 年 2 月与礼来达成最高 27.5 亿美元全球管线授权。Isomorphic Labs（Alphabet/DeepMind 分拆）2026 年 5 月完成 21 亿美元 Series B，累计募资约 26–27 亿美元，为 2026 年全球最大 VC 轮。【机构预测】全球 AI 制药市场 2025 年约 23.5–60 亿美元（口径差异极大）；MarketsandMarkets 预测 2031 年 175.6 亿美元（CAGR 28.1%）。McKinsey 数据：AIDD 融资额 2023 年 41 亿美元增至 2025 年 84 亿美元，CAGR 43%。中国玩家：英矽智能、晶泰科技（2228.HK）、深势科技、宇道生物等。四、MNC 格局4.1 2025 年十大 MNC 业绩对比（事实）公司 2025 营收同比核心驱动强生 J&J 942.0 亿美元（创新药 604 亿+MedTech 338 亿） +6.0% Tremfya、Caplyta 接力 Stelara 类似药冲击礼来 Lilly 651.8 亿美元 +44.7% GLP-1 双雄 Mounjaro+Zepbound 合计 365 亿美元默沙东 MSD 650.0 亿美元 +1% Keytruda 家族 317 亿；Winrevair 14 亿诺和诺德 Novo DKK 3,090.6 亿（约 450 亿美元） +6%（CER +10%） Ozempic/Wegovy，但份额被礼来挤压阿斯利康 AZ 587.4 亿美元 +9% 肿瘤 +14%（Enhertu 49.8 亿）；生物药 230 亿辉瑞 Pfizer 625.8 亿美元 -2%（剔 COVID +6%） Seagen ADC 转型；COVID 产品继续萎缩罗氏 Roche CHF 615.2 亿（制药 476.7+诊断 138.5）集团 +2%（CER +7%）新产品 Hemlibra/Vabysmo/Lunsumio 接力艾伯维 AbbVie 611.6 亿美元 +8.6% Skyrizi 175.6 亿+Rinvoq 83.0 亿接力 Humira 诺华 Novartis 545.3 亿美元 +8% Cosentyx、Kesimpta、Entresto、Pluvicto；2026 迎史上最大专利到期百时美施贵宝 BMS 482.0 亿美元持平 Eliquis 224 亿（含辉瑞口径）、Opdivo 100 亿；Revlimid 已跌至 30 亿4.2 专利悬崖时间表【事实】行业总量：2026–2032 年约 2,000–3,000 亿美元收入面临专利到期。标志性事件：Keytruda（默沙东，2025 年 317 亿，2028 年核心专利到期）；Eliquis（BMS/辉瑞，2025 年 224 亿，美国仿制药 2028 年 4 月进入，欧洲 2026 年已开始）；Opdivo（BMS，100 亿，2028 年生物类似药）；Humira（艾伯维，已从 2022 年 212 亿跌至 2025 年 45.4 亿）；Stelara（强生，2025 年 1 月美国类似药已进入）；Revlimid（BMS，已从巅峰 128 亿跌至 30 亿）；Entresto（诺华，2026 年起陆续到期，诺华自称"史上最大专利到期"）。第二批 IRA 谈判 2027 年生效，司美格鲁肽三件套降价约 71%，为诺和诺德带来额外价格压力。4.3 近 12 个月 MNC 重大 BD/并购（事实）时间收购方标的金额核心资产 2026-01 默沙东 Cidara 约 92 亿美元长效流感 MK-1406 2026-01 诺华 Avidity Biosciences 120 亿美元肌肉萎缩症 AOC 寡核苷酸 2026-03/05 默沙东 Terns 67–68 亿美元 TERN-701（CML） 2026-06 强生 Firefly Bio 10 亿美元降解剂-抗体偶联平台 2026-07 诺华 Myricx Bio 最高 15 亿美元 NMTi payload ADC 平台 2026-06 艾伯维 Apogee Therapeutics 约 109 亿美元 IL-13 长效单抗 zumilokibart 2026-06 Merck KGaA Bio-Techne 113 亿美元生命科学工具/CRO J.P. Morgan 数据：2026H1 biopharma M&A 共 80 笔、总额 960 亿美元（Q2 单季 48 笔、551 亿美元）。五、中国创新药公司格局5.1 第一梯队 biopharma 2025 年业绩（事实）公司 2025 营收同比净利润核心产品百济神州 382.25 亿元 +40.5% 14.61 亿元（首次年度盈利）泽布替尼全球 280.67 亿元（约 39 亿美元，+48.8%）恒瑞医药 316.29 亿元 +13.0% 77.11 亿元（+21.7%）创新药销售 163.42 亿元（+26.1%）信达生物 130.42 亿元 +38.4% 8.14 亿元（首次 IFRS 盈利）产品收入 118.96 亿元；玛仕度肽快速放量康方生物 30.56 亿元 +43.9% -11.41 亿元（加大研发）新药销售 30.33 亿元（卡度尼利+依沃西）君实生物 24.98 亿元 +28.2% -8.75 亿元（减亏）特瑞普利单抗国内 20.68 亿元（+37.7%）荣昌生物 32.51 亿元 +89.4% 7.10 亿元（扭亏）泰它西普、维迪西妥单抗科伦博泰 20.58 亿元 +6.5% -3.82 亿元药品销售 5.43 亿元（+949.8%）；sac-TMT 泽璟制药 8.10 亿元 +52.1% -1.63 亿元重组人凝血酶、吉卡昔替尼；2026H1 首次半年度盈利再鼎医药 4.60 亿美元 +15.3% -1.76 亿美元（减亏）产品组合商业化爬坡5.2 2024–2026 中国 License-out 重磅交易 Top 15（事实） # 时间中国方海外方资产首付款总里程碑 1 2026-01 石药集团阿斯利康 8 个临床项目+多肽 AI 平台 12.0 亿美元 185 亿美元 2 2026-05 恒瑞医药 BMS 13 个早期项目 6.0 亿首付+3.5 亿周年款 152 亿美元 3 2026-05 信达生物辉瑞 ADC 组合+多特异性抗体 6.5 亿美元 105 亿美元 4 2023-12 百利天恒 BMS BL-B01D1（EGFR×HER3 双抗 ADC） 8.0 亿美元 84 亿美元+5 亿近期里程碑 5 2025-05 三生国健/三生制药辉瑞 SSGJ-707（PD-1/VEGF 双抗） 12.5 亿美元约 60 亿美元 6 2026-01 荣昌生物艾伯维 RC148 6.5 亿美元 56 亿美元 7 2025 年恒瑞医药 GSK 11 个呼吸项目未披露约 120 亿美元 8 2022-12 康方生物 Summit 依沃西（PD-1/VEGF） 5.0 亿美元 50 亿美元 9 2025-12 泽璟制药艾伯维 ZG006（DLL3/CD3 TCE） 1.0 亿美元约 12.35 亿美元 10 2025 年恒瑞医药默沙东 HRS-5346（Lp(a)）未披露未披露 11 2026-09 恒瑞医药诺和诺德 HRS-1596（口服 GLP-1/GIP）约 3 亿美元最高 26 亿美元 12 2022–2024 科伦博泰默沙东多个 ADC（含 sac-TMT）累计数亿美元累计超 100 亿美元 13 2023–2024 映恩生物 BioNTech DB-1303/DB-1311 ADC 累计 3 亿+ 约 17 亿美元+ 14 2024-11 礼新医药默沙东 LM-299（PD-1/VEGF）约 0.58 亿美元十亿美元级 15 2023–2025 普米斯→BioNTech→BMS BMS BNT327（PD-(L)1/VEGF） 0.55 亿→BioNTech；BMS 15 亿首付约 90 亿美元行业总量：2025 年中国创新药 License-out 总金额 1,356.55 亿美元 / 157 笔（动脉网/中国经济网口径），双创历史新高；2026 年 BD 平均首付款约 0.6 亿美元、平均交易总额约 10.6 亿美元（东方证券）。5.3 港股 18A 融资环境【事实】自 2018 年 4 月 18A 章生效至 2026 年 6 月 30 日，累计 94 家未盈利生物科技公司经 18A 上市，累计募资 1,482.35 亿港元；合计市值超 1,850 亿美元。2025 年 16 家新上市、募资净额 116.30 亿港元；2026H1 11 家上市、募资 129.1 亿港元（已接近 2025 全年水平）。2026 年 3 月 13 家 18A 公司一次性纳入港股通，打通南向资金链路。截至 2026 年 9 月，年内 110 家生物医药公司推进 H 股上市，其中 46 家走 18A 通道，递表排队超 100 家创历史新高。六、资本与投融资6.1 全球生物医药 VC 融资【事实】按 PitchBook/J.P. Morgan 口径：2021 年全球 biopharma VC 约 523 亿美元（峰值）→2022 年 358 亿（-32%）→2025 年 338 亿；2026H1 为 163 亿/235 笔（Q1 71 亿+Q2 92 亿），Q2 为 2021 年以来第二大 Q2。Tully & Holland 基于 H1 节奏外推 2026 全年约 330 亿美元（同比+12%）。结构性特征：①资本向后期集中，2025 年 338 亿主要流向已有后期临床项目的公司，早期初创被冷落；②VC 基金募集端未恢复，专用 biotech VC 基金募集额从 2021 年 488 亿高点降至 2024 年 120 亿，基金数量从 309 只降至 46 只；③中国一级市场 2026H1 创新药融资 Q1 180.2 亿元、Q2 237.4 亿元，上市前大额融资中创新药占比约 65%。6.2 IPO 窗口【事实】美股 biopharma IPO：2022–2025 每年均低于 50 亿美元；2026H1 已达 50 亿美元/13 笔，超过 2022–2025 任一全年。标志性 IPO：Kailera Therapeutics（GLP-1，资产源自恒瑞 license-in）2026 年 4 月募资 6.25 亿美元，曾为 Nasdaq 史上最大 biotech IPO；Parabilis Medicines 2026 年 6 月募资 7.705 亿美元，超越 Kailera 成为史上最大药物研发公司 IPO，首日涨 58%。6.3 XBI 表现【事实】XBI 年度收益：2021 年 -20.53%、2022 年 -25.76%、2023 年 +7.50%、2024 年 +1.09%、2025 年 +35.85%、2026 年截至 7 月 31 日 YTD +34.48%。截至 2026 年 10 月 1 日收盘约 157.68 美元，近 1 年 +57.37%，近 3 年 +118.30%，AUM 约 104 亿美元。2025 年中低点约 79 美元为本轮熊市底部，当前价格已突破 52 周区间上沿，进入历史高位区。驱动因素：Fidelity 指出由"AI 制药叙事+M&A 激增"双轮驱动。6.4 大额融资案例【事实】2025–2026 年超 5 亿美元轮次高度集中于两个主题：①GLP-1/减重（Kailera 2025 年 10 月 Series B 6.03 亿美元，投后约 14 亿美元）；②AI 制药（Isomorphic Labs 2026 年 5 月 Series B 21 亿美元，累计约 26–27 亿美元）。Blackstone 募集 63 亿美元第六期基金布局 biotech PE，ARCH Venture Partners 募集 30 亿美元新基金。6.5 估值方法【事实/方法学】临床期 biotech 主用 rNPV（风险调整净现值）：2023–2024 小分子基准 PoS——临床前→Ph1 63.2%、Ph1→Ph2 30.7%、Ph2→Ph3 58.1%、Ph3→获批 59.0%、临床前→获批整体 6.8%；肿瘤领域显著低于均值（整体 Ph1→获批约 5%）。商业化期 biotech（百济、信达、恒瑞等已跨过盈亏平衡线）估值框架正从 rNPV 向 PE/PS 切换。M&A 溢价倍数：默沙东收购 Cidara 对价为收盘价 2.0 倍；Merck KGaA 收购 Bio-Techne 较 1 个月 VWAP 溢价 36%。七、投资逻辑与风险7.1 行业核心矛盾未满足需求 vs 支付能力：GLP-1 减重市场 2030 年有望超 2,000 亿美元【机构观点】，但美国 IRA 药价谈判（第二批司美格鲁肽降价 71%）与中国医保谈判（平均降幅 63%）双向压缩支付方承受力。创新速度 vs 定价压力：AI 加速早期资产产出（英矽智能–礼来 27.5 亿美元合作），但 IRA 首轮 10 药 MFP 折让 38%–79%，创新溢价被反向挤压。全球化 vs 地缘政治：中国起源资产占 2025Q1 全球 out-licensing 交易额 32%（2021 年仅 8%，Jefferies），同时 BIOSECURE 法案 2025 年 12 月成法。7.2 四类关键风险（1）政策风险：IRA 谈判程序已彻底落地（最高法院 2026 年 5 月拒绝受理上诉），第二轮 15 药 2027 年生效（含司美格鲁肽三件套，降价约 71%）、第三轮 15 药 2028 年生效；中国医保谈判 2025 版新增 114 种、平均降幅 63%、成功率 88%，集采平均降幅已从超 70% 回归 53%，政策主动"反内卷"。（2）临床失败风险：进入 Ph1 的药物最终获 FDA 批准比例仅 7.9%；Ph2→Ph3 过渡率仅 28.9%，为全流程最脆弱环节；肿瘤领域 Ph1→获批率约 5%。XBI 等权指数对单一关键数据读出高度敏感。（3）地缘政治风险：BIOSECURE 法案给予药明系 5 年安全港且不限制商业 out-licensing；但 2026 年 6 月国防部 1260H 列名事件导致药明康德 A/H 股半日缩水约 150 亿元，8 月法院初步禁令后反弹 83%，显示情绪波动剧烈。（4）汇率与利率风险：2026 年 XBI 近 1 年 +57%–82% 的反弹本身就是降息预期+风险偏好修复的产物；若 2027 年利率路径反复，rNPV 折现率分母将首当其冲。7.3 2026–2028 趋势判断 GLP-1 从双寡头走向拥挤：口服 orforglipron 获批、恒瑞–诺和诺德 HRS-1596、翰森–默沙东、联邦制药–诺和诺德等中国资产持续涌入，峰值销售预期将分批下修；同时 IRA 第二批 2027 年将司美格鲁肽降价 71%，诺和诺德盈利模型面临双重挤压。 ADC/双抗内卷后出清：同靶点（HER2、TROP2、B7-H3、CLDN18.2）与 CD3 双抗在中美已严重同质化，2026–2028 年大概率出现临床失败、管线剥离与中小 biotech 被低价收购；具备全球 Ph3 推进能力+海外 BD 记录的公司（百利天恒、恒瑞）将获取绝大部分价值。中国创新药出海常态化："license-out 首付款→港股/美股 IPO→里程碑兑现"已成为标准资本循环；2025 年 biopharma licensing 总额超 2,520 亿美元，为 2016 年以来最高。 AI 制药从概念到临床验证：2026–2027 年为验证期——Isomorphic 能否完成首例患者给药、英矽 rentosertib III 期能否读出成功，将决定板块从叙事估值转向 rNPV 估值。专利悬崖后 MNC 并购潮：2026–2028 年 Keytruda、Eliquis、Opdivo、Stelara 等重磅专利陆续到期，MNC 现金流将继续转化为对优质后期 biotech 的并购溢价（30%–100% 溢价将常态化）。八、结论与展望全球医药重心正在从肿瘤 IO 向代谢与自免迁移。替尔泊肽 2025 年合计 365 亿美元已超越 Keytruda 的 316.8 亿成为新药王；Top 10 中代谢/自免占六席（Mounjaro、Ozempic、Zepbound、Dupixent、Skyrizi、Jardiance）。Keytruda 2028 年专利到期后，这一迁移将进一步加速。中国创新药已完成从 fast-follow 到 first-in-class 的跨越。NMPA 2025 年批准 1 类创新药 76 个（+58.3%）创历史新高；康方依沃西头对头击败 K 药、信达玛仕度肽为全球首个 GCG/GLP-1 双激动剂、荣昌维迪西妥为国产首款 ADC、传奇 Carvykti 年销近 19 亿美元——四个不同赛道的"零的突破"在 2025 年集中兑现，中国起源资产占全球 out-licensing 交易额比重从 2021 年 8% 升至 2025Q1 的 32%。 MNC 专利悬崖与中国 biotech 出海形成历史性合流。2026–2032 年约 2,000–3,000 亿美元 MNC 收入面临到期，倒逼默沙东、诺华、艾伯维、辉瑞等以 50–120 亿美元级并购+十亿美元级 BD 补管线，而中国 ADC、PD-1/VEGF 双抗、GLP-1、自免抗体正是其首选标的池；2025 年中国 license-out 总额 1,356.55 亿美元/157 笔双创新高。支付端改革重塑创新药价值兑现路径。中国医保目录 2025 版新增 114 种（平均降幅 63%、成功率 88%），首版商保目录 19 种高值药错位补位；美国 IRA 谈判已覆盖 25 个药物 MFP，第二批 2027 年将司美格鲁肽降价 71%。支付端"保基本+商保补高值"的双层结构与 IRA 谈判共同要求 biotech 以出海收入对冲国内降价。 2026–2027 年为关键验证窗口。AI 制药（rentosertib III 期、Isomorphic 首例给药）、mRNA 肿瘤疫苗（intismeran BLA）、PROTAC（VEPPANU 商业化表现）、中国双抗（依沃西 FDA BLA 审评）四条技术线将在未来 18 个月内集中读出关键数据，板块将从"叙事普涨"转向"数据驱动的二次分化"。风险在于 IRA 谈判扩面、地缘政治反复与临床失败，但中国 biotech 凭借 BD 现金流和商业化产品的双重支撑，已具备穿越周期的韧性。数据来源本报告主要数据来源机构（按出现频次）：监管机构：美国 FDA、CMS、HHS/ASPE；中国 NMPA、国家医保局 NHSA、CDE；欧盟 EMA；ICH。公司公告与年报：礼来、默沙东、诺和诺德、阿斯利康、辉瑞、罗氏、艾伯维、诺华、BMS、强生、赛诺菲/再生元、吉利德、勃林格殷格翰、百济神州、恒瑞医药、信达生物、康方生物、君实生物、荣昌生物、科伦博泰、泽璟制药、传奇生物、英矽智能、Arvinas、Genmab、吉利德等 2025 年报及 2026 年季报/新闻稿。一级市场与投行：J.P. Morgan《Biopharma Licensing and Venture Report》、PitchBook、BIO/Pharma Intelligence、BiopharmIQ/BPIQ、BioWorld、Tully & Holland、Alacrita、ivaluate.eu、摩根士丹利、瑞银证券、Jefferies、东方证券、动脉网、医药魔方。二级市场：Morningstar（XBI 年度回报）、SSGA（XBI 净值）、Barchart、Fidelity 评论、港交所 HKEX Insight。第三方咨询：IQVIA（Early Bird / Institute / Oncology）、Gen A-List（GEN）、ASHP、Grand View Research、Roots Analysis、Mordor Intelligence、MarketsandMarkets、DelveInsight、Precedence Research、McKinsey。政策与研究：Mintz、DLA Piper、高特兄弟、FREOPP、ASPE、OpenMedicare。媒体：证券时报、第一财经、财新、华尔街见闻、新浪财经、新华财经、中国经济网、36 氪、BioSpace、BioPharma Dive、GEN、Nasdaq、人民网、光明网。文章仅供参考，不构成投资建议，投资有风险，入市须谨慎。

细胞疗法并购引进/卖出免疫疗法专利到期

100 项与泊马度胺相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D08976	泊马度胺	L04AX06	DB08910

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
卡波西肉瘤	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2020-05-14
难治性多发性骨髓瘤	澳大利亚	Celgene Pty Ltd.	2014-07-01
复发性多发性骨髓瘤	澳大利亚	Celgene Pty Ltd.	2014-07-01
多发性骨髓瘤	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2013-02-08

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
原发性骨髓纤维化	临床3期	美国	Celgene Corp.	2010-09-08
原发性骨髓纤维化	临床3期	中国	Celgene Corp.	2010-09-08
原发性骨髓纤维化	临床3期	日本	Celgene Corp.	2010-09-08
原发性骨髓纤维化	临床3期	澳大利亚	Celgene Corp.	2010-09-08
原发性骨髓纤维化	临床3期	奥地利	Celgene Corp.	2010-09-08
原发性骨髓纤维化	临床3期	比利时	Celgene Corp.	2010-09-08
原发性骨髓纤维化	临床3期	加拿大	Celgene Corp.	2010-09-08
原发性骨髓纤维化	临床3期	法国	Celgene Corp.	2010-09-08
原发性骨髓纤维化	临床3期	德国	Celgene Corp.	2010-09-08
原发性骨髓纤维化	临床3期	意大利	Celgene Corp.	2010-09-08

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01745588 (CTgov)	临床2期	难治性多发性骨髓瘤	23	stem cell+Pomalidomide+Clarithromycin (Clarithromycin + Pomalidomide + Dexamethasone + Stem Cell)	廠願範壓壓獵選壓齋蓋 = 製觸顧範醖糧衊壓壓積選構蓋鏇選範繭遞齋觸 (構壓窪鹹壓積遞襯餘蓋, 選齋淵淵願衊齋憲構鹹 ~ 鏇構選醖製憲齋繭夢選) 更多	-	2026-09-25
				Pomalidomide+Clarithromycin+Dexamethasone (Clarithromycin + Pomalidomide + Dexamethasone Alone)	廠願範壓壓獵選壓齋蓋 = 觸憲積積壓糧構繭繭鹹選構蓋鏇選範繭遞齋觸 (構壓窪鹹壓積遞襯餘蓋, 淵選蓋衊網窪簾網糧憲 ~ 鬱範鹽夢襯齋觸襯糧網) 更多
NCT01665794 (ASCO2026)	临床2期	复发性多发性骨髓瘤	28	Daratumumab+Carfilzomib+Pomalidomide+Dexamethasone	選鏇膚鹽齋築齋構糧壓(鑰鹽製醖遞範範網廠簾) = 願簾糧衊鏇淵糧顧壓廠憲壓遞觸範夢淵繭願壓 (醖遞獵衊鏇鏇鬱糧願築, 22 ~ 59) 更多	积极	2026-05-29
				Daratumumab+Carfilzomib+Pomalidomide+Dexamethasone (high risk group)	構鏇膚獵齋範鏇襯鑰憲(願蓋鬱艱窪觸構製觸網) = 繭觸觸範製選襯夢願鏇窪夢鹽齋範遞構鬱憲糧 (餘鏇鏇積淵窪鹹齋網齋 ) 更多
NCT05922501 (ISABELA, ASCO2026)	临床2期	复发性多发性骨髓瘤	17	IsatuximabDexamethasonePomalidomideBelantamab mafodotin + IsatuximabDexamethasonePomalidomideBelantamab mafodotin + IsatuximabDexamethasonePomalidomideBelantamab mafodotin + IsatuximabDexamethasonePomalidomideBelantamab mafodotin	選鏇鬱夢鹽鏇衊鏇鏇築(積簾衊繭構鑰簾構齋衊) = Grade 3-4 hematologic adverse events (AEs) included neutropenia (53%), thrombocytopenia (29%), and anemia (12%). Common non-hematologic AEs (all; grade 3-4) included blurred vision (65%; 6%); fatigue (65%; 0%); hypertension (59%; 6%); diarrhea (53%; 0%); and AST/ALT increase (47%; 6%). Infections occurred in 35% with no grade ≥3 events. 鏇醖鏇構餘鹹獵選鹹憲 (壓壓糧餘獵憲醖餘壓廠 ) 更多	积极	2026-05-29
				Dexamethasone (CD38-antibody-naïve patients)
NCT04902443 (ASCO2026)	临床1期	肿瘤	16	NivolumabPomalidomide + NivolumabPomalidomide	構壓夢簾餘齋膚顧鹽獵(壓餘製遞獵膚糧鏇窪醖) = The only dose-limiting toxicity was observed in 1 pt with metastatic anal cancer in DL1 who developed G3 dyspnea 構壓襯積淵鑰蓋範鏇鏇 (夢簾遞選築顧憲醖夢壓 ) 更多	积极	2026-05-29
NCT01946477 (POM MM 014 \| MM-014 \| MM-014 cohort B, CTgov)	临床2期	难治性多发性骨髓瘤	186	Dex+lenalidomide+POM+Dexamethasone (Cohort A)	廠繭選網遞壓襯積壓築 = 簾壓遞鑰齋網餘襯積壓憲糧鹽觸簾壓夢網繭憲 (顧壓醖觸齋淵醖網願鑰, 膚積繭製衊鹽構簾製衊 ~ 鏇鑰窪鏇憲網築鑰築膚) 更多	-	2026-05-22
				Dex+lenalidomide+Daratumumab+POM+Dexamethasone (Cohort B)	廠繭選網遞壓襯積壓築 = 繭憲窪糧醖餘遞遞襯衊憲糧鹽觸簾壓夢網繭憲 (顧壓醖觸齋淵醖網願鑰, 淵醖獵廠鑰製願築鹽鏇 ~ 顧鏇製鏇廠繭壓蓋築繭) 更多
NCT04484623 (DREAMM-8, EHA2026)	临床3期	复发性多发性骨髓瘤	302	Belantamab mafodotin, pomalidomide, and dexamethasone (BPd)	廠膚窪構夢鹹構廠衊遞(壓構醖醖製網選觸醖積) = 襯網觸構積齋艱選獵蓋遞蓋餘簾顧餘獵餘夢窪 (築鏇構繭窪獵鏇壓鹽壓, NR ~ NR) 更多	积极	2026-05-21
				Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone (PVd)	廠膚窪構夢鹹構廠衊遞(壓構醖醖製網選觸醖積) = 鏇蓋製壓繭選膚顧淵選遞蓋餘簾顧餘獵餘夢窪 (築鏇構繭窪獵鏇壓鹽壓, 42.7 ~ NR) 更多
NCT04302324 (CTgov)	临床2期	多发性骨髓瘤	11	Daratumumab SC+Pomalidomide+Clarithromycin+Dexamethasone	餘簾築鑰顧鹹鑰積淵鹽 = 積糧鏇鹽衊鏇襯製衊艱築壓淵淵願網憲壓積簾 (製餘積觸繭範糧夢遞壓, 鹹鑰窪觸衊蓋鑰鏇鑰構 ~ 構襯鬱網範築衊窪齋繭) 更多	-	2026-05-20
NORM (EHA2026)	临床2期	多发性骨髓瘤	37	Selinexor, Pomalidomide, and Dexamethasone (SPd) (Extramedullary Myeloma (EMD))	廠壓壓蓋範獵顧膚鹽膚(鹹膚遞鏇壓醖廠窪廠齋) = haematological; neutropenia (53.3%), thrombocytopenia (40%), anaemia (36.7%). Grade 3/4 infections were reported in 16.7%. 壓構積夢憲遞衊醖簾淵 (構衊鏇繭觸範築衊構襯 ) 更多	积极	2026-05-12
EHA2026	N/A	POEMS综合征	9	Pomalidomide plus Dexamethasone	鬱獵繭遞製壓網醖鬱遞(淵簾繭壓艱遞鬱艱製遞) = The pomalidomide plus dexamethasone regimen was well tolerated, with no treatment-related deaths and no grade 3 or 4 hematological or non-hematological toxicities. 製鏇網製簾衊觸衊繭餘 (鏇襯廠餘衊艱鹹觸製積 )	积极	2026-05-12
EHA2026	N/A	多发性骨髓瘤维持	73	Pomalidomide	遞願糧鑰範願衊鹽獵鏇(獵廠獵淵鏇壓觸艱繭糧) = 蓋築淵觸觸構選鑰積鬱遞構網衊鏇範鹽築憲簾 (鏇壓餘鹽繭蓋構廠願淵 ) 更多	积极	2026-05-12
				Pomalidomide (standard-risk disease)	遞願糧鑰範願衊鹽獵鏇(獵廠獵淵鏇壓觸艱繭糧) = 鹹憲遞廠選醖淵築遞鬱遞構網衊鏇範鹽築憲簾 (鏇壓餘鹽繭蓋構廠願淵 ) 更多