Leritrelvir

万万没想到，刚刚过去的三个月时间里，辉瑞的新冠药物Paxlovid卖了27.03亿美元，新冠疫苗Comirnaty卖了14.22亿美元。 没错，仅三个月时间，辉瑞的新冠药物+疫苗的销售额，就高达41.25亿美元。 这可能是，新冠疫情翻篇后，对于辉瑞和新冠药物最好的消息。要知道，去年以来新冠药物销售额的断崖式暴跌，让市场对其商业价值充满怀疑。如今，辉瑞却拿出了媲美流感的成绩单。 流感疫苗是全球疫苗界的重磅品种，疫苗巨头赛诺菲、GSK去年全球的流感疫苗销售额分别为26.69亿欧元（约28.8亿美元）和5.04亿英镑（6.2亿美元）；流感药物方面，奥司他韦原研药达菲早已走下神坛，东阳关的可威靠着颗粒制剂一跃成为流感“神药”，去年销售额超过50亿元人民币。 然而，这三大流感药物顶流，去年全年的销售总额，才与辉瑞的新冠药物堪堪打个平手。 基于过去几年新冠与流感秋冬共流行时造成的更大医疗负担，以及美国免疫实践咨询委员会（ACIP）今年的建议来看，今后新冠的免疫将与流感趋于一致，即倾向于进行每年一次的季节性免疫和根据对流行毒株的监测结果的必要更新。 某种程度上，这也在坐实新冠“大号”流感的商业地位。 一个不争的事实是，新冠的危害远超流感。在商业逻辑等同的情况下，新冠药物的市场前景，理应更胜一筹。 那么问题来了，国内企业是否做好了准备？ 01 三季度卖了41亿美元 2022年，新冠疫苗和新冠口服药为辉瑞带来了高达570亿美元的收入。靠着新冠产品带来的泼天富贵，这一年辉瑞的收入突破1000亿美元，刷新了大药企的收入最高纪录。 然而，随着新冠疫情的消散，全球市场对新冠产品的需求都出现了断崖式下跌，辉瑞首当其冲。面对“新冠悬崖”，辉瑞不得不持续调低收入预期。 而今年三季报，辉瑞却交出了一份远超市场预期的成绩单。三季度营收达177亿美元，同比增长31%，远超市场一致预期的149亿美元，这主要得益于Eliquis、Paxlovid和Vyndaqel系列药物的强劲表现。 其中，得益于近期新冠肺炎疫情带来的市场需求、美国政府4.42亿美元的订单，Paxlovid的销售额创下27亿美元的新高，同比增长了25亿美元。对此，辉瑞强调，虽然去年这一时期没有销售额，但今年二季度抗病毒药物的收入仅为2.51亿美元，反映了季度的大幅增长。三季度，Comirnaty收入则为14亿美元，同比增长9%。 可以看出，无论是Paxlovid还是疫苗，市场需求都颇为强劲。 核心在于，新冠疫情并未彻底消失，三季度美国夏季新冠感染病例的意外激增。如下图所示，根据美国疾病控制与预防中心（CDC）报告的废水中新冠病毒监测，7月份正是美国疫情的一个高峰期，感染后寻求药物治疗的人数必然激增。 图片来源：氨基观察 同时，经历新一轮疫情小高峰，面临即将到来的秋冬病毒季节，接种新冠疫苗的需求也有所增长。这也使得，自9月开放疫苗接种仅4周，美国新冠更新疫苗（2024-2025年版）就已达到11.2%，大幅高于2023年同期。 美国CDC更新到10月25日的数据显示，接种更新的2024─25新冠疫苗的人口百分比为儿童4.8%，18岁以上成年人为13.5%，其中65岁以上成年人为30.4%。去年，仅有约22.5%的成年人接种了秋季发布的新冠疫苗。 当然，由于种种原因，美国如今的新冠疫苗接种率也并不算高。作为对比，同期美国成人流感疫苗接种率已经超过40%。但是，经历过去两年疫情的折磨，人们对于新冠特效药还是颇为认可的，毕竟这能帮助部分人缓解病痛、降低风险，尤其高危人群。 一方面，所有人都知道了新冠病毒的威力，而从疗效来看，Paxlovid是当前全球最能打的口服药之一，且年初FDA已经通过了其新药上市申请（NDA），用于治疗12岁以上轻度至中度新冠患者。作为对比，默沙东的Molnupiravir作为全球首款上市的新冠口服药，至今仍是紧急使用授权（EUA）。 另一方面，出于疫情防控需要，2023年中之前，Paxlovid在美国是经由政府采购、免费发放至市民手中。尽管由于疫情逐渐消散，美国政府大批退货Paxlovid，导致辉瑞不得不在2023年四季度扣减35亿美元的营收，但美国政府的“免费”推广，还是为Paxlovid树立了不错的口碑。加上辉瑞的商业化措施，使得在这一波新冠疫情小高峰下，Paxlovid销量大增。 02 “大号”流感 事实上，尽管新冠疫苗的接种率远远低于流感疫苗，但大家都清楚，新冠感染带来的潜在危险大于流感。 新冠作为一个新出现的人类传染病，从流行开始至WHO于2023年5月5宣布新冠作为全球公共卫生紧急状态（PHE）结束，三年多的时间全球共有正式报告的病例7.76亿例，死亡人数超706万。 这还只是正式向WHO报告的病例和死亡数，实际死亡和病例数要远超过这些。 虽然流感和新冠对大多数人来说是一种自限性感染，但对于小孩、老人、孕妇和由于各种原因导致的免疫功能低于正常成年人的人群，二者感染都可能会导致严重的疾病或死亡。因此，疫苗和药物都是刚需。 而从美国ACIP今年的建议来看，今后新冠的免疫将与流感趋于一致，即倾向于进行每年一次的季节性免疫和根据对流行毒株的监测结果的必要更新。 某种程度上，这也在坐实新冠“大号”流感的地位。这也让新冠药物的商业化逻辑向流感靠拢。 先来看疫苗。 流感疫苗市场规模可观的原因在于两点：自主定价和持续性接种需求。目前看，这也正在成为新冠疫苗的商业化逻辑。 定价方面，海外新冠疫苗的定价在120美元-130美元间，远高于流感疫苗价格（50美元-90美元），疫苗企业拥有丰厚的利润空间； 而由于新冠和流感这类RNA病毒都是逃脱大师，始终在突变躲避机体的免疫防御机制，因此，新冠疫苗也需要像流感疫苗那样每年更新毒株，重新配制，接种者也需要每年重复接种。 8月份，FDA批准了辉瑞和Moderna研发的新冠疫苗的更新版本，针对的是KP.2（JN.1分支）变种，因为最近的大多数新冠病例都是由该毒株引起；另外，Novavax生产的基于JN.1毒株的新冠疫苗也获批上市。 由于病毒变异的持续性，我们只是利用实时监测手段，尽可能减少疫苗株和流行株之间的差异。从9月份CDC新冠监测结果看，现在的流行优势毒株和今年用的疫苗株仍属于JN1分支,与去年流行的XBB差别较大。 因此，去年根据XBB制作的疫苗，CDC今年已经不推荐使用。这也是实时监测流行优势毒株的意义所在。 再来看口服药。 对抗流感病毒，靠的是口服药和疫苗的通力合作。而在流感口服药中，最为人所熟知的要数奥司他韦。 1999年到2017年，奥司他韦原研药达菲为罗氏带来至少150亿美元的收入。其中，仅2009年的销售额就超过了30亿美元。但随着仿制药入场，达菲早已走下神坛。 而在国内，早早拿到专利授权的东阳光药，通过剂型创新，使可威早已远超达菲，成为一度年销售额达60亿元的流感“神药”。 对于新冠口服药来说，由于全球疫情肆虐，出道即巅峰。而当疫情回归平稳或常态化状态，其市场前景则取决于两点，药物专利和疗效。 在疗效方面，Paxlovid也证明过自己并获得了市场认可。而在专利方面，辉瑞也在加紧布局，以期建立一个“Paxlovid专利墙”。 2021年，辉瑞加入了非营利组织MPP，在全球95个中低收入国家放弃Paxlovid专利权，但其也计划在61个国家和4个地区专利局提交Paxlovid专利申请。 Paxlovid是一种新化合物nirmatrelvir（PF-07321332）和一种老药ritonavir的组合。其中，ritonavir的主要专利（化合物、多晶体等）已经过期，PF-07321332则是一个全新分子。 根据《辉瑞Paxlovid专利地图》报告，截至2022年，辉瑞已经在34个国家递交了Paxlovid专利申请。市场猜测，由于专利格局尚未完全成熟，辉瑞可能会或已经提交了后续申请，以延长潜在的保护期（组合、剂量方案、进一步使用、多型等）。 如果按照其2021年8月6日的PCT国际申请日期，此类授予专利的预计到期日期为2041年8月5日，这不包括专利期限的延长。 这也意味着，辉瑞有足够的时间，赚取利润。 03 新的投入与竞争 无论如何，正如前文所说，不管是破坏力还是传播性，新冠的威力都要远超过流感。在商业逻辑等同的情况下，新冠药物的市场前景，理应更胜一筹。 这也是为什么，仅三个月时间，辉瑞的新冠药物+疫苗的销售额，能够高达41.25亿美元。 换句话说，只要新冠病毒不像当初的SARS病毒般自我消失，那么新冠药物的商业价值超越流感，也将是一个大概率事件。 然而，当海外新冠药物在自费市场证明其商业价值之际，国内企业似乎还在“爬坡”。 就国内来说，新冠依旧反复流行。如下图所示，根据中国疾病预防控制中心10月发布的《全国新型冠状病毒感染疫情情况（2024年9月）》，今年出现了两波新冠高峰，分别出现在3月及7-8月份。 图片来源：氨基观察 对比来看，新冠病毒阳性率峰值远低于去年往期，处于历史低点，但新冠依然存在。 然而，从已上市企业公布的信息来看，尚无一款新冠产品，如Paxlovid般在新一波疫情袭来的背景下崭露头角，大多产品在财报中早已隐去踪迹。 先来看疫苗。 自2024年7月15日起，国内新冠病毒疫苗不再免费接种，调整为自费接种。然而，当前新冠疫苗的价格基本都高于当前流感疫苗价格。 根据山东省药械集中采购平台8月份公布的数据，价格最低的鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗，由万泰生物生产，0.2毫升/支的价格为136元；价格最高的是吸入用重组新型冠状病毒XBB.1.5变异株疫苗，由康希诺生产，0.5毫升/支（3次人用剂量）的价格为1114元，单次价格为371.3元。其他几款疫苗单次价格均在300元左右。 另外，根据安徽省公布的2024年新冠病毒疫苗采购目录，相同产品价格与黑龙江省、山东省类似，安徽还将石药集团的mRNA疫苗（Omicron XBB.1.5）纳入，价格为598元/瓶。 这样的自费价格显然会影响接种意愿。加之对疫苗的错误认知，如接种疫苗后仍被病毒感染，导致新冠疫苗接种率并不高。 企业层面，或许是出于对自费市场的低预期，一些疫苗企业并未继续投入新冠疫苗。 比如康希诺，最新三季报显示，总营收5.67亿元，同比增长36.85%（剔除新冠疫苗退货对去年同期造成的影响），增长主要来自流脑疫苗产品，销售占比达到91%。日前，在接受《证券时报》采访中，康希诺董事长宇学峰表示，经过了这两年的消化，逐渐将新冠的“包袱”卸下了。 再来看口服药。 疫情期间，国内批准了6款小分子新冠药物附条件上市。除了Paxlovid和Molnupiravir这2款高价进口药物，还有阿兹夫定、民得维、先诺欣和乐睿灵4款国产药物。 相比疫苗产品被“战略抛弃”，口服药还得到了部分药企的重视。比如民得维，君实生物在其半年报中表示，1月被正式纳入国家医保目录，截至报告期末，民得维已进入超过2300家医院。 再比如先诺欣。7月，先声药业宣布，先诺欣由附条件批准转为常规批准，这也是目前国内首个且唯一获得常规获批的抗新冠口服药。 正式获批后，最显著的变化就是购药会变为便利，即患者可以通过处方在药店自行购买。这会带来怎样的竞争变化，还需时间的验证。 事实上，疫情管控放开后，大多数人经历过2到3次新冠感染，现在基本已经不拿新冠当回事，主观感觉新冠药物失去用武之地，但正如前文所说，无论疫苗还是口服药对于免疫低下等人群，仍十分重要。 着眼未来，只要病毒不消失，新冠药物的需求必然不是问题，影响天花板的问题，自然就成了药企如何提高自费疫苗接种率，以及药物是否能如流感药般成为家庭常备用药。而这需要持续的疫苗研发、生产投入，以及药物商业化推广。 新冠药物到底行不行？这又是一场新的投入与竞争。 来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载） 撰稿 | 武月 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

摘要 呼吸道病毒感染对人类健康造成了极大危害，常见的呼吸道病毒包括流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人类偏肺病毒、鼻病毒、新型冠状病毒等。有效的疫苗接种是控制呼吸道病毒感染传播的关键，药物预防是其有效补充。本文通过综述流感病毒、呼吸道合胞病毒和新型冠状病毒感染预防药物的研发进展和临床试验情况，探讨呼吸道病毒感染药物预防临床试验的关注点，包括研究设计、研究人群、疗效评价指标等，以期对此类药物的研发提供参考。 _ 正文 _ 呼吸道病毒感染对人类健康造成了极大影响，1992年美国国家健康调查数据显示，每年每100人中有85.6人曾患此类疾病，占所有急性疾病54%（外伤除外）。年幼儿童呼吸道急性疾病的患病率更高，发达国家除流行性感冒（以下简称流感）、呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）或腺病毒感染外，既往健康人群急性呼吸道病毒感染罕有致死病例，但在发展中国家急性呼吸道病毒感染是儿童致死的主要原因之一[1]。人类历史上的严重呼吸道病毒感染包括1918年大流感、严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）、中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）以及新型冠状病毒感染（corona virus disease2019，COVID⁃19），给人民生命健康、经济生活和社会稳定造成较大损失。常见的呼吸道病毒包括流感病毒、副流感病毒、RSV、人类偏肺病毒、鼻病毒、SARS冠状病毒、新型冠状病毒、腺病毒、巨细胞病毒等，部分病毒主要在儿童和免疫力低下人群中易感。呼吸道病毒感染的临床表现严重程度可分为轻度至重度，不同的病毒感染表现不同的临床综合征，其主要取决于病毒的种类、宿主的年龄和免疫状态，具体可表现为上呼吸道感染、气管支气管炎、毛细支气管炎以及病毒性肺炎等。 对于多数呼吸道病毒感染，疫苗是主要的预防措施。但近年来随着药物研发的进展，预防药物也成为有效补充手段。在紧急公共卫生状态疫苗难以获得的情况下，药物预防有利于切断传播途径，保护公众健康。在某些特殊情况下，例如在高危人群和高危环境人群中应用抗病毒药物进行暴露前和暴露后预防可降低发病率和死亡率。 大多数呼吸道病毒感染在致病病原体、传播途径、临床表现、高危人群等方面有一定相似性，其关键临床试验中的要素在一定程度上可相互借鉴。本文通过综述流感、COVID⁃19和RSV感染预防药物的研发进展及关键临床试验情况，探讨呼吸道病毒感染预防药物临床试验的关注点，以期对此类药物的研发提供参考。 1 药物研发进展 1.1 流感 流感是一种由流感病毒引起的急性呼吸系统感染，流感病毒可分为甲型、乙型、丙型、丁型4种，其中甲型和乙型流感病毒可传播并引起季节性流行性疾病，甲型流感病毒传播甚至会引起世界性流感大流行。在温带地区，流感季节性流行主要发生在冬季；在热带地区，流感的季节性不明显，全年均可流行。流感病情可从轻度到重度甚至死亡，严重程度不等。WHO预测在全球范围内每年约有10亿季节性流感患者，其中300万~500万严重病例，29万~65万与呼吸道疾病相关的死亡病例[2]。我国每年约5%~15%的人群感染流感病毒，因流感就医者超50万人，超额死亡者达到20万例[3]。 接种流感疫苗是预防流感最有效的手段，可降低流感发生率、减少严重并发症甚至死亡的风险[4]，其使用历史长达60多年[2]。虽然药物预防不能代替疫苗接种，但其仍是预防流感的有效补充方式。为避免产生抗药性，对季节性流感一般不推荐大范围或常规使用抗病毒药物预防，但在某些特殊情况下，如接触过流感患者的暴露后预防、因禁忌证无法接种疫苗的高风险人群及高危环境人群（如医护人员）等，使用抗病毒药物预防流感具有一定积极意义。同时在新型流感病毒大流行期间，在预防性疫苗难以及时获取的情况下使用抗病毒药物进行预防可切断病毒传播途径，保护易感人群，尤其是高危人群的生命健康[5]。目前已有多种抗病毒药物被批准用于治疗甲型和乙型流感，部分药物已获批用于预防流感适应证，此外还有多个不同靶点的药物正处于临床研发中，见表1。 1.2 COVID⁃19 COVID⁃19为新发急性呼吸道传染疾病，是全球性重大公共卫生事件。根据WHO数据显示截至2023年9月，全球确诊COVID⁃19患者近7.7亿例，超过695万例因COVID⁃19死亡。接种新型冠状病毒疫苗可以减少COVID⁃19的发病率，也是降低重症和死亡患者人数的有效手段。目前国内已上市的COVID⁃19治疗药物有奈玛特韦片/利托那韦片组合包装、莫诺拉韦胶囊、安巴韦单抗注射液/罗米司韦单抗注射液、阿兹夫定片、先诺特韦片/利托那韦片组合包装、氢溴酸氘瑞米德韦片、来瑞特韦片以及阿泰特韦片/利托那韦片组合包装。目前国内尚无预防药物获批上市，部分预防药物正处于临床研发阶段。 许多药物在美国FDA通过紧急使用授权（emergency use authorization，EUA）用于预防相关适应证，例如：Evusheld（tixagevimab/cilgavimab组合包装）可用于新型冠状病毒的暴露前预防；bamlanivimab和etesevimab可用于12岁及以上儿童（体重≥40kg）和成人有进展为重症COVID⁃19高风险因素的个体暴露后预防；casirivimab和imdevimab用于12岁及以上儿童（体重≥40kg）和成人有进展为重症COVID⁃19高风险因素的个体暴露后预防。由于COVID⁃19病毒持续变异，当前流行的病毒变异株对现有药物不敏感，上述药物已被撤销EUA。 1.3 RSV感染 RSV是世界范围内引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染最常见的病毒。RSV感染是造成婴幼儿病毒性呼吸道感染住院的首要因素，早产儿、患有先天性心脏病或原发免疫缺陷的婴幼儿疾病症状可能更严重[7]。 目前尚无见确定有效的抗病毒药物用于治疗RSV感染。帕利珠单抗（palivizumab）已在国外获批用于预防儿童患者因RSV感染引起的严重下呼吸道疾病，其适应证如下：①RSV感染季开始时年龄不超过6个月且≤35周胎龄的早产儿。②RSV感染季开始时年龄不超过24个月的儿童，既往6个月内患有需要药物治疗的支气管肺发育不良。③RSV感染季开始时年龄不超过24个月且患有血流动力学障碍的严重先天性心脏病儿童。尼塞韦单抗注射液在美国获批用于预防RSV引起的下呼吸道疾病，适用于进入或在第1个RSV感染季出生的新生儿和婴儿或≤24月龄且在第2个RSV感染季仍易感染严重RSV疾病的儿童。2023年12月尼塞韦单抗注射液在中国获批上市，用于即将进入或出生于第1个RSV感染季的新生儿和婴儿预防RSV引起的下呼吸道感染（lower respiratory tract infection，LRTI）。此外，虽然利巴韦林制剂可用于治疗RSV感染，但尚缺乏充分的确证性临床试验数据。 2 临床试验设计考虑 2.1 注册临床试验技术 要求许多呼吸道病毒感染有一定相似性，因此其预防药物注册临床试验的关键要素在一定程度上可相互借鉴。根据发布的《流行性感冒治疗和预防药物临床试验技术指导原则》[5]、《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则（试行）》[8]和《呼吸道合胞病毒感染药物临床试验技术指导原则》[9]，对预防药物关键临床试验的部分要素进行介绍。 2.1.1 流感和COVID⁃19 ①试验设计：可考虑随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验设计。②受试人群：暴露后预防试验的受试人群为已确诊感染患者的密切接触者；暴露前预防试验为存在较高暴露/感染风险的人群（如医护人员），建议包括并发症高风险人群。③有效性评价：有效性是指受试人群使用预防药物后，相对于未使用预防药物的人群发病率下降的百分率。主要终点一般是实验室确诊伴或不伴有症状的感染发生，预先应明确检验和确诊方法。除主要终点外，分析接受预防药物的受试者疾病严重程度是否轻于未接受药物预防者同样具有价值。 2.1.2 RSV感染 ①试验设计：一般采用随机、双盲、对照临床试验设计。当地医疗实践相关部门未批准预防药物或无标准预防措施，可考虑安慰剂对照的优效性试验。预防药物获准上市后，在已有RSV感染预防适应证的儿童中可考虑采用阳性对照，使用优效设计或非劣设计[10]。②受试人群：对于婴幼儿的RSV感染预防临床试验，入组有发展为重度RSV感染高风险因素的受试者如早产儿、伴有合并症患者等有利于确定药物的有效性。③有效性评价：在针对儿童的临床研究中，主要疗效指标应为实验室确诊的伴有症状的RSV感染发生。过去与预防RSV感染相关的住院治疗可用于批准儿童RSV感染预防药物，但近年来由于RSV门诊治疗水平的提高，更多严重RSV感染患者选择在门诊治疗，住院治疗作为主要疗效指标逐渐减少。在针对成人的临床研究中，预防试验的终点可能包括预防全部有症状的呼吸道感染，如RSV引起LRTI或RSV上呼吸道感染进展至LRTI。 2.2 上市药物的关键临床试验 近年来在全球上市的预防药物，包括玛巴洛沙韦用于5岁及以上患者的流感暴露后预防和尼塞韦单抗注射液用于RSV感染的预防。以玛巴洛沙韦和尼塞韦单抗注射液在国外注册的临床试验为例，概述并分析在以上2个适应证中分别用于暴露后预防和暴露前预防的部分代表药物，其注册临床试验的关键要素包括研究设计、研究人群、疗效指标等。 2.2.1 玛巴洛沙韦 一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照Ⅲ期临床研究评价了单次口服试验药物与安慰剂相比，在流感患者家庭接触者中预防流感的疗效[11]。患者为流感感染季家庭中第1例实验室检测呈阳性的感染者，症状出现时间≤48h。家庭接触者与流感患者共同生活时间≥48h，体温<37℃且无流感样症状。受试者按1∶1的比例随机分配至试验组和安慰剂组，d1根据体重和年龄单次接受试验药或安慰剂，主要疗效指标是从d1~d10感染流感病毒（RT⁃PCR检测结果为阳性）、出现发热以及至少1种呼吸道症状的受试者比例。发热定义为体温（腋窝）≥37.5℃，呼吸道症状定义为受试者评估出现中至重度咳嗽或鼻涕/鼻塞的症状。主要疗效指标根据随机分层因素进行分析，依据指示病例流感病毒感染到受试者签署知情同意书的时间（<24h vs≥24h）、指示病例流感病毒感染的治疗药物（玛巴洛沙韦vs其他药物）及受试者年龄（<12岁vs≥12岁）进行调整。次要疗效指标包括出现发热、至少1种呼吸道症状和流感病毒感染的时间；d1~d10流感病毒感染（RT⁃PCR检测结果为阳性）、出现发热或至少1种流感症状（呼吸道症状和全身症状）的受试者比例；出现发热或至少1种流感症状（呼吸道症状和全身症状）及流感病毒感染的时间；d1~d10无症状流感病毒感染（RT⁃PCR检测结果为阳性）的受试者比例；d1~d10流感病毒感染（RT⁃PCR检测结果为阳性）的受试者比例。 指导原则建议以家庭为单位随机分配到试验药组或对照药组（如安慰剂），使同一家庭的所有接触者均接受相同的药物治疗。如果家庭内部个体受试者进入不同治疗组，有可能导致家庭内部成员共享不同的试验药物，同时存在家庭内部相关性的风险。该临床试验中家庭接触者作为个体受试者进入试验并被随机分配，由于受试者在研究中心接受试验药物或安慰剂单剂量给药，因此无家庭内部分享的可能性。该临床研究同时对主要终点家庭内接触病例相关性进行了统计分析[12]。 2.2.2 尼塞韦单抗注射液 2项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验证实了尼塞韦单抗注射液预防用药的有效性和安全性。2项临床研究有相似的试验设计、持续时间和终点指标，但入组人群不同。受试者按2∶1的比例随机分组接受单次尼塞韦单抗注射液或安慰剂，于给药后1个RSV感染季评价其有效性，给药后360d进行安全性随访[13]。其中一项研究入组进入第1个RSV感染季的早期和中期健康早产儿（胎龄≥29周至<35周），另一项研究入组进入第1个RSV感染季的足月和晚期早产儿（胎龄≥35周）。2项研究的主要疗效指标是给药后150d经RT⁃PCR检测后确诊为由RSV引起的需就诊的LRTI发生率。LRTI的体征包括干啰音、湿啰音、爆破音或哮鸣音，并且至少伴有1种临床恶化体征如呼吸频率增加、低氧血症、急性缺氧或通气衰竭、新发呼吸暂停、鼻翼翕动或凹陷、打呼或因呼吸窘迫引起脱水[14]。关键次要疗效指标是5个月RSV感染季期间经RT⁃PCR检测确诊的RSV住院的发生率，RSV住院定义为：①住院2d内RSV检测结果呈阳性的呼吸系统疾病住院。②已住院患儿新发呼吸道症状，客观指标为呼吸状态恶化且RSV检测结果呈阳性。 3 讨论 临床研究的质量源于设计，临床试验设计应体现新药研发中以临床价值为导向的原则。在临床试验设计的各个环节和关键要素中应验证新药是否能够满足临床需求的目标，例如：药物预防的主要目标为降低疾病发生率，次要目标为降低疾病严重程度和死亡率。因此临床试验主要疗效指标为感染发生率，次要疗效指标一般包括疾病严重程度和临床结局。结合流感、COVID⁃19和RSV病毒感染预防药物的研发情况，探讨呼吸道病毒感染预防药物的临床试验设计，以期对此类药物的研发提供参考。 3.1 受试人群 临床试验应入组具有正在研究疾病、状况或分子基因谱的合适受试者。预防药物临床试验受试者一般包括暴露前预防受试者和暴露后预防受试者2类，暴露前预防试验应综合药物特点（包括药物半衰期等）和疾病特点选择合适的受试人群，同时应考虑何时开始给药、给药持续时间以及在临床实践中的适用性，暴露后预防试验应对受试者暴露情况（暴露场所、与指示病例的接触时间等）进行定义，并明确指示病例的确诊情况（病毒学确诊和症状出现时间）以及治疗情况。 在国外磷酸奥司他韦的预防临床试验分别在成人、青少年、儿童和免疫功能低下的人群中进行。成人受试者的临床试验主要入组暴露后或具有高风险因素的人群，其中包括1项暴露后预防试验入组已确诊患者的家庭密切接触者、2项临床试验入组社区暴发时未接种疫苗的健康人群以及1项临床试验主要入组疗养院中的老年人。老年人在呼吸道病毒感染中一般属于较高危人群，临床试验中未对合并疾病等进行过多限制，部分人群可能合并心脏疾病或慢性呼吸道阻塞性疾病[15]。对于预防试验，由于用药人群范围可能较广，其入选标准不宜过严，有利于临床试验发挥其代表性和适用性。 3.2 指示病例 美国FDA流感指导原则建议所有指示病例应得到相同治疗，即指示病例均不使用活性药物治疗或使用相同药物治疗，由于不同的抗病毒药物可能影响病毒排出和传播，因此使用不同的抗病毒治疗指示病例可能影响疗效评估。玛巴洛沙韦关键临床试验中，指示病例接受了不同的抗病毒药物治疗，在主要疗效指标分析中对指示病例使用玛巴洛沙韦或其他抗病毒药物治疗进行了亚组分析，评估了使用不同的抗病毒药物治疗指示病例对于主要疗效指标的影响。研究结果显示两组达到主要终点的人数均较少，并且对指示病例的治疗似乎并未影响结果。 3.3 主要疗效指标 临床试验应选择明确以及可直接衡量患者的生存、功能或症状的主要疗效终点[16]。流感预防适应证中，指导原则推荐主要疗效指标为实验室确诊伴或不伴有症状的流感发生，玛巴洛沙韦关键临床试验的主要疗效指标为伴有症状的流感发病率。预防有症状的疾病发生具有临床治疗意义，预防无症状疾病发生可阻断病毒传播，在公共卫生角度具有价值。同时试验组相较对照组发病率下降的百分率应具有预防学意义。不同病毒感染的发病率，具有临床意义的变化值，则值得重点关注和探讨。 主要疗效指标的观察时间点同样重要，玛巴洛沙韦的主要疗效指标是至d10感染的受试者比例，尼塞韦单抗注射液为150d的发病率（5个月一般为1个RSV流行季），COVID⁃19病毒中和抗体（bam⁃lanivimab+etesevimab，casirivimab+imdevimab，tixa⁃gevimab+cilgavimab）的主要疗效指标分别为第8周、d29和d183的发病率。可以看出观察时间与研究目的（暴露前预防是否须涵盖1个流行季或暴露后预防）、药物半衰期以及疾病特点（如潜伏期）等综合相关。 参考文献 详见《中国新药杂志》2024年 第33卷第17期 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。