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呋喹替尼成功出海美国，两天开出首张处方，一周进入NCCN指南，背后却是和黄医药二十年的默默积累。2022年以来，中国的创新药出海美国交了多笔学费，“需要国际多中心临床试验数据”成为阻挡国内创新药出海步伐的障碍之一。问题过于宽泛，几乎没有准确的答案。毕竟机制不一与文化差异，让寻求出海的药企们难以从少量成功范例中窥得丰富的经验。而2023年年底的三笔密集出海成功的案例，显示了中国创新药企长期对于美国新药市场规则与文化的探索经验。尤其是和黄医药的呋喹替尼，从今年5月份上市申请获受理，到11月9日成功获批，通过与武田的合作，48小时内就开出了首张处方，一个星期出头就获纳入国际权威的NCCN指南，跑出了前所未有的中国速度。和黄医药的故事，并非一个短跑竞速的故事，也不只属于想要跑到海外瓜分市场的创新药公司。和黄医药最值得分享的经验，是如何在时代洪流中，保持初心，对战略一以贯之，以及作为一家立足中国、面向国际的创新生物医药公司，如何借力时势，为业界提供新药出海的宝贵经验。和黄医药用呋喹替尼屡获里程碑的经验回答了几个问题：国产创新药出海临床怎么做？生产怎么布局？创新药企如何在时势中辨清方向？到底该如何脚踏实地的穿越周期？01从早期研发开始呋喹替尼为什么能够成为最早出海的国产小分子创新药之一？和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国将和黄医药能够跑出如此速度主要归功于三个一致性：FRESCO-2国际多中心研究的结果几乎完美得复刻了在中国开展的大型临床III期研究FRESCO；在美国获批的适应证与中国获批的适应证完全一致，进一步明确了呋喹替尼作为三线标准治疗方案地位；不同人种使用的剂量完全一致，说明呋喹替尼的结构和疗效的稳定性非常一致。要实现这样的一致性并不容易，一方面产品要足够“硬”，不仅是疗效和安全性上的要求，还要保障从早期研发开始分子结构就足够稳定；另一方面则是临床设计足够缜密，如此才能拿得出让FDA信服的数据。血管内皮生长因子（VEGF）并非新兴靶点，著名的贝伐珠单抗就是第一代针对VEGF进行靶向治疗，这类药物的作用机制是通过抑制肿瘤血管的新生，来实现抑制肿瘤生长。然而现有已获批的治疗手段，在激酶选择性及脱靶毒性方面仍然未尽理想，患者的治疗选择非常有限。“呋喹替尼在早期立项的时候就特别关注如何提高激酶的选择性，降低临床脱靶的毒性。”苏慰国介绍，从结构的角度，我们发现当时已有激酶蛋白的晶体结构结合小分子抑制剂后有一些特异相互作用的位点，所以在设计呋喹替尼的时候，尽可能探索如何实现小分子对目标靶点更稳定的覆盖，同时降低小分子跟其他激酶的结合。呋喹替尼成功利用了一个特异的氢键，这个氢键带来了对VEGFR1/2/3更优异的激酶选择性。这也是呋喹替尼能够在之后的临床试验中保持剂量和临床数据稳定，保持更好的疗效和安全性的原因之一。呋喹替尼可控的毒性也让其成为联用药物的热门选择。E药经理人根据公开信息完全统计，呋喹替尼作为联用方案的临床试验至少有8项，联用方包括信达生物的信迪利单抗、替雷利珠单抗等。和黄医药在呋喹替尼海外临床推进恰逢行业变局之时，港股18A、科创板等IPO退出渠道“开闸”，资本狂热追捧创新药，各路玩家通过BD方式跑马圈地。和黄医药也在此时面临一个“灵魂拷问”：是顺势而为，花大价钱购买管线，增加估值；还是逆水行舟，把有限资源集中在呋喹替尼的海外临床上？后者这条路更为艰难，但是成果将会更为巨大。从某种意义上而言，这其实仍然是一个关乎“一致性”的问题，一家企业能否顶住噪音，视线越过时间维度，保持自身战略一致性。如今呋喹替尼取得的三个“一致性”足以体现其战略的前瞻性。用和黄医药临床开发副总裁范颂华的话来说就是，“我们在惊叹这两个研究（FRESCO研究和FRESCO-2研究）无与伦比一致的获益、这非常完美的两条曲线的同时，我们还会探究这两个研究设计背后的故事。”2016年，呋喹替尼向FDA首次递交 IND申请的时候，中国的的FRESCO III期研究已经完成了全部入组；在美国的早期临床研究开始的时候，FRESCO研究就在中国就已经取得了阳性结果；紧接着在2020年，和黄医药正式启动了FRESCO-2全球III期研究。通常意义上，FDA的要求是在I期临床时就去进行剂量的探索、扩展和优化，尤其是强调要用随机对照研究。和黄医药研发负责人兼首席医学官石明透露，和黄医药早在8年前就采用了一项剂量递增和一项随机对照的剂量优化确定呋喹替尼进入临床II期和III期的剂量，并且2017年在美国也进行了剂量探索。“因为呋喹替尼在东西方的特征人群中的PK（药代动力学特征）非常一致，所以这两个研究也用了相同的剂量。”而对于FRESCO-2国际多中心研究和国内III期FRESCO研究结果的一致性，范颂华指出了和黄医药在临床设计上的细微考虑，“我们对患者采用了分层随机的方法，根据包括对于既往靶向药物的使用情况等因素进行分组，纳入了各种具有代表性的患者人群。FRESCO研究的人群和方案，也为FRESCO-2研究的设计提供了许多参考价值。11月16日，距离呋喹替尼的美国获批仅一周左右的时间，全球最权威的肿瘤治疗指南之一NCCN (美国国立综合癌症网络)就将呋喹替尼纳入了其结肠癌和直肠癌治疗指南。02执行力、经验与全球标准呋喹替尼于11月8日在美国获批上市，48小时内就开出了首张处方，11月16日就获纳入NCCN指南。多年的研发积累和优异的临床数据功不可没，和黄医药对生产质量的严格把控更是不可或缺。为什么能这么快？对此苏慰国的回答是，和黄医药的经验是超高执行力、符合全球标准的质量控制以及工厂多年积累的经验。呋喹替尼作为上海首个通过药品上市许可持有人（MAH）制度试点上市的1类新药，对质量管理已经建立起完善的体系。“生产现场核查是新药获批非常重要的一个环节，FDA能不能获批说到底就是一句话‘安全、有效，可生产’。”对于生产多年的经验让和黄医药形成了严密的质量管理体系，也让他们应对FDA检查拥有了清晰的思路。和黄医药质量保证执行总监朱庆锋介绍，和黄医药的准备工作其实早在一年多前就已经开始了，首先就是要把所有可能涉及到呋喹替尼生产的工厂评估被现场检查可能性进行排序。其次，对于最有可能被检查的工厂， 我们使用FDA经典的六大系统进行全面的复核，保证每个体系、每个流程都指定责任人。同时我们也筛选了一些关键的流程，以及主要的质量事件、问题，准备了相应的故事板，对所有主要的SOP和质量问题实现了直观、清晰的呈现。截至2023年7月底真正接受FDA检查前，和黄医药已经进行了数轮的模拟检查，其中还包括苏慰国亲自带队的一次审计前最后的模拟。朱庆锋毫不掩饰的说，“核查的时候，我们的团队对自身体系、系统和产品已经做到了烂熟于胸的阶段。”而对于迎检的阶段，他表示，首先要建立一个完善的策略机制，能够确保对于FDA检察官提出的每一个问题都能在第一时间准确接收到而且及时、有效地提供反馈。没想到，通常FDA需要五天的检查时间，和黄医药在四天半就完成了检查，即使是140多个系统这样非常巨大的工作量。朱庆锋回忆，检查结束当场就对结果充满信心，“可以预见到我们的检查结果非常好，最终取得了‘零483表发现‘的优异表现，检察官在检查的尾声也提到，这在他的职业生涯是非常罕见的。从这一点证明和黄医药的质量合规肯定达到了FDA的要求。”值得注意的是，和黄医药位于张江的和黄医药创新药生产基地也已完成竣工验收，即将正式投用，未来计划产能可达5.5亿片片剂、2.5亿粒胶囊。和黄医药资深副总裁崔昳昤表示，该生产基地将按照国际认证标准，建成中国一流、面向全球的生产制造中心和临床样品制备中心，推动更多创新药在上海就地产业化，真正实现“张江研发、上海制造、中国原创、走向世界”。03时势造英雄，英雄借时势近期，无论是公开发言还是刚刚结束的药价谈判，国家医保局都在向外释放一个较为明确的信号“给予创新药合理的价格回报”。积极信号利好创新药，更利好一路稳扎稳打走过来的Biopharma。对于和黄医药来说更是如此，作为成立之初就瞄准创新药研发的公司，让其始终走在行业前列，带领中国创新药不断突破从0到1：第一批成立的创新药企；药品上市许可持有人（MAH）制度下首个获得创新药许可的试点品种；第一批国产原创新药；第一批成功获得FDA批准的中国新药……时势造英雄，英雄借时势。正如苏慰国总结，和黄医药已经从一个研发企业成功转变成为集研发、生产和商业化一体的企业，这一次呋喹替尼成功出海开启了和黄医药自主研发新药国际化的进程。对于和黄医药来说，其实在2005年，苏慰国加入时就已经确定好自身的赛道。他说，“我最大的梦想，也是回国创业的初心，就是研发原创新药，造福患者。”然而造福患者，解决临床需求是一场战线无限拉长的马拉松，参赛选手是不会为短暂的里程碑而停留，永远在奔跑。和黄医药和武田也已经递交了呋喹替尼在欧盟以及日本的上市申请，有望在2024年相继获批上市。此外，苏慰国介绍，FDA与多个国家的监管机构都建立了合作机制，包括澳大利亚、加拿大、新加坡、英国等，也就是说呋喹替尼也有望能够进入这些市场。在国内，根据和黄医药官网介绍，截至今年11月，和黄医药已经实现3款产品在国内市场的上市销售，并且均已进入国家医保药品目录。其中呋喹替尼在三线结直肠癌的患者市场占有率持续保持领导地位，今年上半年市场销售额5360万美元，同比增长20%（CER）；索凡替尼也在神经内分泌瘤市场的占有率排名第二，上半年市场销售额2260万美元，同比增长79%。在临床研发方面，和黄医药七个创新药物的逾15项注册研究正在进行中，有望支持在不远的将来提交新药上市申请。预计呋喹替尼二线胃癌的新适应证的补充申请于2023年4月获受理；索乐匹尼布有望于2023年进入上市申请阶段，用于治疗免疫性血小板减少症（ITP）；安迪利塞有望于2023年进入上市申请阶段，用于治疗滤泡性淋巴瘤。关于未来，苏慰国也已经制定了接下来的目标：通过“重磅药物市场销售+中国市场加速增长+来自中国以外销售的特许权使用费收入”的方式于2025年达到自给自足，实现6-7种产品于中国上市，并希望将更多的中国源创新药带向国际舞台。“大鹏一日同风起，扶摇直上九万里。”呋喹替尼的成功出海绝非一日之功，而是苏慰国带着和黄医药一步步打磨20年的辛苦果实，为同行提供成功范例，也为中国创新药行业提供和黄经验。

精彩内容11月9日，和黄医药呋喹替尼获得美国FDA批准用于治疗经治转移性结直肠癌，成为中国第二个在美国获批上市的小分子创新药，也成为医药寒冬下的一抹亮色，因此，探索和黄医药如何在寒风下御风而行，对行业创新开发具有较好的启发价值。和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国博士挑战频繁中的稳健前行Biotech从来就没容易过。尽管被很多机构视为biotech中的稳健派，连续三年获得“中国生物医药小分子药物企业创新力TOP30”榜首，和黄医药一路走来也并非一帆风顺。长期持续高投入研发导致到目前仍未盈利，备受期待的索凡替尼出海被美国FDA要求补做国际多中心临床试验。此外，产品开发风险、国际地缘政治、资本市场等各类挑战依然等待和黄去应对。不经历风雨，怎么见彩虹。中国biotech是在磨难中成长的，和黄也在沐风栉雨中从婴儿期走到少年期，并通过开发及发展具有BIC潜质的产品不断强壮体质。追求完美苏慰国博士是追求完美的人。可能与个性有关，与在复旦、哈佛的熏陶有关，也可能与长期在辉瑞做创新研发的积累及创业的生存压力有关，苏慰国博士无论在对企业战略管理、新药开发各环节、技术平台建设、团队建设等等各方面都有极高的要求，追求完美。但同时，苏慰国博士也认为，绝对完美的最优解只存在于理想状态，现实情况下往往没有最好，只有更好。这种理念既体现在经营管理，也在管线布局管理、产品开发发展、国际化及商业化。寻求药物发现最优解苏慰国博士认为，一个成功的biotech最终要反映在产品上，要有能解决医学未解决问题、能惠及患者的成果，只有做到这点，钱才算花得值！好产品的源头是药物发现。在药物发现方面，和黄有自己独到的理解。苏慰国博士认为，FIC药物未必完美，事实上不少FIC由于针对的疾病未有有效解决方案，验证性临床试验无法与标准疗法比较，因此容易存在疗效及安全性存在问题的可能，不少FIC药物上市后发现临床疗效及安全性相关问题也证实了FIC不必然是最优解。和黄在聚焦肿瘤等重大疾病的管线布局中，以开发团队深厚的药物结构设计经验为依托，往往倾向于深度研究FIC临床疗效及安全性不足的原因，针对性进行结构优化，形成me-better甚至是潜在的BIC。比如作为met抑制剂的赛沃替尼，针对走在前面的诺华卡马替尼的肾脏毒性问题，判断其主要因为分子结构导致代谢产物的水溶性较差，在肾脏中会出现结晶而引起，因此通过化学结构修饰设计，既可以在多类MET畸变中保持高MET抑制特性，又避免肾毒性。作为VEGFR抑制剂的呋喹替尼，针对第一代、第二代VEGFR抑制剂不仅抑制VEGFR，也抑制很多其他激酶，从而带来较多脱靶毒性、耐药性差、治疗面临空窗期的问题，和黄发现激酶蛋白的晶体结构中有一些特异相互作用的作用位点，因此在设计呋喹替尼小分子的时候尽可能探索如何设计一个小分子，这个小分子成功利用了一个比较特异的氢键，这个氢键带来了小分子比较好的激酶选择性，具有对 VEGFR1、2及3更优异的激酶选择性，同时降低小分子跟其他激酶的结合、影响或者亲和力，脱靶毒性更低，不仅安全性更优，而且具有与其他药物联用的广阔空间。索凡替尼分子结构也有独特设计，所以不仅能够靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR1/2/3），同时也靶点成纤维细胞生长因子受体（FGFR1）和刺激因子-1 受体（CSF-1R），不仅可以有效抑制肿瘤血管生成，还能通过抑制肿瘤相关巨噬细胞等增强抗肿瘤活性，所以针对微环境中有着外围包裹有免疫抑制细胞的冷肿瘤，索凡替尼具有先破坏外围免疫抑制细胞，同时抑制肿瘤血管生成的作用，尤其在联用免疫治疗中能起到1+1大于2的更优治疗效果。差异化追求也体现在和黄在研的其他产品上，比如安迪利塞与其他PI3K抑制剂相比，通过分子设计不仅对PI3Kδ亚型的抑制活性强于其他同家族激酶的100倍以上，避免了因抑制PI3Kα和PI3Kγ导致的不良反应，临床研究数据良好，或有同类最佳的潜力，已被CDE纳入3L滤泡性淋巴瘤突破性治疗药物；索乐匹尼布针对已上市SYK抑制剂高脱靶毒性从而导致高血压及腹泻的特点，分析其分子结构原因，并进行针对性开发，具有更高选择性，在临床前研究中也已展现出良好的耐受性，有望成为全球BIC的Syk抑制剂。探索改写临床诊治指南苏慰国博士认为新药开发目的在于解决医学未解决问题并惠及患者，这与行业专家所见略同。广东省人民医院吴一龙院长在学术会上表示，新药临床价值在于改变临床诊疗方案，新药开发亟需以改写临床诊治指南为导向进行开发。对此，苏慰国博士深表赞同，并认为要获得诊治指南推荐，必须有过硬的循证医学证据。FRESCO是随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，呋喹替尼通过对严谨科学设计的FRESCO研究的过硬证据，获得《结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识》以及《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》、《CSCO结直肠癌诊疗指南》推荐。全球III期、多中心临床研究FRESCO-2，在更为严格的入组患者筛选背景下，展现出与此前FRESCO研究极其相似的抗肿瘤活性，达到了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）具有临床意义和统计学差异的阳性结果，也因此进入了CACA及PAN- Asian ESMO国际指南，同时进入了最新版NCCN（美国国立综合癌症网络）结肠癌和直肠癌两个全球权威指南。索凡替尼开展以胰腺患者为主要来源的SANET-P和非胰腺患者为主要来源的SANET-EP两个独立的研究，已被纳入2021年版CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南，为胰腺/胃肠道G1/G2和肺或胸腺典型类癌/不典型类癌的I级推荐，并获得2022年治疗神经内分泌瘤临床用药指南推荐。赛沃替尼临床II期研究数据显示，赛沃替尼用于经治患者的主要终点指标（OS、PFS、ORR）结果良好，因此获得了2022版中华医学会肺癌临床诊疗指南推荐，用于MET14号外显子跳跃突变阳性非鳞状细胞癌患者治疗，获得中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南中MET14号外显子跳跃突变晚期NSCLC后线治疗II级推荐。寻求国际化适应症布局最优组合适应症布局关系到产品上市成功率及业绩回报，这是个矛盾关系，选择大适应症的前线治疗，虽然如果获批后商业化回报比较快但风险也比较大，满足临床需求严重不满足的小适应症/后线治疗，上市成功率可能较高但商业化效果未必能快速体现。对于自创立之初就决定国际化开发发展的和黄医药而言，苏慰国博士表示，和黄对产品结构差异化优势，临床数据非常有信心，敢于去闯无药可用的无人区，然后逐步推进到商业价值更大的适应症。对于立足国际化发展的企业而言，产品开发涉及在全球各市场的适应症布局，也需要在上市成功可能性及商业回报之间取得平衡。苏慰国博士表示，和黄在国际化布局中，主要考虑患者在哪里及地缘政治风险，视各市场具体情况，推进各国家及地区的各适应症优先次序布局，同时，决策自建团队、合作发展还是对外授权开发及发展。比如呋喹替尼在国内先从治疗三线结直肠癌开始，二线胃癌和二线子宫内膜癌正在推进。海外方面，三线及以上结直肠癌适应症已在美国、欧洲和日本进入临床III期，并于近期通过FDA批准上市，成为国内第二个在欧美主流市场上市的本土小分子新药。索凡替尼也是采取了差异化的临床开发及全球化的管线布局。国内方面，先主攻并先后获得非胰腺神经内分泌瘤和胰腺神经内分泌瘤适应症，并持续布局新适应症，其中，索凡替尼与PD-1抑制剂联合治疗NET的临床试验已进入注册阶段，联合治疗多种实体瘤的临床试验也已进入后期概念验证阶段。海外方面，索凡替尼在日本进行的针对NET的临床试验已进入注册阶段，在美国和欧洲的注册临床正处于与监管的沟通阶段，已获得FDA“孤儿药资格”与2项“快速通道资格”资格认定。赛沃替尼是和黄国际化差异化布局的另一个案例，国内方面，赛沃替尼于2021年获批上市，是中国首个用于治疗MET外显子14跳变的NSCLC患者（发生在3-4%的 NSCLC患者）的高选择性口服MET受体酪氨酸激酶（TKI）抑制剂，并开展其他4项注册性临床研究，包括治疗三代EGFR耐药NSCLC等，有望在2024年提交NDA，为更多患者带来治疗选择。海外方面，和黄目前正在开展3项全球注册研究，并把海外市场交由阿斯利康负责。不同的布局模式与市场表现相关，和黄针对具有较高挑战性的疾病领域采取“稳中求进”的布局策略，决定其慢热体质，真实的商业回报可能在等待着（国际化）大适应症布局的逐步落地兑现，并形成良性闭环。记者随笔Biotech生存及发展涉及管线布局、产品开发发展、技术平台建设、流程建设、团队建设、财务筹划、国际化策略，产品开发发展中涉及靶点研究、开发立项、药物发现、临床前研究、临床研究、注册、国际化商业化等极多环节，且因为创新药开发不确定性风险及高门槛特点，基本没有容易做的事情，且各环节大多为串联关系，按照木桶理论，每个环节的效率效能将影响整体效率效能，因此，各biotech企业都在想办法寻找各环节最优解及总体最优解。但真正的最优解基本为无法实现的理想状态，毕竟企业有资源限制，有宏观因素及竞争因素限制，企业追求绝对的理想主义未必现实，寻找在一定限制条件下、符合企业发展阶段及资源积累，前瞻性满足临床需求的最优解是当前各企业的主要做法。企业在寻找符合自己特点的最优解的同时，也是在积累沉淀自己的资源能力，持续培育/强化核心竞争力，资源决定战略，但战略也在决定资源，并形成良性滚动循环。在这过程中，以和黄医药为代表的中国小分子药物企业，在一开始就以国际化高标准为要求，以开发具有BIC潜质产品为导向，通过在管线开发及发展推进、技术平台建设、团队建设，不断夯实自身资源能力根基。与处于少年期的中国医药产业类似，处于少年期的和黄们正走向国际化星辰大海，但产品开发的复杂性及宏观环境的复杂性也意味着从少年期到青年期依然将是一条荆棘丛生之路，这种历练不仅是试金石，也是锻炼及沉淀的过程，也是成为国际领先企业所必须经历的门槛之一。和黄们的勇毅前行，也让我们对中国生物医药产业的未来充满期待！本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦