A Randomized, Double-blind, Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of ALX 0171 Versus Placebo, in Addition to Standard of Care, in Adults Who Have Undergone Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Present With a Respiratory Syncytial Virus Respiratory Tract Infection

The primary objective of the study is to evaluate the antiviral effect and safety of inhaled ALX-0171 in adults diagnosed with respiratory syncytial virus (RSV) respiratory tract infection after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).
The secondary objective is to assess the clinical activity, pharmacokinetics (PK), virology, and immunogenicity of inhaled ALX 0171 in adults diagnosed with RSV respiratory tract infection after HSCT.

开始日期2019-02-01

申办/合作机构

Ablynx NV

NCT03418571

/ Terminated临床2期

A Randomized, Double-blind, Multicenter, Multiple-dose Study of ALX-0171 Versus Placebo Along With Standard of Care in Japanese Infants and Young Children Hospitalized for Respiratory Syncytial Virus Lower Respiratory Tract Infection

This was a randomized, double-blind, multicenter, Phase II study (NCT03418571) designed to support the selection of an optimal dose of inhaled ALX-0171 for further clinical development, taking ethnicity into consideration.
Based on the results of the Phase IIb dose-ranging study ALX0171-C201 (RESPIRE), the Sponsor decided to discontinue ALX-0171 development in infants and to early terminate the ALX0171-C203 study.

开始日期2018-03-01

申办/合作机构

Ablynx NV

NCT02979431

/ Completed临床2期

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter Dose Ranging Study of ALX-0171 in Infants and Young Children Hospitalized for Respiratory Syncytial Virus Lower Respiratory Tract Infection

The primary objective is to evaluate the anti-viral effect and safety of different doses of inhaled ALX-0171 in subjects hospitalized for Respiratory Syncytial Virus Lower Respiratory Tract Infection (RSV LRTI). The secondary objective is to evaluate the clinical activity, pharmacokinetic (PK) properties, pharmacodynamic (PD) effect and immunogenicity of different doses of inhaled ALX-0171.

开始日期2017-01-11

申办/合作机构

Ablynx NV

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2021-02-01·British Journal of Pharmacology

Neutrophils in respiratory syncytial virus infection: From harmful effects to therapeutic opportunities

Review

作者: Rastegar, Mostafa ; Samadizadeh, Saeed ; Besteman, Sjanna ; Bont, Louis ; Tahamtan, Alireza ; Salimi, Vahid

Respiratory syncytial virus (RSV) is an important infectious agent in infants and young children. In most cases, RSV infection only causes mild disease, but in some, it requires invasive ventilation. Although antiviral drugs are obvious candidates to treat viral illness, and some have shown antiviral effects in humans, antivirals such as GS‐5806, ALX‐0171 and ALS‐8176 have not yet met their expectations. Since the inappropriate or dysregulated immune response against RSV leads to harmful immune pathology, a robust immune cascade is probably underway by the time patients reach the hospital. RSV infection is associated with a strong neutrophil influx into the airway. It not clear if these cells contribute to antiviral defence or to lung pathology. This article discusses the protective and harmful roles of neutrophils during RSV infection and provides an overview of mechanisms by which neutrophil function could be targeted to prevent tissue injury and preserve homeostasis.

2021-01-01·The Lancet. Respiratory medicine1区 · 医学

Nebulised ALX-0171 for respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection in hospitalised children: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial

1区 · 医学

Article

作者: Evelyne Dombrecht ; Gerd Horneff ; Goran Tesovic ; Shai Ashkenazi ; Ignacio Salamanca de la Cueva ; Elba Wu Hupat ; Stijn Verhulst ; Juan Mesa Monsalve ; Boonyarat Warachit ; Mirna SIPL ; Henryk Szymanski ; Karol Kralinsky ; Carlos Rodrigo Gonzalo de Liria ; Benedicte Brackeva ; Olga Nikolova ; Peninnah Oberdorfer ; Krisztina Kalocsai ; Natasa Mesaric Antoncic ; Inge Matthijs ; Carmen Fleurinck ; Jamaree Teeratakulpisarn ; Teck Hock Toh ; Blazenka Kljaic Bukvic ; Anna Madarasi ; Miroslav Repko ; Thanyawee Puthanakit ; Poh Guan Khaw ; Biserka Cicak ; Laurent Detalle ; Irena Ivkovic-Jurekovic ; Dace Gardovska ; Pedra A Piedra ; Zsolt Bene ; María Pilar Cedena Romero ; Lajos Kovacs ; Mirjana Turkalj ; Anjanette de Leon ; Pedro A Piedra ; Éva Gacs ; Sylva Skalova ; Zoltan Novak ; Federico Martinon-Torres ; Christian Vogelberg ; Marijke Proesmans ; Miroslava Bosheva ; Edison Alberto ; Aviv Goldbart ; Tessa Goetghebuer ; Emilio Monteagudo Montesinos ; Jessie Anne De Bruyne ; Lea Bentur ; Federico Martinón-Torres ; Nadezda Kolosa ; Benjamin, Junior Sablan ; Svilen Dosev ; Petranka Chakarova ; Steve Cunningham ; Kah Kee Tan

BACKGROUND:

Respiratory syncytial virus (RSV) is the most common cause of severe lower respiratory tract infection, with a high global health burden. There are no effective treatments available. ALX-0171 is a novel trivalent Nanobody with antiviral properties against RSV. We aimed to assess the safety and antiviral activity of nebulised ALX-0171 in children admitted to hospital with RSV lower respiratory tract infection.

METHODS:

This double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial was done in 50 hospital paediatric departments across 16 countries. Previously healthy children aged between 28 days to younger than 24 months who were admitted to hospital with RSV acute severe lower respiratory tract infection were randomly assigned in three sequential safety cohorts (3:1) to receive nebulised ALX-0171 (cohort 1 received 3 mg/kg, cohort 2 received 6 mg/kg, and cohort 3 received 9 mg/kg) or placebo once daily for 3 days using web-based randomisation in the sequential safety part (first block size 12, subsequently four). In a parallel part of the study, participants (cohort 4) were randomly assigned (parallel 1:1:1:1) to receive nebulised ALX-0171 3 mg/kg, 6 mg/kg, 9 mg/kg, or placebo (blocks of eight by restricted randomisation). Study drug masking was by two consecutive nebulisations (each either ALX-0171 or placebo) depending on assigned treatment group. The primary outcome was to evaluate time for the RSV viral load to drop to below quantifiable limit, measured by plaque assay on mid-turbinate nasal swabs. Safety, clinical efficacy, pharmacokinetics, viral load by RT-qPCR, and immunogenicity were secondary outcomes. Analysis, including of the primary outcome, was by modified intention to treat (participants receiving at least one dose of study drug as assigned), and safety was assessed in all children who received at least one administration of study drug, as treated. This trial is registered with EudraCT, 2016-001651-49.

FINDINGS:

Between Jan 10, 2017, and April 26, 2018, 175 children (median age 4·8 months [IQR 2·0-10·8]), received at least one dose of study drug (45 received 3 mg/kg of ALX-0171, 43 received 6 mg/kg of ALX-0171, 45 received 9 mg/kg of ALX-0171, and 42 received placebo; the modified intention-to-treat population) commencing at a mean 3·3 days (SD 1·1) from symptom onset. Median time for the viral load to drop to below quantifiable limit on plaque assay was significantly faster for the 3 mg/kg group (median 14·2 h [IQR 5·0-28·0]), 6 mg/kg group (5·1 h [4·7-28·5]), and 9 mg/kg group (5·1 h [4·6-5·9]) than the placebo group (46·1 h [25·2-116·7]; hazard ratio [HR] all ALX-0171 groups vs placebo 2·6 [1·7-3·9]; p<0·0001). Median time for the viral load to drop below quantification limit with RT-qPCR was 95·9 h (IQR 26·7 to not estimable) for the placebo group (n=35) versus 49·4 h (25·1 to 351·4) for all ALX-0171 groups (n=118). Clinical outcomes were not improved by ALX-0171 compared with placebo, with no difference in time to clinical response (oxygen saturation >92% for 4 h in room air and adequate oral feeding) in ALX-0171 groups and the placebo group (median 43·8 h [IQR 21·7-68·5] vs 47·9 h [22·5-76·4]; HR 1·1 [95% CI 0·8-1·6]) or change in the global severity score from baseline to 5 h post-dose on day 2 (-4 [IQR -6 to -2] vs -4 [-6 to -1]; difference in least-squares mean -0·45 [95% CI -1·39 to 0·49]). Serum concentrations of ALX-0171 on day 2 exceeded the concentration estimated to give full RSV neutralisation in the lung at 6 mg/kg and 9 mg/kg doses. Treatment-emergent antidrug antibodies were detected at day 14 in 46 (34%) of 135 patients who received ALX-0171 and ten (26%) of 39 patients who received placebo. Serious adverse events were reported in five (13%) of 40 children in the placebo group and ten (7%) of 135 children in all ALX-0171 groups, leading to study drug discontinuation in three children (two in the 3 mg/kg group and one in the 6 mg/kg group). 13 of 15 serious adverse events (three of four in the 3 mg/kg group, two of three in the 6 mg/kg group, three of three in the 9 mg/kg group, and five of five in the placebo group) were related to worsening respiratory status, and none were considered to be related to the study drug.

INTERPRETATION:

Antivirals against RSV might be unable to improve clinical course once RSV lower respiratory tract infection is established. Future studies of RSV antivirals should focus on earlier intervention and more precise measurement of objective outcomes before the onset of significant lower respiratory tract inflammation.

FUNDING:

Ablynx, a Sanofi Company.

2020-01-27·Antimicrobial agents and chemotherapy2区 · 医学

Comparative Therapeutic Potential of ALX-0171 and Palivizumab against Respiratory Syncytial Virus Clinical Isolate Infection of Well-Differentiated Primary Pediatric Bronchial Epithelial Cell Cultures

2区 · 医学

Article

作者: Shields, Michael D. ; Ferguson, Lyndsey J. ; Millar, Andrena ; Parke, Hong Guo ; Power, Ultan F. ; Detalle, Laurent ; Broadbent, Lindsay

Respiratory syncytial virus (RSV) causes severe lower respiratory tract infections in young infants. There are no RSV-specific treatments available. Ablynx has been developing an anti-RSV F-specific nanobody, ALX-0171. To characterize the therapeutic potential of ALX-0171, we exploited our well-differentiated primary pediatric bronchial epithelial cell (WD-PBEC)/RSV infection model, which replicates several hallmarks of RSV diseasein vivo.

项与 ALX-0171 相关的新闻（医药）

2026-02-11

·呼吸之生

呼吸道黏液：守护者与障碍——可吸入的物质及生物制剂，用于肺部防护和药物输送

摘要呼吸道黏液是人体抵御吸入性病原体、调节气道水分平衡的关键屏障，但其固有的捕获与清除机制也构成了肺部药物递送的主要障碍。近年来，吸入性材料与生物制剂的快速发展，为我们提供了既能强化黏膜防御、又能智能突破屏障以优化给药的新策略。本文基于前沿研究，系统解析黏液的结构与功能，并深入探讨旨在“加固”或“穿越”这一屏障的创新技术，展望其在感染性与慢性肺病治疗中的转化前景。引言：黏液的双重面孔——防御之盾与递送之障呼吸行为在维持生命的同时，也使呼吸道持续暴露于空气中的颗粒物。为此，气道表面覆盖着一层黏液，构成了第一道物理化学防线。其主要功能包括： 1. 环境适应：调节水分蒸发，适应不同温湿度环境。 2. 机械防御：通过黏蛋白网络捕获病原体与颗粒物，并借助纤毛摆动将其向上清除（黏液纤毛清除，MCC）。 3. 化学防御：富含溶菌酶、乳铁蛋白等抗菌蛋白。然而，这片“护城河”并非固若金汤。黏蛋白纤维间的孔隙、脱水导致的MCC减慢，以及病原体的适应性进化，都可能削弱其防御。更关键的是，对于肺部给药而言，高效的MCC在清除有害物的同时，也迅速清除了治疗药物，极大地限制了药效。肺部给药本身优势显著：可将药物直接递送至病灶，提高局部浓度、降低全身剂量、减少副作用，且给药方式便捷。因此，如何智慧地“与黏液共舞”——既不全然破坏其保护功能，又能让治疗药物有效穿透并滞留——成为吸入疗法研发的核心挑战。图气道黏液的结构与功能第一部分：强化黏液屏障面对日益严峻的呼吸道感染与环境污染物威胁，主动增强黏液自身的防御能力成为一种前瞻性策略。 1 物理加固传统鼻喷雾剂（如病毒灭活剂）因细胞毒性受限。新策略转向使用生物相容性聚合物，在鼻腔形成一层物理性“内部口罩”。例如： • 矿物材料：膨润土（AM-301）凭借高表面积吸附病毒。 • 功能性辅料：月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐（LAEH）可靶向多种病毒。 • 多糖类：结冷胶、λ-卡拉胶、羟丙甲纤维素等通过增加黏液粘度或形成凝胶网络，立体阻碍病毒接触上皮细胞。 • 黏膜粘附增强：ι-卡拉胶与低酰基结冷胶联用，壳聚糖季铵盐通过静电结合病毒刺突蛋白，均能延长屏障驻留时间。为覆盖更深部气道，研究已开发出粒径<5μm的水凝胶生物粘附性干粉，可实现肺部深度沉积，提供全呼吸道保护。 2 病原体中和超越被动阻挡，直接在黏液层中引入中和剂，主动消灭病原体。 • 抗体中和：针对SARS-CoV-2等病毒，吸入式单克隆抗体可直接阻断病毒与宿主细胞受体（如ACE2）的结合。 • 仿生“诱饵”： o 细胞外囊泡（EVs）：工程化修饰表达ACE2的EVs，作为“诱饵”竞争性结合病毒。 o 脂质纳米粒（LNPs）：除递送mRNA外，表面功能化ACE2或中和抗体的LNPs也可捕获病毒。 o 细胞膜涂层系统：利用表达ACE2的细胞膜包裹纳米颗粒，模拟细胞表面，高效中和病毒。 • 聚合物陷阱：硫酸化肝素、壳聚糖衍生物等能广谱结合病毒表面蛋白，抑制其感染。 3 黏液捕获（Muco-trapping）巧妙利用抗体（尤其是IgG）的Fc区域与黏蛋白网络形成多重低亲和力结合的特性，将病原体“粘”在黏液网中，使其无法移动并感染细胞。此策略已成功应用于流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）及SARS-CoV-2病毒样颗粒的捕获。 4 黏液再水化与MCC增强黏液功能正常依赖于其水合状态。脱水会导致黏液变稠、MCC停滞。 • 高渗盐水/二价盐雾化吸入：经典方法如高渗盐水用于囊性纤维化治疗，通过渗透压将水从上皮细胞拉至气道表面。高渗二价盐（钙/镁）因其清除更慢，能提供更持久（可达6小时）的保湿效果。碱化高渗二价盐还能通过提高pH值，轻微裂解黏蛋白间的二硫键，协同发挥抗炎、抗感染作用。 • MCC功能恢复：针对MCC受损疾病（如原发性纤毛运动障碍），研究探索了基因疗法（靶向纤毛动力蛋白基因）、调控黏液流变学（如低分子量海藻酸钠寡糖）、以及促进纤毛再生（如使用α-螺旋肽修饰的材料）等策略。图吸入性材料和生物制剂的发展时间线，旨在增强黏液屏障并实现肺部药物输送第二部分：穿越黏液屏障——智能药物递送系统的设计为了将治疗药物高效递送至靶细胞，必须设计能克服MCC、快速穿透黏液层并促进上皮摄取的递送系统。 1 物理调控：设计“会飞”的颗粒颗粒的空气动力学特性决定其沉积部位。 • 空气动力学直径：1-5 μm的颗粒最易沉积于下呼吸道（细支气管和肺泡）。通过制造大孔低密度颗粒，可在保持较大几何尺寸的同时获得理想空气动力学行为，并减少巨噬细胞吞噬，实现长效释放。 • 颗粒形状：类似花粉的多孔、不规则形状颗粒，因其优异的雾化性和沉积特性受到关注。 2 黏膜粘附设计通过静电作用、疏水作用、二硫键形成或物理缠结，使颗粒粘附于黏液层，延长滞留时间。壳聚糖（带正电）是经典材料。然而，粘附主要发生在表层黏液，在MCC活跃的上气道可能被快速清除。 3 黏膜渗透设计与粘附相反，此策略旨在让颗粒“隐形”于黏液，快速穿透。 • 聚乙二醇化（PEGylation）：在颗粒表面修饰高密度、柔性的PEG刷，形成水化层，减少与黏蛋白的相互作用，是当前的金标准。但需注意“PEG困境”（可能阻碍内体逃逸）及潜在的免疫原性。 • 两性离子材料：如聚多巴胺、聚羧基甜菜碱、聚磺基甜菜碱等，表面同时带有正负电荷，整体呈电中性，具有超亲水性和优异的抗蛋白粘附能力，穿透效率高且免疫原性低。例如，pH敏感型聚多巴胺涂层在特定pH下穿透速度可提升3倍。 4 黏液溶解剂辅助对于病理性的高粘度黏液（如囊性纤维化），直接使用或与药物共递送黏液溶解剂是有效手段。 • 酶类：重组人DNase（Pulmozyme）水解DNA，降低黏液弹性。 • 化学裂解剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）断裂黏蛋白间的二硫键。 • 新型策略：将NAC等溶解剂直接整合到纳米颗粒中，实现局部、可控的黏液降粘，同时减少全身暴露副作用。 5 主动靶向递送在穿透黏液后，通过表面配体识别上皮或免疫细胞的特异性受体，实现精准的细胞投递。 • 工程化细胞外囊泡（EVs）：尤其肺球细胞来源的外泌体，具有天然的肺组织归巢能力，且表面可工程化表达靶向分子（如ACE2）或装载mRNA/蛋白药物，展现出卓越的滞留与递送效率。 • 配体工程：常用配体包括靶向巨噬细胞的甘露糖、靶向上皮细胞黏附分子（EpCAM）或细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的抗体/多肽。 • 细胞膜涂层纳米载体：用红细胞、血小板、细菌或癌细胞膜包裹纳米颗粒，赋予其免疫逃逸、长循环或特异性靶向能力。 • 纳米抗体（Nanobodies）：体积小、稳定性高、易雾化，能高效靶向病毒蛋白或细胞因子受体，已进入RSV治疗的临床试验。 • 病毒载体：某些腺相关病毒（AAV）血清型（如AAV6）本身具有较好的黏膜穿透能力，可用于基因治疗。核心认知：主动靶向并非引导颗粒在气道中“导航”，而是在颗粒与细胞接触时促进特异性内吞。因此，其必须与高效的黏膜渗透策略联用，才能显著提升整体递送效率。第三部分：临床转化与未来展望临床进展与平衡艺术从已获批的吸入式胰岛素（Afrezza）、左旋多巴（Inbrija），到针对囊性纤维化的DNase、针对非结核分枝杆菌的阿米卡星脂质体，吸入疗法的成功转化证明了通过物理和剂型工程克服解剖生理屏障的可行性。当前临床管线中： • 黏液保护：高渗二价盐喷雾（用于慢性咳嗽）、吸入式重组人ACE2、肝素等正开展多项临床试验。 • 药物递送：PEG化的药物（如肾上腺髓质素）、脂质体抗生素、靶向纳米抗体（如ALX-0171）等显示出潜力。关键在于平衡：任何旨在调节黏液以促进递送的策略，都必须审慎评估其对固有防御功能和水分稳态的潜在影响。结论呼吸道黏液是一个动态、复杂且至关重要的界面。现代吸入疗法正从“对抗”转向“理解并协作”，通过精巧的材料科学与生物工程设计，我们不仅能够加固这道天然防线以应对病原体和污染，更能智慧地穿越它，将治疗药物精准送达靶点。这标志着呼吸系统疾病治疗正步入一个兼顾高效治疗与固有保护、局部干预与全身管理的新时代。实现这一愿景，亟需材料科学家、药剂学家、生物学家与临床医生紧密协作，共同推动这些创新策略从实验室走向病床，最终惠及全球数以亿计的呼吸疾病患者。参考文献： Zhang, S.W., Edwards, D.A., Langer, R. et al. Inhalable materials and biologics for lung defence and drug delivery. Nat Rev Mater 11, 90–116 (2026). 注：本文仅作信息交流目的，文中观点不代表呼吸之生立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2026-02-10

·科学研读社

多特异性抗体（PolyBodies）治疗呼吸道合胞病毒（RSV）感染的展望

RSV感染的全球负担与治疗挑战呼吸道合胞病毒（RSV）是导致儿童、老年人及免疫功能低下人群下呼吸道感染和住院的主要原因，常引发季节性流行。尽管在预防领域已有针对RSV F蛋白的帕利珠单抗（palivizumab）、尼塞维单抗（nirsevimab）和乐克卫单抗（clesrovimab）等药物，但目前仍迫切需要疗效更佳、覆盖面更广且持久性更强的治疗方案。由于呼吸道病毒（如RSV、流感、新冠病毒等）的遗传结构特性，通过疫苗或抗病毒药物进行控制面临挑战。特别是COVID-19大流行后，呼吸道病毒的流行病学模式发生了显著变化。RSV是全球范围内导致5岁以下儿童（特别是6个月以下新生儿）呼吸道感染的主要原因，每年导致约360万例住院和10万例死亡，其中97%的儿科死亡发生在医疗资源匮乏的低中收入国家。成人方面，每年约有336万例住院和1.4万例死亡。该病毒可引起从轻度上呼吸道感染（URTI）到重度下呼吸道感染（LRTI）的一系列疾病，且由于免疫力有限，易发生重复感染。目前的单克隆抗体（mAbs）虽然在预防方面高度有效，但在治疗环境下却面临巨大挑战。为此，研究人员开始探索单域抗体（Single-domain antibodies），即纳米抗体（nanobodies），它们相比传统全长抗体具有体积小、易于生产、热稳定性高等优势，允许肺部递送等替代给药途径，并能通过多价和多特异性形式显著提高中和效率。本文综述了现有的RSV疗法，并重点探讨了纳米抗体，特别是PolyBodies（多价或多特异性抗体）在管理RSV感染中的潜力。 RSV抗原靶点概述 RSV属于肺病毒科，其基因组包含10个基因，编码11种独特的蛋白质。跨膜表面蛋白G（附着蛋白）和F（融合蛋白）是主要的表面抗原。 G蛋白：主要负责病毒通过纤毛呼吸道上皮细胞上的CX3C趋化因子受体1（CX3CR1）和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）附着于宿主。基于G蛋白的多样性，RSV分为RSV-A和RSV-B两个亚群。G蛋白B亚群与A亚群的序列相似性仅为53%。由于G蛋白具有高度亚群特异性，且仅有一个中和表位基序（CX3C），因此开发针对G蛋白的疫苗和抗体受到限制。 F蛋白：负责结合和融合。F蛋白通过与多种受体（如核仁素、EGFR、IGF-1R、ICAM-1）结合来介导附着，并通过不可逆的结构变化，从亚稳态的预融合构象折叠为稳定的后融合构象，从而合并病毒和宿主细胞膜。F蛋白还负责感染细胞与健康宿主细胞的融合，形成多核细胞结构（合胞体），这使得病毒RNA可以在细胞间传递，增加病毒对宿主免疫反应的抵抗力。 F蛋白是中和抗体的主要靶点。它有7个抗原位点（0, I, II, III, IV, V, VI）。位点I-IV存在于预融合和后融合形式中，而抗原位点∅和V仅存在于预融合版本中。研究发现，靶向后融合F蛋白诱导的中和反应较弱，不适合作为靶点；而靶向预融合F蛋白则产生更强的中和反应，且具有最高的人血清中和活性。因此，大多数研究致力于开发能结合预融合F蛋白并防止其构象变化或干扰膜融合的药物。 RSV管理：现有治疗方案与挑战疫苗：目前已有三种疫苗获批：Arexvy和mRESVIA（针对老年人）以及Abrysvo（针对老年人和孕妇）。此外，还有30多种候选疫苗正在开发中，主要靶向G、F、N和SH蛋白。然而，仍存在缺乏适用于6个月以上儿童的疫苗、保护期以及安全性等问题。小分子药物：目前尚无特效疗法，现有药物主要侧重于缓解症状、减少病毒复制和传播。1985年获批的利巴韦林（ribavirin）是一种广谱抗病毒药物，但由于安全性问题，目前仅建议用于高危婴幼儿的重症病例。针对RSV的小分子药物研发面临严重障碍，许多候选药物因活性不显著、药代动力学（PK）不佳或副作用而在临床试验中失败。单克隆抗体（mAbs）：帕利珠单抗（Palivizumab）： 1998年获批，靶向F蛋白位点II。虽然有效降低了住院率，但仅限用于早产儿等高风险群体，且半衰期短（28天），成本高昂。莫维珠单抗（Motavizumab）：帕利珠单抗的亲和力成熟版本，虽然体内抗病毒功效增强，但未显示出显著的临床改善，且有皮肤不良反应。尼塞维单抗（Nirsevimab）：靶向位点∅的优化抗体，半衰期是帕利珠单抗的三倍以上，一剂即可提供整个RSV季的保护。2023年获批，有效性达98%。乐克卫单抗（Clesrovimab）：靶向位点IV的强效中和抗体，对RSV A和B亚群具有同等效力。尽管这些mAbs作为预防手段表现出色，但目前尚无上市的治疗用mAbs。此外，这些全长抗体生产成本高、稳定性问题，且在面对复杂抗原时，大尺寸可能阻碍表位识别。因此，需要能有效靶向多个在RSV亚群中均匀保守的表位的mAbs。基于纳米抗体的RSV治疗新策略纳米抗体（VHH）是仅包含重链抗体可变区的单域抗体，具有体积小（～12-15 kDa）、CDR3环长（可靶向传统抗体无法触及的表位）、热/化学/pH稳定性好等优势。它们可以被工程化为多价或多特异性形式（PolyBodies），以提高治疗功效和半衰期。 ALX-0171（Gontivimab）：一种三聚体纳米抗体，由三个相同的抗RSV F纳米抗体组成，结合位点II。在针对住院儿童的IIb期研究中，雾化给药安全且耐受性良好，显示出降低病毒载量和临床症状的迹象，但未达到主要疗效终点。 RSV-D3：一种二价纳米抗体，其IC50值比帕利珠单抗高出44倍，通过防止膜融合来中和RSV。 RSV-D3/E4：一种双特异性（双位点）构建体，同时结合帕利珠单抗样表位和101F样表位，相比单特异性VHH，对RSV长株的中和效力增强。 F-VHH-4 / F-VHH-L-66：结合预融合F蛋白保守腔的强效中和VHH片段，能抑制RSV复制并减少肺部炎症细胞浸润。然而，许多在临床前研究中表现出潜力的候选药物在临床研究中未能产生同等效果。原因之一可能是常用的人体攻毒研究（human challenge study）限制，该模型可能无法准确代表自然病毒感染，且感染通常局限于上呼吸道，而住院患者通常患有下呼吸道感染。 PolyBodies：下一代治疗策略单特异性单克隆抗体若靶向病毒蛋白上保守且功能关键的结构域，可有效治疗病毒感染。然而，由于病毒基因组复制容易出错，单药治疗存在因单抗逃逸变异株出现而导致治疗失败的风险。现有的mAbs（如帕利珠单抗、尼塞维单抗）作为预防措施效果良好，但对已出现症状的重症患者无效。为解决这一未满足的临床需求，开发能靶向多个重要表位的PolyBodies（多价或多特异性抗体）至关重要。PolyBodies结合了多价（结合多个相同表位）和多特异性（结合不同表位）的特点，能同时靶向病毒上的多个位点，从而提供增强的保护。多特异性抗体（PsAbs）：可结合同一抗原或不同抗原上的两种或多种不同表位。相比传统抗体，它们能同时靶向与疾病进展相关的多个抗原，具有增强的治疗潜力。多价抗体（PvAbs）：可同时结合多个相同的表位，随着抗体价数的增加，效力也随之提高。研究表明，PolyBodies比传统抗体更有效。例如，双特异性变体（RSV-D3/E4）比单特异性抗体的效力高出35倍以上；二价纳米抗体RSV-D3对RSV长株的中和潜力比单价纳米抗体高出4000倍；三聚体融合蛋白ALX-0171的中和效率比单价抗体高出6000倍以上。纳米抗体是构建PolyBodies的理想选择，因为它们体积小、免疫原性低、CDR3环可识别隐蔽表位、稳定性高、结合亲和力强且制造简单。虽然纳米抗体缺乏效应功能且半衰期较短，但通过与半衰期延长伙伴（HLEPs）融合，可以解决药代动力学（PK）问题。这种工程化的PolyBodies可能为RSV提供一种毒性更低、更具成本效益且更成功的治疗方案。结论与展望对抗RSV的斗争需要超越传统疗法的创新方法。但是经过数十年的研究，目前仅有两种疫苗和三种抗体获批，因此仍迫切需要强效的中和剂。针对F蛋白抗原位点的结构信息增加，推动了靶向疗法的发展。虽然已开发出多种抗体，但仍需要更有效、更安全且影响更广泛的治疗选项。同时靶向多个不同表位是应对RSV等复杂病毒的一种策略。纳米抗体是工程化多价和多特异性抗体的理想候选者，它们能提供快速的组织渗透和隐蔽表位识别。近期研究（如ALX-0171、RSV-D3、RSV-EV）的鼓舞人心的结果表明了进一步研究和开发的潜力。与传统方法相比，PolyBodies通过提供更个性化、更精准且副作用更少的方法，有望显著增强RSV治疗。总之，PolyBodies利用其靶向多个抗原位点的能力，为抗击RSV提供了潜在的解决方案，最终挽救生命。

2025-11-08

·今日头条

一文读懂纳米抗体：从结构优势到临床应用的全能生物制剂

纳米抗体（Nanobodies, Nbs）作为源于骆驼科动物和鲨鱼重链抗体（HCAbs）的单域可变区（VHH），是目前已知最小的功能性抗原结合单位。自 1993 年被发现以来，凭借 15kDa 的微小分子量、高稳定性、强组织穿透性等独特优势，已成为生物医学领域增长最快的生物制剂类别之一。从基础研究到临床应用，纳米抗体凭借灵活的工程化潜力和多元给药方式，正彻底改变生物制剂的研发格局。本文将系统拆解纳米抗体的核心特性、制备技术、临床应用与未来趋势，助你全面掌握这一 “全能生物工具”。一、核心定义与结构优势：微小身躯的强大能力纳米抗体是重链抗体的可变区片段（VHH），仅由单一结构域构成，尺寸约 4nm，是传统单克隆抗体（150kDa）的十分之一。其结构优势源于独特的序列与构象设计：亲水性与稳定性突出：FR2 区的疏水氨基酸被亲水氨基酸（Phe37、Glu44、Arg45、Gly47）替代，确保良好水溶性；同时含非经典二硫键，可在极端 pH（2-12）和高温（90℃）下保持活性。抗原结合精准高效：CDR3 区平均长度达 14 个氨基酸，比人类 IgG 的 CDRH3 长 3 个残基，可形成深入抗原凹槽的 “凸起结构”，甚至结合传统抗体难以触及的隐藏表位。工程化潜力巨大：单体结构简单，可轻松构建二价、三价多聚体，或与药物、荧光素、酶等分子偶联，实现多功能改造。二、制备与筛选技术：从文库到高活性抗体的高效转化纳米抗体的制备核心是 “文库构建 - 展示筛选 - 优化改造” 的标准化流程，技术成熟且高通量： 1. 文库构建三大来源免疫库：通过抗原免疫羊驼（免疫周期 6-8 周），从 B 淋巴细胞中克隆 VHH 基因，亲和力高但依赖动物免疫。天然库：源于未免疫骆驼科动物的 B 细胞，可筛选自身抗原、毒性抗原抗体，无需免疫但亲和力较低。合成库：人工设计 VHH 基因序列，结合 AI 工具（如 RFdiffusion）构建，无需动物实验，开发周期可缩短至 7 天。 2. 四大主流展示筛选平台噬菌体展示：以 M13 噬菌体为载体，通过固相 / 液相淘选（2-3 轮）富集高特异性克隆，适合大规模文库筛选（库容可达 10¹⁰）。酵母展示：将 VHH 基因与酵母表面蛋白融合，通过流式分选（FACS）高通量筛选高亲和力克隆，适配亲和力成熟。核糖体展示：无细胞体外展示系统，形成 “mRNA - 核糖体 - 蛋白质” 三元复合物，适合毒性蛋白筛选。细菌展示：将 VHH 与细菌表面蛋白（如 Lpp-OmpA）融合，通过磁珠分选（MACS）快速获得阳性克隆，兼顾筛选与催化应用。 3. 关键优化步骤人源化改造：通过 CDR 移植或序列优化，将非人源序列占比降至 5% 以下，降低免疫原性，目前已开发 Llamanade 等开源工具实现高效改造。亲和力成熟：针对 CDR3 区进行定点突变或易错 PCR 构建突变库，结合酵母展示筛选，亲和力可提升 10-100 倍。三、核心临床应用：覆盖多疾病领域的治疗潜力纳米抗体凭借精准靶向性和灵活改造能力，已在抗病毒、抗癌、自身免疫病等领域展现出显著疗效，多款候选药物进入临床试验： 1. 抗病毒治疗针对 SARS-CoV-2：开发靶向刺突蛋白 RBD 的三价纳米抗体，中和活性比单体提升 2000 倍，可有效应对变异株逃逸。针对 RSV：三价纳米抗体 ALX-0171 对 RSV A/B 亚型的效力优于临床药物帕利珠单抗，雾化给药安全性良好。其他病毒：针对流感、MERS-CoV、HIV 等的多价纳米抗体已进入临床前研究，部分展现出广谱中和活性。 2. 癌症免疫治疗 CAR-T 细胞疗法：纳米抗体作为抗原识别域，构建的 CAR-T 细胞已用于治疗 T-ALL、多发性骨髓瘤，3 个月缓解率达 75%。靶向治疗：双价 / 三价纳米抗体（如靶向 PD-L1/HER2、CD19/CD20）可增强肿瘤结合特异性，偶联化疗药物（如 MMAE）后实现精准杀伤。诊断成像：⁶⁸Ga 标记的 HER2 纳米抗体可快速实现肿瘤 PET 成像，注射后 1 小时即可获得清晰信号，肿瘤 / 背景比达 8:1。 3. 自身免疫病与血液疾病首个上市纳米抗体药物 Caplacizumab（抗 vWF 二聚体），用于治疗血栓性血小板减少性紫癜，疗效显著。针对 IL-17A/IL-17F 的异源三聚体纳米抗体 Sonelokimab，在银屑病 2b 期临床试验中响应率达 76.5%。 4. 其他领域抗菌治疗：靶向细菌毒力因子（如大肠杆菌志贺毒素）的纳米抗体，可特异性中和毒素，减少肠道菌群破坏。基因治疗：修饰腺相关病毒（AAV）载体，提升基因递送的靶向效率（如针对 CD4+ T 细胞的靶向递送效率提升 500 倍）。神经疾病：通过血脑屏障穿透技术，靶向 β- 淀粉样蛋白的纳米抗体可减少阿尔茨海默病小鼠脑内 Aβ 沉积达 60%。四、结构优化与药代动力学改善：突破临床应用瓶颈 1. 多价构建体设计通过柔性连接子（如 [GGGGS] n）、Fc 融合或病毒样颗粒（VLPs）组装，构建二价、三价甚至四价纳米抗体，可实现：亲和力提升（多价效应使亲和力增强 10-100 倍）；多靶点同时靶向（如同时阻断 PD-L1 和 CTLA-4）；延长半衰期（Fc 融合后半衰期从 2 小时延长至数天）。 2. 半衰期延长策略融合人血清白蛋白（HSA）或抗 HSA 纳米抗体，半衰期可延长至 1-2 周； PEG 修饰或脂质体封装，减少肾脏清除，提升体内稳定性； Fc 片段融合，借助 FcRn 循环实现长效循环。五、灵活给药途径：适配多元临床场景纳米抗体的稳定性与小尺寸使其适配多种给药方式，突破传统生物制剂的给药限制：静脉注射：适用于系统性疾病（如血液癌、自身免疫病），结合半衰期延长策略可减少给药频次。口服给药：超稳定纳米抗体可抵抗胃肠道消化环境，用于治疗肠道细菌感染（如 ETEC、轮状病毒感染）。吸入给药：雾化纳米抗体可直接作用于肺部，用于治疗 RSV、新冠病毒引起的呼吸道感染。细胞内给药：与细胞穿透肽（CPP）偶联，可进入细胞内靶向 STAT3 等胞内靶点，治疗三阴性乳腺癌。血脑屏障穿透：通过吸附介导的转胞吞或受体介导（如转铁蛋白受体靶向），实现中枢神经系统疾病治疗（如阿尔茨海默病）。六、人源化与生物安全：临床转化的核心保障纳米抗体与人类重链可变区（VHs）的序列同源性高达 80%，天然免疫原性较低。通过人源化改造（如 Llamanade 工具），可将其与人源框架的同一性提升至 95% 以上，进一步降低免疫风险。临床试验数据显示，纳米抗体类药物的抗药物抗体反应发生率低，对疗效影响微乎其微，安全性良好。总结与未来展望纳米抗体凭借 “小尺寸、高稳定性、强穿透性、易改造” 的核心优势，已成为生物制药领域的 “全能选手”。从抗病毒、抗癌到神经疾病治疗，从诊断成像到基因递送，其应用场景持续拓展。未来，随着 AI 辅助设计（如 AlphaFold2 结构预测）、新型递送系统（如工程细菌、细胞外囊泡）的融合，纳米抗体将进一步突破 “不可成药” 靶点的限制，为精准医疗带来更多创新方案。

临床研究

100 项与 ALX-0171 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	-	DB16179

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
呼吸道合胞体病毒感染	临床2期	爱沙尼亚	Ablynx NV	2016-09-20
下呼吸道感染	临床2期	澳大利亚	Ablynx NV	2014-12-01
下呼吸道感染	临床2期	保加利亚	Ablynx NV	2014-12-01
下呼吸道感染	临床2期	以色列	Ablynx NV	2014-12-01
下呼吸道感染	临床2期	马来西亚	Ablynx NV	2014-12-01
下呼吸道感染	临床2期	菲律宾	Ablynx NV	2014-12-01
下呼吸道感染	临床2期	波兰	Ablynx NV	2014-12-01
下呼吸道感染	临床2期	泰国	Ablynx NV	2014-12-01

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02979431 (Respire, CTgov)	临床2期	呼吸道合胞体病毒感染	180	Placebo (Placebo)	憲鏇襯構製齋糧鏇艱廠(構遞糧範顧願蓋齋選繭) = 鏇網願衊遞鹹廠蓋衊醖積構鑰襯餘選選遞顧廠 (糧餘願糧醖顧遞築鹹製, 艱蓋願觸糧鑰積願顧鬱 ~ 鏇醖鹹製網願醖憲窪襯) 更多	-	2019-10-18
				ALX-0171 3.0 mg/kg (ALX-0171 3.0 mg/kg)	憲鏇襯構製齋糧鏇艱廠(構遞糧範顧願蓋齋選繭) = 憲衊齋襯廠製鑰淵夢艱積構鑰襯餘選選遞顧廠 (糧餘願糧醖顧遞築鹹製, 蓋餘願鑰鏇獵願製齋願 ~ 鏇簾鹽醖憲襯顧選齋製) 更多
NCT03418571 (CTgov)	临床2期	呼吸道合胞体病毒感染	15	ALX-0171 1.5 mg/kg (ALX-0171 1.5 mg/kg)	壓齋遞製顧鑰襯構鬱壓 = 簾網鹽築積顧襯願範艱夢鹹夢範淵衊膚獵觸構 (網鏇製簾範築積壓齋範, 鬱糧簾糧顧齋積築簾蓋 ~ 窪夢醖膚鏇觸製餘壓積) 更多	-	2019-07-15
				Placebo (Placebo)	壓齋遞製顧鑰襯構鬱壓 = 淵築選餘壓艱廠製憲齋夢鹹夢範淵衊膚獵觸構 (網鏇製簾範築積壓齋範, 築鑰壓糧餘廠網壓願願 ~ 製壓膚襯淵積壓蓋構積) 更多