Remimazolam Tosylate

制药业用了一百年把分子做得更稳定、更强效，而有一类药物反其道而行：它们被设计成在完成任务后迅速“自杀”。恰恰是这种自毁倾向，正在变成药物研发里最被低估的安全壁垒。 《自然综述：药物发现》今年发表的软药综述，我仔细读了两遍。它把一个冷门概念重新拉回台前：毒性至今仍是新药失败的头号原因之一，约三分之一的候选分子倒在安全性上，而软药给出的答案不是更强的靶点选择性，而是更聪明的时空管理——让药效只在需要的时间、需要的部位存在，其余时刻迅速代谢为惰性物质。 一、给分子装一个“定时销毁”程序 软药的概念由Nicholas Bodor在上世纪八十年代初正式提出，逻辑朴素得近乎反常：药效团保留，但在分子里故意埋入一个代谢软肋，通常是一个酯键，药物起效后经血液或肝脏的酯酶迅速水解，生成无活性、无毒、易排泄的代谢物。它与前药方向恰好相反，前药是死分子进、活分子出，软药是活分子进、死分子出。Bodor管这套方法叫逆代谢设计：先找到一个已知无活性的代谢物，反推回一个能在体内快速变成它的活性分子，等于把代谢终点当设计起点，这在当时的药化界是彻底的逆向思维。 有意思的是，不少老牌药物是“歪打正着”的软药：琥珀胆碱、哌甲酯、依托咪酯、阿替卡因，都在概念诞生前就靠着快速失活的特性用了很多年。这反过来说明一件事：可控的失效从来不是激进设想，而是临床反复验证过的真实需求。综述里给出的判断我很认同，柔软度不是非黑即白的属性，而是一条可以微调的连续谱，失活太快会牺牲局部疗效，太慢则失去安全意义，真正的功夫全在调这个窗口。 二、麻醉科：最先兑现的战场 软药最硬的商业证据在麻醉与急救。艾司洛尔一九八六年获批，是史上第一个理性设计的软药，红细胞酯酶把它九分钟就代谢掉，医生可以像拧旋钮一样逐分钟调节心率；阿曲库铵靠霍夫曼消除自行降解，不依赖肝肾功能，成为肝肾衰竭患者肌松药的默认选择。这些药的共同点是把“可控”变成了卖点本身。 这个故事在中国的版本是瑞马唑仑。恒瑞的甲苯磺酸瑞马唑仑二〇一九年底获批，人福的苯磺酸路线二〇二〇年跟进，走的正是酯酶快速失活、心血管抑制更轻的软药逻辑。米内网数据显示，人福的苯磺酸瑞马唑仑二〇二五年在三大终端六大市场卖了三点七亿元，同比双位数增长，当年八月又拿下ICU机械通气镇静新适应症；二〇二六年七月，苑东生物的首仿获批，独家时代宣告结束。旁边还有个体量更大的参照系：同属软药家族的瑞芬太尼，人福一家的注射剂去年就卖了三十八点八亿元。一个分子设计哲学，直接撑起了一条十亿级的麻醉镇静产品线。 三、局部起效、全身归零：皮肤和吸入的账本 局部给药是软药最锋利的一面，因为痛点清晰：药要在皮肤、肺、肠道里足够强，进入血液后必须立刻消失。痤疮是最典型的例子，从一九八二年异维A酸之后四十年没有新机制，直到软雄激素受体拮抗剂克拉考特酮出现，二〇二〇年FDA批准、二〇二五年EMA放行，科斯莫制药的年报里，Winlevi去年收入一千七百二十万欧元，同比增长百分之二十七，雄激素性脱发的三期临床也已经读出阳性结果。 多汗症的账本更有戏剧性。这个美国第三大皮肤病、患者约一千万人的领域，此前临床医生把它排在“最难管理的皮肤病”末尾。软抗胆碱药索非溴铵凝胶二〇二四年获FDA批准，博塔尼克斯二〇二五下半年在美国净销售一千六百二十万澳元，处方量四点五八万张，但毛利率口径下的净转化只有百分之二十三。数字说明了两件事：需求真实存在，而一个新机制药物的商业爬坡远比论文里写的艰难。吸入端同样有注脚，瑞维那新二〇二五年六月在中国获批，成为国内首个每日一次的雾化LAMA，晖致医药当年为大中华区权益付出的对价是七百五十万美元里程碑加最高百分之二十的销售分成。 四、失败的名单同样长 软药不是免死金牌，综述里最诚实的部分恰恰是失败案例。LEO 39652是教科书级的反例：血液里半衰期被调到极短，安全性无可挑剔，结果皮肤局部代谢太猛，药物还没起效就被分解，二期疗效不达标。AZD8848的失败更深刻，这个吸入TLR7激动剂的血浆浓度压到IC50的千分之一，软药设计近乎完美，患者却照样出现流感样症状，因为肺部触发的细胞因子会自己扩散到全身——分子可以被设计得足够软，靶点生物学却不会配合。诺华的CEE321则留下一个悬案：小型猪皮肤浓度是血液的两万五千倍，一期之后仍因获益风险比不佳被砍，没人说得清具体原因。 还有一层容易被忽略的方法论陷阱：啮齿类动物血浆里的羧酸酯酶活性远高于人，人用胆碱酯酶和对氧磷酶，动物实验会系统性高估软药的安全边际。辉瑞、阿斯利康的项目清单里，这类跨物种误判造成的返工并不罕见。 五、没有专属通道的监管真空 软药今天的产业位置有些尴尬：FDA和EMA都没有针对这一品类的专门指导原则，每个分子只能在既有的局部给药、吸入制剂框架里个案论证，靠一套化学、代谢、组织暴露、安全性环环相扣的证据链说服审评员。没有专属通道，意味着没有现成的审评预期可参照，早期监管沟通变得格外重要。 硬币的另一面是专利与仿制门槛。软药按新化学实体申报，物质专利保护完整，但那个故意埋进去的代谢软肋也成了工艺难题——一个被设计成容易水解的分子，对处方、储存、吸入装置的固态稳定性天然不友好。今年四月NMPA连发退审通知，复星医药的瑞维那新仿制药申请就在被拒名单里。软药可以仿，但“仿得动”和“仿得过”是两回事，这本身就是原研企业的一条隐性护城河。监管真空里同样藏着机会：一九七〇年为青光眼开发的毒蕈碱激动剂醋克利定，因为全身暴露受限的老底子，二〇二五年被重新定位成老花眼滴眼液获FDA批准，一款沉睡了半个世纪的分子靠软药属性翻新上市。局部耐受性则是另一道暗坎，软药代谢生成的酸性产物在受损皮肤上可能引发刺激，处方设计因此必须前置，而不是上市前的收尾工作。 六、下一站：从软小分子到软一切 读完这篇综述，我最感兴趣的不是已上市的二十几个品种，而是这个概念正在溢出的边界。凯西制药的CHF-6366把毒蕈碱拮抗和β2激动两个药效团用一个酯键拴在一起，入血后裂成两个活性弱三千倍的碎片，一支分子干两个长效支气管扩张剂的活；辉瑞把软药思路搬进肠道，做出结肠限制性泛SIK抑制剂；强生在结直肠癌预防项目里第一次用醛氧化酶当软点，绕开了CYP的个体差异。更前沿的还有软PROTAC，在蛋白降解剂的连接子里埋酯键防止全身蓄积，以及用富马酸酯替换丙烯酰胺弹头的共价软药，让脱靶共价反应来不及发生。 对中国企业来说，窗口其实很具体：麻醉镇静已有瑞马唑仑验证了支付端，吸入制剂和皮肤外用两个赛道的竞争烈度远低于肿瘤，而软药恰恰是一门拼药化功底、不拼靶点军备的生意。问题只在于，谁愿意把“让分子失效”当成一项正经的核心能力来建。

今天恒瑞医药发布消息称，其每周一次口服给药的GLP-1/GIP双重激动剂HRS-1596的海外权益授权给诺和诺德，首付款3亿美元，加上各种里程碑总金额26亿美元左右。 HRS-1596目前在中国处于一期临床阶段。 我的几个观察，目前各大MNC在不能输输不起的热门靶点上疯狂在中国扫货。过去三年多减肥赛道的竞争白热化，礼来公司无论是双靶点注射液，还是口服小分子药物都领先于诺和诺德。导致过去长期靠司美格鲁肽躺赢的诺和诺德非常焦虑，诺和诺德的股价也跌的非常惨（暴跌3年）。 因为专利悬崖马上就到了，联合胰淀素amylin能否支棱起来，市场似乎不太看好。因为毕竟效果是比替尔帕肽要差一点。竞争的关键集中到给药方式和长效性，这方面礼来的口服小分子药物也领先上市了。 诺和诺德的焦虑在和辉瑞竞购一个长效减肥药公司Metsera上充分体现。辉瑞在数次折戟于自家的小分子口服减肥药后，终于拿下了长效减肥药（月度给药）平台公司Metsera。 平心而论论BD的水平，诺和诺德还算可以。这些年被诟病的主要是辉瑞，诺华。水平最高的目前看来是礼来，强生，阿斯利康等。这主要体现在引进的早期战略级的产品可以成药，并且大卖。并购的成熟产品或整个平台真正的给营收提供了增长的引擎。如果百亿级别的收购，产品三期临床失败，或者几百亿美元的并购，营收增长乏力，就非常损伤一个公司的信誉和风评。 不同于几年前，那个时候MNC在国内扫货首付款几千万美元大家都觉得很满意，现在大家的胃口已经非常大了，哪怕是早期阶段的产品，MNC也可以给出几亿美元的首付款。 这三年左右围绕中国美国生物医药脱钩的鬼故事讲了很多遍，目前看来这种脱钩没有必要过分担心，主要原因在于中国企业极少能到美国卖药，因此出卖早期管线相当于出口关键零配件，主要的溢价和收益都是MNC得了。中美生物医药合作打击的是美国本土的小biotech，但是他们天然不是MNC的对手，无论是资金实力还是对政府的游说能力。 关于恒瑞医药，有不少人诟病恒瑞有点像腾讯，什么都有，什么都快。似乎很难做到像百济，武田那样在美国直接卖药。并且产品以fast follow，me too 居多，真正的BIC, FIC似乎比较少。 但是在目前的市场格局下，恒瑞的模式是相对风险最小的。很多时候，对于患者而言一个药只要效果还可以，副作用尽量小一点，给药再方便一点，就已经非常好了。并不是靶点越新就越好，毕竟老靶点的成药性和副作用大家都相对比较熟悉。 对于慢病药物，注射变口服，日制剂变周制剂，甚至月制剂都是极大的改善。 任何药物都有其服务的群体，在中国的市场格局下只靠大单品是非常脆弱的。曾经主导生长激素和九价HPV疫苗的公司，股价都雪崩很久了。中国的医保支付大概也很难容忍一个公司的一个药物占用太多医保资金。 恒瑞在国内市场，在减肥赛道是可以与礼来，诺和诺德，信达等一争高下的。 做药和做汽车类似，中国不需要太多的奢侈跑车，立足于自主创新的国产电动车就非常好。 以下文字写于2024年5月，标题《恒瑞医药减肥药矩阵出海了：交易总额60亿美元！》 今天晚上早些时候，医药大哥恒瑞发布了一则关于签署许可协议暨对外投资的公告。 大意是恒瑞将其有自主知识产权的GLP-1产品组合有偿许可给一个美国公司，叫Hercules，这个公司成立今年5月才成立。这个美国公司将获得这些产品的大中华区以外的所有权益，恒瑞获得许可费，同时获得该公司20%左右的股权。 交易的对价是1亿美元首付款，和1千万技术转移后的近期里程碑，2亿美元的开发和监管里程碑，57亿美元的销售里程碑，所以合计就是总额60亿美元左右。 恒瑞这次BD出去的临床阶段药物有3个，分别是小分子GLP-1受体激动剂7535，多肽类GLP-1/GIPR双靶点注射液和口服产品9531（应该是对标礼来的减肥神药Tirzepatide），以及下一代肠促胰岛素产品4729。 我们再来看这个Hercules公司的股东构成，分别是贝恩资本生命科学基金联合会，RTW资本，Atlas等联合出资4亿美元，其中RTW管理规模接近60亿美元，出资了1亿美元，占Hercules股份近20%。 恒瑞没有出资，股份也是20%左右。因此这个公司目前的估值是6亿美元左右。 所以，看起来这与其是授权出海，不如说是恒瑞以管线和技术入股，让渡大部分股权，自己做小股东去开发海外的减肥药/糖尿病市场，同时通过各种里程碑付款确保自己的权益。 作为投资机构，只花了区区4亿美元就获得了3款重磅药物，任何一个药成功上市的销售峰值都会是几十亿美元起步。 不过这次恒瑞的BD会不会像上次的一个药一样，很短的时间被人倒手增值了10倍，就无从说起了。这次应该不一样。 出海有一锤子买卖，卖早期管线 ，或者自己下场独自推广比如百济，或者共同推广对半分，比如传奇生物。 恒瑞早些时候也设立过子公司专门针对海外市场的，这个公司运作的如何，我没有跟进。不过，当前跨太平洋对抗激烈，丑国政客失心疯，打压中国不遗余力没有底线。 恒瑞此番如此动作是不受到了去年12月底以来，近乎半年美国对药明等公司的打压的启发（“惊吓”），我无从得知。 但是我觉得做小股东出海，稳稳的财务分红也蛮好的。 加油！ 以下文字写于2024年4月17日，标题《恒瑞医药2023年年报解读》 刚刚恒瑞医药发布了2023年业绩，营收228亿人民币，同比增长7%，但是仍然明显少于2021年的近260亿营收。净利润43亿，同比增长10%，扣非41亿。 经营活动的现金流净额为76亿，上年同期为13亿左右。截至2023年底，属于上市公司股东的净资产为400亿人民币左右。 营收分析 分季度来看，公司平均每个季度营收在55亿左右，净利润前三季度都在11亿人民币左右，但是第四季度突然下降到8亿左右。恒瑞医药的净利润和扣非高度吻合。 2023年公司研发投入61亿左右，其中近50亿为费用化处理。公司有研发人员5100人左右，其中博士577人，硕士2400人左右。公司的员工总数是1万9600人左右。其中销售人员9100人左右。 2023年公司创新药收入106亿（含税，不含对外许可收入），同比增长22%（注意：2022年不是正常年份）。截至2023年底，公司有15款一类新药获批上市。 分板块来看，恒瑞抗肿瘤药物销售额120亿左右，同比增长8%，毛利率为92%左右；镇痛和麻醉板块营收37亿左右，同比增长12%，毛利率为85%；造影剂27亿左右，同比持平，毛利60%左右；其他37亿左右，同比微跌，毛利率77%。 截至2023年底的资产负债表：漂亮，稳健！ 货币资金207亿人民币，交易性金融资产1亿左右。没有短期借款货长期借款。因此公司的净现金是200多亿。 应收账款和票据合计55亿左右，应收款融资6亿，预付款12亿。存货23亿。应付账款13亿左右，合同负债2亿。其他应付6亿。存货占营收比例10%左右，应收账款占比30%左右。 长期股权投资7亿，其他非流动金融资产7.6亿左右，固定资产54亿左右，在建工程11亿。无形资产9亿左右，开发支出25亿左右。固定资产周转率为4左右，非常不错。 合并利润表：营收228亿，毛利接近200亿，销售费用76亿左右，管理费用24亿，研发50亿左右，财务费用为负数，-5亿左右。 2023年支付职工57亿多，上年同期为62亿。2023年交税16亿，经营活动的现金流净额为76亿。 雷米博士点评： 恒瑞医药目前市值2800亿人民币，市净率6.8倍，市盈率60多倍，市销率10多倍。恒瑞医药资产负债表漂亮，200亿的现金储备，内生增长的典型，研发管线储备丰富，几乎啥都有。 因此估值一直是偏高的。 大家好，我是雷米博士，医药散户买方代表，创新药排雷小能手。 做靠谱，冷静，专业的创新药买方研究，欢迎微信扫描下面的二维码加入我们的知识星球和小300位小伙伴交流讨论。 我已经连续2年跟踪了近200个医药和医疗企业，对很多企业的估值和业绩一直保持密切跟踪，目前我们已经有小300个医药投资伙伴在一个小圈子里热烈交流，欢迎你微信扫描我们的知识星球，贡献你的见解，和我们一起把握未来三到五年翻倍的投资机会。 以下文字写于2023年8月18日，标题《恒瑞医药2023年中报：业绩止跌回升，研发强度加大》 刚刚恒瑞医药发布了2023年中报，营收112亿人民币左右，同比增长9%，扣非净利润22亿，同比增长11%，经营活动的现金流为近29亿，上年同期为8亿多。 2022年全年业绩为210亿，因此2022年下半年为108亿左右，2023年中报环比增加很微弱。 只能说目前恒瑞全年200亿人民币左右似乎是业绩的底部，营收下滑的颓势已经得到扭转。 2023年中报创新药营收近50亿人民币，占营收比例近半。 国际化方面，上半年把EZH2抑制剂和TSLP单抗的大中华区以外权益分别授权给了2个小厂，得到合计不到4千万美元的首付款。卡瑞利珠联合阿帕替尼治疗肝癌向美国递交了BLA，不过我觉得获批希望不太大。 研发进展不错 上半年研发进展可圈可点，新增了几个NDA包括PCSK9单抗（信达的已经刚刚获批上市），JAK1抑制剂，IL-17A单抗等等。　 进入三期临床的靶点有GnRH，HER2-ADC等等。进入二期的有TROP-2 ADC， IL-4R，GLP-1/GIP, GLP-1口服等等。 销售费用趋于合理，人工收缩，研发投入增加 财务分析：销售费用近37亿，同比增长13%，销售费用占营收比例30%多一点。 固定资产53亿，对应全年固定资产周转率为4左右。2023H1支付职工30亿，上年同期为32亿，明显减少。 从销售费用的拆解来看，职工薪酬为12.5亿，同比减少2.5亿左右，同时学术推广等为20亿，增加了4亿，差旅费也增加了1倍。最终表现为销售费用增加了4亿左右。 从研发费用拆解来看，人工费用为近9亿，同比减少了1亿左右，但是直接投入费用和设计试验费用合计增加了1.5亿左右，股权激励增加了近5千万左右。因而研发费用整体增加了1.5亿左右。 恒瑞是内生增长的典型，中报的披露信息非常有限，远远不如7月份百济神州的中报披露那么详细，恒瑞目前短期营收增长是很难看到起色的，但是毕竟储备了很多创新药，未来三到五年，产品阵列会大变样。目前十几倍的市销率不便宜。 以下文字写于2023年4月下旬： 刚刚，备受瞩目的恒瑞医药2022年年报发布，营收210亿人民币左右，同比下滑近18%，归属上市公司股东的净利润和扣非净利润分别为39亿和34亿，下滑14%和19%，经营性现金流净额为13亿不到，仅仅为2020年和2021年的三分之一左右。 分季度来看2022年的营收分别是55亿，47亿，57亿和53亿，经营活动产生的现金流净额分别为1.5亿，7亿，13亿和负9亿。 2022年销售费用73亿，上年同期为94亿，财务费用为负数，负5亿左右。本期研发投入63亿，其中14亿多进行了资本化处理。如果把这14亿拨回，则当期扣非净利润为20亿左右。 2022年营收构成：肿瘤板块营收110亿左右，同比减少13%；麻醉，造影剂和其他分别为33亿，27亿，38亿，同比下滑30%，16%和15%左右。 集采打击很大 2022年营收继续大幅下滑主要原因还是集采和医保谈判降价。自2018年以来公司中选22个仿制药进入集采，平均降价74%左右，2021年9月执行的第五批集采涉及的8个药品2022年收入仅6亿，只有上年同期的20%左右，2022年11月开始执行的第七批集采涉及的5个药品2022年销售额近10亿，同比近乎腰斩。 创新药也没有好到哪里去，自2022年1月开始多个创新药执行新的医保价格，平均降价33%左右。 此外，去年的疫情对麻醉药品的销售影响也很大。 管线进展：执行力高效 报告期新上市的药物：瑞雄鲁胺（第二代AR抑制剂）治疗前列腺癌，林普利塞治疗淋巴瘤，阿得贝利（PD-L1单抗）上市，今年3月获批治疗广泛期小细胞肺癌。 正在申请注册的新药：MOR激动剂，术后镇痛，NDA，环孢素A治疗干眼症，今年三月NDA， 三期临床成功JAK1抑制剂，进入三期临床：HER2-ADC ，多靶点酪氨酸激酶抑制剂法米替尼，PD-L1/TGF beta，IL-17A，PCSK-9， NK-1RA/5-HT3 RA（治疗化疗后恶心）。 其他在二期临床有BTK抑制剂，CTLA-4单抗，TROP2-ADC等。 继续裁员节流 截止2022年底，公司有研发人员5000人左右，其中博士566人，硕士近2200人。研发人员占比为24%。公司员工总数为2万左右，其中销售1万人左右。 2022年资产负债表 应收账款59亿，同比增加13亿左右，应收账款融资19亿，同比增加7亿多，因此在应收端合计增加了20亿左右。这可是在营收减少近20%的情况下发生的。 固定资产54亿，对应固定资产周转率为4左右，相当优秀。开发支出17亿，同比增加14亿。 没有长期借款，短期借款为近13亿，此前没有。应付账款15亿，同比减少3亿，合同负债2亿，同比持平。其他应付款近3亿，同比减少4亿，这个科目非常干净，不像有的公司把十多亿的销售费用都塞在里面。 合并利润表显示2022年公司销售商品收到现金186亿左右（营收为210亿左右），上年同期为250亿（上年营收为259亿），2022年支付职工62亿，上年同期为71亿。显然，公司的现金流在变差，裁员也是为了节流来应对。 2023年一季报 一季报发布，今年第一季度营收55亿人民币，同比持平，归属上市公司股东的扣非净利润12亿，也同比持平。截止第一季度，公司的所有者权益为390亿人民币左右。 一季度短期借款由于应收账款保理融资款已经偿还，又变得几乎可以忽略不计了。一季度合并现金流量表显示销售商品收到的现金为36亿，相较于上一年同期的46亿少了10亿，支付给职工14亿多，相较于上年同期少了1亿，经营活动的现金流净额为2亿，同比增加了6千万左右。 这是我去年8月对恒瑞医药2022年中报的分析： 刚刚恒瑞医药发布了2022年半年报，营收102亿元（同比下滑23%，环比2021年下半年也下滑了20%以上），净利润21亿，归属于上市公司股东的扣非净利润20亿（同比下滑24%），经营活动产生的现金流量净额8.4亿，相较于去年同期15亿近乎腰斩。归属于上市公司股东的净资产为360亿元。 回顾一下恒瑞医药去年的财务表现：2021年全年营收259亿元，同比微降6%；而属于上市股东的净利润为45亿，同比大幅下降28%；扣除非经常性损益的归属上市股东的净利润为42亿，同比大降29%。 集采对恒瑞医药的打击是沉重的，这个影响还在持续。今年的中报显示营收下滑的势头丝毫没有减弱，更糟糕的是公司的经营性现金流正在恶化。离开了大额研发资本化的粉饰，财务报表会更糟糕。 一、集采伤害那么痛那么长（long and hard） 自2018年以来，公司涉及国家集中带量采购的仿制药共有35个品种，中选22个品种，中选价平均降幅74.5%，就是价格只剩下原来的25%左右。 2021年9月开始陆续执行的第五批集采涉及的8个药品，2022年上半年销售收入仅2.5亿元，为去年同期的近乎1/10，集采仿制药导致收入断崖式下跌。 自今年1月起阿帕替尼、吡咯替尼、硫培非格司亭、瑞马唑仑等多款创新药执行新的医保谈判价格，医保销售价格平均下降33%，而且部分创新药收入增长较慢。 二、疫情影响雪上加霜 相当一部分医疗机构日常诊疗业务量缩减，麻醉和造影销售收入下滑33%。 三、应对措施：加大研发投入，裁撤销售2300人 2022年上半年研发投入29亿元（同比增长13%），占销售比例为28%，其中费用化处理22亿元。 四、费用分析 营收102亿，营业成本17亿，相较于去年同期17.5亿下降很少。所以毛利率绝对值下滑了15%以上。 销售费用32.7亿，相较于去年同期47亿，减少了30%，因为公司裁撤销售2300人（2021年底公司有销售1万3，因此裁员幅度为18%左右）。 所得税费用2.8亿，相较于去年同期4.6亿减少了近2亿。 五、合并现金流量表 支付给职工及为职工支付的现金为32亿，相较于去年同期35亿，减少了3亿。支付的各项税费10亿，相较于去年同期13亿左右，减少了近3亿。 销售商品、提供劳务收到的现金为90亿，去年同期为125亿，大幅减少35亿。经营活动产生的现金流量净额为8.5亿，去年同期为15亿，近乎腰斩。 六、合并资产负债表这半年的变化 应收票据4亿，相较于去年底11亿减少了7亿左右；应收账款57.5亿元，增加了11亿元。应收款项融资18亿元，增加了7亿元。两项合计增加了18亿元，增加了30%。 开发支出9.5亿，增加了7亿。如果没有这7亿的资本化处理，净利润会从21亿减少到14亿。 应付票据2.6亿，减少2亿。应付账款13亿，减少4亿。合计减少6亿。 其他应付款18亿，增加11亿（主要是应付股利）。 七、没有对比就没有伤害 信达生物原地踏步 信达生物2021年公司产品收入40亿人民币，2022年第一和第二季度均在10亿人民币以上，因此推断上半年超过20亿营收（中报暂时还没有发布）。上半年PD-1抗体（Tyvyt）礼来公司披露的销售额是1.6亿美元（去年同期为2.1亿美元），同比下滑明显（我一直没有搞懂这个Tyvyt是如何两个公司都记入营收的？！）。 百济神州极速放量 百济神州2022年中报产品收入近37亿元，相较于去年同期近16亿元翻倍有余。其中泽布替尼销售额15亿元，去年同期为4亿元。替雷利珠单抗销售额12.5亿元，去年同期为8亿元。百济神州2021年全年的产品收入是41亿元左右。因此今年上半年的37亿元环比去年下半年25亿元也是大幅增长的，百济神州的销售在剧烈放量。 复宏汉霖近日发布今年的中报显示，其营收近13亿人民币，相较于去年同期6亿元有翻倍的增长。相较于去年下半年11亿营收环比也有大幅增长。 - - -------这是我早些时候写的恒瑞医药的研报------- 本文成稿于2022年5月中下旬，第一稿发表于2022年6月3日。精简版已在当时同步发表于《医药经济报》财经板块。 近日，据外媒Endpoint News报道，恒瑞医药正式推出全资子公司Luzsana，由Scott Filosi担任首席执行官，专门负责恒瑞在中国之外市场的药物开发和商业化，目前涉及超过250项临床研究，项目覆盖肿瘤、心血管、糖尿病等等。一直备受瞩目的医药一哥，终于在国际化上有了大动作。 恒瑞医药从曾经6000亿市值的高峰一路狂跌1年半，到目前剩下2000亿不到的市值。这里面固然有过去一年多全球医药行业熊市的大环境影响，但是对于恒瑞医药而言，国家自2018年底启动的医药集中采购逐年深化，使得从仿制药到生物类似药再到创新药的单价动辄下降50%乃至85%之多。在医院集中采购的量远远不足以补足毛利率剧降时，营收的下滑和净利润的剧降，使得恒瑞医药延续多年的高增长被打破。 在业绩高增长和二级市场资金充沛的时候，恒瑞医药曾经被各路资金追捧至100倍PE（市盈率）和20倍PS（市销率）的高估值。当抱团散去，业绩严重下滑的恒瑞医药不得不参照国际上主流大药企的3～5倍PS（市销率），对应PE为15到25倍左右进行价值重估。 作为曾经的仿制药龙头，靠着抗肿瘤、麻醉、造影剂和降血压等药物，恒瑞医药的营收从2015年的93亿一路狂奔至2020年的277亿，5年时间增长为原来的3倍。同时，经营活动的现金流净额从20亿出头最高增长到近40亿元。今年4月下旬，恒瑞公布了多年以来最糟糕的一份年报：2021年营收259亿，同比微降6%；而属于上市股东的净利润为45亿，同比大幅下降28%；扣除非经常性损益的归属上市股东的净利润为42亿，同比大降29%；经营活动的现金流净额为42亿，同比增长23%，甚至比2019年的38亿还多。这主要是因为当年研发费用加计扣除了8.5亿元而导致公司当年支付的各项税费比往年少了近12亿元。 那么，医药一哥面对国内医药市场的宏观大变局，以及国内外创新药研发和销售的激烈竞争，在市值上摔了大跟头还爬得起来吗？ 回报股东重本份 站在中小股东的角度，不得不说恒瑞医药是一家公司治理良好、财务管理稳健规范的非常本份的企业。在资本市场混迹久了，就经常看到很多吃相极差的大股东和管理层。比如，高商誉收购自己的垃圾资产掏空上市公司；大额关联交易进行利益输送；给自己开比肩国际大药企高管的天价薪酬，全然不顾自己的公司市值和业务量都小的可怜；频繁大额地减持套现；不分红或很少分红，却通过无休止地增发或配股反复向二级市场圈钱；热衷于拆分上市和对管理层进行所谓的股权激励而捞的盆满钵满……不一而足，罄竹难书。相比之下，从来不玩这些“花活”的恒瑞医药绝对是一股清流。 一个公司最重要的基本面，基本都体现在“体检表”（资产负债表）上了。据公司2021年合并资产负债表，恒瑞医药没有短期借款或长期借款等有息负债；账户上有货币资金136亿、交易性金融资产51亿，以及计入其他非流动金融资产中的3.6亿结构性存款。由此计算，恒瑞医药账户上的净现金为190亿人民币（对应当年利息收入为3.67亿元）。按照2021年研发费用近60亿元计算，恒瑞账户上的现金可以满足未来至少3年的高投入研发需求，何况公司每年还有40亿左右的经营性现金流净流入。 恒瑞上市20余年累计分红57亿元，是其累计融资额的12倍。分红融资比在全市场4800个公司中排名第16位，在上百家医药公司中排名第一。恒瑞的自我造血能力和内生性增长无愧于医药一哥的称号。 在经营端资产和负债方面，公司应收账款46亿、应收票据11亿、应收账款融资12亿、预付款10亿、存货24亿；应付18亿、应付票据4.6亿、合同负债2亿；存货规模占当年营收的10%不到，应收端合计比应付端多50多亿，占当年营收的20%左右，还算合理。 再看非流动资产方面，公司长期股权投资2亿、固定资产和在建工程合计61亿（营收为固定资产和在建工程的4倍以上）、使用权资产1.5亿、无形资产4.4亿（主要是土地使用权）、开发支出2.6亿，商誉为零。 公司几乎没有关联交易。公司销售产品没有大客户依赖，前五名客户销售额占公司年销售额10%左右，前五名供应商采购额占年度采购总额29%左右。 在高级管理人员薪酬方面，孙飘扬的报酬为190余万元，公司多个副总的工资都在400～500万左右，所有高管薪酬合计6500万元左右。2021年，恒瑞支付给职工的总工资为71.4亿元，高管薪酬占比连1%都不到。即便是股权激励，已经授出的近3600万股，绝大部分都授予给了中层干部，高管获配250多万股仅占其中7%左右。有的公司靠着资本市场上融的钱，在一年营收不过几千万且尚有巨额亏损的情况下，却给自己开大几千万上亿的工资，一个人的工资占了公司员工总成本的30～50%，与恒瑞对比就显得尤其夸张和滑稽。 苦练内功重研发 恒瑞从2017年到现在，累计投入研发费用近200亿人民币，最近2年研发费用占营收比均在20%左右。从2017年到现在，公司员工中的博士人数从198人增长到2021年的648人，硕士从1486人增长到3407人。公司员工总数在2020年曾经接近29000人，2021年年报披露裁撤了近4000名销售人员至13000余人；同时硕士也裁撤了200～300人，但是博士却增加了160多人。公司目前研发人员有近5500人（包括博士621人和硕士近2400人），研发人员占公司员工总数的22%。相较于2020年研发人员4700多人占员工总数的16%左右，无论绝对人数和比例都有大幅增加。 2021年，公司支付给职工和为职工支付的现金为71.4亿（人均年薪29万），相较于2020年的56.3亿有大幅增加。2021年和2020年，研发费用分别为59亿和50亿，其中直接人工费分别为20亿和14亿。由此计算，研发人员的平均工资为36万（高于一般员工的平均薪酬）和30万。研发人工费用的增加反映了博士数量的增加和海外研发团队的扩充，也显示出恒瑞医药投入重金招揽高层次人才，深耕研发，以期望做出好的药物。 公司目前的创新药主要有卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）、艾瑞昔布（COX-2抑制剂类抗炎镇痛药物）、甲磺酸阿帕替尼（晚期胃癌小分子靶药）、硫培非格司亭（长效G-CSF，治疗中性粒细胞减少症）、马来酸吡咯替尼（HER2抑制剂）、甲苯磺酸瑞马唑仑（麻醉药）、氟唑帕利（PARP抑制剂）、海曲泊帕乙醇胺（小分子TPO-R激动剂治疗血小板减少症等）、羟乙磺酸达尔西利（CDK4/6抑制剂） 、脯氨酸恒格列净（SGLT2抑制剂），涵盖了肿瘤的免疫治疗和靶向治疗、肿瘤化疗并发症治疗和糖尿病口服药物等等。 正在申报上市的药物有新一代雄激素受体(AR)抑制剂 、PD-L1 单抗和新型口服四氮唑结构抗真菌药物这三款。处于III期临床的有10个，包括苹果酸法米替尼 （多靶点酪氨酸激酶抑制剂 ）、PD-L1&TGF-β双抗、URAT1抑制剂（治疗痛风）、JAK1抑制剂（适应症包括风湿关节炎、强直性脊柱炎等）、IL-17A单克隆抗体（适应症包括银屑病、成人强直性脊柱炎）、PCSK9单抗（降血脂），MOR激动剂（术后镇痛）、KOR激动剂（术后镇痛）、全氟己基辛烷(F6H8)的无菌滴眼液和环孢素A眼用溶液等。这些III期临床药物大部分都是已经被验证过的靶点，比如JAK1抑制剂、IL-17A单抗这些治疗自免疫疾病的药物，各自在目前全球市场空间均在大几十亿甚至上百亿美元（这还不包括他们可能从TNF这样的老靶点可以抢夺的市场份额）；PCSK9靶点方面，安进的依洛尤单抗（Evolocumab）2021年销售额11亿美元，赛诺菲和再生元PCSK9单抗Alirocumab、诺华的Inclisiran（全球首款靶向PCSK9的siRNA药物，商品名Leqvio）均是瞄准这个理论上非常大的降血脂赛道。 根据各个公司2021年年报披露，肿瘤板块的产品销售额分别为：恒瑞医药131亿、中国生物92亿、石药集团77亿、翰森制药55亿、信达40亿、百济30亿左右。即便经历了业绩的下滑，恒瑞医药仍然稳坐肿瘤用药的头把交椅。这与各个公司的肿瘤免疫治疗当红药物PD-1在国内市场的市场占有率也是一致的。 PD-1抗体2020年国内销售额分别为：恒瑞50亿左右、信达22亿、君实14亿、百济10.6亿。而2021年为恒瑞41亿、信达28亿、百济16.5亿、君实4亿。恒瑞的销售额下降了9亿，仍为第一位；信达和百济都有增长，分列第二和第三名；但君实的销售额从14亿暴跌到4亿，和前三位拉开了巨大的差距。PD-1单抗药物是观察一个企业研发和创新能力极佳的窗口，能够抢先做出PD-1单抗上市销售的公司，眼光和执行力都是不错的。PD-1单抗的销售额和市场占有率固然反应了该公司的销售能力，但是在很大程度上也取决于其研发能力（只有不断地多开III期临床试验，才能让更多的适应症获批上市）。君实的PD-1单抗虽然也进了医保，但是其所批准的适应症鼻咽癌和黑色素瘤比较小众，销售惨淡就不足为奇了。 左手BD右手国际化 一直专注于自己埋头研发的恒瑞医药，去年在BD（指商业合作）上数次出手。2021年9月，恒瑞拟作为基石投资人，向天广实生物进行约3000万美元的股权投资，以获得其第三代抗CD20抗体MIL62在大中华地区的排他性独家商业化权益。目前全球仅有一款第三代抗CD20单抗获批上市，为罗氏的obinutuzumab（商品名Gazyva），2021年销售额为近7亿瑞郎。但是作为罗氏的优势靶点，CD20单抗类药物的整体销售额为82亿瑞郎。MIL62目前已经进入III期临床试验（适应症为难治性滤泡性淋巴瘤）。 2021年8月底，恒瑞医药与万春医药子公司大连万春签署了《增资入股协议》和《普那布林产品合作协议》，恒瑞医药拟以自筹资金入股大连万春，并获得在大中华地区联合开发及独家商业化普那布林的权益。此前，绝少有License-in（引进授权）的恒瑞，也开始引进优势品种，显示恒瑞医药研发思维也在转型。才过了3个月，美东时间2021年12月1日，万春医药宣布新药申请（NDA）被美国食品和药物管理局（FDA）否定。受此消息影响，万春医药12月1日当天暴跌60%多。第二日恒瑞医药公示已经支付给万春医药2亿人民币。本来指望普那布林能够加强自己在肿瘤病人白细胞减少症领域的优势，没想到2亿元大概率是打了水漂。 2021年11月底，恒瑞医药宣布将支付基石药业总计最高约2亿美元的首付款和里程碑付款，基石药业授予恒瑞医药针对抗CTLA-4单克隆抗体CS1002（处于临床Ia/Ib期）在大中华地区的独占权利。而目前全球仅有一款抗CTLA-4单抗获批上市，为BMS的ipilimumab（商品名为Yervoy），2021年销售额为20亿美元。 恒瑞医药2021年海外营收只有6亿，相对于其几百亿的营收聊胜于无而已。相较于百济这样很早主打国际化的公司，恒瑞医药似乎一直对国际化没有那么上心。去年底，在一个投资交流会上，飘总曾婉转地表示：“美、欧、日医药都非常发达，其市场格局和中国差别很大，国内药企出海的挑战会很大。因此，恒瑞首先要立足中国，把国内市场做好。”此话音刚落不久，恒瑞就给了医药圈和资本市场一个关于恒瑞国际化的重大新闻。正如本文开头提到的， 恒瑞医药正式推出全资子公司Luzsana专门负责恒瑞在中国之外市场的药物开发和商业化。在国内集采和极度内卷的压力下，恒瑞也必须通过拓展海外市场来寻求业绩新的增长点。 稍早一点前，恒瑞宣布其卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）联合阿帕替尼(VEGFR抑制剂)对照索拉非尼一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌患者的国际多中心III期临床试验研究达到主要终点。在FDA今年接连否定信达和君实（推迟）的 BLA（生物制品许可申请）情况下，恒瑞的这个BLA会带来好消息吗？我们拭目以待。 结语 当前医药集采常态化，医保控费逐渐引入DRG（疾病诊断相关分组）和DIP（按病种分值付费），这些都会打击所有医药公司的毛利率。但是，两票制和集采毕竟减少了流通环节和其中的腐败。同时医药价格更加可及，也使得医药企业的受众病人群体增加了。当一个行业面临整体的负面影响时，最终受益的，往往是那些资金和技术储备雄厚的行业龙头。回顾资本市场的历史，最近2～3年的医药集采和2008年左右的奶业三聚氰胺事件，以及2014年左右的白酒行业受塑化剂、军队和官员反腐败影响而低迷不振，是多么地相似。奶业并没有消亡，反而走出了伊利和蒙牛两个龙头；茅台和五粮液在经历了几年的低迷后迎来了3年10倍以上的大涨。 当前中国人口深度老龄化。仅以上海市户籍人口为例，60岁以上的老人占比近30%，上海户籍老人就有500多万人。老年人普遍患有心脑血管、糖尿病等基础病，需要长期服药。同时老年人罹患肿瘤的概率也远远高于年轻人，不论是接受手术需要麻醉，还是化疗，还是靶向药及免疫治疗，这些都是恒瑞医药的潜在受众病人。 根据中国卫生健康统计年鉴和OECD (世界经济合作和发展组织)的数据显示，我国2019年人均医疗费用为700美元，GDP占比6.7%左右，其中人均药品费用为260美元；而同期美国人均医疗费用1.2万美元，占GDP比重大于17.6%，人均处方药费（不含OTC）为1100多美元。这里面固然有美国医疗价格虚高的因素（虽然美国科技和服务业强大，但是民间戏称美国立国的三大利器是医疗、军工和诉讼），但是随着国民收入的提高，中国的人均医药支出从长远看，至少有翻倍的空间。 此外，中国医药市场的结构和美国也有巨大的差距。根据米内网信息，我国近70%的医药市场都被仿制药占据，创新药市场规模仅占整体医药市场规模的8%左右。而根据IQVIA数据显示，2020年原研药（包含专利过期的）占全美处方量的10%，但是销售额占比却高达80%。照此推算，中国的创新药市场对传统仿制药的替代空间有10倍左右。即便考虑美国药价虚高（尤其是原研药）和中美居民的支付能力差异，中国创新药市场的成长空间也有2～4倍左右。 恒瑞医药过去多年证明了自己在仿制药领域首仿和改良的能力，从过去3～5年开始发力创新药的研发，到最近2年面临集采的压力和医药行业的内卷，更是投入重金和加大高层次人才投入，以此加码创新药的研发。眼见未来不久，恒瑞医药的创新药数目会从目前的10个扩充到20个左右，这些都是未来恒瑞营收重拾升势的引擎。