Propofol

嘉兴市第二医院麻醉科 译审 围手术期神经认知障碍：分子机制与生物活性分子研究进展 01 前言 围手术期神经认知障碍（PNDs）包括围手术期相关的广泛认知与行为紊乱，主要包括术前认知障碍、术后神经认知障碍、术后谵妄（POD）以及延迟性神经认知恢复（DNR），这些问题在老年手术患者中尤为常见。POD是一种常见且严重的并发症，通常发生于术后前7天，其发生率为 13.2%-44%（取决于手术类型及患者状况），并与30天7-10%的病死率相关。一项针对非心脏手术患者的Meta分析显示，POD的发生率为18%，并与高龄、低体重指数、术前认知功能受损以及炎症标志物升高显著相关。DNR通常指术后30天内出现的认知功能障碍。在接受非神经、非心脏手术的患者中，DNR的发生率在术后第一周为25.8 %-34.5%，而三个月下降至7-11%。随着人口老龄化，与麻醉和手术相关的神经认知障碍已成为重要临床问题。 优化麻醉技术可减少多种术后并发症。就麻醉方案而言，与七氟醚相比，丙泊酚麻醉可降低肿瘤患者术后认知功能障碍的风险，但在腹腔镜手术中差异不显著。此外，将丙泊酚与艾司氯胺酮联合应用可改善老年患者术后认知恢复。阿片类镇痛药与镇静剂有助于改善术后认知恢复，因为疼痛控制不佳是PND的重要诱因，尤其在老年患者中更为显著。然而，许多临床研究使用安慰剂作为对照，且长期高剂量镇痛剂和镇静剂的使用已被证实与中枢神经系统损伤相关，进一步支持了手术过程与认知障碍之间的联系。因此，PNDs及其恢复涉及复杂过程，受手术类型、麻醉方式及患者术前状态等多因素影响。阐明其潜在分子机制并识别关键治疗靶点对于制定有效的预防与治疗策略至关重要。 动物研究显示，麻醉、手术或脑外伤均可显著增加神经认知功能障碍的风险，其不良影响甚至可延续至雄性后代。老年小鼠在围手术期海马转录组测序结果显示，神经炎症是最显著激活的通路。此外，手术诱导的神经递质及受体功能改变、神经元与突触结构损伤、代谢稳态破坏、氧化应激、昼夜节律紊乱以及血脑屏障（BBB）功能受损均在PND发生中发挥重要作用。尽管对PND的机制认识不断加深，但对于其多因素特征仍缺乏统一理解，且有效的临床策略仍然有限。因此，本综述旨在系统总结近年来关于PND分子与细胞机制的研究进展，包括神经炎症、神经递质失衡、表观遗传调控及肠-脑轴紊乱等方面，并评估针对这些机制的新兴治疗策略。通过整合机制研究进展与转化潜力，旨在为临床上PND的预防与治疗提供科学依据。 02 神经炎症是PND发病的重要机制 2.1. 微胶质细胞介导的神经炎症 微胶质细胞是中枢神经系统的驻留免疫细胞，通过严格调控的激活状态维持神经稳态。这些高度动态的细胞具有显著的形态可塑性，可在“静息”状态与激活状态之间转换。在静息状态下，微胶质细胞通过其细小突起持续监测微环境，促进突触修剪、重塑与神经回路调控。在感知损伤后，微胶质细胞迅速从监测状态转变为反应状态，通过趋化反应保护受损组织。利用靶向微胶质激活标志物的放射性示踪剂 [11C]PBR28 的PET成像研究显示，健康人群在LPS诱导的全身炎症后发生显著的中枢微胶质激活。部分接受全身麻醉下前列腺切除术的男性患者术后3-4天出现异常的微胶质“休眠”状态，术后3个月则表现为增强的激活状态。微胶质的免疫休眠与持续过度激活均可损害术后神经认知恢复。 在七氟醚诱导（广泛使用的吸入麻醉剂）的PND小鼠模型中，海马中髓系细胞触发受体1（TREM1）的表达显著上调，驱动微胶质促炎性极化，加剧术后神经炎症及相关认知障碍。脂卡宾蛋白-2（LCN2）是一种固有免疫蛋白，调控铁稳态及炎症反应。胫骨骨折手术后，海马神经元中LCN2显著上调。尽管LCN2上调独立于微胶质激活发生，但其促进了微胶质的促炎极化。抑制神经元LCN2可减轻微胶质激活并改善术后认知障碍，这提示其可能为调控术后神经炎症的潜在靶点。 在七氟醚诱导的PND模型中，微胶质细胞的过度激活与超极化激活环核苷酸门控（HCN）通道的下调相关——HCN通道是近期发现表达于微胶质细胞的离子通道。HCN通道阻断可促进微胶质促炎极化，进一步加重认知障碍及类焦虑行为。相反，研究显示手术诱导的微胶质激活依赖电压门控钾通道 Kv1.3，其基因敲除或药物抑制可减轻骨折诱发的神经炎症及认知障碍。这些发现强调了微胶质离子通道状态作为神经炎症关键调控环节的重要性。 在老年小鼠的颈动脉显露模型中，手术损伤使海马葡萄糖代谢升高，并使能量生成由氧化磷酸化转向糖酵解。使用糖酵解抑制剂2-DG的治疗可减轻手术诱导的代谢重编程，抑制海马小胶质细胞M1型极化，并改善术后认知恢复。此外，另一项研究报道在老年小鼠接受腹部手术后7天，海马葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的表达降低，导致能量缺乏、血脑屏障破坏以及认知损害。葡萄糖代谢受损是否直接影响小胶质细胞激活和神经炎症仍不明确，但更早的证据显示，在老年大鼠中腹部手术会破坏海马胰岛素信号通路，引发小胶质细胞激活并加剧神经炎症。手术增加了海马糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）水平，同时抑制其抑制性磷酸化（pGSK-3βser9）。鉴于胰岛素信号在葡萄糖代谢调控中的核心作用，仍需进一步研究其破坏是否会导致代谢失衡并加剧术后神经炎症。 在由依托咪酯（一种短效静脉麻醉药）诱导的PND小鼠模型中，海马分析显示手术后一周小胶质细胞出现显著的促炎极化，并在术后三周激活了神经毒性A1型星形胶质细胞。值得注意的是，术前耗竭小胶质细胞可阻止A1星形胶质细胞的激活以及海马认知损害。在心肌缺血-再灌注小鼠模型中，A1星形胶质细胞的激活可在老年小鼠中诱发术后谵妄样行为。这一效应主要由海马网络失衡驱动，而其原因是细胞外谷氨酸水平升高。过量谷氨酸抑制锥体神经元的活动，并通过持续性NMDA受体激活增强来自表达副抑素的中间神经元（GABA 能抑制性神经元）的抑制。 在骨折手术后，海马中星形胶质细胞来源的趋化因子C-C模体配体2（CCL2）水平升高，促进小胶质细胞激活及趋化因子受体2（CCR2）的上调。神经元膜蛋白CD200与其受体 CD200R1（主要表达于小胶质细胞）之间的相互作用也参与了手术后小胶质细胞的促炎极化。在肝脏手术的小鼠模型中，CD200的表达在术后第1天短暂升高，并在3-7天内恢复正常，而给予CD200R1激动剂可显著降低神经炎症并改善认知功能。这些发现强调了小胶质细胞-星形胶质细胞-神经元间相互作用在调控术后神经炎症及认知结果中的关键作用（图1）。 2.2. 白细胞介素家族在神经炎症调控中的作用 白细胞介素是关键的免疫调节细胞因子，其促炎与抗炎作用之间的平衡对围手术期，尤其是术后神经炎症具有重要影响。其中，IL-6是一种具有多效性的细胞因子，可通过多条不同信号通路发挥作用。临床研究显示，外周 IL-6水平在术后早期迅速升高，是早期术后神经认知功能损害的重要预测指标。此外，血浆IL-6水平还与老年患者重大手术后认知恢复及术后一年长期认知损害密切相关。 在麻醉下进行左侧颈动脉暴露的小鼠中，血液、脾脏和海马的IL-6与IL-1β 水平均升高，并伴随学习与记忆功能受损。麻醉/手术诱导的血脑屏障破坏和认知损害具有明显的年龄依赖性，系统性IL-6缺失可显著缓解这些术后损伤。在异氟烷麻醉的胫骨骨折模型中，海马IL-6水平显著升高，而术前阻断 IL-6受体（IL-6R）可有效减轻术后海马炎症、血脑屏障破坏及认知损害。这表明IL-6对PND的发生具有必要性和充分性。 值得注意的是，手术诱导大量骨髓来源的单核细胞（BMMs）浸润海马。耗竭BMMs可降低海马IL-6升高并改善认知损害。此外，研究显示骨科手术后BMMs招募入中枢神经系统尤为显著。进一步研究发现，骨科手术后IL-6 介导的认知功能障碍主要由依赖共同受体GP130的非经典转导信号驱动，而非经典IL-6R通路，因为选择性敲除海马神经元或小胶质细胞中的IL-6Rα基因并不能阻止记忆损害或STAT3高磷酸化。 IL-33是IL-1家族成员，主要由星形胶质细胞分泌，其受体ST2L和IL-1RAcP主要表达于小胶质细胞，在调控小胶质细胞活动及更广泛免疫反应中起重要作用。在生理条件下，星形胶质细胞分泌IL-33，信号传递至小胶质细胞，调控突触吞噬以维持突触稳态、调节突触数量并支持神经回路成熟。 在麻醉下进行远端胫骨骨折的PND小鼠模型中，海马IL-33与ST2L的表达在术后明显下降，导致细胞外基质积累及小胶质细胞促炎极化。给予重组 IL-33可逆转这些变化，恢复长时程增强并改善认知功能。相反，在探查性剖腹手术诱导的PND模型中，海马IL-33和ST2L在术后3天升高，这可能与手术类型或时程相关。术后给予IL-33同样可增强CA1神经元的树突棘密度及突触可塑性，改善认知损害。然而，尽管IL-33增加了小胶质细胞数量和吞噬活性，它也改变了小胶质细胞形态并加速其发生变性。因此，IL-33在手术后维持突触稳态的确切作用仍需进一步研究。 此外，在骨折及探查性剖腹模型中分别检测到促炎细胞因子 IL-1β和IL-17A的表达升高。值得注意的是，M1型小胶质细胞来源的外泌体中过表达的IL-1β可直接诱导海马神经元变性和突触丢失。骨折手术后，IL-17A及其受体在血清和海马中均上调，可抑制紧密连接蛋白 occludin 和claudin-5 的表达，同时增强基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的表达，破坏 BBB 完整性并导致术后记忆损害。选择性抑制MMP-2和MMP-9（使用 SB-3CT）可修复手术导致的BBB损伤及神经炎症，并改善术后认知功能。 总之，白细胞介素家族在术后神经炎症相关认知损害中发挥多样作用，是潜在的重要治疗靶点。 2.3. NLRP3介导的炎性小体激活和焦亡 NOD样受体蛋白3（NLRP3）是一个关键的固有免疫感受器，用于识别外源性病原体和内源性细胞损伤。当检测到危险信号时，NLRP3形成炎性小体，激活caspase-1，促进 IL-1β和IL-18的成熟与释放，并触发焦亡性细胞死亡。在异氟烷诱导的PND小鼠模型中，老年小鼠表现出海马中NLRP3和caspase-1表达增加以及认知缺陷，而年轻小鼠未出现这些变化。类似地，在七氟烷诱导的老年小鼠认知障碍模型中，活性氧（ROS）触发了 NLRP3激活，导致海马小胶质细胞发生焦亡。 另一项研究报道，在骨折诱导的PND小鼠模型中，海马CA1区的星形胶质细胞表现出NLRP3、IL-18、IL-1β 和caspase-1的显著上调。星形胶质细胞特异性NLRP3敲除可逆转老年小鼠的手术诱导冲动行为和认知缺损。 如前所述，骨折诱导的PND模型会出现大量骨髓来源单核细胞（BMMs）浸润中枢神经系统，促进神经炎症。类似地，在胸部手术的小鼠模型中，外周Ly6C^hi单核细胞增多可通过激活NLRP3/IL-1β 通路引发学习障碍及皮层突触功能障碍。手术本身并未直接激活皮层炎性小体，也未诱导caspase-1介导的细胞凋亡或焦亡；然而，耗竭外周单核细胞或使用NLRP3 抑制剂MCC950可有效逆转皮层神经元损伤及突触缺陷。 在肠切除术围手术期构建的脑卒中小鼠中，其认知损害比未接受手术的卒中小鼠更加严重。CD8+ T淋巴细胞侵入脑实质并诱导神经炎症，加重脑缺血性损伤。免疫代谢物S-2-羟基戊二酸促进CD8+ T细胞增殖与分化，并加剧其介导的神经毒性。因此，手术部位主要免疫细胞的激活、迁移、浸润和代谢变化可能是中枢神经系统炎症的重要机制（图2）。 2.4. 其他细胞因子介导的PND神经炎症 PNDs 的神经炎症过程涉及多种促炎通路，不局限于白细胞介素家族。肿瘤坏死因子α（TNF-α）是PND中最常见的升高的促炎细胞因子之一，在外周及中枢神经系统中均表现升高。在老年髋关节置换患者中，发生PND者的脑脊液TNF-α水平显著高于未发生者。TNF-α被认为是IL-1的上游调控因子，其阻断可有效限制IL-1β的释放，从而预防神经炎症与PND。 最新研究显示，手术诱导的TNF-α升高与老年小鼠调节性T细胞（Tregs）功能障碍有关。CD25阻断可减少老年Tregs中的IL-2信号，从而降低海马 TNF-α水平并恢复血脑屏障完整性。然而，功能障碍的Tregs如何调控小胶质细胞TNF-α产生的内在机制仍需进一步阐明。 高迁移率族蛋白1（HMGB1）并非经典细胞因子，而是一种关键的损伤相关分子模式。无菌手术创伤会诱导HMGB1释放，并与骨髓来源巨噬细胞（BM-DM）的模式识别受体结合，启动固有免疫反应，导致术后认知下降。术前阻断HMGB1或耗竭BM-DM可有效预防术后记忆损害。 此外，HMGB1是Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）通路的重要激活因子。TLR4 信号会加重 MMP/金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）的失衡，破坏血脑屏障并促进持续炎性细胞因子释放，从而加剧PND。颈动脉暴露术后小鼠海马中TLR2也显著上调，与HMGB1活化伴随出现，诱导神经炎症和认知障碍。抑制HMGB1或减少手术诱导的BM-DM浸润可能是预防PND的潜在策略。 趋化因子是调控PND神经炎症的重要介质，驱动免疫细胞募集并放大中枢神经系统的炎症信号。在小鼠探查性剖腹术后，海马中C-X-C基序趋化因子（CXCL）13及其受体CXCR5的表达上调，促进ERK磷酸化及IL-1β、TNF-α的产生。抑制CXCL13或CXCR5可有效改善术后认知功能。患者颈动脉内膜剥脱术后血清 CCL2升高，并与急性术后神经认知功能障碍相关。 近期研究还发现，手术诱导的神经营养与神经保护通路也直接参与调节神经炎症。丙泊酚暴露可降低小鼠海马神经生长因子（NGF）和 cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）的表达，抑制CREB磷酸化，并诱导小胶质细胞 M1 型极化，从而促进神经炎症。核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）这一关键神经保护因子在七氟烷诱导的认知损害模型中显著下调。术前向海马注射表达Nrf2的腺相关病毒可剂量依赖性抑制七氟烷诱导的小胶质细胞激活及促炎细胞因子释放。类似地，中脑星形胶质细胞来源的神经营养因子（MANF）可减轻七氟烷诱导的认知障碍。与Nrf2不同的是，七氟烷暴露会升高海马小胶质细胞中内源性 MANF 表达，抑制TNF-α产生、神经元凋亡及突触损伤，作为一种内源性神经保护机制。 这些研究表明神经保护因子在PND中发挥复杂作用，包括抑制和代偿性激活两种模式。增强MANF等内源性通路或外源性调控如Nrf2，哪一种更能提供有效治疗潜力，仍有待进一步研究。 03 神经递质与受体功能障碍 神经递质与受体功能障碍是导致认知缺陷、神经精神障碍及神经退行性疾病的重要病理机制。神经元-星形胶质细胞介导的谷氨酸/GABA-谷氨酰胺循环对于维持神经递质传递与细胞能量代谢至关重要，并在神经退行性疾病的发病机制中发挥关键作用。 多巴胺能与胆碱能系统的缺陷进一步促进神经退行性疾病的进展及症状加重。个体化脑建模及神经影像学研究显示，GABA能信号显著影响阿尔茨海默病的认知执行功能，而谷氨酸能与胆碱能系统则调控淀粉样β与tau蛋白病理的分布。小鼠体内脑成像研究显示，在丙泊酚与七氟烷麻醉期间，神经递质网络存在高度同步性。值得注意的是，外科剂量丙泊酚诱导的无意识状态伴随皮层GABA、谷氨酸、去甲肾上腺素、乙酰胆碱和多巴胺显著升高，而七氟烷麻醉则导致这五种神经递质全部降低。因此，麻醉和手术引起的神经递质系统改变会深刻影响PND的发生与发展。 先前的研究表明，全身麻醉下的认知功能障碍由 γ-氨基丁酸A型受体（GABAARs）活性增强所驱动。值得注意的是，α5GABAARs的活性在麻醉药物清除后仍持续升高，导致海马记忆表现与突触可塑性受损。在异氟醚麻醉后的鼠类开腹手术模型中，手术诱导了海马依赖的记忆缺陷和长时程增强（LTP）受损。尽管麻醉本身无影响，但麻醉与开腹手术的联合显著降低海马GABA水平。此外，手术通过p38/MAPK 通路上调海马锥体神经元中α5GABAARs 的表达，增强GABA 结合，从而导致认知损害。手术后，海马GABA能调节下降，但α5GABAARs表达却反常升高，加剧了持续性抑制，促进认知缺陷。在七氟醚麻醉后的24小时内，海马神经元中 α5GABAARs 的表达和突触分布仍处于失调状态，导致持续的术后认知损害。 最新研究指出，参与TLR4介导神经炎症的分泌型糖蛋白——髓样分化因子2（MD2）是麻醉/手术诱导α5GABAARs上调的关键调控因子。通过病毒载体或降解肽抑制MD2，可减少海马CA1锥体神经元膜上的α5GABAARs表达，从而逆转手术诱导的认知损害和延迟恢复。 谷氨酸能神经元将兴奋性神经递质谷氨酸释放入突触间隙，产生兴奋性突触后电流。麻醉和/或手术诱导的神经认知障碍与海马谷氨酸能神经元兴奋性降低及突触可塑性损害有关。激活海马谷氨酸能神经元是预防PNDs的有效策略。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）作为离子型谷氨酸受体，由核心亚基NR1和调节亚基NR2组成。NR2组分的差异赋予不同的区域分布和生理特性，在神经发育、学习和记忆中发挥关键作用。然而，NMDAR 介导的神经兴奋性过度增强也可导致神经功能障碍。研究显示，PNDs模型小鼠中的神经炎症会导致背侧海马突触处NR2A和NR2B亚基持续性下调。手术小鼠的树突棘可塑性显著受损，导致长期记忆缺陷。短暂的术后炎症可能通过持续的NMDAR功能障碍延长认知损害的持续时间。 在颈动脉暴露小鼠模型中，手术激活外侧缰核（LHB）-腹侧被盖区（VTA）通路，该通路投射至海马和前额叶皮层。LHB驱动VTA神经元激活导致NMDAR持续激活，引发内质网应激和神经毒性。抑制VTA中的 NMDAR或抑制LHB信号可缓解内质网应激和神经认知损害。此外，阻断 VTA向海马和前额叶皮层的多巴胺能投射可部分改善术后认知缺陷。 蓝斑核（LC）-背侧海马CA1多巴胺能环路在记忆巩固和认知功能调控中发挥关键作用。与手术诱导的VTA投射加剧神经毒性不同，激活LC-CA1多巴胺能通路可减轻术后突触损伤和认知损害。尽管这两条通路均投射至海马和前额叶皮层，但LHB-VTA 通路通过持续的NMDAR激活和内质网应激促进术后神经毒性，而LC-CA1多巴胺能通路则增强突触可塑性并赋予认知复原力。 研究表明，麻醉/手术诱导的 NMDAR 激活不仅增强谷氨酸能信号，还通过其离子通道功能促进Ca2+内流。Ca2+内流激活钙蛋白酶，后者切割 TrkB-FL，破坏BDNF/TrkB信号通路，从而加重神经认知功能障碍。这些研究强调了麻醉/手术导致的谷氨酸能神经元与NMDAR信号之间的失衡，凸显未来研究中对综合策略的需求。 研究表明，作为对细胞外ATP有反应的嘌呤能离子通道受体，P2X受体通过促进神经炎症和细胞焦亡加剧手术期间的神经认知障碍。P2X上调诱导的小胶质细胞激活是手术创伤、缺氧、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿舞蹈病等疾病中的关键致病机制。术后海马中α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）水平降低会加剧神经炎症并阻断BDNF/TrkB 信号通路的神经保护作用。由于α7nAChR允许Ca2+通透，通过该受体的Ca2+ 内流受损可能破坏细胞内信号传导和神经递质释放，从而促进PNDs的发生。 总之，麻醉和手术会显著扰乱神经递质和受体系统。仍需进一步研究以阐明神经递质受体功能障碍在PNDs发病机制中的具体作用（见图2）。 04 表观遗传修饰 4.1. DNA与组蛋白甲基化 表观遗传修饰是研究基因功能在外部刺激下变化的关键机制，其中DNA甲基化是最常见的形式之一。通过限制染色质对顺式调控元件的可及性，DNA甲基化诱导了基因沉默。在老年小鼠的前额叶皮层中，观察到多个突触基因中CpG位点的过度甲基化，与衰老和与年龄相关的认知衰退密切相关。 麻醉暴露后，老年小鼠表现出海马体mRNA和Arc、BDNF和RELN蛋白水平降低，伴有DNA甲基转移酶（DNMTs）和甲基-CpG结合蛋白2（MECP2）表达增加。七氟烷促进Arc、BDNF和RELN的启动子甲基化，抑制其转录。使用DNA甲基转移酶抑制剂或非侵入性环境富集治疗逆转了麻醉诱导的记忆相关基因下调，改善了术后认知结果。此外，麻醉小鼠腹部探查手术诱导H3K9三甲基化，增强了对BDNF外显子IV启动子的结合，导致BDNF表达减少和记忆障碍。此外，在新生儿小鼠的七氟醚暴露模型中，观察到多个突触基因（包括Shank2、Psd95、Syn1和Syp）的高度甲基化，导致海马突触蛋白水平降低和突触密度降低。甲基转移酶抑制剂预处理减轻了麻醉暴露小鼠的突触基因高甲基化，恢复了学习和空间记忆。 如上所述，麻醉和手术导致NMDAR调节亚基NR2的表达下降。靶向亚硫酸氢盐测序显示NR2启动子周围多个位点发生高甲基化，提示NMDAR亚基表达受到表观遗传性抑制。此外，成体小鼠暴露于七氟醚后，海马内糖皮质激素受体（GRs）外显子17启动子甲基化水平升高，提示存在与应激相关的表观遗传改变。GRs基因表达减少会加剧麻醉诱导的神经炎症与认知损害。 有趣的是，尽管许多研究表明麻醉和手术通过增加DNA甲基化并抑制记忆相关基因从而促进认知损害，但最新证据提示更复杂、依赖年龄的表观遗传特征。在老年小鼠开腹诱导的PNDs模型中，研究观察到海马神经元中 DNMT3a明显减少，导致全局低甲基化。DNMT3a功能丧失使富含亮氨酸的α2-糖蛋白1（LRG1）解除抑制，其激活TGF-β信号通路并导致突触功能障碍与认知缺陷。值得注意的是，恢复DNMT3a表达或沉默LRG1可逆转上述病理变化。尽管两项研究均使用老年小鼠模型，但DNMT3a的相反作用提示除年龄外，手术类型、麻醉方式、细胞特异性及表观遗传改变的时间窗等因素可能决定DNA甲基化动态变化的方向。这些发现强调了PNDs表观遗传调控的复杂性以及情境特异性研究的重要性（图3）。 4.2. 组蛋白乙酰化 组蛋白乙酰化是一种典型的翻译后修饰，组蛋白乙酰转移酶（HATs）将乙酰辅酶A的乙酰基转移至组蛋白尾部赖氨酸残基上，从而改变染色质结构并调控基因表达。组蛋白乙酰化是可逆过程，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）可去除乙酰基以平衡HAT活性。与DNA甲基化介导的基因沉默不同，组蛋白乙酰化通过促进转录因子及RNA聚合酶II的募集，从而增强转录。组蛋白乙酰化与去乙酰化在脑功能中均发挥重要作用。在神经发育过程中，组蛋白乙酰转移酶增强神经元基因网络（如即时早期基因）的转录响应性，促进记忆巩固。该表观遗传调控在PNDs中尤为重要，因为组蛋白乙酰化平衡的破坏可能是术后认知下降的潜在机制之一。 如前所述，麻醉和手术会上调小鼠海马内MeCP2的表达，增强其与 DNMT1 的相互作用，并促进BDNF启动子甲基化，导致BDNF表达下降。此外，实验还观察到海马CA1区HDAC2表达增加。HDAC2与MeCP2相互作用的增强减少了BDNF启动子区域乙酰化H3的占据，从而降低BDNF表达。因此，麻醉和手术诱导的多种表观遗传修饰具有显著的时空一致性，并彼此影响。 EphrinB2受体（EPHB2R）是 NMDAR 转运与突触定位的重要调控因子。EPHB2缺失导致类似抑郁的行为和认知损害，而EPHB2过表达可恢复突触NMDAR定位并改善阿尔茨海默病模型的记忆缺陷。在异氟醚暴露的小鼠模型中，EPHB2表达减少伴随GluN2B含量NMDAR的磷酸化与转运受损。手术显著增加HDAC2在EPHB2启动子区域的富集，从而抑制其转录。HDAC2敲低通过增强组蛋白乙酰化恢复了EPHB2依赖的NMDAR转运。 脑外伤后，小鼠皮层和海马内的tau乙酰化显著增加，促进轴突变性和 tau异位定位。抑制tau乙酰化可减轻神经退行性病理并改善认知功能。在麻醉条件下的开腹手术模型中，神经炎症下调去乙酰化酶Sirtuin 1（Sirt1）的表达，导致NF-κB p65乙酰化增加。在脾切除诱导的PND模型中，海马神经元HDAC4/5表达显著下降，导致高迁移率族蛋白1（HMGB1）乙酰化增加。HMGB1是染色质结构蛋白，通过自身免疫与吞噬作用参与神经退行性疾病与PNDs的神经炎症。相反，在脾切除模型中，海马内HDAC6表达升高，导致热休克蛋白90（HSP90）去乙酰化增加。HSP90去乙酰化增强其与NLRP3的结合，阻碍NLRP3降解，并加剧手术诱导的神经炎症与细胞焦亡。虽然脑外伤和手术诱导的病理蛋白乙酰化均会导致神经损伤，但手术相关认知损害中HDAC表达的差异提示其具有独特且情境依赖的调控机制。 4.3. 蛋白质磷酸化 蛋白质磷酸化由蛋白激酶催化，是最普遍且功能上最重要的翻译后修饰之一。大量研究表明，麻醉和手术可在年轻小鼠的海马中诱导tau蛋白高磷酸化，从而加剧神经炎症和认知障碍。在健康大脑中，tau蛋白可稳定微管并支持轴突运输；而在阿尔茨海默病中，高磷酸化的tau蛋白积聚并从微管上解离，破坏神经元功能。七氟醚可在海马多个位点诱导持续性tau磷酸化，促进tau从微管上解离并增加游离tau水平。最新研究进一步揭示，麻醉诱导的tau高磷酸化增强了海马CA1区到前扣带皮层锥体神经元的兴奋性输入，而抑制tau磷酸化可减弱ACC高活动性并改善麻醉相关的认知障碍。tau乙酰化与磷酸化在神经认知功能障碍中发挥关键作用，并代表着预防PNDs的潜在治疗靶点。 蛋白质磷酸化还可启动多种麻醉/手术诱导的信号通路，包括神经炎症、自噬和细胞焦亡。在单侧肾切除的麻醉小鼠模型中，海马CA1区的Smad7表达显著升高，从而抑制Smad2/3磷酸化。磷酸化的Smad2/3-Smad4异源复合体对于介导TGF-β/TGF-βR通路的抗炎信号级联至关重要。阻断或敲除Smad7可恢复Smad2/3磷酸化，从而减轻手术诱导的神经炎症和认知障碍。 c-Jun氨基末端激酶（JNK）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联的核心成分，在介导围手术期神经炎症和细胞焦亡中发挥关键作用。在DNR小鼠模型中，小胶质细胞的JNK磷酸化显著升高，激活NLRP3炎性小体信号并诱导细胞焦亡。LPS诱导的JNK磷酸化不受NLRP3抑制的影响，提示JNK可能位于NLRP3激活的上游。类似地，MAPK通路的另一关键成分细胞外信号调节激酶（ERK）也参与脑发育和神经病理过程。研究显示ERK磷酸化受趋化因子信号调控。在探查性剖腹PNDs模型中，海马中CXCL13及其受体CXCR5的表达显著上调。该CXCL13/CXCR5信号增强了ERK磷酸化，促进IL-1β和TNF-α释放，加重神经炎症。敲除CXCL13或CXCR5可抑制ERK磷酸化并改善手术诱导的认知障碍。 研究表明，麻醉诱导的老龄小鼠海马中α5GABAARs的上调和错误分布与磷酸化p38/MAPK通路的激活相关。α5GABAARs的突触分布由radixin的磷酸化调控，而radixin的磷酸化受RhoA/ROCK信号通路控制。七氟醚暴露显著激活海马中的RhoA/ROCK信号，导致α5GABAARs和磷酸化radixin表达增加。磷酸化radixin介导的过度突触外锚定导致小鼠认知障碍。这些发现进一步强调蛋白质翻译后修饰在调控神经递质受体功能中的关键作用。 4.4. 功能性非编码RNA调控 非编码RNA（ncRNA）指无法翻译成蛋白质但具有功能性的RNA分子，是表观遗传修饰的重要组成部分。常见具有调控功能的ncRNA包括小干扰RNA（siRNA）、微RNA（miRNA）、PIWI相互作用RNA（piRNA）、环状RNA（circRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）。ncRNA可直接调控染色质结构，也可与其他机制相互作用共同调控表观遗传标记。越来越多证据显示，ncRNA介导的表观遗传修饰参与PNDs的进展（图4）。 在胫骨骨折诱导的PND模型的海马组织微阵列分析中，miR-181b-5p是下调最显著的miRNA。体内和体外研究均表明，miR-181b-5p可抑制手术诱导的神经炎症和LPS触发的小胶质细胞活化。双荧光素酶实验证实miR-181b-5p直接靶向TNF-α的3′-UTR并抑制其转录。立体定位向PNDs小鼠海马注射miR-181b-5p激动剂可减少神经炎症并改善认知功能。 类似地，PNDs小鼠海马中miR-124-3p的降低会导致其靶基因LPIN1上调，从而加重手术诱导的神经炎症和神经元凋亡。此外，手术后大鼠外周循环中miR-214-3p水平升高，而海马中却降低。术前或术后给予miR-214-3p均可抑制其靶基因前列腺素内过氧化物合成酶2（PTGS2）并减轻术后认知障碍。miRNA-let-7b是一种高度保守且富集于大脑的miRNA，可激活巨噬细胞和小胶质细胞中的TLR7信号通路并促进神经退行性变。已有研究证实，手术会放大小鼠海马中的miRNA-let-7b/TLR7信号轴，增强炎性细胞因子表达并加重记忆障碍。 除下调抗炎miRNA外，手术还可上调多种miRNA，其表达改变对PNDs的发生与发展产生多样影响。在胫骨骨折小鼠中，海马miR-146a表达上调，导致其靶基因白细胞介素-1受体相关激酶1（IRAK1）和TNF受体相关因子6（TRAF6）表达受抑。miR-146a过表达可减轻手术诱导的海马炎症和记忆障碍，而其敲低则加重术后病理改变。LIM激酶（LIMK）是肌动蛋白动态变化的重要调控因子，在突触可塑性和记忆形成中发挥关键作用。在麻醉诱导的神经认知障碍中，海马中miRNA-106a和miRNA-125b-5p表达增加，抑制其靶基因LIMK1的表达，并加重细胞凋亡和神经炎症。最新研究发现，来源于星形胶质细胞的外泌体携带的miRNA-26a-5p可缓解长期麻醉诱导的神经认知障碍。这些发现共同强调miRNA在PNDs中既具有保护作用，也具有致病作用，提示针对特定miRNA的调控可能成为新的治疗策略。 LncRNA主要通过直接结合miRNA或作为竞争性内源RNA（ceRNA）来调控miRNA的功能和表达。在麻醉诱导的PND小鼠模型中，海马lncRNA-Rian表达显著下降。作为ceRNA，其降低导致miR-143-3p水平升高，进而抑制其靶基因LIMK1，加重麻醉诱导的神经元损伤和认知障碍。类似地，手术降低海马母源表达基因3（lnc-MEG3）的表达，后者通过负向调控miR-106a-5p/SIRT3轴，促进术后神经病理改变。在PND模型中，神经炎症或损伤也可激活保护性信号通路。在肝缺血再灌注模型中，海马lncRNA核富集转录本1（lnc-NET1）表达上调，并竞争性结合miR-122-5p，从而增强Wnt1的转录活性。Wnt1/β-catenin信号通路的激活有助于减轻手术诱导的海马损伤和认知障碍。 与lncRNA类似，circRNA作为ceRNA，通过吸附miRNA来解除其对靶基因表达的抑制。对接受胫骨骨折固定手术小鼠海马组织的全转录组测序显示，circRNA-AKT3表达显著下降，并与神经元凋亡和认知障碍增加相关。海马中过表达circRNA-AKT3可逆转神经元凋亡和认知损害，证实其在PNDs中的神经保护作用。与经典ceRNA机制不同，circRNA-AKT3过表达增强了miR-106a-5p的结合能力和表达。手术诱导的circRNA-AKT3/miR-106a-5p轴下调增加了HDAC4表达，加强其与肌细胞增强因子2C（MEF2C）的相互作用并抑制MEF2C活性。MEF2C转录活性降低进而导致神经元凋亡、突触可塑性受损及相关的记忆障碍。目前，寻找具有高敏感性与高效率的ncRNA是PNDs研究的重要方向（表1）。 05 肠道菌群失衡 大量研究已证实肠道、微生物组与大脑之间存在复杂的双向调控网络，通过免疫、神经和内分泌等明确的分子通路相互联系。麻醉/手术及术后恢复与肠道微生物功能密切相关。肠道微生物功能已成为PNDs中不可忽视的重要机制（图5）。 老龄小鼠在麻醉下接受胫骨骨折或腹部手术后，其肠道菌群显著紊乱，其中8类显著改变的菌群可通过术前复合益生菌处理得到恢复。此外，麻醉破坏肠道屏障并升高血清炎性细胞因子水平，从而加剧神经炎症和认知障碍。术前饮食限制可改善手术诱导的肠道菌群失调和神经炎症，从而减轻术后认知功能障碍，这与临床术前禁食做法一致。 来自PNDs患者的术前肠道菌群可在受体大鼠中诱导认知障碍和全身炎症，无论是在手术前还是手术后，且TNF-α升高与小胶质细胞激活密切相关，并与硫酸盐还原菌门（Desulfobacterota）丰度增加相关。这表明肠道菌群作为上游因素具有增加PNDs风险的特异性。 肠道微生物介导的代谢紊乱是PNDs的重要致病因素。在部分肝切除小鼠模型中，短链脂肪酸（SCFAs）水平显著下降，导致神经炎症和认知障碍加剧。手术诱导的SCFA代谢失调与组蛋白乙酰化/去乙酰化平衡紊乱相关。术前口服SCFAs可显著减轻手术诱导的病理改变。此外，肠道益生菌通过调节犬尿氨酸代谢通路可减轻体外循环手术后的脑损伤和认知障碍。 接受左侧颈动脉暴露手术的麻醉小鼠表现出肠道菌群多样性下降、明显的神经炎症和显著的认知障碍。来自这些小鼠的粪菌移植可在未手术小鼠中诱导类似的学习和记忆障碍。进一步分析显示，这些小鼠循环中戊酸（valeric acid）水平升高，提示其可能参与术后认知功能障碍的发生。 术前血浆中神经保护性吲哚代谢产物吲哚-3-丙酸（IPA）水平与术后认知障碍的发生率呈负相关。IPA给药可降低术后谵妄发生率。来自年轻小鼠的粪菌移植或乳酸杆菌或IPA干预均可减轻老龄小鼠的术后认知障碍。代谢组学分析发现，手术可升高老龄小鼠血清棕榈酰胺水平，而粪菌移植可降低血清和脑组织中棕榈酰胺的浓度。 尽管这些研究强调了肠道微生物通过代谢途径调控PNDs，但现有证据主要为相关性且依赖模型，其因果关系、特定菌群及代谢物保护阈值仍未明确。此外，基于肠道微生物的干预在不同手术背景下的一致性和安全性仍不确定，需要进一步的机制和转化研究。 免疫信号是肠-脑轴通信的重要组成部分。在腹部探查手术模型中，小鼠表现出肠道菌群失调，并伴随小肠、循环及脑组织中辅助性T细胞17（Th17）水平显著升高。Th17细胞的激活促进IL-17/IL-17R信号并加重海马炎症。重复暴露于七氟醚会异常激活小鼠肠道及海马中的NLRP3炎性小体信号。益生菌预处理可恢复阿克曼氏菌丰度，并减少海马小胶质细胞炎症激活及突触损伤。 最新研究强调肠神经系统（ENS）作为感觉传导、神经环路及炎症调控的重要调节者。ENS是否参与PNDs的发病仍是一个重要且具有前景的研究方向。 06 稳线粒体稳态 线粒体能量产生对于维持中枢神经系统功能至关重要。作为高度动态的细胞器，线粒体通过能量代谢、线粒体动力学及质量控制机制的协同调节来维持稳态。线粒体功能障碍是PNDs相关神经动态紊乱的关键特征。线粒体融合蛋白2（MFN2）是内质网-线粒体耦联的核心介导因子，对于维持线粒体完整性和细胞稳态具有重要意义。MFN2缺失会导致内质网-线粒体接触过度，造成线粒体Ca2+超载并触发凋亡性细胞死亡。新生小鼠重复暴露于七氟醚后，海马MFN2表达显著下降，并伴随线粒体相关内质网膜（MAM）结构破坏及线粒体功能障碍。MFN2过表达可有效逆转七氟醚诱导的神经元凋亡和认知缺陷。类似地，重复氯胺酮麻醉同样降低海马神经干细胞中的MFN2表达，导致突触可塑性受损及长期认知功能障碍。 动力蛋白相关蛋白1（Drp1）是线粒体动力学的重要调控分子，通过介导线粒体分裂来维持其稳态。PND模型小鼠的海马中线粒体Drp1水平显著升高，促进线粒体功能障碍及神经元活性受损。手术抑制冷诱导RNA结合蛋白（Cirp）/硫氧还蛋白1（Trx1）通路，破坏Drp1在胞质与线粒体间的分布。在HT-22细胞中，LPS处理24小时后炎症升高Drp1在Ser616位点的磷酸化，药理学抑制Drp1可恢复因过度线粒体分裂而受损的自噬功能。最新研究显示，手术诱导的神经炎症可在小胶质细胞中触发线粒体分裂，导致线粒体DNA释放至胞质中，并激活cGAS-STING信号通路，促进小胶质细胞活化和NLRP3炎性小体组装，从而加重术后认知损害。 在胫骨骨折诱导的PNDs小鼠模型中，海马PPARγ共激活因子-1α（PGC-1α）和核呼吸因子1（NRF-1）表达显著下调，导致线粒体呼吸链复合物亚基表达减少。线粒体呼吸受损造成能量缺乏、膜电位下降及ROS水平升高，从而加剧术后认知功能障碍。体外研究证实，神经炎症是导致海马神经元线粒体呼吸障碍的主要驱动因素。此外，麻醉/手术诱导的线粒体氧化应激与NAD⁺依赖性去乙酰化酶Sirtuin 3（SIRT3）表达降低相关。SIRT3过表达可减轻手术诱导的线粒体氧化应激和神经炎症，从而增强海马突触可塑性并促进认知恢复（图6）。 总之，麻醉及手术诱导的PNDs常伴随不同程度的线粒体功能障碍。维持线粒体稳态似乎对减轻认知下降至关重要。然而，目前多数证据来自临床前模型，线粒体损伤与PNDs之间的精确分子事件仍未完全阐明。此外，线粒体动力学、生物能量学及氧化还原失衡在不同手术类型、年龄阶段和脑区中的相对贡献可能有所不同，需要进一步机制和转化研究来明确其治疗潜力。 07 自噬功能障碍 线粒体自噬在很大程度上受到线粒体动力学调控，在PNDs的发病机制中发挥重要作用。细胞自噬同样是导致术后认知障碍的关键机制。手术诱导的线粒体功能障碍和自噬抑制由蛋白激酶C（PKC）和蛋白激酶RNA激活因子（PKR）信号通路调控。抑制PKC/PKR信号可减轻与自噬障碍相关的神经认知缺陷。 此外，多项研究报道麻醉和手术可激活雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，而该通路对细胞自噬具有负向调节作用，并促进术后认知障碍的发展。mTOR通路激活可抑制自噬相关蛋白的表达，导致突触可塑性受损，并增加海马中tau蛋白过度磷酸化及β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积（图6）。 08 探索治疗PNDs的药物：来自初步动物研究的见解 大量临床前研究已经探索了多种活性生物分子的治疗潜力，这些药物主要靶向PNDs的关键病理机制——尤其是神经炎症。以下部分总结了这些最新进展及其机制基础。 8.1. 调节小胶质细胞活化的活性分子 通过抑制小胶质细胞活化来靶向神经炎症已成为当前PNDs药物研发的核心策略。多种活性分子，包括米诺环素、Galectin-1、TGF-β1、大麻素受体2激动剂、乙酸盐、中脑星形胶质细胞来源的神经营养因子、艾司氯胺酮，以及组胺H2/H3受体激动剂，均可减弱手术或麻醉诱导的小胶质细胞促炎极化。Kv1.3钾通道阻断剂PAP-1可有效抑制小胶质细胞介导的神经炎症，而不影响骨折术后的组织修复。URMC-099（一种MLK3抑制剂）同样可抑制小胶质细胞活化，同时保留外周先天免疫反应，这对于骨折愈合至关重要。因此，PAP-1和URMC-099有望作为骨折相关手术中预防认知损害的治疗候选药物，但其对手术结局的全面影响及安全性、有效性仍需进一步验证。 植物来源的天然产物及中草药也显示出显著的神经保护潜力。鬼针草活性提取物可抑制海马小胶质细胞活化、减少促炎因子释放，并抑制JNK和NF-κB信号通路。植物来源的花青素通过抑制MLK3及其下游信号，减轻小胶质细胞活化和剖腹手术引起的术后认知障碍。研究还发现，给予PNDs模型小鼠β-石竹烯（BCP）和鞣花酸（EA）可分别通过激活CB2受体和IGF-1信号通路，抑制小胶质细胞的促炎极化并改善术后认知功能。另一项研究表明，术前及术后给予两种人参类中药，可显著降低老年大鼠手术后的神经炎症和认知障碍；进一步研究指出，人参的疗效主要与其活性成分人参皂苷Rg1调控线粒体能量代谢和氧化应激有关。 综上，这些结果强调了植物天然产物及中草药在减轻术后神经炎症和认知功能障碍方面的治疗潜力。 鉴于星形胶质细胞在促进手术后小胶质细胞驱动的神经炎症中起关键作用，靶向星形胶质细胞可能成为PNDs的一种有前景的治疗策略。由二十二碳六烯酸衍生并由巨噬细胞在炎症消退期产生的抗炎脂质介质Maresin 1已被证实可通过调控NF-κB通路抑制星形胶质细胞活化，从而减少海马神经炎症。缝隙连接蛋白Connexin43（Cx43）是星形胶质细胞网络的重要组成部分。麻醉和手术诱导的GJs-Cx43解偶联在很大程度上导致CNS功能障碍。腹腔注射Cx43增强剂Danegaptide可促进星形胶质细胞网络修复，并减轻麻醉诱导的认知损害。此外，药理学抑制A1型星形胶质细胞活化同样被提出作为PNDs的一种潜在治疗策略，但其有效性和转化价值仍需进一步验证。 8.2. 靶向NLRP3的活性分子 手术后NLRP3介导的炎性小体激活和细胞焦亡凸显了NLRP3作为关键治疗靶点的重要性。腹腔给予NLRP3抑制剂MCC950可减弱海马炎性小体活化，并显著降低手术小鼠促炎因子的表达。源自促炎消退分子Annexin-A1的仿生肽可抑制NLRP3炎性小体和海马小胶质细胞活化，从而改善术后记忆障碍。右美托咪定（DEX）是一种高度选择性的α2-肾上腺素能受体激动剂，其神经保护作用已被深入研究。DEX预处理可通过多种机制抑制NLRP3炎性小体活化，包括减少单核细胞/巨噬细胞浸润、抑制HMGB1/NF-κB信号和P2X4R通道活性、调控miRNA表达、并促进通过自噬-泛素途径降解NLRP3。此外，降脂药物阿托伐他汀也可通过抑制NLRP3炎性小体活化来减少手术小鼠的海马神经元凋亡和血脑屏障破坏。这些发现强调了靶向NLRP3炎性小体活化在减轻PNDs中的潜力。 8.3. 靶向tau蛋白的活性分子 手术后tau蛋白过度乙酰化、磷酸化及异位表达是术后认知下降的重要贡献因素。在PNDs模型小鼠中，海马α7nAChR表达显著下降。选择性α7nAChR激动剂伐仑克林已被证实可通过减轻DNA损伤并纠正tau蛋白误定位来缓解术后认知障碍。一项研究显示，相较于60日龄雄鼠，6日龄雄鼠对七氟醚诱导的tau蛋白磷酸化更为敏感，提示麻醉诱导tau病理存在年龄依赖性。新生雄鼠的高度敏感性主要归因于体内睾酮水平低。给予睾酮可通过抑制tau和GSK-3β的磷酸化及其相互作用来改善七氟醚诱导的认知损害。类似地，术前给予天然植物化合物天麻素可抑制tau和GSK-3β磷酸化，从而减少神经炎症并改善剖腹手术小鼠的认知结局。这些研究表明，靶向致病蛋白的翻译后修饰是一种有前景的PNDs治疗策略，并强调了基于表观遗传调控的药物开发潜力。 8.4. 调节线粒体与突触功能的活性分子 手术诱导的线粒体功能障碍和突触损伤是术后认知障碍的重要因素。线粒体能量增强剂辅酶Q10已被证明可在麻醉后恢复突触蛋白表达并改善线粒体能量供应，从而减轻记忆缺损。新开发的化合物WS635可有效减轻小鼠海马和皮层的术后突触损伤及线粒体功能障碍。值得注意的是，尽管WS635是环孢素A（CsA）类似物，但其不具免疫抑制活性，从而拓宽了其在PNDs中的治疗潜力。此外，合成的线粒体靶向抗氧化四肽Elamipretide可恢复线粒体与突触功能，同时抑制NLRP3炎性小体介导的焦亡。抗组胺药Clemastine也被提出为PNDs潜在治疗药物。药物再利用研究表明，其可促进髓鞘再生并恢复突触功能。近期研究显示，Clemastine可增强神经元髓鞘再生并改善接受异氟醚麻醉和剖腹术小鼠的突触缺陷。由于Clemastine为FDA批准药物，其可能是PNDs治疗中安全可靠的选择。总体而言，靶向线粒体和突触功能障碍的治疗策略在PNDs治疗中显示出巨大前景。开发非免疫抑制化合物及线粒体靶向抗氧化剂为干预PNDs提供了新的途径，兼具广泛适用性和减少不良反应的优势。 8.5. 调节肠道微环境的活性分子 围手术期肠道菌群失调是认知恢复受损的重要因素。在小鼠胫骨骨折固定模型中，术前及术后给予头孢唑林可减轻血脑屏障破坏及认知缺损。虽然单纯手术并未显著改变整体肠道微生物多样性，但确实引起菌群组成的变化（拟杆菌门、γ/δ-及ε-变形菌门升高，β-变形菌门下降），而头孢唑林可逆转这些变化。此外，尽管头孢唑林可逆转手术诱导的短链脂肪酸（SCFAs）下降，其在健康小鼠中的使用也会降低SCFAs水平。早期研究表明，头孢唑林会在健康及手术小鼠中引起肠道菌群失调，且在手术模型中失调至少持续19天。这种长期菌群失衡可能是头孢唑林处理后结肠炎症的机制基础。这些结果表明，尽管头孢唑林可能改善术后认知缺损，但也存在诱发肠道菌群失调和持续炎症的风险，因此其围手术期应用需谨慎评估潜在不良影响。 近期研究探讨了Itaconate（一种免疫调节代谢物，可调控炎症和细胞代谢）在剖腹术诱导PNDs小鼠模型中的治疗潜力。Itaconate可减轻手术诱导的神经炎症及肠道菌群失调，同时通过激活Nrf2信号促进内源性神经发生。然而，由于缺乏健康小鼠的Itaconate对照组，其在健康个体中的作用仍不清楚，提示需要进一步评估其安全性。 09 总结性说明 PNDs是多因素综合征，涉及神经炎症、神经递质紊乱、表观遗传修饰以及肠-脑轴失调的复杂相互作用。现有证据强调，小胶质细胞活化及NLRP3炎性小体介导的焦亡在神经炎症的发生和进展中起核心作用。麻醉和手术应激可扰乱关键神经递质系统，如GABAA和NMDA受体，损害突触可塑性及认知功能。同时，表观遗传机制导致脑内长期转录及结构变化。新兴研究还指出，肠道菌群失调在调控神经炎症及神经功能中具有重要作用，提示肠-脑轴可能是有前景的治疗靶点。此外，各类活性生物分子——包括抗炎药物、线粒体保护剂及中草药——在临床前研究中表现出预防和治疗PNDs的多模式干预潜力。 然而，该领域仍面临关键挑战。目前大多数研究依赖啮齿类动物模型，临床转化有限。亟需开展高质量临床试验，建立统一的诊断标准、客观生物标志物及精准风险分层工具。未来研究还应探索基于患者特异性神经免疫及代谢特征的个体化治疗策略。总之，揭示PNDs复杂病理生理机制并识别针对性、机制基础的干预措施，对于降低PNDs发生率、改善手术患者（尤其是老年人）认知结局至关重要。 （Mao L, Wang L, Huang Z, Switzer JA, Hess DC, Zhang Q. Perioperative neurocognitive disorders: Advances in molecular mechanisms and bioactive molecules. Ageing Res Rev. 2025 Dec;112:102885. doi: 10.1016/j.arr.2025.102885.） END 嘉兴市第二医院麻醉科简介 麻醉手术科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地，嘉兴市围术期精准麻醉基础研究和临床转化重点实验室。麻醉科人才梯队合理。麻醉科共有成员65人，其中麻醉医生50名，麻醉护士14名，科研员1名，主任医师10名，副主任医师9名，博士3名，硕士35名，教授1名，副教授6名，硕士生导师4名。临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，近三年承担各级科研项目30余项，科研经费500余万元，发表论文80余篇，SCI 20余篇。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台。 往期回顾 “醉”译献 | 术前禁食时长对择期儿科手术围手术期并发症的影响：系统评价与荟萃分析 “醉”译献 | 视频辅助胸腔镜手术患者的术中通气策略：叙述性综述 “醉”译献 | 围手术期睡眠障碍与心脏手术术后谵妄的关联：系统评价与荟萃分析 “醉”译献 | 舒更葡糖过敏反应：机制、诊断与发生率 “醉”译献 | 髋关节囊周围神经阻滞：循证医学讨论 声明 本微信公众号所刊载原创或转载内容不代表新青年麻醉论坛观点或立场。文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供参考。 ▼ 点击“阅读原文”查看更多精彩内容！