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会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、靶点研究 | 这些自免药物靶点，你关注哪一个? 2、【探针应用】为AI时代的“难成药”靶点找药:礼达黑科技INTRAP®平台颠覆传统药物筛选 3、新药研发第三期:全球新药热门靶点分子进展盘点 4、研究视角 | 全球高血压用药史转折点:40年首个新靶点药物I期成功 一、靶点研究 | 这些自免药物靶点，你关注哪一个? （原创 集萃药康 集萃药康GemPharmatech） 前有阿达木单抗登顶“药王”，现有度普利尤单抗强势增长，自免药物市场一直以来备受瞩目，药企纷纷加注。然而一片红火的背后暗流涌动，自免药物研发的道路从不缺乏挑战。 与肿瘤领域精准治疗的特征不同，当前自免药物的特点是具有广泛作用性，疾病特异性较差。例如靶向TNF-α的阿达木单抗，在类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和克罗恩病等不同系统的疾病中都可适用。也正是由于这种特点，使得拓展适应症成为药企开拓市场增加销售额的有效手段。然而想要实现对自身免疫性疾病患者更具体和个体化的治疗，还有一段漫长的路程。即便是在当下热门的靶点药物开发过程中，研究人员也需要更加深入地理解自身免疫性疾病的复杂性，了解各细分疾病发生发展的机制和特点。 让我们关注几个自免领域重要靶点 01 TNF-α TNF-α即肿瘤坏死因子，是TNF超家族的配体，主要由巨噬细胞和Th1细胞分泌。在炎症、细胞凋亡和免疫系统发育中起着核心作用。TNF-α和TNFR结合，通过激活下游信号通路发挥调控作用。不适当或过量的TNF-α则是有害的，可能导致类风湿关节炎、炎症性肠病、银屑病和非感染性葡萄膜炎等疾病。 图一：TNF-α在类风湿关节炎（RA）和银屑病关节炎 （PsA）中的作用[1] 如上图所示，在类风湿关节炎（RA）中，TNF-α激活滑膜成纤维细胞过量产生组织蛋白酶（Cathepsin）和金属蛋白酶（MMP），胶原蛋白和蛋白多糖随之分解，导致软骨和骨骼破坏，以及关节糜烂。RA中的破骨细胞可诱导滑膜增生和血管生成。在银屑病关节炎（PsA）中，活化的树突状细胞（DC）和巨噬细胞大量分泌TNF-α和IL-23。IL-23诱导Th17细胞分化，Th17细胞分泌IL-17。血液中的IL-17和TNF-α激活角质细胞，TNF-α通过NF-κB信号通路诱导角质形成细胞增殖和抗凋亡，最终导致银屑病。 02 JAKs JAK-STAT是由细胞因子调节的主要信号通路，在启动先天免疫、适应性免疫以及抑制炎症和免疫反应过程中发挥重要作用。目前，JAK抑制剂主要被开发用来治疗肠炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎以及特应性皮炎等自身免疫性疾病。 图二：酪氨酸激酶JAK家族介导的细胞内信号通路 [2] JAK （Janus Kinase）是一种细胞内非受体酪氨酸激酶家族，JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK1、JAK2和TYK2表达广泛，但JAK3的表达主要局限于造血系统细胞，尤其是骨髓细胞和淋巴细胞。各种胞外因子与膜上的细胞因子受体结合诱导JAKs的激活和磷酸化以及JAK介导的受体磷酸化。例如用于类风湿关节、溃疡性结肠炎、银屑病的药物托法替尼（Tofacitinib），就是通过抑制JAK通路降低细胞因子信号传导，缓解多种慢性炎症发生。 03 IL6/IL6R 白细胞介素-6 (IL-6)是一种多效细胞因子，属于糖蛋白130 (gp130)家族。IL-6参与调节炎症的多个阶段和过程，包括急性期反应、T淋巴细胞活化、B淋巴细胞分化、粒细胞发育和肝细胞增殖。 图三：IL‑6的三种不同信号途径[3] IL-6可以结合到膜上受体IL-6R(经典信号途径)和可溶性受体sIL-6R(转移信号途径)，或通过其膜结合IL-6R从树突状细胞转呈到T细胞(聚类信号途径)。所有三种信号转导受体亚基gp130在质膜上聚合，激活胞内信号级联JAK-STAT，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，磷酸肌醇3激酶(PI3K)和YES相关蛋白1 (YAP)。IL-6信号失调与炎症和淋巴细胞增殖障碍(如类风湿关节炎和Castleman病)相关。全球首个针对IL-6受体的人源化单克隆抗体托珠单抗于今年在国内获批上市，用于治疗对改善病情的抗风湿药物（DMARDs）治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者。 04 IL17 白细胞介素-17 (IL-17)是一种促炎细胞因子。IL-17家族的主要成员是IL-17A和IL-17F，它们主要由Th17细胞产生。IL-17A和IL-17F单体可以形成同源二聚体或异二聚体。这些二聚体作为配体与IL-17受体(IL-17R)复合物结合，该复合物由IL-17RA和IL-17RC组成。受体信号通路诱导接头蛋白ACT1、核因子-κB (NF-κB)和肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)的激活。TRAF6激活增强IL-6和IL-8的基因转录，IL-17配体与TNF产生协同作用。 图四：IL-17和IL-17R的结合模式[4] IL-17对内皮细胞的影响导致炎症和促凝活性。当作用于上皮细胞和成纤维细胞时，IL-17会导致细胞因子和酶的产生。在单核细胞和树突状细胞中，IL-17通过增加促炎细胞因子的产生而促进炎症。在关节炎症的情况下，这一过程涉及成骨细胞和软骨细胞，IL-17激活软骨和骨骼中的基质破坏。针对IL-17信号通路和Th17细胞的抑制剂较早期就被应用于临床药物开发，适应症包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎、克罗恩病和多发性硬化症等。 05 IL4/IL13 Th2细胞表达的白细胞介素-4 (IL-4) 和白细胞介素-13 (IL-13) 是过敏性和特应性哮喘发病的关键细胞因子。IL-4和IL-13都能促进气道的急性炎症过程结构变化，它们的受体在多种细胞类型上有表达。已上市的度普利尤单抗通过靶向IL-4和IL-13共有受体IL-4Rα亚单位，阻断IL-4和IL-13下游信号转导，缓解由Th2细胞介导为主的疾病，包括特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎以及食物过敏等。 图五:白细胞介素IL-4/IL-13激活STAT-6信号通路示意图[5] IL-4和IL-13的信号传导依赖于包含IL-4Rα的受体复合物。受体复合物有两种类型，I型受体复合物（IL-4Rα和γc组成）和II型受体复合物(IL-4Rα和IL-13Rα1组成)。IL-4信号可通过I型和II型受体通路传递，而IL-13信号仅可通过II型受体传递。IL-13也与IL13Ra2链结合，但IL13Ra2链不包含跨膜信号域，被认为是一个诱饵受体。γc激活JAK3，而IL13Ra1激活TYK2和JAK2。经过JAK/STAT通路磷酸化的STAT-6二聚体结合下游基因的启动子，促进Th2细胞分化，气道炎症，气道高反应性(AHR)和粘液产生，导致哮喘、过敏等疾病。 06 BAFF/APRIL BAFF（B细胞激活因子,BLys）和APRIL（一种增殖诱导配体）都属于B细胞刺激因子，是维持B细胞和体液免疫的关键因素。此外，BAFF和APRIL参与了许多人类自身免疫性疾病的发生，在系统性红斑狼疮(SLE)、IgA肾病、Sjögren’s综合征和类风湿关节炎患者的血清中检测到这些细胞因子水平升高。因此，这两种分子都是B细胞驱动的自身免疫性疾病的合理治疗靶点，一些BAFF或/和APRIL的抑制剂已经在临床试验中取得成功并获批上市。其中包括BAFF抑制剂贝利尤单抗和BAFF/APRIL双靶抑制剂泰它西普。 图六：BAFF和APRIL信号途径[6] B细胞是由骨髓中造血干细胞分化发育而来，B细胞在骨髓中的发育经历了祖B细胞、前B细胞、未成熟B细胞、和成熟B细胞等阶段，成熟B细胞迁移至外周，在抗原刺激下进一步分化为浆细胞和记忆B细胞。浆细胞大量合成和分泌免疫球蛋白，记忆B细胞随时可以活化产生自身抗体，自身抗体是许多自免疾病的发病基础。因此采用B细胞清除策略的自免药物和研发管线不在少数。其他B细胞相关的的靶点如CD19、CD20、CD22、CD40/CD40L等也均有药物进入临床或上市阶段。 总 结 以上仅仅介绍了几个较为经典的自免药物靶点，自免疾病发病机制复杂，很多新兴靶点不断涌出。作为肿瘤之外最受关注的疾病领域，自免疾病患者规模巨大，各类自免疾病仍存在大量未被满足的临床需求。国内外药企纷纷布局自免研发管线，如何在一众研发管线中抢跑并夺得先机？成为最值得思考的问题。 为满足新药开发的快速发展需求，助力靶点药物发现和药效筛选验证，集萃药康“药筛鼠”计划针对目前可成药的 700-1000 个药物靶点构建相应的药物筛选模型。在自身免疫性疾病领域，我们构建了IL17A、IL12R、TSLP/TSLPR、CSF2、IL6/IL6R、TACI、IL4、TNFα等若干热门靶点基因人源化小鼠，为靶点药物开展临床前体内研究提供资源和便利，为临床阶段的成功增添砝码。现诚邀广大研发科学家试用合作！ 部分基因人源化小鼠列表： 品系编号 品系简称 T053318 BALB/c-hIL12RB1 T053352 BALB/c-hIL12RB2 T054535 BALB/c-hIL6 T053556 BALB/c-hIL1B/hPD1 T055018 BALB/c-hPD1/hPDL1/hCD40 T004291 DBA-hIL17A T054084 BALB/c-hTSLP T054087 BALB/c-hIL23A T054122 BALB/c-hIL13 T054190 BALB/c-hCD80 T054269 BALB/c-hIL12A T054271 BALB/c-hCSF2(GMCSF） T054534 BALB/c-hTPSAB1 T054536 BALB/c-hIL6R T054582 BALB/c-hIL33 T054583 BALB/c-hIL1RL1 T055359 BALB/c-hTACI T055880 B6-hC5 T055879 BALB/c-hMASP2 二、【探针应用】为AI时代的“难成药”靶点找药:礼达黑科技INTRAP®平台颠覆传统药物筛选 （原创 敢为人先的小先 礼达先导） 小分子药物中，约80%–90%的作用靶点是蛋白质。药物通过与蛋白质相互作用，调节其功能，从而在体内发挥治疗作用。检测药物分子与靶点之间的相互作用，尤其在活细胞层面，是研究药物机制、验证靶点、优化先导分子的关键一步。 礼达先导在化学蛋白质组学领域深耕多年，为深入解析“小分子化合物-靶点蛋白”之间的关系、推动药物发现及机制探索，提供全面的生物技术服务平台： 1. INTRAP®活细胞药物高通量筛选平台（为靶筛药） 2. 基于活性的蛋白质组学分析技术(ABPP)(为药找靶) 3. 基于光亲和标记的蛋白质组学分析技术(PAL-AfBPP)(为药找靶) 4. 基于广谱探针的生物标志物发现(Biomarker Discovery) 药物研发过程中，即使已知靶点蛋白，要筛选出能特异性结合它的药物仍充满挑战。这一过程就像是为锁找钥匙，当我们知道引起疾病的“锁”是哪一把，想要打开这把锁，却要从成千上万把钥匙中找到能匹配的那一把。 传统筛选方法面临问题： ①传统表型筛选方法机制不明确，缺乏预测性且通量较低 ②传统靶向筛选存在模型过度简化、假阳性/假阴性率高等问题 ③传统靶向筛选存在通量过低，筛选效率低下等问题 图1 INTRAP®与其他主要靶向药筛技术对比 基于这些痛点，礼达先导创新推出 INTRAP®技术平台。该平台具备精准靶向、高通量、强普适性、活细胞适用等优势。接下来，我们一起深入了解这项技术~ 01  INTRAP®技术介绍 In-Vivo Target Response Analysis Platform (INTRAP®)是一种基于定量检测技术分析原位生物系统中药物/靶点结合的方法，可视为一种“活细胞SPR”方法。INTRAP®可以根据目标靶点，匹配专门设计的小分子探针来标记该靶点 (图2 Step1)；继而通过待筛药物分子与标记探针的竞争或协同，来进行药物筛选 (图2 Step2)；最后，利用该靶点的抗体，进行特异性的蛋白富集并通过LC-MS/MS、ELISA或qPCR进行检测 (图2 Step3)。 图2 INTRAP®原理 (专利WO 2025/209553 A1) 02  INTRAP®研究流程 ①  目标靶点蛋白确定 基于前期研究确定与研究方向相关的目标靶点蛋白。常见的目标靶点筛选技术有：化学蛋白质组学；基因层面技术(基因敲除，诱导突变等)；生物信息学技术(分子对接，虚拟筛选等) ②  探针制备 根据目标靶点蛋白合成探针，并进行探针的活性鉴定 (根据探针活性选择效果最好的探针) ③  细胞模型选择 基于课题背景选择目标细胞系或构建过表达细胞系，进行抗体效果验证 ④  药物筛选 利用探针和抗体，进行基于Elisa/ qPCR/ LC-MS/MS定量检测技术的高通量药物筛选 图3 INTRAP®研究流程 03  INTRAP®技术优势 🔹 精准靶向 结合“分子探针”与“特异性抗体”，通过标记和富集来精确锁定目标蛋白，实现位点级别分辨率的筛选结果。 🔹 活细胞环境 直接在活细胞内进行实验，蛋白保持天然状态和完整功能，数据更贴近人体真实情况，有效避免了传统方法的“试管里有效、体内无效”的问题。 🔹 原位分析与生理相关性 无需纯化或修饰蛋白，直接在细胞、类器官等活体系统中分析药物与靶点的相互作用，尤其擅长研究VEGFR、GPCR等复杂的膜蛋白。 🔹 全能选手 平台普适性极强，理论上适用于任何有标记探针的蛋白靶点 (超过15000个人类蛋白)。同时，它还能处理中药复方等复杂的混合物样品，是药物成分发现的强大工具。 🔹 超高通量 INTRAP®技术还可结合iTarget 算法平台 (公司与浙大团队联合开发的前沿AI药物虚筛平台)及自动化设备，形成自动化药筛平台，极大提升了研发效率和拓展了靶点空间，为“不可成药”靶点找药提供不可替代的“干湿实验”闭环 (图4)。 图4 INTRAP®自动化药筛平台(为难成药或不可成药靶点提供解决方案) 04  INTRAP®应用场景 INTRAP®平台除了能适用于药物发现研究，凭借其极强的平台普适性，还可以应用于功能性食品开发、化妆品功效成分发现，生物医学研究等领域 (图5)。 图5 INTRAP®应用方向 三、新药研发第三期:全球新药热门靶点分子进展盘点 （原创 Drughunter DrugFinder） 塞瓦贝替尼 (sevabertinib) 靶点 (Target)：HER2 开发公司 (Company)：拜耳（德国勒沃库森）；布罗德研究所（美国剑桥）；达纳法伯癌症研究所（美国波士顿） / BAYER, LEVERKUSEN, DE; THE BROAD INSTITUTE, CAMBRIDGE, MA; DANA-FARBER CANCER INSTITUTE, BOSTON, MA 适应症 (Indication)：HER2+ 晚期非小细胞肺癌 临床阶段 (Clinical Phase)：临床III期昂拉地韦 (onradivir) 靶点 (Target)：PB2 开发公司 (Company)：广东瑞诺生物科技（中国广州） / GUANGDONG RAYNOVENT BIOTECH, GUANGZHOU, CN 适应症 (Indication)：甲型流感感染 临床阶段 (Clinical Phase)：临床III期GFH018 (GFH018) 靶点 (Target)：TGF-βR1 开发公司 (Company)：劲方医药（中国上海） / GENFLEET THERAPEUTICS, SHANGHAI, CN 适应症 (Indication)：非小细胞肺癌 临床阶段 (Clinical Phase)：临床II期ABS-752 (ABS-752) 靶点 (Target)：GSPT-1, NEK7 and SALL4 开发公司 (Company)：Captor Therapeutics（波兰弗罗茨瓦夫） / CAPTOR THERAPEUTICS, WROCLAW, PL 适应症 (Indication)：肿瘤 临床阶段 (Clinical Phase)：临床I期VNRX-9945 (VNRX-9945) 靶点 (Target)：HBV viral capsid 开发公司 (Company)：Venatrox Pharmaceuticals（美国宾夕法尼亚州马尔文） / VENATROX PHARMACEUTICALS, MALVERN, PA 适应症 (Indication)：乙型肝炎 临床阶段 (Clinical Phase)：临床II期伦托塞替尼 (rentosertib) 靶点 (Target)：TNIK 开发公司 (Company)：英矽智能（美国剑桥） / INSILICO MEDICINE, CAMBRIDGE, MA 适应症 (Indication)：特发性肺纤维化 临床阶段 (Clinical Phase)：临床II期阿杜马司他 (aldumastat) 靶点 (Target)：ADAMTS-5 开发公司 (Company)：Galapagos（荷兰奥斯特海斯特） / GALAPAGOS, OEGSTGEEST, NL 适应症 (Indication)：骨关节炎 临床阶段 (Clinical Phase)：临床II期NVS-VHL720 (NVS-VHL720) 靶点 (Target)：CDO1 开发公司 (Company)：诺华（美国马萨诸塞州剑桥/加州埃默里维尔） / NOVARTIS, CAMBRIDGE, MA/EMERYVILLE, CA 适应症 (Indication)：肿瘤（前临床） 临床阶段 (Clinical Phase)：前临床德尼芬司他 (denifanstat) 靶点 (Target)：FASN 开发公司 (Company)：Sagimet Biosciences（美国圣马特奥）/歌礼生物（中国杭州） / SAGIMET BIOSCIENCES, SAN MATEO, CA/ASCLETIS BIOSCIENCES, HANGZHOU, CN 适应症 (Indication)：痤疮、胶质母细胞瘤、MASLD、MASH 临床阶段 (Clinical Phase)：临床III期奥那他塞替尼 (onatasertib) 靶点 (Target)：TORC1/2 开发公司 (Company)：新基（美国圣地亚哥） / CELGENE, SAN DIEGO, CA 适应症 (Indication)：肿瘤 临床阶段 (Clinical Phase)：临床II期 四、研究视角 | 全球高血压用药史转折点:40年首个新靶点药物I期成功 （原创 和谐汇-和谐汇一资产管理） 图：美国HTN患病率趋势，资料来源：uptodate 图：5年心血管死亡率随SBP↑而↑，资料来源：uptodate HTN可分为原发性（85-95%） vs 继发性（5-15%），继发性HTN包括继发于肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、肾上腺腺瘤或单基因突变等。HTN的并发症包括左心室肥厚（LVH）、缺血性卒中、脑出血、缺血性心脏病（心肌梗死和冠状动脉介入治疗）、慢性肾病和终末期肾病等。 图：HTN并发症及机制，资料来源：The Calgary Guide 表：原发 vs 继发性高血压风险因素，资料来源：和谐汇一研究部 HTN可分为不受控制（uHTN）或难治性/顽固性治疗反应高血压（rHTN），同时需要排除白大褂HTN（可能占1/3+）和诊室血压正常的隐匿性HTN（占1/7） ： 未控制的HTN（uHTN）：尽管接受≥2种的降压药，但仍无法达到目标/目标血压的个体 如果患者在3-4种药物治疗或5种以上药物治疗后仍不受控制，则可进一步细分为难治性HTN （resistant HTN）或顽固性HTN（refractory HTN） 可控制的HTN：通过≤3种药物实现目标降低的患者 难治性HTN（rHTN）：已排除白大褂效应后3-4种药物（合适剂量下）依然控制不了 图：HTN分类，资料来源：Mineralys HTN的诊断标准根据不同指南在数值上略有不同，2017年ACC/AHA指南建议以下诊断标准：使用ΑΒΡМ满足这些条件中的一个或多个即可确认： （1）24小时平均SBP≥125 mmHg或DBP≥75 mmHg （2）白天（清醒）平均SBP≥130 mmHg或DBP≥80 mmHg （3）夜间（睡眠）平均SBP≥110 mmHg或DBP≥65 mmHg （4）其中白天（清醒时）平均SBP≥130 mmHg或DBP≥80 mmHg是这些定义中最有用的 （5）家庭读数与日间动态测量结果的相关性比通常在临床医生办公室（即使用手动袖带和听诊器或在护理人员在场的情况下使用振荡测量装置）更准确 表：不同指南下不同测量方式下HTN定义，资料来源：uptodate 表：临床、家用血压计、白天、晚上、24hABPM的相关检测值，资料来源：uptodate 24h ABPM（24小时动态血压监测）是金标准：测量不准确会高估/低估患者血压，从而导致用药过度/不足，而大多数门诊临床环境中，简单、快速的测量容易被打断，导致血压定期测量不准确，24h ABPM比诊室血压读数更能预测靶器官损伤和心血管事件。 图：不同的血压测量方式，资料来源：uptodate 以上均需避免白大褂HTN或隐匿性HTN的误诊，无论是无人值守还是有人值守的自动办公室血压（AOBP）测量都比传统的办公室听诊器血压测量更能预测清醒状态，并可能减少白大褂效应。 表：白大褂HTN vs 隐匿性HTN vs 办公室HTN，资料来源：和谐汇一研究部 HTN的诊断包含系统全面的检查：体格检查（评估终末器官损伤的迹象，确定心血管疾病，以及继发性高血压潜在原因的证据）、病史（有助于确定是否存在促发或加重因素，包括用药史、高血压持续时间、既往尝试治疗等）、靶器官的损伤程度、是否存在心血管/肾脏疾病、是否存在其他心血管危险因素、可能导致高血压的生活方式、实验室检查（电解质、血清肌酐、eGFR、空腹血糖、尿、全血细胞计数、促甲状腺激素、血脂、心超、计算10年动脉粥样硬化性心血管疾病风险等）、附加测试（如白蛋白与肌酐比值、超声心动图等）、继发性HTN风险因素排查。 图：HTN诊断流程，资料来源：AHA 大多数HTN患者的降压目标为诊室外测量的目标血压<130/80 mmHg（或者，如果没有诊室外测量的血压，则建议适当测量的诊室血压平均值）。部分特定患者如血压高度不稳定或体位性低血压、对多种降压药有副作用、年龄≥75岁、合并症负担高或DBP<55 mmHg等，治疗目标为<135/85 mmHg（诊室外）或<140/90 mmHg（适当测量的诊室平均值）。对于严重衰弱/痴呆/预期寿命有限的老年/不能走动或住院的患者，应个性化制定目标，与患者、亲属和照护者共同决定。 高血压的治疗分为生活方式改变、降压药和部分器械。 表：已被验证的HTN生活方式改变，资料来源：和谐汇一研究部 美国指南中主要推荐4种药物作为初始治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、噻嗪类/噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂（CCB）。按分线可简要概况为1L A单药方案（ACEI/ARB），2L AC/AD方案（ACEI/ARB+CCB/利尿剂），3L ACD方案（ACEI/ARB+CCB+利尿剂），4L ACD+MRA方案（醛固酮受体拮抗剂）。对于大多数SBP高于目标值>15mmHg的患者，单药无法充分控制血压，此时复方制剂是最有效的降压策略，可保证大多数患者的血压控制、提升依从性。 表：各类降压药副作用，资料来源：和谐汇一研究部 表：HTN并发症推荐/禁忌药物，资料来源：和谐汇一研究部 HTN病理生理机制：肾脏、血管、神经、RAS系统、肥胖均有累及，醛固酮逃逸为u/rHTN的罪魁祸首 80年前Irvine Page提出了HTN的马赛克理论，包括神经和化学扰动，血管口径和弹性改变，心血管反应性，血容量和粘度。马赛克理论反映了一个正在进行的关于肾脏（体积和心输出量）、脉管系统（弹性、血管口径和反应性）和中枢神经系统（反应性和神经性）。 图：HTN马赛克理论前后，资料来源：《Circulation, Pathophysiology of HypertensionmThe Mosaic Theory and Beyond》 肾脏机制包括：产生肾素、重置或改变利尿/钠尿、通过肾传入神经产生反射信号来调节全身交感神经张力、作为免疫激活的场所，代表药物包括肾素抑制剂、SGLT-2i、ARB。 血管机制主要受口径、反应性、弹性影响，包括：血管收缩激素的环境增强（包括Ang II、儿茶酚胺、血管加压素）的环境增强、血管舒张功能障碍（内皮依赖性血管舒张和NO信号下降）、微血管和大血管结构的扰动、血管壁对血栓形成的防御功能受损，代表药物包括CCB、Rho激酶抑制剂（肺动脉高压）。 神经机制包括：增强血管收缩和血管重塑、与高血压有关的中枢通路、肾脏/脂肪传入神经刺激，代表药物包括βB、ARB。 RAAS系统：醛固酮的直接+间接机制：正常生理条件下，血压↓→醛固酮生成↑，保钠排钾。醛固酮导致HTN包括直接（基因转录）和间接机制（非基因转录）。 图：RAAS系统，资料来源：《New Approaches in the Treatment of Hypertension》 表：醛固酮导致高血压的直接（基因转录）和间接机制（非基因转录），资料来源：和谐汇一研究部 肥胖机制包括：脂肪细胞产生AngII和盐皮质激素释放因子，上调CYP11B2；瘦素/胰岛素等也激活肾交感神经。 图：脂肪细胞/醛固酮/RAS系统之间关系，资料来源：《AHA, Adipocytes Produce Aldosterone Through Calcineurin-Dependent Signaling Pathways: Implications in Diabetes Mellitus–Associated Obesity and Vascular Dysfunction》 图：肥胖除了醛固酮还有瘦素、胰岛素等对HTN贡献，资料来源：《AHA, Aldosterone and Metabolic Syndrome: Is Increased Aldosterone in Metabolic Syndrome Patients an Additional Risk Factor?》 “醛固酮逃逸”是指使用ACEI/ARB/肾素抑制剂→RAAS的慢性抑制→醛固酮抑制失败→顽固性高血压→心血管/肾脏疾病进展，其主要原因是无法抑制醛固酮分泌↑。1981年在首个使用卡托普利（ACEI）的患者中出现，血浆醛固酮水平在治疗初期↓后不久↑。后续大量报道证实，ACEI治疗1个月后血浆醛固酮显著↓，治疗３个月后醛固酮↑，治疗６个月后甚至比治疗前还有所↑，而ARB的逃逸程度相对轻，主要是由于相比ACEI作用于AngII，能更充分、更直接地阻断 RAAS。 醛固酮逃逸的可能机制包括： （1）组织蛋白酶G、组织纤溶酶原激活剂通过非肾素途径，跃过AngⅠ，直接分解血管紧张素原形成AngⅡ （2）内皮素/血管升压素/儿茶酚胺/高血钾/促肾上腺皮质激素/糖皮质激素/抗利尿激素/高脂血症和血浆高密度脂蛋白降低等非AngⅡ依赖的醛固酮刺激因子→醛固酮分泌↑ （3）心、大血管、脑等器官组织存在独立于经典RAS之外的外周醛固酮形成系统，并以自分泌与旁分泌的形式在局部发挥作用 （4）长期ACEI治疗→醛固酮生成的替代途径-胃促胰酶转化途径占优势→肾素↑ 首个醛固酮受体拮抗剂（MRA）是20世纪60年代出现的螺内酯，但其选择性差、结构与孕酮相似，因此具促孕和抗雄激素活性，包括男性乳房发育、女性月经紊乱和绝经后出血、诱发高钾血症；单药有效，但作为rHTN和HF附加治疗会反弹。新一代MRA包括依普利酮（Eplerenone），无螺内酯的抗雄激素作用，但效力较弱，半衰期较短（3 -4h），因此疗效略差，需每日2次给药；新型非甾体MRA非奈利酮（Finerenone）选择性高于螺内酯，亲和力高于依普利酮，且对l型钙通道无影响，也具更强的心脏活性，可显著改善心肌功能。 但总体来说，MRA依然包括以下缺点： （1）从RAAS负反馈诱导醛固酮代偿性↑ （2）RAS系统各组分（尤其是醛固酮）的反应性↑→疗效↓ （3）对肾脏以外CNS、心脏、血管平滑肌的MR活性抑制差 （4）过量的非结合醛固酮会增强非基因组效应（心脏/血管收缩力↑、葡萄糖稳态↓、↑中枢交感驱动），抵消MRA抑制醛固酮对MR基因组修饰的效果 （5）非基因组效应的增强导致安全性/耐受性问题 表：MRA对比，资料来源：《BJP, Novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in cardiorenal disease》 相比MRA，醛固酮合成酶抑制剂（Aldosterone Synthase Inhibitor，ASI）可以直接抑制罪魁祸首醛固酮水平，解决醛固酮非基因通路。ASIs可同时处理RAAS和非RAAS通路（不同于ACEI/ ARB），以及基因组和非基因组通路（不同于MRA），而不会产生代偿性增加。 图：ASI可以解决醛固酮非基因通路，资料来源：《Inhibition of aldosterone synthase: Does this offer advantages compared with the blockade of mineralocorticoid receptors?》 表：后线使用ASI可相比MRA更好解决醛固酮逃逸，资料来源：和谐汇一研究部 历史上醛固酮合成酶抑制剂（ASI）复盘 鉴于HTN与心脏病发作之间存在强相关性，FDA批准只需证明降压效果，无需证明长期临床证据。目前HTN III期获FDA批准共有2种途径： （1）在适当的背景治疗（即≥3种不同机制药物）的患者中证明优于安慰剂 （2）在接受背景治疗的患者中证明优于另一种降压药，FDA会在标签上标注优势 醛固酮合成酶由CYP11B2基因编码，催化醛固酮合成的最后三个限速步骤：11-去氧皮质酮的11β-羟基化形成皮质酮，随后皮质酮的18-羟基化形成18OH -皮质酮，以及18-OH皮质酮的18-氧化最终形成醛固酮。 图：ASI机制，资料来源：《New Approaches in the Treatment of Hypertension》 表：4种历史上ASI对比，资料来源：Mineralys，和谐汇一研究部 Osilodrostat（LCI-699）：历史上首个ASI，疗效差，改做Cushing病。 临床前数据显示结构与FAD286（非甾体芳香化酶抑制剂fadzol的右对映体）相似，在高血压和心衰的动物模型中能dose-dependently↓血浆和尿醛固酮浓度、↑血浆肾素活性、预防靶器官损伤。 I期原发性醛固酮增多（n=14，vs 安慰剂）：血浆醛固酮和钾恢复正常，但11-去氧皮质酮↑和促肾上腺皮质醇↑，24h动态SBP↓4.2 mmHg II期8周特发性高血压，n=524，不同剂量vs依普利酮，所有剂量的LCI699均显著降低诊室SBP，且不劣于依普利酮；血浆醛固酮水平↓（vs依普利酮↑），但LCI组中20%患者促肾上腺皮质激素刺激的皮质醇释放↓，原因可能是CYP11B1受到抑制 由于CYP11B2与皮质醇合成酶（CYP11B1）具有很高的氨基酸序列相似性（95%），LCI699选择性差→CYP11B1活性受到脱靶抑制→刺激HPA反馈轴→促肾上腺皮质激素↑和肾上腺类固醇生成↑以代偿皮质醇分泌↓。由此我们得到的教训是，成功的ASI所需特性包括： （1）与11β-羟化酶抑制CYP11B1相比，醛固酮合酶抑制CYP11B2的选择性需更高 （2）血浆消除半衰期长于LCI699，需要更长的半衰期来抑制早晨较高醛固酮水平的“wake surge” （3）优先抑制醛固酮合成的18-氧化酶步骤，从而阻止弱盐皮质激素18-OH皮质酮和皮质酮转化成醛固酮。 图：LCI-699降压效果差，资料来源：《Effects of a Novel Aldosterone Synthase Inhibitor for Treatment of Primary Hypertension Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo- and Active-Controlled Phase 2 Trial》 Baxdrostat：2023年1月阿斯利康$18亿收购CinCor获得，BrigHTN（4L+）成功，HALO（2/3L）失败 12周4L+ rHTN BrigHTN II期：预设期中分析后，由于独立数据监察委员会得出结论认为试验达到了压倒性疗效的标准，因此试验提前终止 基线：血压≥130/80 mmHg并且正在接受稳定剂量至少3种抗高血压药（包括一种利尿剂），正在接受MRA或保钾利尿剂患者在随机分组前将这些药物停药共4周 试验设计：n=248，Baxdrostat 0.5/1/2mg qd vs 安慰剂 测量：诊室AOBP测量的3次测量值的平均值 结果： SBP=-12.1/-17.5/-20.3 mmHg vs -9.4mmHg，呈剂量依赖性降低 安慰剂校正：2mg qd组-11.0 mmHg [-16.4 to -5.5]，p<0.001；1mmHg组-8.1 mmHg [-13.5 to -2.8]，p=0.003 43%的患者达到了<130 mmHg的血压目标，SBP和DBP显著降低5.2 mmH 安全性： 无死亡，无严重不良事件，无无肾上腺皮质功能不全 试验组2例药物相关血钾↑至≥6.0 mmol/L，在停药和重新开始用药后不发生 图：BrighTN剂量依赖性↓SBP、↓DBP，资料来源：《NEJM, Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension》 图：BrighTN血浆/24h尿醛固酮水平剂量依赖性↓，资料来源：《NEJM, Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension》 8周2/3L uHTN HALO II期：受高安慰剂效应影响失败 基线：平均坐位SBP≥140 mmHg，已接受单用ACEI/ARB，ACEI/ARB+噻嗪利尿剂，或ACEI/ARB联合钙通道阻滞剂的稳定降压方案 试验设计：Baxdrostat 0.5/1/2mg qd vs 安慰剂 结果： SBP=-17.0/-16.1/-20.0 mmHg vs -16.2mmHg，安慰剂校正后SBP=-0.8/+0.1/-3.8mmHg，p=0.83/0.79/0.15 对依从性好的患者（第8周血浆Baxdrostat≥0.2 ng/mL)的事后分析表明，2mg组 vs 安慰剂SBP=-24.3 vs -16.4mmHg，校正后p<0.01 安全性：2-3%患者发生>6mmol/L的高钾血症，血K平均↑0.07/0.26/0.12/0.08 我们认为，HALO的安慰剂组SBP=-16.2 mmHg，远高于Target-HTN的-4.1mmHg和BrigHTN的-9.4mmHg（通常在随机对照试验中为-6mmHg），主要是公司执行力问题： （1）设计缺陷：没有用行业金标准ABPM：Cincor认为使用ABPM要求患者佩戴不舒服的血压监测设备24小时，包括在睡眠和洗澡时，会阻止参与研究 （2）白大褂噪音：AOBP，每次间隔2分钟，用连续3次测量的平均值，可能会有更多的白大褂噪声 （3）错诊/误诊：患者可能被误诊为r/uHTN （4）背景治疗：高醛固酮水平与患者使用的抗高血压药数量较多相关，42%患者仅接受1种ACEI/ARB背景治疗，可能一些的HTN不是由醛固酮↑驱动的（如内皮功能障碍、心脏收缩力变化、交感神经系统激活和其他） 噻嗪利尿剂激活RAAS→代偿反应导致醛固酮↑，而HALO中只有32.5%患者接受了ACEI/ARB和噻嗪类利尿剂治疗 vs BrigHTN试验中100% （5）依从性差：许多有问题的数据是在少数研究中心对患者隔离 图：Baxdrostat 1mg qd组使血浆肾素活性相比基线↑6ng/mL/hr→肾脏水钠重吸收↓，资料来源：《2023年美国心脏病学会年会暨世界心脏病学大会（ACC.23/WCC）》 图：HALO剔除依从性不好患者前（左）vs 后（右）SBP↓幅度数据，资料来源：《2023年美国心脏病学会年会暨世界心脏病学大会（ACC.23/WCC）》 表：BrighTN vs HALO基线：平均年龄更大、黑人比例更高、基础SBP/DBP更高、eGFR更差、噻嗪类利尿剂100%，资料来源：和谐汇一研究部 表：BrighTN vs HALO副作用：整体副作用率、低钠血症比例更高（醛固酮↓明显），资料来源：和谐汇一研究部 图：CinCor（CINC.O退市）股价复盘，资料来源：Wind，和谐汇一研究部 Mineralys：Lorundrostat，同类最佳ASI，3月III期数据阳性 图：Mineralys（MLYS）股价复盘，资料来源：Wind，和谐汇一研究部 图：Mineralys管理层经验丰富，资料来源：Mineralys，和谐汇一研究部 I期健康人：剂量依赖性↓24h血清醛固酮水平 SAD：5- 800mg剂量范围内，剂量依赖性↓36-77%的24h血浆醛固酮浓度 MAD： 40/120/360mg剂量依赖性↓24h血清醛固酮 360mg qd*7天对ACTH或皮质醇合成没有影响 安全性： 单次和多次给药耐受性良好，无年龄和性别差 MAD试验中，360 mg剂量组中有1名受试者因治疗中出现窦性心动过速AE （TRAE）而停止治疗，无SAE 所有队列中，试验组头晕/姿势性头晕率为10.3%（9/87），安慰剂组3.4%（1/29） 图：I期醛固酮抑制情况，资料来源：Mineraly 8周3L+u/r HTN Target-HTN II期： 基线：163例血浆肾素活性PRA抑制（≤1.0 ng/mL/h）和血浆醛固酮升高（≥1.0 ng/dL）的参与者，随后纳入了37例PRA > 1.0 ng/mL/h的患者，平均年龄为65.7岁，60%为女性，36%黑人/非裔美国人，48%为西班牙语裔或拉丁裔，48% BMI＞30；40%T2DM，42%≥3种药物背景治疗 试验设计：n=200，队列1：Lorundrostat 12.5/50/100mg vs 12.5/25mg bid vs 安慰剂；对列2：6:1分组接受100mg qd vs 安慰剂 结果： Part-1： 12.5/50/100mg qd/安慰剂组诊室SBP = -6.9/-13.2/-14.1 vs -4.1mmHg；12.5/25mg bid/安慰剂诊室SBP=-13.8/-10.1mmHg 50/100mg组安慰剂校正后=- 9.6mmHg (90% CI, - 15.8 ~ - 3.4mmHg；P =0.01)和- 7.8mmHg (90% CI, - 14.1 ~ - 1.5mmHg；P = 0.04) Part-2：诊室SBP vs 安慰剂 = -11.4 vs -4.6mmHg，与PRA受抑制的参与者接受相同剂量后的血压降幅相似 安全性：6名参与者的血钾升高超过6.0 mmol/L，在减量或停药后得到纠正；无皮质醇不足 图：Target-HTN II期试验方案，资料来源：Mineralys 表：Target-HTN vs BrighTN基线：平均年龄更大、男性比例更低、基础SBP/DBP更低、噻嗪类利尿剂比例更低、更前线、eGFR更低，资料来源：和谐汇一研究部 表：Target-HTN vs BrighTN疗效：SBP和DBP↓绝对值不如Bax，但安慰剂组控制更好，安慰剂矫正后降压效果类似，资料来源：和谐汇一研究部 表：Target-HTN vs BrighTN安全性：血K平均升高水平更低，高钾血症比例略高1-2%，资料来源：和谐汇一研究部 图：Target-HTN试验队列1数据，资料来源：Mineralys 图：Target-HTN试验AOBP SBP每周下降幅度（qd使用），资料来源：Mineralys 图：Target-HTN试验100mgqd AOBP SBP（队列1 vs 队列2），资料来源：Mineralys 表：亚组分析显示BMI＞30、背景治疗使用噻嗪、白/黄种人对药物疗效更有利，资料来源：Mineralys 我们认为，MLYS选择50mg qd而非10mg qd，主要因为： （1）50mg qd 与100mg qd对AOBP SBP↓类似程度，但不良事件较少（如高钾血症） （2）半衰期相对较短，50 mg qd vs 25mg bid相比使血清钾的平均变化幅度↓25%，可能提示相比t1/2长的ASI或MRA（如螺内酯t1/2>24h），允许患者在一晚上不受醛固酮抑制可能具有安全性益处 我们认为，相比其他ASI药物，Lorundrostat的10-12h半衰期可能使清晨醛固酮wake surge自然排钾→↓高钾血症风险： （1）Lorundrostat 50mg/100mg qd时，K=5.5 ~ 5.9 mmol/L、>6.0 mmol/L和>6.5 mmol/L时，4%/13%、3.6%/3.3%和3.6%/1.6%的患者 血钾>6mmol/L：Lorundrostat 50/100mg=3.3-3.6% vs 螺内酯2.1% vs Baxdrostat BrigHTN 2mg=2%，1mg=3% 平均血钾上升水平：Lorundrostat 50/100mg= +0.25/0.29mmol/L，螺内酯25-50mg=+0.43mmol/L，Baxdrostat 2mg/1mg =+0.29-0.43mmol/L （2）Lorundrostat其对醛固酮合酶CYP11B2的选择性约为Baxdrostat的4倍，且抑制常数（Ki）为1.27 nM，低于Baxdrostat的13 nM 然而我们对于MLYS优异的II期数据依然存留一些疑虑： （1）随机分组前未使用24h ABPM确认持续性高血压，导致Cohort 1受到“白大褂”噪声的影响，该噪声导致MLYS将50 mg QD队列的24h ABPM中约50%的患者删失 （2）只披露了4周PRA和醛固酮水平，8周未披露 （3）50mg qd 组夜间ABPM SBP仅-0.1mmHg，安慰剂校正后3.8mmHg （4）ABOP已经能很好控制白大褂高血压了，为什么50mg组占50%比例？ （5）每个剂量组样本有限 （6）队列1选择了基线时肾素受抑制的参与者，这些患者理论上从减少醛固酮生成的药物中获益最大 回顾MLYS的Advance-HTN和Launch-HTN 2项III期试验，我们认为Advance-HTN II期的努力包括：更好的基线、导入期、依从性、24h ABPM、↓高钾血症、预设肥胖人群分析、无响应人群加剂量、使用金标准24h ABPM+更严格的AOBP、最小化高钾血症风险，↑依从性、↓数据异质性、↓白大褂噪音： （1）基线： SBP：从135mmHg → 140mmHg：↓白大褂高血压  BMI：从平均30.5→BMI≥30比例>66%：II期肥胖患者经安慰剂校正后的收缩压变化为-16.7 mmHg，而非肥胖患者为+2.2 mmHg eGFR：从≥60mL/min→≥45mL/min 血钾：从<5.2mmol/L → <4.8mmol/L：↓高钾血症风险 黑种人：从36%→>50%：管理层认为黑人比白人对醛固酮更敏感（即低水平驱动更大的HTN），虽然Target-HTN中没有差异，潜在基础醛固酮更高 女性：从60%→>40%：男性基础醛固酮水平更高 （2）背景治疗随机分组前停用转为优化治疗： 优化背景治疗：从Target中71-77%的患者使用ACEI/ARB、50/100 mg剂量组中只有约57%的患者使用噻嗪类利尿剂 → 100%噻嗪/样利尿剂+ARB：使用/不使用利尿剂的SBP=-12.9mmHg vs -4.4mmHg 导入期：随机分组前3周，患者停用现有的HTN药物，接受AHA推荐的优化治疗：即奥美沙坦(ARB) +吲达帕胺/氢氯噻嗪（2L），或奥美沙坦+吲达帕胺或氢氯噻嗪+氨氯地平（CCB） （3L），但未排除MRA（根据IQVIA数据仅2%，mgmt认为这些患者中的大多数由于耐受性/安全性问题而不是有效性而没有得到充分控制） 依从性：手机APP+AI技术来跟踪/加强依从性：Advance-HTN要求患者上传自己在舌上带药片的服药照片，并且外呼干预；Launch-HTN仅要求携带AI的智能手机但研究者不会干预，使获得更好的真实情况使用感受 （3）预设分层：2种vs 3-5种背景治疗和肥胖作为患者分层：基线患者肥胖>66%高于Target-HTN 48%、肥胖工具包 （4）剂量固定→未达目标者4周后从50mg qd→100mg100mg qd：部分患者可能对于50mg qd组响应不足，加剂量的标准明确为24h ABPM SBP未达目标值、血钾≤4.8 mmol/L、皮质醇水平达标。 表：Lorundrostat vs Baxdrostat II/III期试验终点对比，资料来源：Clinicaltrials，和谐汇一研究部 表：Lorundrostat vs Baxdrostat II/III期试验纳入标准对比，资料来源：Clinicaltrials，和谐汇一研究部 表：Lorundrostat vs Baxdrostat II/III期试验排除标准对比，资料来源：Clinicaltrials，和谐汇一研究部 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。

> 合作内容概览 吉利德与Galapagos深化合作，共同推进全球创新药物研发。吉利德与Galapagos签署10年研发合作协议，吉利德将支付Galapagos预付款及股权投资，以获得其药物发现平台和相关研发管线。通过此次合作，吉利德获得了Galapagos独特的药物发现平台，以及其在欧洲以外地区的当前和未来研发管线。7月14日，吉利德科学正式宣布与Galapagos公司签署了一项为期10年的全球研发合作协议。 根据双方签署的协议，吉利德将获得Galapagos创新化合物组合的独家使用权，涵盖6个正在临床试验中的分子、20余个临床前项目，以及一个经过验证的药物发现平台。此外，吉利德还将获得独家开发和商业化Galapagos当前和未来项目的许可和选择权，覆盖欧洲以外全球所有国家。 > 双方投资与合作细节 作为协议的一部分，吉利德支付39.5亿美元预付款和11亿美元股权投资，以支持Galapagos的研究扩大。同时，双方还就filgotinib在欧洲的更广泛商业化达成了共识，并同意均摊未来开发成本。交易完成后，吉利德还将提名两名董事加入Galapagos董事会。 吉利德董事会主席兼首席执行官Daniel O'Day表示：“我们非常高兴能达成这项具有长期战略价值和即期效益的独特协议。Galapagos在药物发现平台、科学能力和团队方面均表现出色，其目标具有开创性。” > 协议的战略价值 通过此次合作，吉利德获得了Galapagos丰富研发管线中所有当前和未来化合物的独家使用权，而Galapagos也将能够扩大研究规模并建设商业基础设施。这充分体现了我们通过多样化、创新性的合作伙伴关系来发展创新网络的理念。协议为吉利德提供了多样化的创新管道，而Galapagos则通过资金支持扩展研究能力，彰显战略合作长期价值。 > 市场影响与潜在成果 在这次合作中，吉利德不仅获得了Galapagos在特发性肺纤维化领域的第三期候选药物GLPG1690，还获得了骨关节炎2b期候选药物GLPG1972在美国的选择权。合作促使双方在药物研发上加速进程，有望为患者带来创新药物，并推动全球市场的药业合作。Galapagos首席执行官Onno van de Stolpe表示，通过与吉利德的携手，公司将在靶点识别和药物发现方面获得更大的突破。 > 化合物项目与里程碑付款 吉利德获得了包括GLPG1690和GLPG1972的项目选择权，并同意支付相应的里程碑付款以促进项目开发。例如，GLPG1690在美国获批后，吉利德将向Galapagos支付3.25亿美元；而GLPG1972在完成2b期骨关节炎研究后，吉利德有权选择支付2.5亿美元获得其在美国的许可，并可能因达到次要疗效终点而额外支付2亿美元。 > filgotinib的开发与商业化 .filgotinib的开发和商业化条款修订，双方协同推进项目，加强其在全球市场的商业布局。双方已圆满完成名为Finch的风湿性关节炎3期临床综合试验，并计划于今年底前向美国和欧洲的监管机构递交该药物的上市申请。根据新协议，Galapagos将更深度地参与filgotinib的全球市场策略及欧洲地区的商业化活动，以加速其商业运营的建立。 > 股权投资细节 吉利德将通过认购新发行的Galapagos股票进行股权投资，认购价格为每股140.59欧元，这一价格较Galapagos股票30天成交量加权平均价格高出20%。此次投资将使吉利德在Galapagos的持股比例从约12.3%增加至其已发行和流通股份的22%。此外，Galapagos计划寻求股东批准，发行两种认股权证，赋予吉利德进一步增持Galapagos股份至最多29.9%的权利。股权投资交易预计将在2019年第三季度末顺利完成，但需达成一系列特定条件，包括满足《哈特-斯科特-罗迪诺反垄断改进法案》的相关规定，等待期届满或终止，同时获得奥地利联邦竞争管理局的合并控制批准。