Rituximab biosimilar (Chia-tai Tianqing)

► 起步与成长 正大天晴，这家在医疗领域屹立了48年的制药企业，其发展历程堪称一部行业传奇。从 江苏生产建设兵团一师制药厂起步，正大天晴凭借肝病药物在市场上站稳了脚跟，为后续发展奠定了坚实基础。近年来，随着政策环境的不断优化、科研技术的飞速进步以及人才资源的汇聚，中国生物医药产业迎来了前所未有的发展机遇。正大天晴正是这一浪潮中的佼佼者，不仅在仿制药领域持续保持领先地位，更在原研创新药方面取得了突破性进展。这座制药行业的自主创新新标杆，正逐渐在世界舞台上崭露头角。 ► 原创药的发展 在激烈的药品市场竞争中，正大天晴以其强大的产品实力脱颖而出。其推出的 创新药「狮群」，在疗效和安全性方面均表现出色，成功超越了单一品种的「独虎」，成为了市场的引领者。这种卓越的产品实力，正是正大天晴在创新药领域不断取得突破的重要支撑。 ► 肝病药物领域的成就 1988年，正大天晴推出了其首款合作研发的肝病药物——强力宁，这标志着公司「聚焦肝病战略的初步形成。以肝病药物为切入点，正大天晴面临着广阔的市场前景，同时也必须应对肝炎病毒致病机制的复杂性及清除难度。正大天晴总裁王善春在接受丁香园采访时表示，制药企业的核心使命是提供质优价廉的药品，满足临床急需，并不断丰富产品线。历经30年的发展与积累， 正大天晴在肝病药物研发领域已取得了显著成就。公司平均每三年就能推出一款新的肝病治疗药物，产品线日益丰富。目前，正大天晴拥有阿德福韦酯胶囊、恩替卡韦分散片等慢乙肝抗病毒产品，并在研的替诺福韦及更新一代抗病毒药物TAF，多项1.1类创新药也已进入临床研究阶段。此外，公司还为乙肝和肝损伤患者提供了如甘利欣、天晴甘平等快速抑制炎症的治疗产品。 正大天晴在肝病药物领域的深耕细作也吸引了跨国制药巨头的注意。2016年，强生旗下的杨森制药与正大天晴签订了独家许可协议，正大天晴将一款创新肝炎用药的开发权许可给杨森制药，并有望获得高达2.53亿美元的首付款及里程碑付款。 ► 产品多元化与国际认可 最新数据显示，正大天晴的肝病用药在国内医院市场占据了22.5%的份额，不仅位居国内榜首，更超越了众多跨国制药公司。 这一卓越成绩不仅彰显了正大天晴在肝健康领域的领先地位，更体现了本土企业通过创新与研发获得行业领先地位的实力与决心。王善春始终强调产品质量的重要性。他指出，制药行业关乎百姓生命安全，没有质量就谈不上传承与发展。正大天晴始终将质量作为企业管理的核心，并逐步形成了独特的品质特征。多年来，正大天晴一直保持着产品品质的「始终如一」，赢得了监管部门、医生和患者的广泛认可与好评。 在「健康人类 · 共创美好未来」的企业愿景指引下，正大天晴不仅满足于在肝病药物领域的卓越成就。王善春指出，制药行业中，「群狮」的力量胜过独行的「老虎」。因此，正大天晴在稳固肝病领域领先地位的同时，积极拓展其他疾病治疗领域，涵盖肿瘤、呼吸、抗感染、消化、心脑血管等多个方面。预计到2020年，肿瘤、呼吸、抗感染等领域的收入占比将达到40％~50%，彰显公司治疗领域的多元化布局。 ► 创新研发与专利 正大天晴的创新力也备受瞩目。公司从「首仿之王」的荣誉走来，其肝病产品润众（恩替卡韦分散片）在2016年销售额突破35亿元，覆盖全国3000家医院，使用患者数达200万人次，以42%的市场份额位居榜首。然而，正大天晴的视野并不仅仅局限于仿制药。王善春透露，公司 研发思路已由「仿创结合」向「创仿结合」转变，致力于加强自主知识产权的药物创新。同时，公司在生物药物领域加大投入，形成丰富的产品链，以应对不断变化的市场和患者需求。 ► 肿瘤药物的突破 抗肿瘤药物成为正大天晴新的增长点。 公司着力加强「仿创结合」的战略新兴业务板块，目前已提交100多件与肿瘤治疗相关的专利申请。这些专利不仅涉及传统抗肿瘤化疗药物的改进研究，还涵盖新型靶点药物的研发，为公司的创新之路注入新的活力。目前，正大天晴在肿瘤仿制药领域已取得显著成就，拥有地西他滨、伊马替尼、达沙替尼三个血液肿瘤领域的首仿药。同时，针对实体瘤的多项创新药已进入临床研究阶段或临床前研究阶段，预示着未来可能取得更多突破。此外，正大天晴在生物药仿制方面也取得了重要进展，贝伐珠单抗、利妥昔单抗等大分子生物药已获批临床，进一步丰富了公司的产品线。 特别值得一提的是，1.1类新药安罗替尼的诞生。这款多靶点酪氨酸激酶抑制剂不仅具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用，还荣获美国FDA授予的治疗卵巢癌的“孤儿药”资格。目前，其临床试验已在多种肿瘤适应症上同步展开，试验结果在全球范围内的学术会议上公布，引起了广泛关注。 ► 品牌的全球愿景 从与全球知名药企的深度合作，到安罗替尼在国际学术舞台上的崭露头角，正大天晴的产品与服务正日益受到客户与同行的广泛认可。 王善春认为，这些辉煌成就的背后，既得益于公司坚持的「走出去，请进来」战略，也离不开持续不断地提升客户力的努力。2016年，正大天晴以217亿元的品牌价值荣登年度中国价值品牌榜。王善春指出，这一卓越成绩充分展现了企业在研发、产品、质量及服务各方面的综合实力，赢得了医生、患者和社会各界的广泛赞誉。 在谈及品牌建设和学术推广时，王善春强调，尽管当前医药政策调整带来了一定的挑战，但这也是行业洗牌、优胜劣汰的过程。他坚信，只有那些拥有专业化销售团队、深厚管理经验、不断创新且合规经营的企业，才能在激烈的市场竞争中脱颖而出。正大天晴正是这样一家企业，通过加强法规培训、增加学术资源投入、提升销售人员学术推广能力等措施，不断强化自身的竞争优势。 此外，王善春还高度评价了互联网在品牌塑造中的作用。他引用丁香园的调查数据指出，超过半数的医生更倾向于通过创新渠道获取药品信息，这为正大天晴等制药企业提供了新的品牌传播机会。他表示，互联网技术的发展极大地促进了企业与医生、患者之间的沟通效率。丁香园作为医疗互联网领域的佼佼者，其平台不仅为医生提供了丰富的学术资源，也为患者获取权威医学信息提供了便捷的渠道。通过与丁香园等平台的深度合作，正大天晴能够更精准地向目标群体传递品牌价值，从而有效提升品牌渗透力和客户忠诚度。 展望未来，随着互联网技术的迅猛发展，其与医疗产业的深度融合已成为不可逆转的趋势。对此，王善春表示高度认同，并强调正大天晴作为一家创新型的医药企业，必须紧密关注互联网的最新动态。他透露，企业正计划在条件成熟时，以开放的心态积极拥抱这一变革，力求在医疗生态圈中实现各方利益的最大化，进而推动企业产品力、创新力及客户力的不断提升。

关注并星标CPHI制药在线 10月20日，罗氏宣布美国FDA已批准其CD20靶向药物奥妥珠单抗（商品名：Gazyva/Gazyvaro），用于治疗正在接受标准治疗的活动性狼疮性肾炎（LN）成人患者。这是首个获得FDA批准用于治疗狼疮性肾炎的CD20靶向疗法。 CD20靶点的胜利，不是偶然 从第一代抗CD20单抗问世，到第三代抗CD20单抗多个适应症获批上市，历经数十年时间。 CD20是人类B淋巴细胞表面特有的标识，由297个氨基酸残基组成，能调节B淋巴细胞的增殖和分化。它表达在90%以上的B淋巴瘤细胞和正常B淋巴细胞上，在造血干细胞、原始B淋巴细胞、正常血细胞及其他组织上则不表达。超过95%的B淋巴细胞瘤都会表达CD20，而且它容易与抗体结合，结合后还不易脱落，因此成为治疗B细胞淋巴瘤的理想靶点。 1997年，第一个抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗获批上市。它是首个用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的人鼠嵌合抗体，能诱导补体依赖细胞毒作用（CDC）和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），从而杀伤淋巴瘤细胞。自上市以来，利妥昔单抗广泛用于治疗表达CD20的恶性B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。临床应用15年的回顾显示，它改变了B细胞淋巴瘤的治疗模式——美罗华联合化疗，不仅显著提高了B细胞NHL患者的近期缓解率，还大幅延长了患者的长期生存。 第一代抗CD20单抗还有Ibritumomab tiuxetan和tositumomab。这两款都是核素标记的抗CD20单抗，通过携带的核素释放放射线杀死肿瘤细胞。不过，利妥昔单抗作为嵌合抗体，人源化程度只有67%～70%，部分患者会出现治疗无效、耐药或不良反应。此外，一些淋巴细胞对CDC有抵抗作用，利妥昔单抗还会导致表达CD20的B细胞凋亡，直接抑制B细胞生长。 随着抗体人源化技术发展，人源化程度更高、不良反应更小的第二代抗CD20单抗问世。奥法木单抗由Genmab制药公司与葛兰素史克公司联合开发，是首个全人源抗CD20单抗。和利妥昔单抗相比，它在细胞膜表面更易结合CD20抗原，脱离速率更慢，补体活性也更高，2009年获得美国FDA批准，用于治疗对氟达拉滨和利妥昔单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病。 第二代抗CD20单抗还有维得利珠单抗和奥瑞珠单抗，二者体外作用机制相似。奥瑞珠单抗是2017年批准上市的全人源抗CD20单抗，用于治疗T细胞介导的多发性硬化。经过人源化或全人源改造，第二代抗CD20单克隆抗体在人体内的免疫原性大幅降低，对正常组织的不良影响和产生的不良反应也明显减少。但随着人源化程度提高，抗体的特异性和与抗原结合的亲和力，也出现了一定程度的降低。 第三代利抗CD20单抗，也就是奥比妥珠单抗，是全球首个人源化、糖基化修饰的II型抗CD20单抗。2013年，奥比妥珠单抗获得美国FDA批准上市。奥妥珠单抗通过Fc片段糖基化修饰，增强了ADCC作用。主要适用于未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者以及联合苯达莫司汀二线治疗复发性滤泡性淋巴瘤。 如今，奥妥珠单抗获得FDA批准用于治疗成人活动性狼疮性肾炎，这是首个抗CD20单克隆抗体获批用于此适应症。根据获批信息，患者在第一年接受四次初始剂量治疗后，治疗频率可改为一年两次，这一给药方案显著提高了治疗便利性。批准主要基于II期NOBILITY研究和III期REGENCY研究的积极结果，这些研究证实了奥妥珠单抗联合标准治疗的优越疗效。 给药方案革新 奥妥珠单抗此次获批的给药方案，第一年四次初始剂量，之后一年两次维持治疗，从多个层面改变了狼疮性肾炎的治疗范式。这种“诱导+长效维持”的模式，在保证疗效的同时，大幅提高了治疗的患者友好度。 现在狼疮性肾炎的标准治疗，大多是糖皮质激素联合免疫抑制剂，比如霉酚酸酯、环磷酰胺或者硫唑嘌呤。这些方案需要患者每天吃药，而且一吃就是长期。问题也很明显。一方面，副作用多，感染、骨髓抑制、肝肾功能损害都可能出现；另一方面，每天吃药的复杂方案容易让患者漏服、断服，依从性差，病情也就容易反复。奥妥珠单抗的方案正好解决了这些痛点。 对患者而言，减少就医和输液次数，意味着治疗对日常生活的影响大幅降低，这不仅有助于提升生活质量，更能改善治疗依从性。狼疮性肾炎患者通常需要长期甚至终身治疗，治疗便利性成为影响生活质量的关键因素。传统免疫抑制剂要求每日服药，而奥妥珠单抗的维持期一年仅需两次输液，极大减轻了治疗负担。 对医疗系统而言，这种治疗方案可能降低总体医疗成本。尽管生物制剂单次治疗成本较高，但减少给药频率能降低长期管理成本，具体包括减少门诊随访次数、降低因病情反复导致的住院率，以及减少处理传统免疫抑制剂不良反应的费用。 REGENCY关键III期REGENCY研究结果显示，奥妥珠单抗联合标准治疗（霉酚酸酯和糖皮质激素）组，有46.4%的患者在第76周时实现完全肾脏缓解（CRR），显著高于标准治疗组的33.1%。 它不仅提高了肾脏完全缓解率，在多个关键次要终点上也表现出优势。研究还显示，奥妥珠单抗组的补体水平相较于标准治疗组，实现了具有临床意义的改善。同时，抗dsDNA抗体、疾病活动度和炎症标志物水平也有所降低。这些指标的改善，表明奥妥珠单抗能够从多重病理机制上，干预狼疮性肾炎的进展。 CD20靶向药稳步前行  随着CD20靶点药物的迭代更新，中国自主研发的抗CD20药物也取得了显著进展。2019年，复宏汉霖研制的国产利妥昔单抗在国内成功上市，成为首 款国内批准上市的利妥昔单抗生物类似药。此后，信达生物的达伯华、正大天晴的得利妥和中国生物上海生物制品研究所的生利健相继获批。2023年，博锐生物的泽贝妥单抗获批上市，这是首 款国产CD20抗体1类新药。 近年来，CD20靶向治疗的形式 也从单一的单克隆抗体扩展到多特异性抗体、CAR-T疗法等多种形式。CD20/CD3双特异性抗体已成为热门的靶点组合，多款CD20双抗药物已获批进入市场，包括罗氏的莫妥珠单抗（Mosunetuzumab）、Genmab与艾伯维联合研发的Epcoritamab以及罗氏的Glofitamab。2024年12月23日，罗氏制药中国宣布，莫妥珠单抗获得NMPA批准，为已接受过至少两种系统性治疗且病情复发或难治的滤泡性淋巴瘤成人患者提供新的治疗选择。 在狼疮性肾炎市场，奥妥珠单抗也会面临竞争。现在已经有GSK的贝利木单抗（Benlysta）、Aurinia的伏环孢素（Lupkynis）等药物在售，但奥妥珠单抗凭着更好的疗效数据和更方便的给药方案，很可能快速抢占市场。不过也要看到，奥妥珠单抗在临床应用中还面临挑战，最关键的是安全性。虽然临床研究数据显示它的安全性可控，但长期治疗中的表现还需要真实世界数据来验证。 奥妥珠单抗获批狼疮性肾炎，不是CD20靶向治疗的终点，而是新的起点。随着研究深入，它很可能扩展到更多自身免疫病领域，系统性红斑狼疮、天疱疮、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎，都可能成为它的下一个目标。 在生物类似药日益激烈的竞争环境中，原研药企通过深度探索药物新适应症、优化给药方案、提升患者生活质量，依然能在激烈市场中保持竞争优势。 END 智药研习社近期活动 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~