A Phase I Safety and Feasibility Study of Cellular Immunotherapy for Extensive Stage Small Cell Neuroendocrine Prostate Cancer Using Autologous T Cells Lentivirally Transduced to Express L1CAM-Specific Chimeric Antigen Receptor

This phase I trial studies the side effects and best dose of autologous CD8+ and CD4+ lentivirally transduced to express L1CAM-specific chimeric antigen receptor (CAR) and EGFRt mutation specific T cells and to see how well they work in treating patients with small cell neuroendocrine prostate cancer (SCNPC) that has spread to nearby tissue or lymph nodes (locally advanced) and cannot be removed by surgery (unresectable) or has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic). CAR T-cell therapy is a type of treatment in which a patient's T cells (a type of immune system cell) are changed in the laboratory so they will attack tumor cells. T cells are taken from a patient's blood. Then the gene for a special receptor that binds to a certain protein on the patient's tumor cells is added to the T cells in the laboratory. Some solid tumor cells have an L1CAM protein on their surface, and T cells can be modified with a receptor, called a chimeric antigen receptor (CAR), to help recognize this protein and kill these tumor cells. Large numbers of the CAR T cells are grown in the laboratory and given to the patient by infusion for treatment of certain cancers. These L1CAM mutation specific T cells may help the body's immune system identify and kill L1CAM locally advanced and unresectable or metastatic small cell neuroendocrine prostate cancers' tumor cells.

开始日期2024-07-01

申办/合作机构

Fred Hutchinson Cancer Center

[+1]

NCT06363994 / Not yet recruiting临床3期

A Randomized, Double-Blind, Multicenter, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Orelabrutinib in Combination With Rituximab and Bendamustine (BR) vs. BR in Subjects With Treatment-Naїve Mantle Cell Lymphoma

Compare the efficacy and safety of Orelabrutinib plus bendamustine+ rituximab versus bendamustine + rituximab in previously untreated patients with mantle cell lymphoma (MCL)

开始日期2024-05-25

申办/合作机构

北京诺诚健华医药科技有限公司

NCT06191887 / Recruiting临床1期

Phase 1a/1b Dose Escalation and Cohort Expansion Study of the Safety and Efficacy of B-Cell Activating Factor Receptor (BAFFR)-Based Chimeric Antigen Receptor T-Cells (MC10029) in Subjects With Relapsed or Refractory BAFFR-Expressing B-Cell Hematologic Malignancies

This phase I trial tests safety, side effects and best dose of B-cell activating factor receptor (BAFFR)-based chimeric antigen receptor T-cells, with fludarabine and cyclophosphamide lymphodepletion, for the treatment of patients with B-cell hematologic malignancies that has come back after a period of improvement (relapsed) or that does not respond to treatment (refractory). BAFFR-based chimeric antigen receptor T-cells is a type of treatment in which a patient's T cells (a type of immune system cell) are changed in the laboratory so they will attack cancer cells. T cells are taken from a patient's blood. Then the gene for a special receptor that binds to a certain protein on the patient's cancer cells is added to the T cells in the laboratory. The special receptor is called a chimeric antigen receptor (CAR). Large numbers of the CAR T cells are grown in the laboratory and given to the patient by infusion for treatment of certain cancers. Giving chemotherapy, such as fludarabine and cyclophosphamide, helps ill cancer cells in the body and helps prepare the body to receive the BAFFR based chimeric antigen receptor T-cells. Giving BAFFR based chimeric antigen receptor T-cells with fludarabine and cyclophosphamide for lymphodepletion may work better for the treatment of patients with relapsed or refractory B-cell hematologic malignancies.

开始日期2024-03-18

申办/合作机构

Mayo Clinic

100 项与盐酸苯达莫司汀相关的临床结果

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100 项与盐酸苯达莫司汀相关的转化医学

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100 项与盐酸苯达莫司汀相关的专利（医药）

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2,783

项与盐酸苯达莫司汀相关的文献（医药）

2024-03-01·Food Chemistry: X

Improvement of oxidized myofibrillar protein gel properties by black rice extract

Article

作者: Wang, Huali ; Chen, Guijie ; Kay, Matthew ; Zhang, Daojiu ; Li, Xiang

In order to investigate the effects of black rice extract (BE) on the composition of oxidized myofibrillar protein (MP) gel, different concentrations of BE (0, 10, 20, 50 mg g^-1) were analyzed experimentally. Results revealed that the addition of small doses of BE significantly inhibited the formation of carbonyl groups in oxidized MP, and improved surface hydrophobicity and gel water holding capacity. Additionally, 10 and 20 mg g^-1 BE increased the ordered structure of oxidized MP. Furthermore, dynamic rheometer results showed a significant increase in the storage modulus (G') of oxidized MP with 10 and 20 mg g^-1 BE during heating. Scanning Electron Microscopy (SEM) showed that MP formed a denser network structure with addition of 10 and 20 mg g^-1 BE. Low-Field Nuclear Magnetic Resonance (LF-NMR) and magnetic resonance imaging (MRI) showed that there is a significant increase in immobile water in MP gel and a decrease in free water within the 20 mg g^-1 BE group. In conclusion, 20 mg g^-1 supplemented BE significantly improved the structure order and hardness of oxidized MP gel, increased its structure density and water holding capacity, and it provides a theoretical basis for the application of antioxidants in meat products.

2024-03-01·Journal of Hazardous Materials

Remediation of biochar-supported effective microorganisms and microplastics on multiple forms of heavy metals in eutrophic lake

Article

作者: Gong, Jilai ; Tang, Siqun ; Cao, Weicheng ; Song, Biao ; Li, Juan

In mineral-rich areas, eutrophic lakes are at risk of HMs pollution. However, few papers focused on the repair of HMs in eutrophic environment. Our study analyzed multiple forms of HMs, pore structure and microbial responses in the water-sediment system of eutrophic lake treated with biochar, Effective Microorganisms (EMs) or/and microplastics (MPs). As biochar provided an ideal carrier for EMs, the remediation of biochar-supported EMs (BE) achieved the greatest repairment that improved the bacterial indexes and greatly decreased the most HMs in various forms across the water-sediment system, and it also reduced metal mobility, bioavailability and ecological risk. The addition of aged MPs (MP) stimulated the microbial activity and significantly reduced the HMs levels in different forms due to the adsorption of biofilms/EPS adhered on MPs, but it increased metals mobility and ecological risks. The strong adsorption and high mobility of aged MPs would increase enrichment of HMs and cause serious ecological hazards. The incorporation of BE and MP (MBE) also greatly reduced the HMs in full forms, which was primarily ascribed to the adsorption of superfluous biofilms/EPS, but it distinctly depressed the microbial activity. The single addition of biochar and EMs resulted in the inability of HMs to be adsorbed due to the preferentially adsorption of dissolved nutrients and the absence of effective carrier, respectively. In the remediation cases, the remarkable removal of HMs was principally accomplished by the adsorption of HMs with molecular weight below 100 kDa, especially 3 kDa ∼100 kDa, which had higher specific surfaces and abundant active matters, resulting in higher adsorption onto biofilms/EPS.

2024-02-13·Blood Advances

Bendamustine lymphodepletion before axicabtagene ciloleucel is safe and associates with reduced inflammatory cytokines

Article

作者: Schuster, Stephen J ; Chong, Eise A ; Yelton, Rebecca ; Napier, Ellen ; White, Griffin ; Shestov, Alexander A ; Porazzi, Patrizia ; Nasta, Sunita D ; Pajarillo, Raymone ; Weber, Elizabeth ; O'Connor, Roderick ; Patel, Vrutti ; Garfall, Alfred L ; Ghilardi, Guido ; Svoboda, Jakub ; Ballard, Hatcher J ; Barta, Stefan K ; Gerson, James N ; Landsburg, Daniel J ; Chen, Linhui ; Ruella, Marco ; Porter, David L ; Fraietta, Joseph A ; Milone, Michael C ; Carter, Jordan ; Gabrielli, Giulia ; Chong, Emeline R ; Paruzzo, Luca ; Cohen, Ivan J

Abstract:

Lymphodepletion (LD) is an integral component of chimeric antigen receptor T-cell (CART) immunotherapies. In this study, we compared the safety and efficacy of bendamustine (Benda) to standard fludarabine/cyclophosphamide (Flu/Cy) LD before CD19-directed, CD28-costimulated CART axicabtagene ciloleucel (axi-cel) for patients with large B-cell lymphoma (LBCL) and follicular lymphoma (FL). We analyzed 59 patients diagnosed with LBCL (n = 48) and FL (n = 11) consecutively treated with axi-cel at the University of Pennsylvania. We also analyzed serum samples for cytokine levels and metabolomic changes before and after LD. Flu/Cy and Benda demonstrated similar efficacy, with complete remission rates of 51.4% and 50.0% (P = .981), respectively, and similar progression-free and overall survivals. Any-grade cytokine-release syndrome occurred in 91.9% of patients receiving Flu/Cy vs 72.7% of patients receiving Benda (P = .048); any-grade neurotoxicity after Flu/Cy occurred in 45.9% of patients and after Benda in 18.2% of patients (P = .031). In addition, Flu/Cy was associated with a higher incidence of grade ≥3 neutropenia (100% vs 54.5%; P < .001), infections (78.4% vs 27.3%; P < .001), and neutropenic fever (78.4% vs 13.6%; P < .001). These results were confirmed both in patients with LBCL and those with FL. Mechanistically, patients with Flu/Cy had a greater increase in inflammatory cytokines associated with neurotoxicity and reduced levels of metabolites critical for redox balance and biosynthesis. This study suggests that Benda LD may be a safe alternative to Flu/Cy for CD28-based CART CD19-directed immunotherapy with similar efficacy and reduced toxicities. Benda is associated with reduced levels of inflammatory cytokines and increased anabolic metabolites.

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项与盐酸苯达莫司汀相关的新闻（医药）

2024-04-24

·生物制品圈

全球上市的ADC药物盘点，看这一篇就够了

20世纪初，Paul Ehrlich首次提出著名的“魔法子弹”理论设想，他认为可以针对病原体特殊的结构特点，寻找和研制只杀伤病原体，不影响正常组织和细胞的药物。随后，抗体-药物偶联的概念被提出，它将单克隆抗体的靶标特异性和细胞毒性分子的抗肿瘤特性结合在一起。历经几十年的尝试，直到2000年靶向CD33的ADC药物Mylotarg（Gemtuzumab Ozogamicin）出现，ADC的发展才取得了实质性的成功。目前全球已有15款ADC药物获批上市，分别是辉瑞的Mylotarg、Besponsa，罗氏的Kadcyla、Polivy，阿斯利康的Lumoxiti、Enhertu，Seagen/武田制药的Adcetris，Seagen/安塞泰来的Padcev，Seagen/Genmab的Tivdak，葛兰素史克的Blenrep，吉利德的Trodelvy，Rakuten Medical的Akalux，ADCTherapeutics的Zynlonta，荣昌生物的爱地希，以及ImmunoGen/华东医药的Elahere。治疗领域涉及淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等。Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin，吉妥单抗）适应症：急性粒细胞白血病（AML）研发公司：辉瑞靶点：CD33由人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割的连接子组成。抗体与CD33抗原结合后，细胞毒素的内化和释放，从而诱导双链DNA断裂和细胞死亡。全球首款上市的ADC。2000年获FDA加速批准，用于治疗急性粒细胞白血病（AML）。由于由于连接子不稳定、细胞毒素提前释放引起严重毒性反应引发安全性问题，2010年自主撤市。随后，辉瑞补充更新了临床证据（三项临床试验研究：ALFA-0701、AML-19、MyloFrance-1），调整了规格，从原先的5mg/瓶改为4.5 mg/瓶，给药方案也进行了相应调整，推荐剂量从9mg/m2调整为3mg/m2，重新向FDA递交申请。2017年，Mylotarg®获得批准、再次上市，用于用于治疗成人新确诊的髓系细胞分化抗原（CD33）阳性的急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML），≥2岁儿童和成人的复发难治性髓系细胞分化抗原（CD33）阳性的AML。Adcetris®（brentuximab vedotin，维布妥昔单抗，安适利®）适应症：霍杰金淋巴瘤\系统性间变性大细胞淋巴瘤研发公司：武田和Seattle Genetics靶点：CD30一种靶向CD30的ADC，由嵌合lgG1抗体cAC10、 MMAE和蛋白酶可切割的连接子组成。内化后，蛋白水解释放MMAE，MMAE通过破坏微管系统诱导细胞周期阻滞和凋亡。由于MMAE具有旁观者效应，BV在表达CD30的组织异质性肿瘤中也有效。2011年8月被FDA批准。用于治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。在我国于2020年5月被NMPA批准，用于治疗复发或难治性sALCL和CD30阳性HL患者，是第二款国内获批上市的ADC。2021年获欧盟批准，可作为CD30表达的sALCL一线治疗药物，也成为全球第一个用于一线治疗的ADC。Brentuximab vedotin是第二代ADC代表药物，采用人鼠嵌合抗体、或人源化单抗代替鼠源单抗，即降低了免疫原性，又增强了肿瘤靶向性，并且采用的连接子也更加的稳定。其缺点是裸抗较多，这些未结合的单抗与偶联物竞争抗原结合位点，影响疗效。过高的药物/抗体比率（DAR），引起抗体聚集，清除加快，非特异性毒性增加等。Brentuximab平均携带4个MMAE分子，其药物/抗体比率（DAR）为4，分子量约153kDa。Kadcyla®（ado-trastuzumab emtansine，恩美曲妥珠单抗，赫赛莱®）适应症：乳腺癌研发公司：罗氏和ImmunoGen靶点：HER2一种靶向Her2的ADC，由人源化抗Her2 IgG1单抗（曲妥珠单抗）、小分子细胞毒素DM1和不可切割的连接子组成。在体循环和肿瘤微环境中能维持较高的稳定性。2013年2月22日，FDA批准Kadcyla®用于曾接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的转移性Her2阳性乳腺癌患者治疗。2019年5月3日，FDA批准Kadcyla®作为单一药物用于接受新辅助曲妥珠单抗治疗后残留疾病的Her2阳性乳腺癌患者的辅助治疗。2020年1月，NMPA批准Kadcyla®用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者的辅助治疗。是我国首个上市的抗体药物偶联物（ADC），也是全球首款被批准用于实体瘤的ADC。Kadcyla®是商业化最成功的ADC。2021年全球ADC市场规模超过52亿美元，其中Kadcyla®独占半壁江山，销售额达到21.7亿美元。Kadcyla平均每个抗体上连接3.5个DM1，分子量约148,781Da。Besponsa®（inotuzumab ozogamicin，奥加伊妥珠单抗，贝博萨®）适应症：BCP-ALL研发公司：辉瑞靶点：CD22一种人源化抗CD22单克隆抗体，通过酸不稳定的腙连接子与卡奇霉素偶联。CD22是一种内吞受体，是B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的特异性标志物，在90%以上的B细胞恶性肿瘤患者中表达。一旦ADC与CD22受体结合，该复合物被内化到靶细胞内，触发卡奇霉素的释放，卡奇霉素通过与DNA双螺旋的小沟结合并引起位点特异性双链DNA切割，从而诱导细胞凋亡。2017年6月获得EMA批准上市，用于治疗患有复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）的成人患者。2017年8月获得美国FDA批准，治疗成人复发或难治性B细胞前体急性淋巴性白血病。这是首款获得FDA批准的靶向CD22的抗体偶联药物。2021年12月在我国上市，成为中国第四款上市的ADC。NMPA的批准基于境外临床试验B1931022数据在中国的递交，豁免中国注册临床试验。上市后，需开展上市后研究（B1931034）。Besponsa®作为辉瑞的第二款ADC、第三代ADC产品，抗体免疫原性更低，靶向性更强，细胞活性更高，连接子更稳定，小分子毒性药物的稳定性和亲水性有了进一步改善，ADC的稳定性、均一性也更好。Besponsa分子量约为160kDa，与每个抗体平均结合的6个卡奇霉素，分布范围为2~8。Lumoxiti®(Moxetumomab pasudotox，帕西妥莫单抗)适应症：复发性或难治性毛细胞白血病（HCL）的成年患者研发公司：阿斯利康靶点：CD22由抗CD22单克隆抗体共价连接到假单胞菌外毒素a(PE38)的38kDa片段上。免疫毒素的Fv部分与CD22结合，内化后，通过催化延伸因子-2(EF-2)中二苯二胺残基的ADP核糖基化诱导凋亡。2018年9月获得FDA批准上市，用于治疗复发性或难治性毛细胞白血病(HCL)成人患者。2021年2月，获EMA批准。但五个月后，同年7月EMA发布公告，撤销了它在欧盟的上市许可。然而由于临床使用非常低，阿斯利康在2023年7月将Lumoxiti永久撤出美国市场。两个撤市均为商业考量，并非安全性问题。Polivy®（polatuzumab vedotin，泊洛妥珠单抗，优罗华®）适应症：弥漫性大B细胞淋巴瘤研发公司：罗氏靶点：CD79b一种由抗CD79b单克隆抗体、蛋白酶可切割的连接子和MMAE偶联。CD79b是B细胞特异性表面蛋白，它在超过90%的B细胞非霍奇金淋巴瘤中高表达，例如：弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等，CD79b与抗体结合后被迅速内吞并递送至溶酶体内。因此，CD79b成为治疗这类淋巴瘤的理想靶点。2019年6月11日首次获得FDA加速批准上市，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗，用于治疗至少两次以上的复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。随后，于2021年1月和3月，分别在欧盟、日本批准上市。2023年1月，Polivy®获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准。适应症为：联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松适用于治疗既往未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者；以及联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。Polivy®是20多年来国内唯一获批用于 DLBCL 一线治疗的创新靶向药物。与传统治疗方案相比，Polivy®可显著改善患者的临床结局，是20年来首个显著改善复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的新治疗方案。因此，在美国、欧盟和日本，Polivy®被授予“孤儿药资格”，在美国还被FDA授予“突破性药物资格”，欧盟EMA则被授予“优先药物资格”。Polivy®药物/抗体比率（DAR）为3-4，分子量约150kDa。Enhertu®(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，德喜曲妥珠单抗，优赫得®）适应症：胃食管交界处癌，转移性胃癌，转移性乳腺癌研发公司：阿斯利康；第一三制药靶点：HER2Enhertu®是第三代ADC的代表，由靶向Her2的曲妥珠单抗、可切割的四肽连接子和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂组成。研究表明T-DXd对Her2高或低表达的肿瘤细胞或Her2突变的肿瘤细胞都有效，其原因可能包括：1）T-DXd的DAR值高达8，因此具有高效的有效载荷；2）释放的有效载荷具有较高的膜透性，使其能够进入邻近的肿瘤细胞，产生旁观者效应；3）新型基于四肽的连接子在血浆中具有很高的稳定性。2019年12月，Enhertu获得FDA加速批准，用于既往接受过HER2治疗的、不可切除，或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。2022年3月正式递交国内上市申请，并于5月被正式纳入优先审评目录，首个适应症为：治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。Enhertu®在治疗HER2阳性转移性乳腺癌等方面表现出的惊人疗效，是ADC药物研发近年来罕见的重大进展，也令HER2成为目前热度最高的ADC药物靶点。Enhertu®是全球首个且目前唯一在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中，头对头对比的ADC药物，并取得了阳性结果。据Natrue子刊市场预测，Enhertu有望在2026年达到62亿美元的销售额，占据全球40%的ADC市场份额。或将取代Kadcyla，成为新一代的ADC “药王”。Padcev®（enfortumab vedotin，恩诺单抗）适应症：尿路上皮癌研发公司：Seagen；安斯泰来靶点：Nectin-4一种靶向nectin-4的ADC，由一种靶向nectin-4的人单克隆抗体、蛋白酶可切割的连接子、MMAE偶联。Nectin-4是一种细胞粘附分子，在97%的尿路上皮癌中过表达，并与肿瘤生长和增殖有关。Nectin-4在成人健康组织中表达量很低，但在多种肿瘤细胞中高表达，如：在尿路上皮癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌和胰腺癌等组织中，具有特异性的高表达，与肿瘤的发生和转移具有密切的关系，可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。因此，Nectin-4已成为许多实体瘤诊断和治疗的重要靶点。2019年12月，FDA加速批准了Padcev®用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者，这些患者先前接受过程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂或程序性死亡配体受体-1(PD-L1)抑制剂以及含铂化疗药物的治疗。Padcev®是首个获批治疗尿路上皮癌的ADC，也是首个以Nectin-4为靶点的获批药物Trodelvy®（sacituzumab govitecan，戈沙妥珠单抗，拓达维®）适应症：三阴性乳腺癌研发公司：吉利德靶点：Trop-2一种靶向Trop-2的单抗，通过酸不稳定的腙可切割连接子与SN-38偶联组成。SN-38是一种拓扑异构酶-1抑制剂，是化疗药物伊立替康的活性代谢物。给药后，ADC与肿瘤细胞上的Trop-2结合，并促使SN-38释放，引发DNA损伤，随后导致细胞周期阻滞。由于SN-38的膜透性，它可以在不被内化的情况下刺激附近细胞的抗肿瘤作用，发挥旁观者效应。TROP-2，一种跨膜糖蛋白，它在乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等多种肿瘤组织中过表达，尤其是三阴乳腺癌，表达率高达90%以上。2020年4月，Trodelvy®获得FDA加速批准用于对既往接受过两种或两种以上转移性疾病治疗的成人转移性三阴性乳腺癌的治疗。2022年6月，NMPA批准Trodelvy®用于既往至少接受过2种系统治疗，其中至少一种治疗针对转移性疾病的不可切除的局部晚期或转移性三阴乳腺癌成人患者。Blenrep®（belantamab mafodotin，玛贝妥单抗）适应症：多发性骨髓瘤研发公司：GSK靶点：BCMA一种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的lgG抗体，通过不可切割的马来酰亚胺基己酰(MC)连接子与MMAF偶联。BCMA是一种在恶性浆细胞上大量表达的细胞表面蛋白，是治疗多发性骨髓瘤的一个很重要的靶点。一旦belantamab maodotin与BCMA结合，该复合物内化并在溶酶体中降解，MMAF释放，诱导生长阻滞和细胞凋亡。2020年8月，FDA加速批准Blenrep®用于复发或难治性多发性骨髓瘤的成人患者，这些患者之前接受过至少四种治疗，其必须包括抗CD38单克隆抗体、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂。2022年11月，Blenrep®的验证性临床III期DREAMM-3试验宣告失败，这是一项“头对头”的优效性试验，研究对比了Blenrep单药与泊马度胺联合低剂量地塞米松（PomDex）的疗效。同年12月，Blenrep®撤出美国市场，也成为FDA“加速批准”来，最快退市的药物。然而，这不代表GSK停止了这款药物的开发，DREAMM系列的临床研究没有暂停，GSK正通过联合用药寻找其他获益可能。Akalux®（Cetuximab Sarotalocan Sodium，沙西妥昔单抗）适应症：头颈癌研发公司：Rakuten靶点：EGFR由靶向EGFR的抗体cetuximab与光敏物质IR700偶联而成。2020年9月，获得日本厚生劳动省正式批准，用于治疗手术无法切除的头颈部恶性肿瘤，也是全球首个光免疫疗法ADC，治疗时需要与BioBlade激光系统联合使用。Akalux®与癌细胞表面的EGFR抗体结合后，利用近红外线照射肿瘤病灶，红外线可以局部激活偶联染料并破坏已经与化学物质结合的肿瘤细胞膜，从而达到灭杀癌细胞的目的。Zynlonta®（Loncastuximab tesirine，朗妥昔单抗）适应症：LBCB研发公司：ADCTherapeutics靶点：CD19一种靶向CD19的抗体，通过可切割的酶型连接子与细胞毒性烷基化剂SG3199偶联而成。SG3199是一种合成的PBD二聚体，通过促进DNA链间交联的形成阻止细胞分裂，具有强大的细胞毒性作用。2021年4月23日，Zynlonta®获得FDA加速批准，用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者。2022 年 12 月，Zynlonta®得到欧洲药品管理局（EMA）的附条件批准。并且CDE 官网显示，2023年7月，瓴路药业注射用泰朗妥昔单抗申报上市（受理号：JXSS2300057）。这也是国内首款申报上市的 CD19 ADC。爱地希®（Disitamab Vedotin，维迪西妥单抗）适应症：胃癌，尿路上皮癌研发公司：荣昌靶点：HER2由亲和力更高的新型人源化抗HER2抗体、可裂解连接子和微管抑制剂MMAE组成，作用机制包括抑制HER2信号通路和MMAE的细胞毒性。2021年6月和2021年12月，爱地希®获NMPA批准上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，以及2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。爱地希®为首家获批上市的国产ADC品种。除已获批2项适应症外，荣昌生物还开展了多项针对实体瘤的临床研究，包括乳腺癌（BC），同时还在探索对于其他HER2过表达的常见癌种的治疗，如非小细胞肺癌（NSCLC）、胆道癌（BTC）、黑色素瘤等。Tivdak®（tisotumab vedotin-tftv，替索单抗）适应症：宫颈癌研发公司：Genmab靶点：TF一种靶向组织因子(TF-011)的单克隆抗体、一种可切割的mc-VC-PABC连接子和MMAE组成。研究显示，相对正常宫颈组织，TF在宫颈癌组织中大量表达。一旦vedotin与TF结合，MMAE就会被传递到细胞中，从而阻断微管蛋白聚合并终止细胞分裂。2021年9月，美国FDA授予Tivdak加速批准，用于化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者。Tivdak®是首个获批用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者的ADC。Elahere（mirvetuximab soravtansine-gynx，索米妥昔单抗）适应症：卵巢癌研发公司：ImmunoGen、华东医药靶点：FEα一款FRα靶向ADC，由IgG1亚型抗FRα人源化单抗M9346A、抗微管蛋白剂DM4（一种美登素衍生物）和连接子三部分组成。FRɑ在72%-100%的间皮瘤、35%-68%的三阴性乳腺癌、76%-89%的卵巢癌和14%-74%的非小细胞肺癌患者样本中高表达2022年11月获FDA作为一种单药疗法加速批准，用于治疗先前已接受过1-3种全身治疗方案、FRα阳性、铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌成人患者。结语以上就是全球上市的15款ADC药物，从原研地区来看，尽管其中只有爱地希®来自中国，确能说明中国创新药企不再是门外汉、看客，而是参与者和座上宾。虽然全球生物医药行业的寒冬还未结束，许多在原始创新道路上坚持的中国企业依旧踽踽独行。不过，最艰难的时刻已经过去，属于中国原创新药的春天已悄然来临。资料来源：1.BiG生物创新社：上市ADC系列2.全球已批准上市的15款ADC药物的包装外观图.抗体圈.2024-04-13.盘点：国内已上市ADC&双抗全景图.药渡.2023-08-174.已获批上市的ADC药物的开发回顾及未来展望.生物药搬运工.2024-04-115.2023年终盘点：ADC药物推进肿瘤治疗进程飞跃！全球上市的ADC药物概览来了.咚咚癌友圈.2023-12-236.国内上市的ADC药物(抗体药物偶联物)汇总盘点.利多卡vivi.2024-02-26识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物上市批准临床结果多肽偶联药物

2024-04-19

·生物制品圈

已获批上市的ADC药物的开发回顾及未来展望

前言:20世纪初，Paul Ehrlich提出了药物靶向递送的概念，即“魔术子弹”。理想状态下，它可以精准递送药物到靶细胞，发挥杀伤作用，同时对正常组织无害。随后，抗体-药物偶联的概念被提出，它将单克隆抗体的靶标特异性和细胞毒性分子的抗肿瘤特性结合在一起。历经几十年的尝试，直到2000年靶向CD33的ADC药物Mylotarg（Gemtuzumab Ozogamicin）出现，ADC的发展才取得了实质性的成功，尽管经历了退市、再上市的波折。目前，除了市场上已有的11种经FDA批准的ADC药物，还有超过100种ADCs处于临床试验的不同开发阶段。抗体-药物偶联物 1. ADC的结构ADC由抗体、细胞毒性载荷和化学连接子组成（如图1）。图1 ADC示意图 2. 靶抗原（Antigen）目前，ADC药物的靶抗原主要包括靶向血液恶性肿瘤的CD19、CD22、CD30、CD33和CD79b，以及靶向实体癌的HER2、trop2、nectin4、组织因子和叶酸受体α (FRa)。靶抗原的选择对ADC的设计至关重要：抗原应在肿瘤细胞中单独或高表达，以降低脱靶毒性。抗原-抗体应具有高结合力，以促进复合物的内化。尽量选择靶细胞表面的抗原表位，以便被识别。选择非分泌型抗原，避免抗原分泌导致ADC结合到肿瘤部位外。 3. 抗体（Antibody）理想的抗体片段应能促进有效内化，具有高抗原亲和力，保持较长的血浆半衰期，低免疫原性。单抗的分子量大，占ADC分子量的90%以上，利于减少药物在健康组织中的分布或渗透。而在肿瘤组织中，因为肿瘤的血管系统的渗漏性，使ADC很好地扩散和渗透。 4. 连接子（Linker）ADC的多种特性受到化学连接子的影响，包括特异性、稳定性、效力和毒性。根据在细胞中释放载荷的方式不同，有两种类型的连接子，包括可裂解和不可裂解（如图2）。图2 ADC连接子类型目前，有些ADC利用“旁观者杀伤”作用进行设计，将细胞毒性作用扩展到肿瘤区抗原低表达或阴性的细胞。这一机制要求ADC分子：具有可裂解的连接子和非极性、自由膜渗透的有效载荷。例如，Enhertu (T-DXd)具有可裂解的酶连接子，而目前唯一批准使用不可裂解连接子的ADC是Kadcyla，采用了不可裂解的硫醚连接子。 5. 细胞毒性载荷（Payload）理想情况下，细胞毒性有效载荷应具有以下特性：高效体外细胞毒活性高在体循环中稳定性高在制剂环境中溶解度高易与抗体结合免疫原性低分子量小半衰期长在目前批准的ADC中，主要有两类细胞毒性药物用作有效载荷：微管抑制剂或DNA损伤剂（如图3）。图3 细胞毒性载荷的主要种类及代表ADC药物 6. 偶联除了抗体、连接子和有效载荷的选择外，偶联的方法对ADC的成功构建也很重要。抗体上的赖氨酸和半胱氨酸残基提供了偶联反应位点。传统的偶联方法，小分子毒素会随机偶联在抗体上，药物抗体比(DAR)分布较宽，在0-8范围内。而理想的DAR是2-4，因为较低的DAR会降低疗效，而太高的DAR不利于抗体结构、稳定性和抗原-抗体结合，导致清除速度加快，降低临床活性。 7. 作用机制当ADC到达靶细胞，单克隆抗体识别并结合细胞表面抗原，然后ADC抗原复合物通过内吞作用进入癌细胞，形成早期内体，成熟后与溶酶体融合。释放的活性小分子药物杀伤细胞，导致细胞凋亡或死亡（如图4）。此外，单克隆抗体的Fc部分也能介导免疫相关的细胞毒性。当ADC的抗体与癌细胞的特异性抗原表位结合后，抗原介导的下游信号通路被抑制也会诱导细胞毒性。例如，Trastuzumab Emtansine（T-DM1）中曲妥珠单抗与HER2受体结合，抑制HER2与HER1、HER3或HER4之间异源二聚体的形成，阻断癌细胞存活和增殖的信号转导通路，诱导细胞凋亡。图4 ADC作用机制 8. ADC引发的不良反应ADC的每个成分以及偶联方法都会影响临床疗效和安全性。表1列举了11种ADC的不良反应。表1 ADC药物不良反应FDA批准的11种ADCs Gemtuzumab OzogamicinGemtuzumab ozogamicin(GO，CMA-676)由人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割的连接子组成。抗体与CD33抗原结合后，细胞毒素的内化和释放，从而诱导双链DNA断裂和细胞死亡。2000年5月17日，GO(Mylotarg, Pfizer)被加速批准用于治疗老年复发性CD33阳性急性白血病(AML)患者，但基于安全性和有效性数据于2010年退市。最初的推荐剂量为9 mg/m2，每2周注射2次。2017年9月1日，FDA批准GO作为单药治疗成人复发或难治性(R/R)CD33阳性AML，以及新诊断的成人和1个月及以上儿科患者CD33阳性AML联合化疗。推荐剂量为3mg/m2。 Brentuximab VedotinBrentuximab vedotin(BV)是一种靶向CD30的ADC，由嵌合lgG1抗体cAC10、 MMAE和蛋白酶可切割的连接子组成。内化后，蛋白水解释放MMAE，MMAE通过破坏微管系统诱导细胞周期阻滞和凋亡。由于MMAE具有旁观者效应，BV在表达CD30的组织异质性肿瘤中也有效。2011年8月19日，FDA加速批准了BV(Adcetris, Seattle Genetics)的两种适应症，包括用于治疗霍奇金淋巴瘤患者和用于治疗至少一次多药化疗方案失败后的全身性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)患者。2017年11月9日，FDA批准BV用于治疗既往接受过全身治疗的表达CD30的蕈样真菌病(MF)或原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)患者。2018年3月20日，BV联合化疗被批准用于治疗新诊断的III/IV期经典霍奇金淋巴瘤成人患者。2018年11月16日，FDA批准BV联合化疗治疗新诊断的全身性间变性大细胞淋巴瘤和其他表达CD30的外周血T细胞淋巴瘤(PTCL)。2022年11月10日，FDA批准BV联合阿霉素、长春新碱、依托泊苷、强的松和环磷酰胺治疗2岁以上儿科患者先前未治疗的高风险经典霍奇金淋巴瘤(cHL)。 Ado-Trastuzumab EmtansineAdo-Trastuzumab Emtansine（Kadcyla）是一种靶向Her2的ADC，由人源化抗Her2 IgG1单抗（曲妥珠单抗）、小分子细胞毒素DM1和不可切割的连接子组成。在体循环和肿瘤微环境中能维持较高的稳定性。其中，曲妥珠单抗与HER2受体亚基I结合后，经溶酶体蛋白水解，释放DM-1。DM-1与微管蛋白结合破坏细胞内的微管网络，从而导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。2013年2月22日，FDA批准Trastuzumab Emtansine（Kadcyla，罗氏)用于曾接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的转移性Her2阳性乳腺癌患者治疗。2019年5月3日，FDA批准Kadcyla作为单一药物用于接受新辅助曲妥珠单抗治疗后残留疾病的Her2阳性乳腺癌患者的辅助治疗。 Inotuzumab OzogamycinInotuzumab ozogamicin由一种人源化抗CD22单克隆抗体，通过酸不稳定的腙连接子与卡奇霉素偶联。CD22是一种内吞受体，是B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的特异性标志物，在90%以上的B细胞恶性肿瘤患者中表达。一旦ADC与CD22受体结合，该复合物被内化到靶细胞内，触发卡奇霉素的释放，卡奇霉素通过与DNA双螺旋的小沟结合并引起位点特异性双链DNA切割，从而诱导细胞凋亡。2017年8月17日，FDA批准Inotuzumab ozogamicin (Besponsa, Pfizer)用于治疗复发或难治性B细胞前体ALL成人患者。 Polatuzumab Vedotin PiiqPolatuzumab vedotin是一种由抗CD79b单克隆抗体、蛋白酶可切割的连接子和MMAE偶联。2019年6月10日，FDA加速批准了Polatuzumab vedotin (Polivy, Roche)联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于治疗接受两种或两种以上治疗后复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。 Enfortumab VedotinEnfortumab vedotin(EV)是一种靶向nectin-4的ADC，由一种靶向nectin-4的人单克隆抗体、蛋白酶可切割的连接子、MMAE偶联。Nectin-4是一种细胞粘附分子，在97%的尿路上皮癌中过表达，并与肿瘤生长和增殖有关。2019年12月18日，FDA加速批准EV (Padcev, Seagen)用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者，这些患者先前接受过程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂或程序性死亡配体受体-1(PD-L1)抑制剂以及含铂化疗药物的治疗。2021年7月9日，FDA批准将EV用于已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和含铂治疗的晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，或不符合含顺铂治疗条件且至少接受过一种既往治疗的患者。2023年4月3日，FDA加速批准了对局部晚期或转移性尿路上皮癌且不符合含顺铂化疗条件的患者强制使用vedotin+pembrolizumab的治疗方案。 Trastuzumab DeruxtecanFam-trastuzumab deruxtecan(T-DXd)由靶向Her2的曲妥珠单抗、可切割的四肽连接子和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂组成。研究表明T-DXd对Her2高或低表达的肿瘤细胞或Her2突变的肿瘤细胞都有效，其原因可能包括：1）T-DXd的DAR值高达8，因此具有高效的有效载荷；2）释放的有效载荷具有较高的膜透性，使其能够进入邻近的肿瘤细胞，产生旁观者效应；3）新型基于四肽的连接子在血浆中具有很高的稳定性。2019年12月，FDA加速批准了fam-trastuzumab deruxtecan (Enhertu, Daiichi Sankyo)用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，这些患者曾接受过两种或两种以上HER2靶向治疗方案的转移性治疗。2021年1月15日，被批准用于治疗先前接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性Her2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者。2022年5月4日，被批准用于不可切除或转移性Her2阳性乳腺癌患者，这些患者曾接受过Her2靶向治疗。2022年8月11日，FDA延长并加速批准了不可切除或转移性HER2(ERBB2)突变激活的非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗进展。 Sacituzumab GovitecanSacituzumab govitecan由一种靶向Trop-2的单抗，通过酸不稳定的腙可切割连接子与SN-38偶联组成。Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在多种实体肿瘤中过表达，是癌症治疗的重要靶点。SN-38是一种拓扑异构酶-1抑制剂，是化疗药物伊立替康的活性代谢物。给药后，ADC与肿瘤细胞上的Trop-2结合，并促使SN-38释放，引发DNA损伤，随后导致细胞周期阻滞。由于SN-38的膜透性，它可以在不被内化的情况下刺激附近细胞的抗肿瘤作用，发挥旁观者效应。2020年4月22日，sacituzumab govitecan (Trodelvy，Immunomedics)获得FDA加速批准用于对既往接受过两种或两种以上转移性疾病治疗的成人转移性三阴性乳腺癌的治疗。2021年4月7日，获得FDA的常规批准，用于不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，这些患者先前接受过至少两种全身治疗，其中至少一种治疗是针对转移性疾病。2021年4月13日，FDA加速批准了用于先前接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的晚期或转移性尿路上皮癌患者。2023年2月3日，FDA延长了对sacituzumab govitecan用于激素阳性和Her-2/neu阴性转移性乳腺癌患者的批准。 Loncastuximab Tesirine-lpylLoncastuximab tesirine由一种靶向CD19的抗体，通过可切割的酶型连接子与细胞毒性烷基化剂SG3199偶联而成。SG3199是一种合成的PBD二聚体，通过促进DNA链间交联的形成阻止细胞分裂，具有强大的细胞毒性作用。2021年4月23日，Loncastuximab tesirine(Zynlonta, ADC Therapeutics)获得FDA加速批准，用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者。 Tisotumab VedotinTisotumab vedotin由一种靶向组织因子(TF-011)的单克隆抗体、一种可切割的mc-VC-PABC连接子和MMAE组成。研究显示，相对正常宫颈组织，TF在宫颈癌组织中大量表达。一旦vedotin与TF结合，MMAE就会被传递到细胞中，从而阻断微管蛋白聚合并终止细胞分裂。2021年9月20日，FDA批准了tisotumab vedotin (Tivdak, Genmab/Seagen)用于复发或转移性宫颈癌的成年患者，虽接受了化疗，但疾病进展未终止。 Mirvetuximab Soravtansine-GynxMirvetuximab soravtansine由靶向叶酸受体α(FRα)的抗体和微管蛋白靶向细胞毒剂DM4组成，由可切割的二硫键连接子连接。与抗原结合后，ADC被内化，DM4被释放，随后抑制微管，导致细胞周期阻滞和凋亡。游离的DM4及其代谢物可以扩散并杀伤邻近细胞，发挥 “旁观者效应”。2022年11月14日，FDA加速批准mirvetuximab soravtansine(Elahere, lmmunoGen)用于叶酸受体α(FRα)阳性、铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人治疗既往接受过1-3次全身治疗方案。获批后退市的2种ADCs Belantamab Mafodotin-BlmfBelantamab mafodotin由一种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的lgG抗体，通过不可切割的马来酰亚胺基己酰(MC)连接子与MMAF偶联。BCMA是一种在恶性浆细胞上大量表达的细胞表面蛋白，是治疗多发性骨髓瘤的一个很重要的靶点。一旦belantamab maodotin与BCMA结合，该复合物内化并在溶酶体中降解，MMAF释放，诱导生长阻滞和细胞凋亡。2020年8月5日，FDA加速批准Belantamab mafodotin(Blenrep, GSK)用于复发或难治性多发性骨髓瘤的成人患者，这些患者之前接受过至少四种治疗，其必须包括抗CD38单克隆抗体、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂。然而，2022年11月，应FDA要求，belantamab从美国退市。但目前GSK仍在开展相关临床研究，积极探索其临床价值，如表2。表2 Belantamab mafodotin开展中的临床信息汇总 Moxetumomab pasudotox-TdfkMoxetumomab pasudotox是一种被视为ADC的免疫毒素，由抗CD22单克隆抗体共价连接到假单胞菌外毒素a(PE38)的38kDa片段上。免疫毒素的Fv部分与CD22结合，内化后，通过催化延伸因子-2(EF-2)中二苯二胺残基的ADP核糖基化诱导凋亡。2018年9月13日，FDA批准Moxetumomab pasudotox(Lumoxiti, AstraZeneca)最用于复发或难治性毛细胞白血病患者，这些患者之前接受过至少两种全身治疗，包括核类似物治疗。然而，在2022年11月，由于临床使用率很低，moxetuomomab宣布于2023年7月撤出美国市场，且moxetumomab的上市后研究也被终止。已上市的国产ADC 维迪西妥单抗维迪西妥单抗（爱地希）是中国首个原创抗体偶联（ADC）药物，由靶向Her2的单克隆抗体，蛋白酶可剪切的ADC连接子（MC-Val-Cit-PAB）与MMAE偶联而成。2021年6月和2021年12月，维迪西妥单抗（爱地希，荣昌生物）获中国药监局批准上市销售，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，以及2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。ADC的毒性作用“魔术子弹”概念是相对理想的，其毒理机制主要包括三类：第一种：靶向抗原的正常组织表达——靶毒性。例如，采用Tisotumab vedotin治疗会导致患者产生出血性并发症。此外，MMAE直接递送到组织因子表达的细胞外会导致结膜炎；Sacituzumab govitecan会刺激皮肤和胰腺（Trop阳性）产生皮疹和高血糖。第二种：由细胞毒性载荷决定的特定毒性，如骨髓抑制。例如，卡奇霉素会造成血小板减少和肝功能障碍；MMAE可引起周围神经病变；DM1可诱导胃肠道效应、血小板减少和中性粒细胞减少；拓扑异构酶1抑制剂SN38则与胃肠道副作用相关；烷基化剂SG3199 (PBD二聚体)与γ-谷氨酰转肽酶升高和液体潴留有关，包括可能由血管损伤引起的胸腔积液等。第三种：细胞毒性载荷释放后导致的器官特异性“脱靶”毒性。例如，Trastuzumab emtansine和Trastuzumab-deruxtecan会引起的间质性肺炎(ILD)。携带美登素类毒素的ADC由于脱靶作用，造成眼毒性。ADC开发面临的多种挑战 1) 靶向肿瘤特异性抗原的高亲和力抗体的开发具有挑战。高抗原亲和力并不代表较高的肿瘤穿透性。细胞表面抗原的表达和分布决定了ADC在某一适应症中的治疗效果。 2) ADC的药代动力学和药效学更为复杂，给成药性带来了很大挑战。FcRn介导的抗体清除会将ADC转移到细胞外室进行再循环，导致抗体半衰期较长。细胞毒性载荷在肝脏代谢，经肾脏或粪便排出体外，因此会受到肝肾功能的影响，并改变药物间的相互作用。 3) ADC的耐药性也是很大的挑战，包括有效载荷、抗原表达水平下调以及细胞内运输途径改变所产生的耐药性。ADC未来的前进方向目前ADCs在临床上的成功应用展示出其广阔的前景，从技术迭代优化的角度，未来可集中在：(1) 改进ADC的设计和递送；(2) 开发具有免疫治疗特性或辐射特性的新型有效载荷。 Ø ADC设计和递送的改进a) 改进连接子化学或修饰偶联技术，以提高肿瘤部位递送的特异性和减少脱靶毒性。例如，引入聚乙二醇化的间隔物来提高ADC分子的亲水性，从而改善药代动力学、耐受性和疗效。引入葡萄糖醛酸苷片段用于保护连接体免受体循环中非特异性肽酶的切割，以减少脱靶毒性。 b) 优化有效载荷的化学结构。例如，将与DNA交联的PBD二聚体的化学结构进行重新排列可以更有效地释放游离载荷。此外，开发的有效载荷结合敏感增强剂(PBSE)，可以与ADC共同给药，以减少组织中释放的有效载荷的暴露并促进血浆清除。 c) 精确控制DAR，并通过共轭到更稳定的位置以提高有效载荷的稳定性。 d) 开发双特异性抗体偶联物。例如，靶向HER2和CD63的双特异性ADC在HER2阳性肿瘤细胞中表现出更好的内化和溶酶体积累。 e) 开发肽-药物偶联物(Peptide-drug conjugates, PDCs)，利用多肽链靶向肿瘤抗原。例如，已被FDA批准用于恶性肿瘤的治疗的2种PDC：Lu 177标记DOTA-TATE（放射性核素），用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NETS)；美法仑氟苯胺（Melflufen），用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者，但后来退出市场。 f) 开发携带不同细胞毒性载荷的ADC。 Ø 开发具有免疫治疗特性或放射特性的新型有效载荷 a) 开发免疫刺激抗体偶联物(ISACs)。ISACs通过抗体介导的免疫刺激剂的靶向递送，刺激促炎细胞因子涌入，最终激活树突状细胞和T细胞的抗肿瘤应答。虽然尚无ISACs获得FDA的批准，但不少企业布局了这一赛道。例如，2022年6月28日，Astellas Pharma与Sutro Biopharma宣布共同开发新型免疫刺激抗体药物偶联物。 b) 开发放射性同位素类的有效载荷。例如，Lu 177成功获批上市。近几年，在国内医保改革、经济下行、国际形势多变、产品内卷严重等多重因素影响下，生物药行业整体处于增速下降阶段，面临着严峻的考验。因此，技术的创新和产品多样化开发显得尤为重要。而后疫情时代，ADC药物俨然成为创新药开发的主力军，具有广阔的市场前景。参考资料[1] Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018 Jan;9(1):33-46.[2] Hofland P, Portillo S. What are Antibody-drug Conjugates? – ADC Review / Journal of Antibody-drug Conjugates – March 22, 2019. DOI: 10.14229/jadc.2019.03.22.001.[3] Gogia P, Ashraf H, Bhasin S, Xu Y. Antibody-Drug Conjugates: A Review of Approved Drugs and Their Clinical Level of Evidence. Cancers (Basel). 2023 Jul 30;15(15):3886.[4] https://clinicaltrials.gov[5] https://www.remegen.cn/index.php[6] 药物说明书识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物上市批准

2024-04-17

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这家中药龙头厉害了！净利润暴涨505%，猛攻3大千亿市场，7款1类新药上市可期

精彩内容近日，天士力公布2023年年报，营业收入86.74亿元，同比增长0.42%；净利润10.71亿元，同比增长505.34%。其中，中药板块收入59.71亿元，同比增长6.62%，独家品种复方丹参滴丸、养血清脑颗粒/丸、芪参益气滴丸销售大增。公司坚持创新驱动，2023年研发投入13.15亿元，同比增长29.49%；41款1类新药在研，7款上市可期。净利润暴涨505%！5款独家品种销量大增4月15日，天士力发布2023年年报，公司实现营业收入86.74亿元，同比增长0.42%；净利润10.71亿元，扭亏为盈，同比增长505.34%；扣非净利润11.81亿元，同比增长60.11%。公司拟向全体股东每10股派发现金红利3.3元（含税），预计分红4.93亿元（含税）。天士力表示，净利润同比增长505.34%，主要系报告期内公司持有的金融资产公允价值变动损失低于上年；扣非净利润同比增长60.11%，主要系公司本期主营业务收入增长带来的利润增加，以及计提的资产减值损失较上年同期减少所致。分行业来看，2023年天士力中药板块实现收入59.71亿元，同比增长6.62%。分产品来看，2023年公司心脑血管产品收入52.54亿元，同比增长3.45%，主要产品有复方丹参滴丸、芪参益气滴丸、注射用益气复脉等；感冒发烧产品收入5.08亿元，同比增长18.42%，主要产品有藿香正气滴丸、穿心莲内酯滴丸等；肝病治疗产品收入6.57亿元，同比增长12.96%，主要产品有水飞蓟宾胶囊。核心品种产销量情况6大核心独家品种产销量皆实现增长，其中注射用益气复脉销量增长20.25%、水林佳（水飞蓟宾胶囊）销量增长15.52%、养血清脑丸销量增长11.45%、复方丹参滴丸销量增长9.89%、芪参益气滴丸销量增长8.10%。其中，复方丹参滴丸、养血清脑颗粒/丸、芪参益气滴丸均为国家医保、国家基药品种。复方丹参滴丸是天力士主打产品，也是公司心脑血管产品线代表品种。该药具有活血化瘀、理气止痛之功效，可用于冠心病、心绞痛、糖尿病视网膜病变的防治。米内网数据显示，近年来中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端心脑血管疾病中成药口服品牌TOP10中，复方丹参滴丸连续位列第一。研发投入大增29%！猛攻3大千亿市场作为国内中药龙头企业之一，天士力坚持守正创新与自我革新，持续巩固现代中药领军地位，不断加大研发创新力度，加速数智中药研发进程。2023年公司研发投入13.15亿元，同比增长29.49%，占公司营业收入比例为15.17%，占医药工业收入比例为17.73%。天士力研发投入情况（单位：亿元）随着研发管线高效推进，天士力在研管线已有98款产品（41款1类新药），26款处于Ⅱ、Ⅲ期临床研究阶段，聚焦心脑血管、消化代谢、肿瘤三大疾病领域，发挥现代中药、生物药、化学药的协同发展优势。米内网数据显示，2022年中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）心脑血管、消化代谢、肿瘤免疫疾病药物（化学药、生物药、中成药）合计销售额均超过2000亿元。在过去的2023年，天士力有一款中药1类新药安体威颗粒、3款生物药1类新药STRO-002注射液、B1344注射液、人脐带间充质干细胞注射液相继申报IND，目前均已获得临床试验默示许可。仿制药方面，2023年公司的注射用尼可地尔、利伐沙班片获批上市并视同过评；4个品种巴氯芬口服溶液、盐酸达泊西汀片、注射用盐酸苯达莫司汀、托拉塞米注射液相继提交注册申请。步入2024年，天士力已有2款中药3.1类新药枇杷清肺饮颗粒、温经汤颗粒以及一款化药4类仿制药硫酸氨基葡萄糖胶囊提交注册申请。此外，公司的尼可地尔片通过一致性评价，为国内第3家过评。截至目前，天士力已有19个品种通过/视同通过一致性评价，其中7个为首家过评。25款1类新药曝光！7款上市可期中药研发方面，天士力创新中药研发与重点品种二次开发快速推进，管线中19款现代中药研发产品处于Ⅱ、Ⅲ期临床研究阶段。通过“研发一代、规划一代”的合理布局，天士力创新中药管线逐渐形成“上市一批、临床一批、开发一批”的良性循环，进一步强化中药研发龙头企业地位。天士力主要在研中药新药在研中药新药中，2款中药3.1类新药枇杷清肺饮颗粒、温经汤颗粒已申报NDA，有望于2024年内获批上市；7款中药1类新药安神滴丸、青术颗粒、脊痛宁片、安体威颗粒、香橘乳癖宁胶囊、连夏消痞颗粒、苏苏小儿止咳颗粒皆处于Ⅲ期临床研究阶段，涉及骨科、呼吸、中枢神经、消化代谢、妇科、儿科等疾病领域，上市可期。公司持续推进3大核心基药复方丹参滴丸、养血清脑颗丸、芪参益气滴丸的二次开发。复方丹参滴丸增加急性高原综合症、慢性稳定性心绞痛适应症处于Ⅲ期临床研究阶段，芪参益气滴丸增加糖尿病肾病、心衰适应症以及养血清脑丸增加阿尔茨海默病适应症处于Ⅱ期临床研究阶段。天士力主要在研生物药、化学药生物药、化学药研发方面，天士力已有13款新药处于获批临床及以上阶段。其中，注射用重组人尿激酶原（治疗急性缺血性脑卒中）、PXT3003（治疗腓骨肌萎缩症）处于Ⅲ期临床研究阶段，上市可期；4款1类新药安美木单抗、JS1-1-01片、TSL-1502胶囊、治疗用乙型肝炎腺病毒注射液处于Ⅱ期临床研究阶段。资料来源：米内网数据库、公司公告注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

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100 项与盐酸苯达莫司汀相关的药物交易

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D07085	盐酸苯达莫司汀	L01AA09	DB06769

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套细胞淋巴瘤	批准上市	日本更多	SymBio Pharmaceuticals Ltd. 更多
慢性淋巴细胞白血病	批准上市	美国更多	Eagle Pharmaceuticals, Inc. 更多
滤泡性淋巴瘤	临床2期	美国更多	National Cancer Institute 更多
白血病	无进展	波兰更多	Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 更多
惰性非霍奇金淋巴瘤	无进展	澳大利亚更多	Cephalon, Inc. 更多

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03834688 (CTgov)	临床2期	套细胞淋巴瘤	33	bendamustine+Venetoclax+Rituximab	鬱糧壓壓簾顧齋廠構鏇(蓋蓋獵蓋窪鏇衊範繭顧) = 窪糧網積膚範餘繭製鏇鹹鹽襯窪膚蓋構獵糧襯 (襯醖膚繭壓廠鹽築淵築, 憲構餘築蓋廠窪醖積廠 ~ 壓鏇衊壓網積窪蓋憲蓋) 更多	-	2024-01-23
ASH2023	N/A	套细胞淋巴瘤	33	Bendamustine, Rituximab, and Venetoclax (BR-VEN)	襯顧鹽鏇選餘淵壓鏇獵(蓋廠構衊襯襯鏇選鏇憲) = There were 4 (12%) instances of COVID-19/COVID-19 pneumonia considered treatment related 觸繭繭衊選積糧鏇夢膚 (艱艱構淵淵憲憲鹹鏇鏇 )	-	2023-12-11
ASH2023	N/A	大B细胞淋巴瘤	84	Bendamustine lymphodepletion	淵築膚簾遞齋餘製醖積(選繭積夢糧齋鏇鹹鏇膚) = 壓襯鬱憲襯鹹築壓廠鹹襯壓糧鬱簾鹹餘鏇顧範 (範範鹹蓋艱遞製鏇選鹽, 56.41 ~ 89.18) 更多	-	2023-12-11
				Fludarabine and cyclophosphamide lymphodepletion	淵築膚簾遞齋餘製醖積(選繭積夢糧齋鏇鹹鏇膚) = 鏇簾窪廠鹽夢範憲獵襯襯壓糧鬱簾鹹餘鏇顧範 (範範鹹蓋艱遞製鏇選鹽, 65.92 ~ 87.45) 更多
ASH2023	N/A	-	215	Bendamustine	鬱窪壓餘醖簾選遞齋選(選鹽壓醖網襯積淵製蓋) = 廠簾膚艱衊築願製願壓衊構遞選膚夢鹹簾網廠 (壓顧淵餘網蓋蓋願繭廠 )	积极	2023-12-10
				Fludarabine and Cyclophosphamide	鬱窪壓餘醖簾選遞齋選(選鹽壓醖網襯積淵製蓋) = 遞憲壓獵鏇餘壓鹽範衊衊構遞選膚夢鹹簾網廠 (壓顧淵餘網蓋蓋願繭廠 )
ASH2023	N/A	-	-	Bendamustine LDC	憲鹹繭艱夢遞遞築網醖(構鑰簾醖鹽鏇衊積願簾) = 範築廠廠齋醖製蓋鏇遞廠鑰餘蓋糧簾餘餘獵鑰 (糧積蓋淵淵淵構淵窪壓 ) 更多	-	2023-12-10
				Fludarabine/Cyclophosphamide LDC	憲鹹繭艱夢遞遞築網醖(構鑰簾醖鹽鏇衊積願簾) = 鹽廠衊繭鏇遞窪壓範鬱廠鑰餘蓋糧簾餘餘獵鑰 (糧積蓋淵淵淵構淵窪壓 ) 更多
ASH2023	N/A	慢性淋巴细胞白血病	42	Bendamustine	構製廠築範築鏇製獵廠(觸遞餘鹹衊觸鹽襯鑰範) = 鏇衊廠製壓簾遞構餘壓獵築艱築網鹹夢憲鬱顧 (衊獵簾艱鏇壓餘淵齋網 ) 更多	-	2023-12-10
				Rituximab	構製廠築範築鏇製獵廠(觸遞餘鹹衊觸鹽襯鑰範) = 壓窪構襯獵觸糧選積願獵築艱築網鹹夢憲鬱顧 (衊獵簾艱鏇壓餘淵齋網 )
ASH2023	N/A	套细胞淋巴瘤一线 \| 二线	618	Bendamustine-Rituximab	壓觸廠齋夢蓋齋艱遞積(壓範願築淵蓋襯餘衊壓) = 襯餘齋廠蓋構構鹹壓獵製窪範蓋觸壓夢膚鹽餘 (鏇衊遞觸鹽襯壓獵糧鏇 ) 更多	-	2023-12-09
				Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor	壓觸廠齋夢蓋齋艱遞積(壓範願築淵蓋襯餘衊壓) = 積範繭衊構繭憲壓鬱齋製窪範蓋觸壓夢膚鹽餘 (鏇衊遞觸鹽襯壓獵糧鏇 ) 更多
NCT01177683 (CTgov)	临床1/2期	复发性多发性骨髓瘤 \| 浆细胞骨髓瘤难治	32	Pegylated Liposomal Doxorubicin+Bendamustine+Bortezomib (Phase I Level 1:Bendamustine at 90 mg/m^2 With Bortezomib and Pegylated Liposomal Doxorubicin.)	艱遞製製窪艱夢遞齋壓(構構鬱積鹹襯築範積膚) = 積製醖顧壓選糧襯獵積窪製鏇夢範襯鹹簾繭觸 (廠遞餘膚壓構遞鹽蓋衊, 構蓋鹽膚鹽膚積憲糧餘 ~ 鬱襯鹽齋廠選觸築餘獵) 更多	-	2023-10-06
				Bendamustine+Bortezomib+Pegylated (Phase I Level 2:Bendamustine at 120 mg/m^2 With Bortezomib and Pegylated Liposomal)	艱遞製製窪艱夢遞齋壓(構構鬱積鹹襯築範積膚) = 醖遞網繭齋鏇襯鏇遞壓窪製鏇夢範襯鹹簾繭觸 (廠遞餘膚壓構遞鹽蓋衊, 繭鬱膚觸餘鹽窪餘顧構 ~ 廠窪蓋廠獵繭艱蓋範艱)
IMS2023	N/A	浆细胞骨髓瘤难治	44	Bendamustine	網齋獵廠鹽襯廠醖夢鹽(蓋鏇積鹽鬱簾範繭積鏇) = 襯遞鬱憲選衊積淵壓鹹鑰積鹹鑰遞網衊醖範範 (積艱鏇顧觸選餘鹽鹽膚 ) 更多	-	2023-09-26
IMS2023	N/A	复发性多发性骨髓瘤	50	Bendamustine	簾廠齋構構範廠選襯遞(鬱鬱襯積憲範蓋襯蓋願) = 積繭鑰鏇築選齋夢簾鑰範淵簾膚遞廠餘廠膚餘 (觸齋選積憲顧構齋選夢 ) 更多	-	2023-09-26